DISCUSIÓN N°3: ANTIDEPRESIVOS Y ANTIMANIACOS

1. INTERPRETAR LAS CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS Y FISIOLÓGICAS DE LA NEUROTRANSMISIÓN

SEROTONINÉRGICA Y ADRENÉRGICA CENTRAL EN CUANTO A PROCESO DE SÍNTESIS, REGULACIÓN Y
RECEPTORES

SÍNTESIS
● Serotonina

La 5-hidroxitriptamina (serotonina) se sintetiza a partir del aminoácido triptófano en dos pasos: la hidroxilación
del triptófano para formar 5-hidroxitriptófano por triptófano hidroxilasa y la subsecuente descarboxilación de
este intermediario para producir 5-hidroxitriptamina (5-HT) por L-aminoácido aromático descarboxilasa. El
triptófano hidroxilasa es la enzima que regula el índice en esta vía. B.

● Noradrenalina

Se sintetiza desde el aminoácido tirosina en un proceso de tres pasos similar a la vía sintética de serotonina.
Primero tirosina se oxida a L-DOPA por la enzima tirosina hidroxilasa y después descarboxila a dopamina. Después
de que la dopamina se transporta en la vesícula sináptica, se hidroxila por la enzima dopamina [3-hidroxilasa para
formar noradrenalina. La misma enzima descarboxila a 5-hidroxitriptófano y a L-DOPA; se conoce con el nombre
genérico de L-aminoácido aromático descarboxilasa. Tirosina hidroxilasa es la enzima que regula el índice en esta
vía

REGULACIÓN

● Regulación presináptica de la neurotransmisión de serotonina.

Para todas las monoaminas el primer paso en la síntesis es el limitante. Así, la síntesis de 5-HT está limitada por el
triptófano hidroxilasa (TPH), y de DA y NA por la tirosina hidroxilasa (TH). Ambas enzimas están reguladas en
gran medida por la retroalimentación inhibitoria mediada por los autorreceptores. Los autorreceptores 5-HT
presinápticos responden a concentraciones de 5-HT localmente aumentadas por la señalización de la proteína Gi, la
cual disminuye la actividad TPH y la descarga neuronal serotoninérgica. La 5-HT se traslada a las vesículas por el
transportador monoamino vesicular (VMAT). Este es un transportador monoamino específico, importante para la
acumulación vesicular de dopamina (DA) y adrenalina, así como de 5-HT

Los transportadores selectivos de la recaptación de serotonina reciclan a 5-HT desde el espacio extracelular de
vuelta a la neurona presináptica. Los transportadores selectivos de la recaptación de monoaminas son proteínas de
12 dominios transmembrana que acopla el transporte del neurotransmisor al gradiente de sodio transmembrana. A
diferencia de VMAT, que es un transportador monoamino no especificado, los transportadores de recaptación
monoaminas exhiben selectividad, alta afinidad y baja capacidad para cada una de las monoaminas. Los
transportadores selectivos de monoaminas, que incluyen el transportador de serotonina (SERT), el transportador
de noradrenalina (NAT) y el transportador de dopamina (OAT), también pueden transportar otras monoaminas,
pero con menos eficiencia. Una vez que 5-HT regresa al citoplasma neuronal, el neurotransmisor es transportado a
las vesículas mediante VMAT o degradado por el sistema de monoaminooxidasa (MAO). Las MAO son enzimas
mitocondriales que regulan los niveles de monoaminas en los tejidos neuronales e inactivan a las monoaminas
circulantes y alimentarias (como tiramina) en el hígado y el intestino. Las dos isoformas, MAO-A y MAO-B, difieren
según la especificidad del sustrato: MAO-A oxida a 5-HT, NA y DA, y MAO-B oxida de modo preferente a DA. Las
monoaminooxidasa inactivan a las monoaminas por desaminación oxidativa, usando un dinucleótido de flavina adenina
(FAD) enlazado covalentemente como un aceptador de electrones. La catecol-0-metiltransferasa (COMT) en el
espacio extracelular es otra importante enzima que degrada las monoaminas.

● Regulación presináptica de la neurotransmisión de noradrenalina

El punto de control más importante en la regulación de la síntesis de se produce a nivel de la tirosina-hidroxilasa; e

implica cambios en la actividad y/o velocidad de síntesis de esta enzima. Así, el aumento de las concentraciones
intracelulares depende de la actividad de la tirosina hidroxilasa (retroalimentación negativa). Otros puntos de
regulación se producen sobre la enzima DbH, de estructura similar a la tirosina hidroxilasa. NA puede estimular a
los autorreceptores adrenérgicos α2 para causar la inhibición de la retroalimentación. La NA citoplasmática que no
es secuestrada en las vesículas sinápticas por VMAT es degradada a 3,4-dihidroxifenil glicoaldehido (DOPGAL)
por la monoamino oxidasa mitocondrial (MAO) en la membrana mitocondrial externa.

RECEPTORES
Receptores de serotonina Se han caracterizado 7 receptores 5-HT, y todos menos uno se acoplan a la proteína G.
En general, la clase de receptores 5-HT1 inhibe la actividad celular Gi, lo que disminuye la actividad de adenilato
ciclasa y abre los canales de K+, la clase 5-HT2 aumenta la señalización a través de la Gq iniciando la cascada
metabólica fosfatidilinositol, y las clases 5-HT4, 5-HT6 y 5-HT7 señalizan a través de la vía G, para estimular a
adenilato ciclasa. El único canal iónico activado por ligando conocido es el receptor 5-HT3. Los receptores 5-HT1A
se expresan tanto en los cuerpos celulares serotoninérgicos en los núcleos del rafe autorreceptores como en las
neuronas postsinápticas del hipocampo, e hiperpolariza a las neuronas por la Gi como se describió antes. Los
receptores 5-HT1B presinápticos se expresan en las terminaciones nerviosas serotoninérgicas, dónde auto inhiben
la neurotransmisión de 5-HT. La señalización de 5-HT2A y 5-HT2c es excitatoria y reduce el umbral de descarga
neuronal.

Los diversos receptores de serotonina tienen distintas expresiones en el cerebro y son inervados de modos
diferentes por las proyecciones del rafe. Por ejemplo, un subgrupo
de proyecciones 5-HT a la corteza estimula a los receptores 5-
HT2A post sinápticos, mientras que otras proyecciones al sistema
límbico estimulan a los receptores 5-HT1A postsinápticos. Sin
embargo, existe una superposición importante de la expresión del
subtipo de receptor, y la importancia fisiológica de esta
superposición no está clara.

2. DESCRIBIR LA FISIOPATOLOGÍA Y LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS TRASTORNOS AFECTIVOS:

DEPRESIÓN, CLÍNICA DE LOS TRASTORNOS AFECTIVOS, DIAGNÓSTICO DEL TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR
Y BIPOLAR.

DEPRESIÓN

La depresión representa un complejo sindrómico formado por diferentes síntomas y signos que cursan de manera
recurrente y cuyo diagnóstico se basa en el cumplimiento de una serie de criterios definidos en escalas
internacionales como el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM-5) y la Clasificación
Internacional de Enfermedades (CIE-10).

Los síntomas que definen un episodio depresivo son la existencia de tristeza, pérdida de interés y de la capacidad
para experimentar placer, cambios de peso y apetito, trastornos del sueño, sensación de fatiga, agitación o
enlentecimiento psicomotor, sentimientos de inutilidad o culpa, disminución de la capacidad de concentración y
pensamientos recurrentes de muerte que pueden llegar a ideación o planificación suicida. Es necesaria la
persistencia en el tiempo, así como la presencia diaria de esta sintomatología para considerar la existencia de
depresión.

La recurrencia de estos episodios o la presencia continuada de ciertos síntomas dan lugar a criterios específicos
de subtipos de depresión, como la depresión recidivante, la distimia, etc. Los episodios depresivos tienden a remitir,
pero sin tratamiento la recurrencia es cada vez más frecuente y el episodio de mayor intensidad. Se presenta como
enfermedad única, pero en muchas ocasiones aparece asociada a otras enfermedades de naturaleza cardiovascular,
metabólica, inflamatoria o neoplasias. También es muy frecuente la asociación de trastornos depresivos junto a
cuadros de ansiedad. La mortalidad de las personas con depresión se acelera respecto a las de similar condición en
la población general, este incremento se debe a la presencia de suicidios en aproximadamente el 15% de los casos,
la importante comorbilidad, los efectos adversos del tratamiento farmacológico crónico junto a los hábitos de vida
poco saludables.

La depresión es una enfermedad cuya causa aún es desconocida, pero se cree que un componente genético
representa alrededor del 35% del riesgo de padecerla. A pesar de numerosos estudios, los genes específicos
implicados en la enfermedad no han sido identificados. La depresión es probablemente una enfermedad multigénica
en la que diferentes genes contribuyen a los síntomas. Además, se sabe que los factores ambientales como el estrés,
el consumo de drogas y el maltrato en la infancia aumentan el riesgo de depresión en personas con predisposición
genética. La depresión también puede ser influenciada por factores epigenéticos, lo que dificulta la definición de
un fenotipo depresivo único.

TEORÍA DE LA MONOAMINA

La hipótesis de Ia monoamina propone que los niveles disminuidos de serotonina y/o noradrenalina pueden causar
trastornos del estado de ánimo, con base sobre todo en el mecanismo de acción molecular de los antidepresivos
conocidos así como modelos animales arquetípicos de la depresión o manía.

La investigación más actual sugiere que estos trastornos reflejan alteraciones complejas en la actividad del circuito
neuronal más que un simple desequilibrio químico. Sin embargo, debido a que las etiologías subyacentes de estos
trastornos aun no están bien entendidas en un nivel fisiológico o molecular, los criterios diagnósticos dependen solo
de la evaluación clínica. A la fecha, y a pesar de los hallazgos intrigantes en los estudios de neuroimagenes y
transcriptómicos, no se han identificado biomarcadores confiables para estos trastornos.

LA TEORÍA DE LA MONOAMINA EN LA DEPRESIÓN

Las bases biológicas de la depresión comenzaron a entenderse en las décadas de 1940 y 1950, cuando observadores
sagaces notaron que imipramina, iproniazida y reserpina tenían efectos inesperados en el estado de ánimo.

A finales de Ia década de 1940 el agente tricíclico imipramina se desarrolló para el tratamiento de pacientes
psicóticos, pero después se observó que tenía fuertes efectos antidepresivos. Imipramina bloquea de forma
preferente al transportador de 5-HT (SERT), y su metabolito activo desipramina bloquea al transportador de NA
(NAT). Por estos mecanismos imipramina permite que 5-HT y NA persistan en el espacio extracelular a altas
concentraciones y por más tiempo, lo que causa un aumenta en la activación de los receptores 5-HT y NA.

En 1951 se mostró que el fármaco antituberculoso iproniazida tenía efectos antidepresivos. Iproniazida inhibe a la
monoaminoxidasa (MAO) y por tanto evita la degradación de 5-HT, NA y DA. El consiguiente aumento del
neurotransmisor en el citosol incrementa la captación del neurotransmisor en las vesículas y, en consecuencia, su
mayor liberación después de la exocitosis.
En la década de 1950 se notó que el agente antihipertensivo reserpina inducía depresión en 10 a 15% de los
pacientes. Luego, los investigadores hallaron que reserpina podía inducir síntomas depresivos en modelos animales
y en humanos. La reserpina agota Ia 5-HT, NA y DA en las neuronas presinapticas a! inhibir el transporte de estos
neurotransmisores a las vesículas sinápticas. El fármaco se une de modo irreversible a VMAT y acaba por destruir
las vesículas. Las 5-HT, NA y DA que se acumulan en el citoplasma son degradadas por la MAO mitocondrial. Se
piensa que el aumento consecuente en la neurotransmisi6n de monoaminas es responsable de inducir un estado de
ánimo deprimido.

Estos hallazgos sugerían en gran medida que los sistemas monoaminergicos centrales de serotonina y noradrenalina
están involucrados en la patogénesis de la depresión. La teoría de Ia monoamina en Ia depresión sostiene que
Ia depresión es causada por una reducción patológica de la neurotransmisión debida a la serotonina y/o
noradrenalina. Con base en esta hipótesis se deduce que la neurotransmisión aumentada de serotonina y/o
noradrenalina podría mejorar o revertir la depresión. Como enfermedad biológica relacionada con alteraciones
patológicas a largo plazo en la actividad de las monoaminas, el TDM debe par tanto ser tratable con medicamentos.

LIMITACIONES DE LA TEORIA DE LA MONOAMINA

Aunque la gran mayoría de los antidepresivos son farmacológicamente activos en sus sitios de acción molecular y
celular casi de inmediato, sus efectos antidepresivos completos no suelen verse hasta que los agentes se han
administrado por seis o más semanas de tratamiento continuo. En forma similar, aunque reserpina vacía con
rapidez al neurotransmisor en los sistemas monoaminérgicos, toma varias semanas de tratamiento continuo con el
agente para inducir depresión.

En algunos pacientes los fármacos que aumentan en forma selectiva la neurotransmisión de 5-HT disminuyen los
síntomas depresivos, mientras que los agentes que incrementan de modo selectivo la neurotransmisión de NA
tienen poco o ningún efecto.

En otros pacientes los fármacos que afectan al sistema NA son más benéficos que aquellos que afectan al sistema
5-HT. En general, cada agente individual es efectivo en alrededor de 70% de los pacientes con depresión, y los
fármacos que tienen marcadas diferencias en Ia eficacia para bloquear la recaptación de NA y/o 5-HT pueden
lograr una efectividad clínica similar que cuando se prueban en grandes poblaciones.

El retardo temporal en la efectividad clínica de los antidepresivos puede reflejar mecanismos autorreguladores
en las neuronas monoaminérgicas presinápticas y/o en los circuitos neuronales postsinápticos. El tratamiento
agudo con antidepresivos de hecho produce una reducción en Ia descarga neuronal del locus ceruleus y/o los
núcleos de rafe (lo que depende del agente) debido a la inhibición aguda de la retroalimentación a través de los
autorreceptores 5-HT1A y alfa 2 en las neuronas que contienen 5-HT y NA, respectivamente. Esto provoca una
reducción aguda simultánea en la síntesis y Liberación de 5-HT y NA.

En contraste, el uso crónico de antidepresivos hace que los autorreceptores inhibitorios en sí mismos se regulen
hacia abajo, lo que potencia la neurotransmisión. El cambio en la sensibilidad del autorreceptor toma varias
semanas, y es consistente con el curso temporal de la respuesta terapéutica en los pacientes. Esto podría explicar
el retraso en Ia respuesta terapéutica; sólo después que el tratamiento crónico con antidepresivos haya
desensibilizado gradualmente los autorreceptores entonces se apreciará un aumento en la neurotransmisión
(fig.15-4). Aunque es especulativa, esta hipótesis con respecto a los cambios en la sensibilidad del receptor de
monoaminas ofrece una explicación para el retraso en el inicio de la acción terapéutica de fluoxetina
experimentado por la Srita. R.
Las investigaciones recientes también sugieren que Ia administración crónica, y no aguda, del antidepresivo
aumenta la neurogénesis (es decir, el nacimiento de nuevas neuronas) en el hipocampo, y que algunos de los
efectos clínicos de los antidepresivos pueden estar mediados por la neurogénesis.

Otros estudios han implicado los efectos en factores neurotróficos, como el factor neurotrófico derivado del
cerebro (BDNF, por sus siglas en inglés). El papel de la neurogénesis y de los factores neurotróficos en los
trastornos del estado de ánimo es un área de investigación intensa, actualmente.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
El trastorno depresivo mayor (TDM) se caracteriza por episodios únicos o recurrentes de estado de ánimo
depresivo, aislamiento social (incluidos apatía, capacidad disminuida para experimentar placer y sentimientos de
minusvalía) y síntomas somáticos característicos (energía disminuida, cambios en el suefio y el apetito, dolor
muscular y movimientos lentos con habla ralentizada). En ocasiones los episodios son precipitados por grandes
eventos o tensiones, aunque también pueden ocurrir en forma espontánea. Un solo episodio depresivo debe durar
2 semanas o más e interferir de modo significativo con las funciones diarias del paciente, como el trabajo y las
relaciones personales. Un episodio no se considera TDM si se debe a un padecimiento médico general como
hipotiroidismo o enfermedad de Cushing. En todos los pacientes deprimidos es crucial determinar si hay tendencia
al suicidio y evidencia de psicosis. Aunque la psicosis es mas con TB, los pacientes con depresion grave pueden
volverse psicoticos, y la tendencia al suicidio o la psicosis es una indicacion para una pronta evaluacion psiquiatrica
en un ambiente seguro.

La depresión psicótica está entre las formas más graves e incapacitantes de TDM. Los ISRS (inhibidores
selectivos de la recaptura de serotonina) y los antipsicóticos se consideran agentes de primera línea para este
subtipo de depresión, pero los pacientes pueden requerir tratamiento electroconvulsivo si los síntomas son
resistentes a los agentes de primera línea.

Un episodio maníaco se relaciona con humor irritable, elevado o eufórico, así como actividad general aumentada.
Los síntomas relacionados a menudo incluyen un sentimiento inflado de autoestima (denominado grandiosidad) y
tendencia a la distracción. Más que hablar ralentizada y suave, como se ve en la depresión, hay un habla rápida, en
aumento y de volumen alto que a menudo es difícil de interrumpir. En vez del sentimiento de fatiga y la necesidad
de sueño vistos en la depresión, a menudo hay poca necesidad de sueño. AI extrema, los pacientes pueden no
dormir en absoluto, y en vez de sentirse cansados están llenos de energía. Los episodios maníacos también se
caracterizan por pensamientos desorganizados y rápidos, a menudo al punto de que los pacientes no pueden
mantener un tema por más de unos segundos. Si bien no son rasgos principales de manía, estos episodios pueden
estar vinculados con psicosis (ideas delirantes o alucinaciones).

DIAGNOSTICO TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR (TDM)

➔ Cinco o más de los siguientes síntomas han estado presentes durante el mismo periodo de dos semanas y
representa un cambio de funcionamiento previo, al menos alguno de los síntomas es estado de ánimo
deprimido o perdida de interés o de placer.

1. Estado de ánimo deprimido la mayor parte del día, casi todos los días, según se desprende de la
información subjetiva (ej. Se sienten vacíos, tristes y sin esperanzas) o de la observación por parte de otras
personas (ej. Se le ve lloroso) (en niños y adolescentes este estado puede ser irritable).

2. Disminución importante del interés o el placer por todas o casi todas las actividades la mayor parte del
día, casi todos los días (como se desprende de la información subjetiva o de la observación).
 3. Perdida importante del peso sin hacer dieta o aumento de peso (ej. modificación de mas de un 5% del
peso corporal en un mes) o disminución o aumento del apetito casi todos los días. (en los niños considerar el
fracaso para el aumento de peso esperado).

4. Insomnio o hipersomnia casi todos los días.

5. Agitación o retraso psicomotor casi todos los días (observable por parte de otros, no simplemente la
sensación subjetiva de inquietud o enlentecimiento).

6. Fatiga o perdida de energía casi todos los días.

7. Sentimiento de inutilidad o culpabilidad excesiva o inapropiada (que puede ser delirante) casi todos los
días (no simplemente el autorreproche o culpa por estar enfermo)

8. Disminución de la capacidad para pensar o concentrarse o para tomar decisiones, casi todos los días (a
partir de la información subjetiva o de la observación por parte de otras personas).

9. Pensamientos de muerte recurrentes (no solo miedo a morir) ideas suicidas recurrentes sin un plan
determinado, intento de suicidio o un plan especifico para llevarlo a cabo.

➔ Los síntomas causan malestar clínicamente significativo o deterioro social, laboral u otras áreas
importantes del funcionamiento.

➔ El episodio de depresión mayor no se explica mejor por un trastorno esquizoafectivo, esquizofrenia o un

trastorno esquizofreniforme, un trastorno delirante, u otro trastorno especificado del espectro de la
esquizofrenia y otros trastornos psicóticos.

➔ Nunca ha habido un episodio maniaco o hipomaniaco.

DIAGNÓSTICO DEL TRASTORNO BIPOLAR

El trastorno bipolar es un síndrome compuesto de episodios depresivos con períodos de euforia o irritación,
hiperactividad psicomotriz, agitación y pérdida de razonamiento con aceleración del pensamiento e incluso psicosis,
que constituyen los episodios de manía.

El TB se diagnostica por medio de los Criterios diagnósticos presentes en el DSM-5 y se clasifica en Trastorno
Bipolar I y II

TRASTORNO BIPOLAR I

Para un diagnóstico de trastorno bipolar I, es necesario que se cumplan los criterios siguientes para un episodio
maníaco. Antes o después del episodio maníaco pueden haber existido episodios hipomaníacos o episodios de
depresión mayor

EPISODIO MANIACO

A. Un periodo bien definido de estado de ánimo anormal y persistentemente elevado, expansivo o irritable, y un
aumento anormal y persistente de la actividad o la energía, que dura como mínima una semana y está presente la
mayor parte del día, casi todos los días (a cualquier duración si se necesita hospitalización).

B. Durante el período de alteración del estado de ánimo y aumento de la energía o actividad, existen tres (o más)
de los síntomas siguientes (cuatro si el estado de ánimo es sólo irritable) en un grado significativo y representan
un cambio notorio del comportamiento habitual: 1. Aumento de la autoestima o sentimiento de grandeza. 2.
Disminución de la necesidad de dormir (p. ej., se siente descansado después de solo tres horas de sueño). 3. Más
hablador de lo habitual o presión para mantener la conversación. 4. Fuga de ideas o experiencia subjetiva de que los
pensamientos van a gran velocidad. 5. Facilidad de distracción (es decir, la atención cambia demasiado fácilmente a
estímulos externos poco importantes o irrelevantes), según se informa o se observa. 6. Aumento de la actividad
dirigida a un objetivo (social, en el trabajo o la escuela, o sexual) o agitación psicomotora (es decir, actividad sin
ningún propósito no dirigida a un objetivo). 7. Participación excesiva en actividades que tienen muchas posibilidades
de consecuencias dolorosas (p. ej., dedicarse de forma desenfrenada a compras, juergas, indiscreciones sexuales o
inversiones de dinero imprudentes).

C. La alteración del estado de ánimo es suficientemente grave para causar un deterioro importante en el
funcionamiento social o laboral, para necesitar hospitalización con el fin de evitar el daño a sí mismo o a otros, o
porque existen características psicóticas.

D. El episodio no se pueda atribuir a los efectos fisiológicos de una sustancia (p. ej., una droga, un medicamento,
otro tratamiento u otra afección médica.

TRASTORNO BIPOLAR II

Para un diagnóstico de trastorno bipolar II es necesario que se cumplan los criterios siguientes para un episodio
hipomaníaco actual o pasado y los criterios siguientes para un episodio de depresión mayor actual o pasado.

EPISODIO HIPOMANIACO

*Incluye los criterios diagnósticos A y B del TRASTORNO BIPOLAR I e incluye los siguientes criterios:*

C. El episodio se asocia a un cambio inequívoco del funcionamiento que no es característico del individuo cuando no
presenta síntomas.

D. La alteración del estado de ánimo y el cambio en el funcionamiento son observables por parte de otras personas.

E. El episodio no es suficientemente grave para causar una alteración importante del funcionamiento social o laboral
o necesitar hospitalización. Si existen características psicóticas, el episodio es, por definición, maníaco.

F. El episodio no se puede atribuir a los efectos fisiológicos de una sustancia (p. ej., una droga, un medicamento u
otro tratamiento).

3. COMPRENDER LA FARMACOLOGÍA DE LOS GRUPOS Y AGENTES FARMACOLÓGICOS QUE REGULAN EL

ESTADO DE ÁNIMO Y OTRAS ENTIDADES CLÍNICAS, EXPLICANDO SU EFECTO BIOLÓGICO Y ADVERSO:
INHIBIDORES DEL ALMACENAMIENTO, DEGRADACIÓN Y RECAPTACIÓN DE SEROTONINA, ANTIDEPRESIVOS
ATÍPICOS, AGONISTAS DE LOS DE SEROTONINA.

INHIBIDORES DE ALMACENAMIENTO
La anfetamina y sus fármacos relacionados interfieren con la capacidad de las vesículas sinápticas para almacenar
monoaminas como la serotonina. Por tanto, anfetamina, metanfetamina y metilfenidato desplazan a 5-HT, DA y NA
de sus vesículas de almacenaje. Para la depresión atípica y la depresión en los pacientes mayores, los estimulantes
como anfetamina, metilfenidato y modafinil tienen utilidad probada como agentes de segunda línea, en parte debido
a sus efectos combinadas sobre la serotonina, la noradrenalina y la dopamina.

Anfetamina, metilfenidato, dextroanfetamina y lisdexanfetamina también se usan en gran medida en el tratamiento

del trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH). Aunque podría sonar contradictorio que un trastorno
de hiperactividad como TDAH pueda tratarse con fármacos que elevan los niveles de catecolaminas, este hallazgo
tiene sentido a la luz de los diversos papeles de la NA central versus periférica. En la corteza prefrontal la NA
aumentada promueve la atención y altos procesos cognitivos, mientras que los aumentos periféricos de NA
incrementan el ritmo cardiaco y la presión sanguínea, y pueden causar temblores. Estos agentes pueden ser muy
adictivos; dado que el profármaco inactivo lisdexanfetamina se convierte con relativa lentitud en el compuesto
activo dextroanfetamina mediante un metabolismo hepática limitante, induciria menos al abuso que otros derivados
de la anfetamina

Fenfluramina y desfenfluramina son derivados halogenados de la anfetamina con una selectividad modesta por las
vesículas almacenadoras de 5-HT. Estos agentes se usaron por un corto periodo en Estados Unidos para suprimir el
apetito, pero su grave toxicidad cardiaca causó su retiro. Otro derivado de anfetamina, metilendioximetanfetamina
(MDMA) es a la vez un inhibidor selectivo del almacenamiento de serotonina y un ligando del receptor 5-HT. Su usa
en la práctica médica no está aprobado, pero es un importante fármaco en la clínica debido a su usa ilegal (como
"Extasis").

INHIBIDORES DE RECAPTACIÓN
Son fármacos que inhiben la actividad de uno o varios de los transportadores situados en la presinapsis y que se
encargan de recaptar la correspondiente monoamina y que presentan afinidad por uno o varios de los
transportadores de las monoaminas noradrenalina (NET o SLC6A2), serotonina (SERT o SLC6A4) y dopamina (DAT
o SLC6A3). Al bloquear estos transportadores se induce un incremento en la disponibilidad de estas monoaminas
en los espacios sinápticos estimulando los receptores (para ello se requiere al menos 2 semanas de tratamiento).

Aunque no está demostrado que la mayor o menor selectividad por alguno de estos transportadores sea una ventaja
terapéutica, clínicamente se selecciona el fármaco en función de la sintomatología presente en el cuadro, así los
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina se utilizan en trastornos del sueño, del apetito o si existe
ideación suicida, mientras que los inhibidores con perfil más noradrenérgico se emplean cuando predomina el retardo
psicomotor. Estos agentes alivian los síntomas de diversos trastornos psiquiátricos comunes, como depresión,
ansiedad y trastorno obsesivo-compulsivo.

DEGRADACIÓN Y RECAPTACIÓN
Los transportadores selectivos de la recaptación de serotonina reciclan a 5-HT desde el espacio extracelular de
vuelta a la neurona presináptica. Los transportadores selectivos de la recaptación de monoaminas son proteínas de
12 dominios transmembrana que acopla el transporte del neurotransmisor al gradiente de sodio transmembrana. A
diferencia de VMAT, que es un transportador monoamino no específico, los transportadores de recaptación
monoamino exhiben selectividad, alta afinidad y baja capacidad para cada una de las monoaminas. Los
transportadores selectivos de monoaminas, que incluyen el transportador de serotonina (SERT), el transportador
de noradrenalina (NAT) y el transportador de dopamina (OAT), también pueden transportar otras monoaminas,
pero con menos eficiencia. Una vez que 5-HT regresa al citoplasma neuronal.

El neurotransmisor es transportado a las vesículas mediante VMAT o degradado por el sistema monoaminooxidasa
(MAO). Las MAO son enzimas mitocondriales que regulan los niveles de monoaminas en los tejidos neuronales e
inactivan a las monoaminas circulantes y alimentarias (como tiramina) en el hígado y el intestino. Las dos isoformas,
MAO-A y MAO-B, difieren según la especificidad del sustrato: MAOA oxida a 5-HT, NA y DA, y MAO-B oxida de
modo preferente a DA. Las monoaminooxidasa inactivan a las monoaminas por desaminación oxidativa, usando un
dinucleótido de flavina adenina (FAD) enlazado covalentemente como un aceptador de electrones. La catecol-0-
metiltransferasa (COMT) en el espacio extracelular es otra importante enzima que degrada las monoaminas.

CLASIFICACIÓN
Antidepresivos tricíclicos (ATC) no selectivos (primera generación)

Son clasificados y nombrados en función de su estructura, que contienen 3 anillos, 2 aromáticos y un cicloheptano.
Son aminas secundarias que afectan principalmente el sistema NA y por ende son más selectivos a esta.

Mecanismo de acción: inhiben la recaptación de 5-HT y NA de Ia hendidura sináptica al bloquear, respectivamente,

a los transportadores de recaptación de 5-HT y NA y por lo tanto potenciar las respuestas postsinápticas.

Algunos presentan selectividad importante por el transportador de noradrenalina y otros inhiben por igual la
recaptación de serotonina y noradrenalina , además poseen afinidad por los por receptores a 1-adrenérgicos y
receptores H1 de la histamina.

EFECTOS ADVERSOS
Derivados de su capacidad de unirse a varios canales y receptores además de sus blancos terapéuticos. Los efectos
adversos más peligrosos implican al sistema cardiovascular. Los ATC afectan los canales de sodio en una forma
parecida a la quinidina e incluyen retrasos en la conducción potencialmente letales, como bloqueos
auriculoventriculares de primer grado y de rama.

También pueden actuar como antagonistas en los receptores muscarínicos (colinérgicos), histaminérgicos,
adrenérgicos y dopaminérgicos.

Siendo los efectos anticolinérgicos los más prominentes e incluyen síntomas típicos del bloqueo del receptor
muscarínico de acetilcolina: náusea, vómito, anorexia, boca seca, visión borrosa, confusión, estreñimiento,
taquicardia y retención urinaria.

Los efectos antihistamínicos incluyen sedación, aumento de peso y confusión (en los ancianos). Los efectos
antiadrenérgicos incluyen hipotensión ortostática, taquicardia refleja, somnolencia y mareo.

● Imipramina ( fármaco prototipo de este grupo)

● Amitriptilina

● Amoxapina

● Clomipramina

● Desipramina

● Doxepina

● Maprotilina

● Nortriptilina

● Protriptilina

● Tianeptina

● Trimipramina

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA (ISRS) (SEGUNDA GENERACIÓN)

Tienen similar eficacia terapéutica a los antidepresivos tricíclicos pero con un perfil de seguridad mejor y efectos
adversos menor, debido a la ausencia de acciones directas como antagonista de receptores, los han vuelto los
agentes de primera línea para tratar la depresión y ansiedad. Pero también se usan en el tratamiento de trastorno
del pánico, ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno de estrés-postraumático (TEPT). Así
como para tratar la eyaculacion precoz

MECANISMO DE ACCIÓN
Inhiben de forma selectiva la recaptación de serotonina, y por lo tanto elevan los niveles de serotonina sináptica,
lo que provoca un aumento en Ia activación del receptor de 5-HT y potencia las respuestas postsinápticas; a altas
dosis también se unen con el transportador de NA.

Debido a la variabilidad de las respuestas entre pacientes para cada antidepresivo, un paciente puede requerir
probar más de un ISRS para encontrar el más efectivo: a pesar de su mecanismo de acción común, un ISRS puede
ser efectivo donde otro fracasa.

EFECTOS ADVERSOS
Tienen mucho menos efectos adversos que los ATC como causar cierto grado de disfunción sexual, disminución de
la libido y/o retraso del orgasmo y problemas gastrointestinales. Un efecto más grave es el síndrome
serotoninérgico, también pueden causar complicaciones de sangrado en un porcentaje muy pequeño de pacientes.

Estos carecen de cardiotoxicidad significativa y no se unen con tanta avidez a los receptores muscarínicos
(colinérgicos), histaminérgicos, adrenérgicos y dopaminérgicos debido a ello los ISRS se toleran más que los ATC .
Las sobredosis de ISRS producen efectos relativamente benignos comparados con la letalidad potencial de las
sobredosis de ATC.

● Citalopram y su estereoisómero escitalopram

● fluoxetina (primer ISRS aprobado por la FDA y el más prescrito de su grupo),

● fluvoxamina

● paroxetina

● sertralina

También pueden clasificarse en este grupo:

● reboxetina

● bupropión

● atomoxetina: su eficacia terapéutica ha sido contrastada en el trastorno de déficit de atención e

hiperactividad, por lo que no está autorizado su uso como antidepresivo .

INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA-NORADRENALINA (IRSN)

Nuevo grupo farmacológico útil para reescribirlos en pacientes vulnerables y con complicaciones médicas. Está
indicado en cuadro de depresiones, ansiedad, síndromes dolorosos, trastornos de pánico,. A dosis bajas se
comportan como ISRS, pero a dosis más altas, también aumentan los niveles de NA extracelular.

Mecanismo de acción: bloquean al transportador de recaptación de 5-HT y al receptor de recaptación de NA en

una forma dependiente de la concentración

EFECTOS ADVERSOS
síndrome de serotonina; hepatotoxicidad, sangrado, hipertensión, sudoración, astenia, somnolencia, visión borrosa,
hiponatremia, síndrome neurológico maligno, mareo, cefalea, malestar gastrointestinal.
 ● venlafaxina, su metabolito activo desvenlafaxina: bloquean la recaptación de los transportadores de 5-HT
y NA

● Duloxetina: aprobado para el tratamiento de la depresión, el dolor neuropático y otros síndromes dolorosos.

● Milnacipran : inhibidor selectivo de NA y 5-HT para tratar fibromialgia

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE NORADRENALINA (IRN)

La atomoxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de NA que se usa en el tratamiento del TDAH. Se
piensa que mejora los síntomas de TDAH a! bloquear La recaptación de NA

Mecanismo de acción: bloqueo selectivo del transportador de noradrenalina, que causa niveles aumentados de
noradrenalina

EFECTOS ADVERSOS
infarto de miocardio, intervalo QT prolongado, muerte cardiaca súbita, año hepático, derrame cerebral, discinesia,
convulsión, trastornos psicótico, pensamientos suicidas

Hipertensión, taquicardia, pérdida de peso, molestia Gl, cefalea, somnolencia, retención

urinaria, dismenorrea, disfunción eréctil, bochornos

ANTIDEPRESIVOS ATÍPICOS
Varios fármacos que interactúan con múltiples blancos y están indicados para el tratamiento de la depresión se
refieren a veces como "antidepresivos atípicos". Estos agentes incluyen bupropión, mirtazapina y trazodona;
tianeptina y agomelatina están aprobados en Europa, pero no en Estados Unidos. En fecha reciente se demostró
que ketamina intravenosa tiene efectos antidepresivos. Aquí se categorizan juntos solo porque no encajan bien en
otras categorías. Estos agentes son más nuevos que los ATC y actúan mediante diversos mecanismos, algunos de los
cuales son desconocidos o no están caracterizados por completo.

Bupropión, una aminocetona, es útil en particular para el tratamiento de Ia depresión atípica. Este agente parece
actuar con un mecanismo parecido al de las anfetaminas, con una débil ocupación del transportador de dopamina en
el cerebro humano. Sin embargo, su mecanismo completo de acción no está bien entendido, en parte debido a su
eficiente metabolismo a metabolitos activos que tienen efectos en los receptores de nicotínicos de acetilcolina
(nACh). El bupropión es uno de los antidepresivos con menos efectos adversos sexuales. ¡Su principal
contraindicación es una predisposición a las convulsiones porque reduce el umbra! convulsivo. Por tanto, bupropión
se contraindica en general en pacientes con trastornos convulsivos, anomalías electrolíticas o trastornos
alimenticios (porque estos pueden causar desequilibrios electrolíticos).

Mirtazapina, una molécula tetracíclica, bloquea los receptores postsinápticos 5-HT2A y 5-HT2c, así como el
autorreceptor adrenérgico a2, y al parecer reduce la neurotransmisión en las sinapsis 5-HT2 al tiempo que aumenta
la neurotransmisión de NA. Mirtazapina es un ansiolítico e hipnótico efectivo, así como un orexigenico (estimulante
del apetito), lo que la hace un antidepresivo útil en particular para la población mayor (que a menudo adolece de
insomnio y pérdida de peso) y otros pacientes con pérdida de peso y depresión

Trazodona, una fenilpiperazina, bloquea los receptores postsinápticos 5-HT2A y 5-HT2c, mientras que también
inhibe al transportador de serotonina. Esto se explora con más detalle más adelante.

Tianeptina, es un antidepresivo tricíclico con efectos ansiolíticos. A pesar de su estructura, este fármaco actúa
como un potenciador selectivo (más que un inhibidor) de Ia recaptación de serotonina. Su mecanismo de acción como
antidepresivo no se entiende bien: los posibles mecanismos incluyen efectos en Ia neuro plasmática al aumentar el
BDNF, efectos en los receptores de glutamato, y modulación de los receptores opioides. Tianeptina está aprobada
para uso humano en Europa.

Agomelatina, un análogo estructural de la melatonina, es un agonista en los receptores de melatonina 1 y 2, y un

antagonista en el receptor 5-HT2c. No afecta la recaptación de monoaminas ni los niveles de serotonina
extracelular, aunque su antagonismo en los receptores 5-HT2c aumenta Ia liberación de dopamina y noradrenalina.
Agomelatina es bien tolerada y por lo general carece de efectos adversos sexuales. Una característica distintiva
de agomelatina es su capacidad para modular los ritmos circadianos y efectos fisiológicos relacionados a través de
sus acciones en los receptores de melatonina.

Ketamina, es un antagonista en los receptores glutamatérgicos N-metil-D-aspartato (NMDA). Este agente se

desarrolló originalmente como anestésico. También tiene efectos antidepresivos con inicio de horas, pero
terminación a las 72 horas; tales efectos se han demostrado incluso en pacientes que no responden a los
antidepresivos estándar. La efectividad de ketamina para tratar Ia depresión desafía Ia teoría de Ia monoamina
de Ia depresión, ya que parece carecer de un efecto directo en el sistema serotoninérgico y, en términos de
mecanismo, sus acciones tienden a involucrar Ia regulación del control traduccional mediado por mTOR de las
proteínas sinápticas y Ia regulación de GSK313, uno de los blancos putativos del estabilizador del ánimo, el litio.
Aunque hay preocupación sobre el abuso potencial de este agente, y su necesidad de repetidas administraciones,
un mejor entendimiento de las vías moleculares afectadas por ketamina puede señalar el camino hacia un nuevo
grupo de antidepresivos.

En general, los antidepresivos atípicos tienen relativamente pocos efectos adversos y muestran eficacias clínicas
similares a pesar de sus variados y heterogéneos mecanismos de acción y blancos moleculares. De hecho, tal
heterogeneidad plantea retos a los modelos monoaminérgicos tradicionales del efecto antidepresivo.

AGONISTAS DE LOS DE SEROTONINA.

● Los cornezuelos son agonistas naturales del receptor de serotonina.

Varias docenas de ellos, con estructura similar, son elaborados por el hongo del cornezuelo del centeno, Claviceps
purpurea. Muchos alcaloides del cornezuelo naturales producen vasoconstricción intensa al actuar como agonistas
de los receptores de serotonina en el músculo liso vascular. En los tiempos modernos varios alcaloides del cornezuelo
se han empleado con fines clínicos.

Los agonistas selectivos del subtipo del receptor 5-HT se convirtieron en tratamientos de gran interés en la
década pasada. Estos agentes se usan ante todo para tratar la ansiedad y la cefalea migrañosa.

Buspirona es un ansiolítico no benzodiacepina que no se une a los receptores GABA sino que actúa como un agonista
parcial selectivo de 5-HT1A· No es sedante y tiene propiedades ansiolíticas moderadas. Aunque a menudo su
eficacia clínica es menor a otros tratamientos de la ansiedad como benzodiacepina, de todas formas la buspirona
es una opción útil para algunos pacientes porque no es adictiva, no tiene potencial de abuso y no es sedante.

Vilozodona, un antidepresivo del grupo piperazina aprobado por la FDA en 2011, es un ejemplo de una nueva
generación de antidepresivos diseñados para funcionar como agonistas parciales combinadas en el receptor 5-
HT1A, que media los circuitos de retroalimentación negativa, e inhibidores de recaptación en el transportador
5-HT (SERT). Se espera que esta doble actividad en 5-HT1A y SERT potencie los mecanismos de adaptación
endógena que llevan a un aumento en la neurotransmisión serotoninérgica.

Siguiendo un razonamiento similar, pero más mezclado en sus acciones Vortioxetina, un antidepresivo del grupo
bisarilsulfanilamina aprobado por la FDA en 2013, es un agonista 5-HT1A; un agonista parcial 5-HT1B; un
antagonista de los receptores 5-HT3, 5-HT7 y 5-HT1D; y un inhibidor de SERT.
Se piensa que las cefaleas migrañosas se precipitan por vasodilatación cerebral con la subsecuente activación de
las fibras dolorosas pequeñas. Se ha descubierto que un grupo de agonistas selectivos de serotonina (agonistas 5-
HT1) es efectiva en particular en el tratamiento de las cefaleas migrañosas, tal vez debido a sus potentes efectos
vasoconstrictores.

Sumatriptan es el prototipo de agonista 5-HT1D en este grupo, conocido en forma colectiva como triptanos, que
también incluye a rizatriptan, almotriptan, frovatriptan, eletriptan y zolmitriptan.

Los efectos farmacológicos de los triptanos se limitan a la familia de los receptores 5-HT1, con lo que se demuestra
que esta subclase de receptores tiene un función importante en el alivio agudo de un ataque migrañoso. Los triptanos
actúan de manera recíproca y potente con los receptores 5-HT1B y 5-HT1D y su afinidad es nula o baja para otros
subtipos de receptores de 5-HT así como para los receptores adrenérgicos α1, y α2, adrenérgicos-β,
dopaminérgicos, colinérgicos muscarínicos y benzodiazepínicos

La importancia relativa de la disfunción vascular y neurológica en la migraña sigue siendo controvertida; por
consiguiente, el mecanismo de la eficacia de los agonistas de 5-HT1B/1D en la migraña aún no se resuelve. Una
hipótesis implica la capacidad que poseen estos receptores para provocar contracción de los vasos sanguíneos
intracraneales, incluidas las anastomosis arteriovenosas. De acuerdo con un modelo fisiopatológico importante de
jaqueca, una serie de acontecimientos desconocidos provoca la dilatación anormal de las anastomosis arteriovenosas
carotídeas en la cabeza y desviación de la sangre arterial de la carótida, generando isquemia e hipoxia cerebral.
Con base en este modelo, el fármaco efectivo contra la jaqueca cerraría estas desviaciones y restablecerá la
circulación cerebral.

Estos agentes son muy útiles para los ataques migrañosos agudos cuando se toman al inicio del episodio más que
como profilaxis. Estos deben tomarse al principio de la migraña (de forma ideal en el momento del aura) para
bloquear con la activación de los receptores de dolor. Se piensa que los triptanos activan los receptores 5-HT1D y
5-HT1B. En el SNC ambos subtipos de receptor están presentes en las terminales presinápticas de una variedad de
neuronas en la vasculatura.

Trazodona a diferencia de los antidepresivos tricíclicos, no posee efectos antimuscarínicos, pero su afinidad por
receptores adrenérgicos es importante , por lo que la hipotensión ortostática es un efecto adverso muy común de
la trazodona. Su metabolismo hepático depende del citocromo P-450. Es un profármaco usado en el tratamiento de
la depresión y el insomnio que se convierte en meta-clorofenilpiperazina (mCPP), un agonista selectivo de 5-
HT2A/2c.

La Trazodona se usa más que nada como ansiolítico e hipnótico (inductor del sueño) porque las altas dosis requeridas
para su efecto antidepresivo suelen ser sobresedantes. El derivado del cornezuelo metisergida es un agonista
parcial en los receptores 5-HT2 que también tiene efectos adrenérgicos y muscarínicos. La serotonina y sus
receptores son abundantes en el tracto Gl. Es un regulador crucial en la motilidad GI, mediada en gran parte por
los receptores 5-HT4.

La cisaprida, un agonista 5-HT4 que también potencia la liberación de acetilcolina desde el plexo mientérico, induce
la motilidad gástrica. Sin embargo, cisaprida fue retirada en Estados Unidos por cuestiones de seguridad; puede
causar prolongación de QT y arritmias cardiacas como consecuencia del bloqueo del canal de K+ hERG.

4. DETALLAR EL USO CLÍNICO DE LOS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE SEROTONINA.

Los antagonistas del receptor de serotonina son agentes terapéuticos que a menudo reaccionan de modo cruzado
con los receptores adrenérgicos, histaminérgicos y muscarínicos. Esta propiedad puede limitar su utilidad clínica
debido a efectos adversos intolerables.
Se caracterizan por sus propiedades antieméticas para el tratamiento de náuseas y vómitos inducidos por
quimioterapia citotóxica y radioterapia, también para prevenir náuseas y vómitos postoperatorios.

Ketanserina: Antagonista 5-HT2A/2C con sustancial actividad antagonista adrenérgica α1. Reduce la presión
sanguínea similar a los betabloqueadores y su uso es tópico para reducir la presión intraocular en el glaucoma.

Ondansetrón: Antagonista 5-HT3. De todos los receptores de monoaminas es el único receptor ionotrópico
perteneciente a la superfamilia de receptores pentaméricos nicotínicos de acetilcolina. Los receptores 5-HT3 se
encuentran en el sistema nervioso entérico, terminaciones del vago y el SNC, principalmente en la zona de descarga
del quimiorreceptor. Es un potente antiemético usado como adyuvante a la quimioterapia del cáncer y para tratar
la náusea resistente.

Tegaserod y prucaloprida: Son de utilidad para tratar el estreñimiento relacionado con el Síndrome de
Intestino Irritable (SII), el cual es un trastorno de la motilidad gastrointestinal, principalmente el colon. Sin
embargo, Tegaserod ya no cursa en el mercado por sospechas de aumento de riesgo de infarto de miocardio y
derrame cerebral.

Alosetrón: Se utiliza para episodios diarreicos relacionados con SII, ya que al ser un antagonista 5-HT3
disminuye el tono serotoninérgico en las células del intestino, reduciendo así la motilidad. Se debe tener precaución
porque puede causar colitis isquémica grave.

5. COMPRENDER LOS USOS DE LOS ESTABILIZADORES DEL ESTADO DE ÁNIMO Y LAS RECAUCIONES EN SU
USO CLÍNICO: LITIO.

TRATAMIENTO CON ESTABILIZADORES DEL ESTADO DE ÁNIMO: SALES DE LITIO

MECANISMO DE ACCIÓN
El litio por lo regular administrado como carbonato de litio es un cation monovalente de propiedad electroquimicas
similares al Na+ y K+.

- El litio podria alterar el ciclo de los fosfatidilinositoles a traves de la inhibición de la

inositolmonofosfatasa, modulando la actividad de receptores acoplados a este sistema.
En la vía lipídica de inositol, los receptores acoplados a la proteína G (como los receptores 5-HT2) activan
la fosfolipasa C (PLC). que rompe el fosfatidilinositol 4,5-difosfato (PIP2) en las molé- culas señalizadoras
diacilglicerol (DAG) e inositol 1,4,5-trifosfato (IP). La señalización de IP3 termina con la conversión a
inositol 4,5-bifosfato (IP2), ya sea en forma directa o a través de un intermediario IP4. El litio inhibe
tanto la inositol fosfatasa que desfosforila a IP2 en inositol fosfato (IP) como la inositol fosfatasa que
desfosforila a IP, en inositol libre.

El litio bloquea de forma efectiva la cascada de señalizaciones de fosfatidilinositol en el cerebro; esta es

la base de la "hipótesis del vaciamiento de inositol. El litio inhibe los dos mecanismos de la síntesis de
inositol en las neuronas del SNC (regeneración de IP, y nueva síntesis a partir de glucosa-6-fosfato). Al
bloquear la regeneración de PIP2, el litio disminuye la neurotransmisión serotoninérgica, muscarinica y
adrenérgica central.

- Otras acciones del litio.

Elevar la neurotransmisión de 5-HT al potenciar la síntesis y liberación del neurotransmisor; disminuir la
neurotransmisión de NA y DA al inhibir la síntesis, el almacenamiento, la liberación y la recaptación del
neurotransmisor; inhibir guanilato-ciclasa al desacoplar las proteínas G de los receptores del
 neurotransmisor; y alterar los gradientes electroquímicos a través de las membranas celulares al sustituir
los canales de Na* y/o bloquear los canales de K.

- Señalizacion celular vinculada a GSK3 (gulcogeno sintasa cinasa 3).

Es una enzima clave en la regulación de la vía de señalización de WNT (wingless integrated), que controla
la neurogénesis adulta y es un regulador de múltiples mecanismos de neuroplasticidad. La inhibición de
GSK3 esté involucrada en las acciones antimaníacas y antidepresivas del litio.

FARMACOCINÉTICA
El litio se absorbe por vía gastrointestinal y alcanza niveles máximos en 2-4 horas. Sin embargo, su lenta
redistribución. incluyendo el acceso al sistema nervioso, determina que el equilibrio estacionario tarde en
alcanzarse entre 5 y 10 días. La semivida de eliminación es aproximadamente de 24 horas. El litio se elimina por
filtración en el glomérulo renal y sufre una importante reabsorción tubular, donde compite con el sodio

EFECTOS ADVERSOS
La administración de litio, incluso en dosis terapéuticas, conlleva la aparición de síntomas como temblor fino,
náuseas, diarrea y somnolencia y de sintomatología propia de diabetes insípida, como poliuria y polidipsia.

La intoxicación aguda por litio (un síndrome clínico caracterizado por náusea, vómito, diarrea, insuficiencia renal,
disfunción neuromuscular, ataxia, temblor, confusión, delirio y convulsiones) es una urgencia médica que puede
requerir diálisis. El tratamiento a largo plazo con litio se ha relacionado con un riesgo aumentado de insuficiencia
renal.

El potencial eléctrico transmembrana cambia porque la inhibición de la entrada de K en las células lleva a
hiperpotasemia extracelular e hipopotasemia intracelular. Este cambio en el potencial transmembrana expone a
los pacientes a un mayor riesgo de infarto cardíaco súbito por pequeños cambios en el equilibrio de potasio.

El litio puede reducir la función tiroidea, disminuyendo los niveles de tiroxina (T4) e incrementando los de
tirotropina (TSH). con aparición de bocio. La hormona antidiurética y la hormona estimulante de la tiroides
activan a adenilato ciclasa, que es inhibido por el litio. Por este mecanismo el tratamiento con litio también puede
causar diabetes insípida nefrogénica, hipotiroidismo y bocio.

USO TERAPÉUTICO

● Administración no menor a 6 meses.

● Controla las fases maníacas agudas y profilaxis secundarias del trastorno bipolar, con síntomas leves.

● Su efecto puede apreciarse entre la primera y segunda semana de tratamiento.

● Tratamiento de primera elección en pacientes no cumplidores.

● Tratamiento profiláctico debe durar al menos 5 años.

VALPROATO
Presente en:

Tratamiento del episodio agudo de manía

● Neuroléticos (crisis grave)

● Sales de litio
 ● Anticonvulsivante valproato

Tratamiento de la depresión bipolar

● Antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina + sales de litio / valproato / otro

anticonvulsivante con propiedades de estabilización del estado de ánimo (carbamazepina y lamotrigina).

● Quetiapina (antipsicótico atípico, inhibidor de la recaptación de noradrenalina).

Profilaxis de nuevos episodios de la enfermedad.

● Sales de litio

● Anticonvulsivante valproato

● Lamotrigina o carbamazepina

Descripción:

Es un fármaco anticonvulsivo y estabilizador del ánimo, utilizado en epilepsia, trastorno bipolar, prevención de
migrañas y recientemente en pacientes con atrofia muscular espinal.

FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN USOS TERAPÉUTICOS EFECTOS ADVERSOS

VALPROATO Actúa sobre la enzima glutamato Tratamiento para fases El valproato tiene un efecto
descarboxilasa, potenciando su agudas no graves de teratógeno, por lo que debe
acción para aumentar las manía y en la profilaxis evitarse su uso en mujeres en
concentraciones de GABA. En del trastorno bipolar. edad fértil.
dosis altas, aumenta la acción del
GABA. Potencia el efecto
inhibidor postsináptico del GABA

Otros fármacos utilizados en el trastorno bipolar

Los anticonvulsivantes carbamazepina representan alternativas farmacológicas al litio en el tratamiento de las

fases agudas no graves de manía y en la profilaxis del trastorno bipolar. En el uso de estos fármacos deben
seguirse recomendaciones similares a las expresadas en su empleo como anticonvulsivante, incluyendo el control
de los niveles plasmáticos.

La lamotrigina ha mostrado su eficacia en el tratamiento de la depresión bipolar aguda grave, bien en

monoterapia, bien asociada al litio.

La investigación subsecuente no confirmó esta relación, pero se vio que algunos antiepilépticos como
carbamazepina y ácido valproico tenian cierta eficacia en el tratamiento de TB. Ambos agentes se usan para
tratar la manía y prevenir futuros episodios del estado de ánimo, mientras que lamotrigina se emplea para
prevenir episodios depresivos subsecuentes. La carbamazepina; ahara se usa menos en el escenario de la
creciente farmacopea para el trastorno bipolar.

CARBAMAZEPÍNA
Estructura química. Relacionada con los antidepresivos tricíclicos, es un derivado iininoescilbeno con un grupo
carbamilo en la posición 5, que le confiere su acción antiepiléptica.

Mecanismo de acción.
Su principal forma de actuar es el bloqueo de los canales de Na • durante el disparo neuronal repetitivo y
mantenido evitando la potenciación 11 postetánica.

FARMACOCINÉTICA.
Se absorbe lentamente en el tubo digestivo y alcanza su concentración plasmática máxima en 4-8 horas. Su
volumen de distribución es de 0,8-1,2 1/kg. Se metabo liza en el lúgado dando lugar a 1 O, 11-epóxido de
carbamazepina , un metabolito activo. Se hidroliza a 10,11-trans-dihidrodiol de carbamazepina. Otros metabolitos
menos relevantes , conjugados y no conjugados, son excretados en la orina. El 1 o/o del fármaco se excreta por la
orina sin cambios . Induce su propio metabolismo y, a partir de 2-4 semanas de tratamiento, aumenta su
aclaramiento, disminuyendo un 50 % su concentración plasmática, por lo que hay que aumentar la dosis.

Desde ese 1 momento, los cambios en la dosificación alcanzan su nivel estable en 3 días y la semivida se establece
en 10- 20 horas. No hay una relación simple entre la dosis de carbamazepina y la concentración plasmática del
farmaco. Interacciones farmacológicas. Los fármacos inductores del sistema enzimático citocromo P-450
aumentan su aclaramiento y reducen la concentración plasmática. Otros fármacos aumentan los niveles de
carbamazepina por inhibir su metabolismo.

LAMOTRIGINA
Estructura química. Derivado triacínico.

Mecanismo de acción. Bloquea la conductancia de los canales de Na·•. Inhibe la despolarización de la membrana
presináptica en el receptor de glutamato e inhibe la liberación de glutamato .

Farmacocinética. Tiene buena absorción oral y su biodisponibilidad es compleja. Alcanza su concentración máxima
en 1-3 horas y tiene una farmacocinética lineal. En el lúgado es glucuronizado, dando lugar a una forma inerte que
es excretada por riñón. Un porcentaje pequeño se excreta inalterado por la orina . Su semivida en adultos es de
24-41 horas (15 -27 horas en niños), por lo que puede ser administrada en una o dos dosis diarias.

Interacciones farmacológicas. No produce inhibición ni inducción de enzimas hepáticas, por lo que no

altera el metabolismo de otros fármacos. Los inductores enzimáticos (fenobarbital, fenitoína,
carbamazepina , primidona) reducen su semivida a aproximadamente 15 horas en adultos (1 O horas
en niños), y los inhibidores enzimáticos (principalmente valproato) incrementan su semivida a más de
60 horas en adultos (más de 44 en niños) .

Efectos secundarios. Comparada con otros fármacos, la lamotrigina tiene poca acción sedante . Rara vez causa
psicosis, agresividad, irritabilidad, confusión, alucinaciones y agitación,que remiten al reducir la dosis o suspender
el fármaco .

En niños con epilepsia mioclónica grave de la infancia puede dar lugar a status epilepticus de tipo mioclónico, por
lo que no se aconseja su utilización en estos enfermos. Las reacciones cutáneas con lamotrigina inicialmente se
observaron hasta en el 5 % de los enfermos tratados , pero utilizando pautas de titulación más lentas son mucho
menos frecuentes.

La mayoría de las veces el exantema cutáneo es leve, pero en ocasiones puede evolucionar a un síndrome de
StevensJohnson. En ocasiones se observan cuadros autoinmunes , con fiebre, artralgia, linfadenopatía y
eosinofilia, que pueden acompañarse de exantema o no. La incidencia de exantema cutáneo es mayor cuando la
lamotrigina se administra con valproato

CASO CLÍNICO
Mary R. es una oficinista de 27 años de edad que se presenta con su médico de atención primaria, el Dr. Lee, con
una pérdida de peso de casi 4 kg en los últimos dos meses. Con lagrimas, la señorita R explica que se siente
invadida por sentimientos de tristeza casi constantes y por una sensación de impotencia e ineptitud en el trabajo.

Se siente tan mal que no ha tenido una buena noche de sueño en más de un mes. Ya no disfruta de la vida y en
fechas recientes se ha sentido asustada cuando nuevos pensamientos de suicidio pasan por su mente.

La Srita. R le dice al Dr. Lee que ya una vez se sintió asi pero que pasó después de varios meses.

El Dr. Lee le pregunta por sus patrones de sueño, niveles de apetito, capacidad de concentración, nivel de energia,
humor, nivel de interés y sentimientos de culpa. Le hace preguntas específicas sobre sus pensamientos de
suicidio, en particular si ha hecho un plan específico o si alguna vez ha intentado quitarse la vida.

El Dr. Lee le explica a la señorita R que tiene un trastorno depresivo mayor, talvez causado por anomalías
específicas en la función de sus circuitos cerebrales, y le prescribe el antidepresivo fluoxetina.

Dos semanas después la Srita. R llama para reportar que el medicamento no está funcionando. El Dr. Lee la alienta
a que continue con el fármaco y después de otras dos semanas la Srita R comienza a sentirse mejor. Ya no se
siente triste ni desmoralizada; los sentimientos de impotencia e ineptitud que la acosaban han disminuido. De
hecho, cuando regresa a consulta seis semanas después informa que se siente mucho mejor. Ya no necesita dormir
tanto y siempre esta llena de energía.

Ahora está convencida de que es la persona más importante en su trabajo. Orgullosa le cuenta al Dr. Lee que
acaba de comprar un nuevo auto deportivo y que ido a una gran sesión de compras. Después de tomar una historia
más detallada, el Dr. Lee le dice a la Srita. R que puede estar atravesando por un episodio maniático, y en
interconsulta con un psiquiatra prescribe Litio y la suspensión gradual de fluoxetina. La Srita. R duda en tomar el
nuevo medicamento al argumentar que se siente bien y que le preocupan los efectos adversos del litio.

PREGUNTAS

1.EN QUÉ DIFIERE UN EPISODIO DEPRESIVO DE "SENTIRSE TRISTE" EN OCASIONES?

Un episodio de sentirse triste en ocasiones se refiere a una emoción temporal y normal que todos experimentamos en algún momento
de la vida, mientras que un episodio depresivo se refiere a una afección médica seria y persistente que puede afectar significativamente
la vida de una persona.

La tristeza ocasional es una emoción natural que todos experimentamos en respuesta a ciertas situaciones, como la pérdida de un ser
querido, la ruptura de una relación, un cambio importante en la vida, entre otros. La tristeza puede durar unos días o unas semanas,
pero en general, la persona puede seguir realizando sus actividades diarias y puede sentir alivio al compartir sus sentimientos con
amigos o familiares.

Por otro lado, un episodio depresivo se refiere a una afección médica en la que una persona experimenta una tristeza profunda y
persistente, junto con otros síntomas que pueden afectar su capacidad para llevar a cabo actividades diarias. Los síntomas de un
episodio depresivo pueden incluir:

Sentimientos persistentes de tristeza, desesperanza o desesperación

Pérdida de interés en actividades que antes resultaban placenteras

Cambios en el apetito y el peso

Dificultad para dormir o exceso de sueño

Fatiga o falta de energía

Sentimientos de inutilidad o culpa excesiva

Dificultad para concentrarse o tomar decisiones

Pensamientos recurrentes de muerte o suicidio

Sentirse triste Tener depresión

Duración Puede durar unos días o una semana Puede durar semanas, meses o años

Generalmente es menos intensa que la

Intensidad depresión Puede ser intensa y persistente

A menudo se debe a un evento estresante

Causa específico Puede no tener una causa clara y ser crónica

Pérdida de interés en las actividades diarias, fatiga, cambio en

Síntomas Sentimiento de tristeza pasajero el apetito y el sueño, pensamientos suicidas

Puede continuar funcionando normalmente en la Puede tener dificultades para funcionar en el trabajo, en las
Funcionamiento mayoría de las áreas de la vida relaciones y en otras áreas importantes de la vida

En general, no se necesita tratamiento a menos El tratamiento puede incluir terapia, medicamentos o una
Tratamiento que persista durante un período prolongado combinación de ambos

2.QUÉ CAUSÓ LA MANÍA DE LA SRITA. R? POR QUÉ ES NECESARIO TRATAR UN TRASTORNO BIPOLAR SI EL
PACIENTE “SE SIENTE BIEN”?
TB incluye depresión prolongada y debilitante, los episodios pueden ocurrir antes de que se manifieste la manía y
por ende los pacientes suelen ser erróneamente diagnosticados con TDM. En el caso, lo que desencadenó el
episodio de manía fue que tomó antidepresivos, en este caso, la fluoxetina.

Es necesario tratar el trastorno bipolar incluso cuando el paciente se siente bien, porque el trastorno bipolar es
una enfermedad mental crónica que puede tener ciclos de altibajos en el estado de ánimo. Incluso cuando un
paciente con trastorno bipolar está experimentando un período de estabilidad o eutimia, es importante continuar
el tratamiento para prevenir futuros episodios de manía o depresión.

3.POR QUÉ HAY UN RETRASO EN EL INICIO DEL EFECTO TERAPÉUTICO DE FLUOXETINA?

El tratamiento agudo con antidepresivos de hecho produce una reducción en la descarga neuronal del locus ceruleus y lo los núcleos de
rafe (lo que depende del agente) debido a la inhibición aguda de la retroalimentación a través de los autorreceptores 5-HT1A y a 2 en
las neuronas que contienen 5-HT y NA, respectivamente. Esto provoca una producción aguda simultánea en la síntesis y Iiberación de
5-HT y NA.
En contraste, el uso crónico de antidepresivos hace que los autorreceptores inhibitorios en si mismos se regulen hacia abajo, lo que
potencia la neurotransmisión. El cambia en la sensibilidad del autorreceptor toma varias semanas, y es consistente con el curso temporal
de la respuesta terapéutica en los pacientes. Esto podría explicar el retraso en la respuesta terapéutica; solo después que el
tratamiento crónico con antidepresivos haya desensibilizado gradualmente los autorreceptores entonces se apreciara un aumento en
la neurotransmisión

4.QUÉ PREOCUPACIONES ESPECÍFICAS PUEDE TENER LA SRTA. R ACERCA DE LOS EFECTOS ADVERSOS DEL LITIO?
La intoxicación aguda por litio es un síndrome clínico caracterizado por náusea, vómito, diarrea, insuficiencia
renal, disfunción neuromuscular, ataxia, temblor, confusión, delirio y convulsiones.

Es una urgencia médica que puede requerir diálisis.

La hiponatremia o la administración de antiinflamatorios no esteroideos ( AINE) puede provocar un aumento en la

reabsorción del litio en el túbulo proximal y por tanto elevar las concentraciones plasmáticas de litio a niveles
tóxicos. El tratamiento a largo plazo con litio también se ha relacionado con un riesgo aumentado de insuficiencia
renal.