Osteoporosis 1

Definicin
Se define a la Osteoporosis como una enfermedad metablica de Hueso
caracterizada por una disminucin de la masa sea con deterioro de la
microarquitectura del tejido seo, que da lugar a fragilidad con el consiguiente
incremento del riesgo de fracturas 1,2,3,7 .
Esta definicin encierra tres conceptos indispensables, por un lado la
reduccin de la densidad mineral sea que es cuantificable por densitometra y que
permite elaborar la definicin de la OMS. Por otro lado el deterioro de la
microarquitectura que implica una alteracin en la morfologa del Hueso. Esto lleva
indefectiblemente a alteracin de la biomecnica sea con aumento de la fragilidad.
La consecuencia inmediata es el riesgo incrementado de fracturas. Segn las
recomendaciones de la OMS 1,2,3 se considera que hay Osteopenia cuando la
masa sea se encuentra entre 1 y 2,5 desvos estndar por debajo de la media del
adulto joven, reservando l trmino Osteoporosis para una masa sea por debajo
de 2,5 desvos estndar y Osteoporosis severa cuando se ha complicado con
fracturas (figura 1).

Figura 1 definicin de osteoporosis

Epidemiologia
La Osteoporosis tiene una elevada prevalencia. Si tomamos la definicin
previamente mencionada de la OMS, nos encontramos que 15 % de las mujeres
jvenes tienen Osteopenia y 0,6% Osteoporosis 1. Con el aumento de la edad esta
proporcin aumenta sustancialmente y para los 60 a 70 aos solo 1 de cada 9
mujeres tendr una masa sea dentro de lmites normales y al menos una de cada
tres tendr Osteoporosis. En Argentina una de cada 4 mujeres tiene osteoporosis y
2 de cada 4 osteopenia 3. Esta situacin se agrava ms all de los 80 aos donde
aproximadamente de 70 % de las mujeres tendrn Osteoporosis 1,4.
Segn fuentes de la OMS 13 a 18 % de las mujeres en Estados Unidos tiene
osteoporosis y 37 a 50 % osteopenia 7
La consecuencia de la osteoporosis es el riesgo de fracturas. Las fracturas
vinculadas directamente a la osteoporosis son las de cadera, columna vertebral y
radio distal, aunque tambin tienen que ver con ella las de costillas y pelvis 9.
Osteoporosis 2
Se producen en Estados Unidos 2 millones de fracturas cada ao por
osteoporosis, de ellas 300.000 son fracturas de cadera, 547.000 de columna y
135.000 de pelvis 8,109
Esto ocasiona aproximadamente 432.000 admisiones hospitalarias cada ao.
La incidencia de las fracturas de cadera es de 2 por mil a los 65 aos y aumenta a
30 por mil luego de los 85 aos 1. El riesgo a lo largo de la vida de una mujer de
desarrollar una fractura de cadera es de 15 a 17% y un 6 % para los varones 9,109
El 90 % de las fracturas de cadera ocurren luego de los 70 aos y tienen
importante morbilidad. La mortalidad de una fractura de cadera se estima entre 12
a 24 % al cabo del primer ao 3. Solo 25 % de los pacientes recuperan la capacidad
funcional y un 30 % se vuelven dependientes para todas sus actividades 3,10. Otra
de las fracturas que frecuentemente afectan a los pacientes con Osteoporosis son
las de columna vertebral. Se puede calcular el riesgo global de desarrollar una
fractura de Columna vertebral a lo largo de la vida en un 15 a 16 % de las mujeres
1,7,9 y 5 % de los varones 1,7,9. La mayor parte de las fracturas vertebrales son

hallazgos radiolgicos, y podran encontrarse evidencias radiolgicas de fracturas

vertebrales en 50 % de las mujeres a los 85 aos 12.
El riesgo de desarrollar fracturas de Radio distal tambin est ntimamente
relacionado con la Osteoporosis. Se calcula que la posibilidad de desarrollar una
fractura de Radio a lo largo de la vida de la mujer es de alrededor de un 17 % 1, 12.
En las mujeres se suele observar una relacin cronolgica entre las fracturas, la
edad y el desarrollo de la menopausia. Las fracturas de radio aparecen a una edad
media de 55 aos en las mujeres, diez aos despus se observan las de columna
vertebral y 10 aos ms tarde las de cadera como se puede observar en la figura 2
13

Figura 2: tomada de Campion J. Am Fam Phys 2003; 67:1521).

Osteoporosis 3
La masa sea tiene variacin con la edad. En las primeras dcadas de la vida se
produce un crecimiento de la masa sea, hasta los 20 aos en que se llega al
momento de mayor contenido mineral del hueso 6. El momento de mayor Densidad
se denomina pico de masa sea y se alcanza al final de la segunda dcada de la
vida 24. Habitualmente el pico de masa sea es un 20 % ms elevado en el hombre
que en la mujer 1. En el pico de masa sea influyen varios factores 24,25 como:
Nutricin, Ejercicio, Factores genticos y Medio ambiente. Hay factores
relacionados desfavorablemente con el pico de masa sea como el consumo de
alcohol, el tabaquismo 15, o la utilizacin de algunas drogas como los
anticonvulsivantes 1.
Logrado el pico de masa sea entramos en una meseta de equilibrio entre
formacin y resorcin, que se mantiene hasta los 40 a 50 aos. A partir de aqu
comienza una declinacin constante en la densidad mineral sea a un ritmo de 0,5
a 1 % por ao para ambos sexos. En esta etapa la prdida sea afecta tanto al
hueso cortical como al trabecular. Se produce en el hueso una prdida mayor de
hueso trabecular. En la mujer con el desarrollo de la menopausia, la deprivacin
Estrognica genera una prdida sea acelerada que suele oscilar entre 1 a 3 % por
ao, por lo menos en los 5 a 10 primeros aos de la misma 18. Hay un grupo de
mujeres que tienen una perdida ms acelerada, que supera el 3 % por ao, se han
dado en llamar "fast loosers", y constituyen un grupo de mayor riesgo de fracturas
futuras. Se vera esta tendencia en 35 % de las mujeres posmenopusicas 16 (figura
3). Una prdida sea exagerada luego de la menopausia puede ocasionar
osteoporosis as como un bajo pico de masas sea 8
Figura 3: evolucin de la masa sea

Fisiologa y Estructura sea

El hueso est constituido por una
estructura de hueso trabecular y otra cortical. El
hueso cortical representa la mayor parte,
alrededor de 80 % del esqueleto 6,16,20. Se
encuentra sobre todo formando parte de los
huesos tubulares largos y planos 16,23. Mientras
tanto el hueso trabecular representa el 20 %
restante y se lo encuentra formando parte de los
cuerpos vertebrales, Pelvis y metfisis de los
huesos largos 6,16,23.

El hueso cortical se dispone en unidades llamadas Osteonas o sistemas

Haversianos. Ellos son estructuras tubulares de una longitud de alrededor de 2 mm
y un dimetro de 200 micrones, dispuestas como lminas concntricas que rodean
un vaso central.
En forma irregular incluida entre las lminas se hallan distribuidos los Osteocitos
interconectados entre s por finas prolongaciones (figura 4) citoplasmticas
Osteoporosis 4
Figura 4: Estructura del hueso

El hueso trabecular o
esponjoso forma un
entramado tridimensional
orientado de acuerdo a
las lneas de fuerza. No
posee vasos en su
interior y se nutre por
imbibicin. Por ello las
trabculas tienen un
espesor de alrededor de
200 micrones.
Remodelado de hueso
El proceso de resorcin
cumple una funcin de
remocin del hueso viejo
o daado de acuerdo a
las necesidades.
En el hueso trabecular el remodelado se inicia con la activacin de los osteoclastos.
Los osteocitos tienen la capacidad de sensar las fuerzan tensiles del hueso. Los
focos de microfractura que se producen en la trabcula sea inducen apoptosis de
osteocitos y activacin de osteoclastos que producen un foco de resorcin sea que
abarca la microfractura. Se forma una cavidad en el hueso trabecular que se
denomina laguna de Howship (figura 5).

Figura 5: tomado de Ego Seeman, M.D., M.B., B.S., and Pierre D. Delmas, M.D., Ph.D. Bone
Quality The Material and Structural Basis of Bone Strength and Fragility N Engl J Med
2006;354:2250-61.
Osteoporosis 5
Luego los Osteoblastos son atrados y sintetizan tejido osteoide y van rellenando la
zona de resorcin y luego se mineraliza la matriz proteica formada.
En el hueso cortical para el remodelado los Osteoclastos forman un canal
paralelo al eje longitudinal del hueso en forma de cilindro de unos 200 u de dimetro.
Los Osteoclastos se hallan en la punta del cono de corte. Tienen la capacidad de
erosionar 20 a 40 micrones por da (figura 7-a). Luego se activan los osteoblastos
con la finalidad de rellenar el tnel formado y sintetizan matriz osteoide (figura 7-b).
Finalmente el hueso se mineraliza y se reconstituye la estructura normal (figura 7-
c).

Figura 7: Remodelado de hueso cortical

El hueso como vemos es una estructura sumamente dinmica y se halla en
una constante actividad de resorcin y formacin sea. Habitualmente el balance
entre una y otra actividad es cero.
El remodelado de hueso ocupa a 2 a 10% de la masa esqueltica cada ao.
El hueso trabecular es ms activo metablicamente, a tal punto que se renueva
hasta un 25 % por ao, en tanto el hueso cortical tiene un recambio de solo 3 % por
ao.
En la menopausia este balance se rompe y comienza predominar la remocin
sobre la formacin. Esto se hace ms evidente en el hueso trabecular
metablicamente ms activo.
Clasificacin
Se suele clasificar a la osteoporosis establecida en formas Primarias y
secundarias 9.
Las formas primarias representan alrededor del 75 % de los casos de
Osteoporosis. Se destacan como entidades ms comunes las denominadas
Osteoporosis Posmenopusica y Senil que representan la mayor parte
Osteoporosis 6
Osteoporosis posmenopusica
La osteoporosis posmenopusica, suele producirse como consecuencia
de la cada de los niveles de estrgenos. Como consecuencia se produce una mayor
resorcin sea, por incremento de la actividad osteoclstica creando profundas
cavidades resortivas que no alcanzan a ser compensadas por la actividad
osteoblastica, lo que constituye una osteoporosis de alto recambio seo ("turnover
seo")7,12,14,17. El compromiso es mayor en el hueso trabecular metablicamente
ms activo.
Por esta razn los huesos con elevado contenido esponjoso tales como vrtebras,
pelvis y radio distal se hallan ms comprometidos. En el caso de las vrtebras se
comprometen particularmente las trabculas horizontales ms que las verticales
con la finalidad de mantener las lneas de fuerza. En la osteoporosis post
menopasica cuando se desarrollan fracturas, asientan en columna vertebral y radio
distal 2.
Osteoporosis senil
Otra de las formas comunes de Osteoporosis primarias es la senil. No es
fcil establecer un lmite neto de la anterior, pero en general se produce en
individuos de mayor edad por encima de 75 aos 18.
Es difcil poner un lmite a esta y un paciente evidentemente pasar por
una u otra forma segn el momento de la vida que consulte.
Figura 8: clasificacin de Osteoporosis, formas primarias y secundarias

En el desarrollo de la osteoporosis senil intervienen varios mecanismos.

Por una parte hay una menor ingesta de calcio de la poblacin senil, adems se
agrega una deficiencia en la absorcin del calcio intestinal en el anciano 18,19.
Los ancianos suelen tener menores niveles de vitamina D por menor
exposicin solar y como consecuencia menor produccin cutnea de vitamina D (lo
cual es ms frecuente en ancianos que viven en geritricos). Tambin hay una
menor capacidad de la piel en sintetizar vitamina D, dependiente de la edad.
Osteoporosis 7
La deficiencia de vitamina D de los ancianos puede ocasionar un hiperparatiroidismo
secundario que agrava la prdida sea. En la osteoporosis senil el recambio
(turnover) seo se encontrara reducido con una menor actividad de los
Osteoblastos que no pueden rellenar las cavidades resortivas de reciente formacin
18.

Formas secundarias
Osteoporosis Esteroide se desarrolla en 30 a 50 % de los pacientes que
ingieren Corticoides con fines teraputicos, similar en su comportamiento al
sndrome de Cushing 20. Se observa con mayor frecuencia en pacientes de ms de
50 aos de edad y ms an en las mujeres posmenopusicas.
El riesgo es mayor para los pacientes delgados, con un ndice de masa
corporal menor a 24 Kg/m2. Las enfermedades ms vinculadas a riesgo de
osteoporosis son AR, Polimialgia reumtica, EPOC y enfermedad inflamatoria
intestinal.
Los mecanismos de accin son menor absorcin de calcio intestinal por
una accin directa con disminucin del transporte activo del calcio a travs del
duodeno e indirecta a travs de la reduccin de los niveles de vitamina D activa 20,21.
Se produce una mayor excrecin renal de calcio que se hace evidente a la semana
del inicio de la terapia. Se desarrolla un balance clcico negativo que ocasiona un
hiperparatiroidismo secundario, con aumento de la actividad osteoclstica y mayor
reabsorcin sea 20,21.
La actividad de los Osteoblastos esta disminuida en los pacientes que
reciben esteroides 20,21 La actividad de los osteocitos tambin se ve afectada con
apoptosis de los mismos inducidas por los esteroides y compromiso de
vascularizacin del hueso 21.
Otras formas de osteoporosis secundarias se pueden apreciar en la figura 4
TRATAMIENTO
El tratamiento de la osteoporosis consiste en medidas no farmacolgicas
y farmacolgicas
Tratamiento no farmacolgico
Asegurar una adecuada nutricin con aporte de calcio. A partir de los 50
aos se debera asegurar un aporte de calcio de la dieta de alrededor de 1200 mg
diarios. Adems el ingreso de protenas debe ser de al menos 1 gr/kg da 3. Se
debe promover actividad fsica, adecuada a las condiciones del paciente. El ejercicio
fsico para permite fortalecer los msculos y reducir en forma secundarias las
cadas. La actividad debe ser planificada de acuerdo a las capacidades del paciente
pero puede aumentar la masa sea 1 a 2 % 3,22,23. Son recomendados caminatas
o natacin evitando cargas sobre las articulaciones y huesos 22.
Una adecuada exposicin solar de al menos 10 a 15 minutos 2 veces
diarias fuera de los horarios pico, permite sntesis adecuada de vitamina D en la
piel. En los ancianos es recomendable que hagan examen de agudeza visual en
forma peridica y cuidar el manejo de su hogar evitando cables, alfombras, patines,
es decir que todo aquello que facilite las cadas. Las benzodiacepinas en los
ancianos ocasionan problemas de equilibrio, as que se debe ser cuidadoso con su
uso 3.
Osteoporosis 8
El tabaquismo influye en forma negativa sobre la masa sea, por tal razn es
aconsejable dejar de fumar. Los protectores de cadera han demostrado efectividad
en algunos estudios reduciendo el riesgo de fracturas de cadera alrededor de un 50
% 22.
El Aporte de vitamina D, se recomienda una dosis de 800 U diarias, sobre
todo a los mayores de 65 aos 3. El Aporte de Calcio no ha logrado reducir tasa de
fracturas, pero incrementa la masa sea un 2 %. Se recomienda un ingreso no
menor a 1000 a 1500 mg/da en la mujer luego de la menopausia como base de
todo tratamiento 3,22.
Tratamiento farmacolgico
Las drogas en uso en osteoporosis se pueden clasificar por su
mecanismo de accin en antirresortivas, estimulantes de la formacin sea y drogas
de mecanismo complejo (Tabla 1) 6.
Las primeras actan por inhibicin de la resorcin sea mediada a travs
de los osteoclastos y por esta razn son ms activas en los pacientes con gran
recambio seo. Sus efectos son mayores en el hueso trabecular debido a su mayor
actividad metablica.

Indicaciones de tratamiento
Las Indicaciones de tratamiento son materia de controversia y hay
discrepancias entre las principales sociedades cientficas 3
Tomamos como parmetro las recomendaciones de la National
Osteoporosis foundation (NOF), la American Associations of Clinical
Endocrinology (AACE), la North American Menopause Society (NAMS) y el
Consenso Argentino de Osteoporosis.
Las recomendaciones de tratamiento son:
Pacientes con t score <2,5 de acuerdo a las recomendaciones de todas las
sociedades. Sin embargo la NOF recomienda inicio de tratamiento con T
score menor a 2, al igual que el consenso argentino en mujeres
postmenopusicas
Mujeres con T Score entre 1 y 2,5, pero un riesgo de fracturas mayor a 3 %
a 10 aos en cadera y 20 % a 10 aos en columna con un sistema de
puntuacin validado como el sistema FRAX propuesto por la OMS 89,108,119.
Mujeres premenopausicas y varones con osteoporosis
Pacientes que van a recibir corticoides por ms de 3 meses a dosis mayores
a 5 mg /da con un T score <1
Mujeres postmenopusicas con una fractura previa por osteoporosis
Osteoporosis 9
Algunos recomienda iniciar tratamiento con un Z score menor a 1,5 en
individuos mayores de 80 aos
BIFOFONATOS
Los Bifosfonatos son compuestos caracterizados por dos enlaces entre tomos
de carbono y fsforo. Por esta estructura particular se denomina a la molcula
P.C.P. Unida a la estructura bsica P.C.P. se encuentran dos cadenas laterales
llamadas R1 y R2 que permiten la introduccin de numerosas substituciones que
resultan en la sntesis de una variante de anlogos de diferentes propiedades
farmacolgicas 8 (Figura 6)
Figura 6 estructura de los Bifosfonatos

Mecanismo de accin
Su mecanismo de accin mltiple. Se fijan
en los cristales de hidroxiapatita e inhiben su
disolucin 8. Son atrapados en forma
irreversible en la matriz mineral, fijndose en
la profundidad del hueso trabecular. Pueden
lograr un efecto residual luego de la
suspensin. Cuando los osteoclastos toman contacto con el hueso embebido en
Bifosfonatos son inhibidos. Los mecanismos bioqumicas tienen relacin con la
inhibicin de la enzima Farnesil Pirofosfato sintetasa de los osteoclastos, que
participa en el ciclo del mevalonato. La inhibicin de la FPPS interfiere con la
isoprenilacin de las molculas de Guaniltrifosfato del borde rugoso del osteoclasto
y afecta su capacidad de unirse a la superficie sea 8,108.
Figura 7: mecanismo de accin de los Bifosfonatos

Se producen en los osteoclastos cambios en el citoesqueleto con disminucin

del borde rugoso de contacto con el hueso, disminucin de extrusin de cido e
inhibicin de la ATP asa del borde rugoso. Los Bifosfonatos adems aumentan la
apoptosis de osteoclastos 8.
Osteoporosis 10
Reducen la resorcin sea inicialmente, aunque como la formacin suele
estar acoplada, luego se produce inhibicin de la actividad Osteoblstica de hueso
y en 3 a 6 meses se produce un nuevo estado de equilibrio pero a un menor
recambio 108.
Efectos
Los Bifosfonatos logran una reduccin de la tasa de fracturas que suele estar
disociada del aumento de la masa sea que puede ser discreto. Reducen la tasa de
nuevas fracturas en general alrededor de 30 a 70 % dependiendo de las condiciones
co mrbidas y la va de administracin 25.
En los diferentes estudios los Bifosfonatos han mostrado eficacia en
pacientes con fracturas previas, pero sus efectos son menos relevantes en
pacientes sin fracturas previas o con osteopenia por densitometra.
En el estudio FIT I 26, reclut a mujeres de 55 a 81 aos, con baja masa sea
y fracturas previas. Participaron del estudio 2027 mujeres postmenopusicas, que
fueron seguidas durante 3 aos. Alendronato obtuvo una ganancia en la densidad
mineral sea en columna vertebral de 6,2 %, en cuello de fmur 4,1 % y en cadera
total 4,7 %. La reduccin de fracturas vertebrales en trminos relativos fue de 47 %
(RR fue de 0,53 con un Intervalo de Confianza de 0,41 a 0,68). Las fracturas no
vertebrales se redujeron 51 % (RR 0,49 IC 0,23 a 0,99).
Figura 8: estudio FIT resultados

Expresado los valores en trminos

absolutos, es decir reduccin de
riesgo absoluto, los efectos son
ms modestos, la reduccin de
fracturas de cadera fue 1 % y en
columna 7 % (Figura 8).
En el estudio VERT 28 se
seleccionaron a 2458 mujeres con
fracturas vertebrales previas y baja
masa sea, menor a 2 desvos
standard. Se compar Risedronato
5 mg/dia vs. Placebo. La edad de
las mujeres que participaron del
estudios fue de hasta 85 aos y la duracin del mismo 3 aos. En ese lapso se
redujo la incidencia de nuevas fracturas vertebrales 41 % (RR 0,59 IC de 0,42 a
0,82) y de fracturas no vertebrales 39 %, pero en trminos absolutos la reduccin
de fracturas vertebrales fue 5 %. Como crtica, utilizaron un punto de corte distinto
parta definir fracturas vertebrales radiolgicas, pues adoptaron una disminucin de
la altura vertebral en su parte anterior mayor a 15 %, a diferencia de la usual de 20
% tomada en las otras publicaciones, con lo cual se sobredimensiona el efecto del
medicamento.
En el estudio HIP 29 el Risedronato redujo riesgo de fracturas vertebrales en
pacientes con osteoporosis un 40 %, pero no demostr beneficios en pacientes
mayores de 80 aos.
Osteoporosis 11
En una prolongacin de los estudios FIT I y II 30 los pacientes fueron seguidos
hasta completar en algunos casos hasta 10 aos de tratamiento. Se observ
reduccin de fracturas vertebrales detectadas clnicamente un 55 %, con beneficios
en anlisis de subgrupos en las pacientes que tuvieron menor masa sea con un T
score menor a 2,5 y fracturas previas.
Las conclusiones que podran tomarse de este estudio son que en pacientes
sin fracturas y con buena respuesta luego de 5 aos de Alendronato se podra tomar
un plazo de 5 aos de descanso en el tratamiento sin inconvenientes en la eficacia.
Figura 9: estudio HORIZON

El Zolendronato
endovenoso, fue
evaluado en un
estudio 31. El Estudio
HORIZON,
randomizado doble
ciego, tuvo como
objetivo evaluar la
eficacia del
Zolendronato
endovenoso anual en
el tratamiento de la
osteoporosis. Se
reclutaron a 7765 mujeres postmenopusicas de 65 a 89 aos de edad con un T
score menor a 2,5 desvos Standard en cuello de fmur o menor a 1,5 asociado a
dos o ms fracturas vertebrales previas. Las pacientes fueron randomizados a
recibir cido Zoledronico 5 mg. Administrados en 15 minutos totalizando 3889 una
vez por ao y otro grupo de 3876 placebo. Todos recibieron calcio y vitamina D.
La aparicin de nuevas fracturas vertebrales se redujo en forma significativa
un 70 % RR 0,30 con un intervalo de confianza de 0,24 a 0,38. La variable
secundaria como ser fracturas no vertebrales se redujo 25 %, todas las fracturas 33
% y fracturas clnicas 77%. La reduccin en el riesgo de fracturas de cadera fue de
41 % RR 0,59 con un intervalo de confianza de 0,42 a 0,83. Los efectos adversos
fueron aumento de creatinina que revirti en todos los casos y desarrollo de
arritmias como ser un aumento marcado del riesgo de fibrilacin auricular. Otros
sntomas menos relevantes fueron dolores musculares, escalofros, o febrcula en
algunos casos.
El Ibandronato fue evaluado en un estudio 32, logro reduccin en las fracturas
vertebrales un 52 %, pero no mostro diferencias en las fracturas no vertebrales.
Los Bifosfonatos se han ensayado en prevencin de osteoporosis 33,34
postmenopusica. Mostraron ganancia en la masa sea sin diferencia en la
aparicin de fracturas.
Osteoporosis 12

Conclusin eficacia
Bifosfonatos
Los Bifosfonatos
aumentan la densidad
mineral sea, en
forma ms
significativa en
columna vertebral.
Reducen riesgo de
fracturas vertebrales,
aunque sus resultados
como suelen
expresarse en
reduccin de riesgo
relativo se suelen ver
magnificados. Sin
embargo en grandes
meta anlisis han
Figura 10: principales estudios con Bifosfonatos
mostrado reducir en forma significativa las fracturas vertebrales, el riego relativo
entre 0,4 a 0,6 con un NNT de 60 a 89 en 1 a 3 aos de tratamiento 109.
Si los analizamos en reduccin de riesgo absoluto son ms modestos y
varan de un 1,7 a 7,6 %, esto tiene ms relevancia si se tiene en cuenta que la
mayor parte de las fracturas de columna vertebral son asintomticas. Los mayores
beneficios se obtienen en pacientes con fracturas previas como lo han demostrado
los estudios FIT I y II. Por otra parte, las fracturas vertebrales que son uno de los
objetivos de tratamiento tomados en los principales estudios suelen ser
asintomticas en ms del 70 % de los casos. Por esa razn en el diseo de las
publicaciones se adopt la medicin de la altura vertebral como forma de
diagnosticar nuevas fracturas, pero no hubo uniformidad de criterios en el punto de
corte.
En estudios en pacientes seleccionados por su masa sea solamente los
resultados han sido insignificantes en fracturas no vertebrales y no hay estudios que
hayan demostrado reduccin de fracturas en pacientes con osteopenia 108
Los beneficios en reduccin de fracturas no vertebrales, incluidas las de
cadera que son las ms relevantes por la repercusin clnica son mucho ms
modestos. Las reducciones en riesgo absoluto varan de 1,1 a 3,2 %, en los estudios
donde se pudieron demostrar beneficios, de acuerdo a la seleccin de pacientes.
Farmacocintica
En general todos los Bifosfonatos se absorben pobremente por el aparato
digestivo, con una biodisponibilidad que oscila entre 1 y 10 % 8,40. La absorcin se
reduce an ms si se combinan con los alimentos, dado su capacidad de unirse a
ellos y eliminarse por materia fecal.
Osteoporosis 13
La vida media en circulacin es corta entre 20 y 120 minutos, debido a una
rpida redistribucin con fijacin a hueso. Aproximadamente un 20 a 50 % se fija a
hueso y pueden persistir por varios aos en ese sitio, esto permite esquemas de
administracin semanales, mensuales o hasta anuales 108. El resto se elimina por
rin sin transformase Por va endovenosa la mitad del medicamento se incorpora
al hueso y el resto es excretado sin cambios por va renal. Las infusiones rpidas
pueden precipitar fallo renal sobre todo con Pamidronato. No hay datos sobre la
seguridad de administrar Bifosfonatos a pacientes con clearence menor a 30
ml/minuto.
Efectos adversos
La Intolerancia digestiva es uno de los efectos ms comunes, se observa
entre un 10 % a 20 % de los casos. Los pacientes refieren dolor abdominal, nuseas
y vmitos en 2 a 10 %. Son ms comunes con Clodronato, Pamidronato y
Tiludronato 40,41. Se puede desarrollar esofagitis, lo que parece ser consecuencia
de la ingesta del medicamento en horas de la maana con escasa cantidad de
lquido 8,40,41. Se considera la presencia de esofagitis severa y acalasia como una
contraindicacin absoluta para cualquier tratamiento con Bifosfonatos 8.
En un estudio reciente se menciona aumento de riesgo de cncer de esfago
en pacientes que han utilizado Bifosfonatos por al menos 10 prescripciones 42. Sin
embargo un reciente estudio de casos y controles ms extenso no parece confirmar
este hallazgo 49,109. Los resultados no se han considerado concluyentes y la FDA de
los Estados Unidos no ha emitido ninguna alerta sobre este efecto 108,109.
Los Bifosfonatos pueden producir dolor seo, fiebre y fatiga. Este sndrome
de tipo gripal se observa sobre todo con el uso endovenoso, suele aparecer a los
3 das y perdura hasta 7 a 14 das despus de la infusin. Hasta 12 a 42 % de los
pacientes que reciben un Bifosfonato endovenosos lo desarrollan 8,24,108. No suele
repetirse con las sucesivas infusiones. Menos frecuente es el dolor asociado a
Alendronato oral aunque hay casos reportados 8,24,40. Se pueden desarrollar
artralgias y mialgias en 3 a 6 % de los pacientes tratados con Alendronato oral 41.
Cuando se administran por infusin endovenosa pueden ocasionar hipocalcemia,
sobre todo si la velocidad del goteo es muy rpida o hay deficiencia de Vitamina D
8,24,40,108.

En algunos casos se ha desarrollado Insuficiencia Renal aguda con uso de

Clodronato y Etidronato. En el estudio HORIZON 31,43 se desarroll aumento de la
creatinina mayor a 0,5 mg/dl en 1,2 % de los pacientes tratados con Zolendronato
endovenoso vs. 0,4 % del grupo control. En todos los casos hubo recuperacin
espontnea y no se detectaron diferencias en la funcin renal al cabo de 3 aos de
duracin del estudio 8. En el estudio HORIZON 31 tambin se document mayor
riesgo de fibrilacin auricular (FA), 1,3 vs. 0,4 % en el grupo placebo. Nuevos
estudios se han publicado luego con Alendronato demostrando un aumento discreto
del riesgo de FA, aunque hace falta mayor evidencia 8,24,52. Se han descripto casos
de sndrome de ojo rojo por uvetis 108. Recientemente se han reportado casos de
necrosis asptica en la mandbula.
Aunque se ha visto mayormente con altas dosis de Bifosfonatos
endovenosos en oncologa, o enfermedad de Paget.
Osteoporosis 14
Los pacientes forman ulceraciones por las cuales se drena el hueso expuesto, estas
lceras persisten al menos 8 semanas 24. Se desarrollan luego de algunos aos de
tratamiento y estn predispuestos aquellos pacientes que han recibido tratamientos
odontolgicos 108.
Existen dudas sobre la posibilidad de desarrollo de trastornos de la
mineralizacin sea y alteraciones en la calidad del hueso ocasionados por los
Bifosfonatos. Estas alteraciones se haban observado previamente con Etidronato
y Clodronato, aunque con dosis altas 24. Esto no se ha podido demostrar con los
Bifosfonatos ms recientes y no hay alteraciones en la curacin de las fracturas
24,52,108
.
Recientemente se han reportado fracturas subtrocantereas en pacientes
tratadas con bifosfonatos. Estas fracturas aparecen ante traumatismo mnimo, se
asocian a engrosamiento cortical y pueden ser fracturas incompletas 50,51,108. Tiene
un aspecto diferente a otras fracturas, suelen ser transversas ms que espiroideas.
A veces son incompletas y se asocian a engrosamiento del periostio.
La falta de adherencia ha sido un problema usual con los Bifosfonatos. Esto
ha motivado el desarrollo de posologas que permitieran una mayor adherencia
como ser las dosis semanales o mensuales. Las dosis semanales de Alendronato
mostraron ganancia de masa sea similar a la dosis diaria. Algo similar sucede con
Risedronato oral semanal e Ibandronato endovenoso cada 3 meses. En todos los
casos mostraron igual eficacia que las dosis diarias, pero no han demostrado reducir
la tasa de fracturas 35,36,37
Dosis
Alendronato se administra en dosis de 10 mg/da en una sola toma matinal,
que debe ser separada lo ms posible del desayuno pues su biodisponibilidad es
muy pobre. La dosis semanal de 70 mg se ha extendido para constituirse en la forma
usual de posologa de Alendronato. Su eficacia est demostrada en el marco de
ensayos clnicos que demuestran Reduccion de fracturas vertebrales y no
vertebrales, por ende seria la droga de primera lnea 108.
Risedronato dosis 5 mg/da o 35 mg semana. Reduce riesgo de fracturas
vertebrales y no vertebrales
Ibandronato en dosis de 2,5 mg da o 150 mg por mes. Tiene como
CONTRAINDICACIONES
La presencia de Insuficiencia renal no constituye una contraindicacin
absoluta, pueden administrarse con un clearence de hasta 30 ml minuto 47.
Esofagitis, acalasia, estricturas de esofago y lcera pptica constituyen una
contraindicacin al uso de bifosfonatos por va oral 47.
Hipocalcemia
Embarazo o lactancia
Incapacidad de mantenerse de pie 47.
Es aconsejable la consulta con un odontlogo en los casos que se va a iniciar
tratamiento, sobre todo por via endovenosa 47.
Las fracturas no son una contraindicacin al uso de bifosfonatos pues no se afecta
la mineralizacin ni la constitucin del callo seo 108.
No deben administrarse en pacientes con otras causas de baja masa sea como
ser Osteomalacia, u Osteodistrofia renal
Osteoporosis 15
CALCIO
El calcio es el mineral ms abundante del organismo. Un adulto normal posee
unos 1000 a 1200 gramos de calcio, distribuidos en su mayora en el esqueleto
donde se halla alrededor del 98 % del calcio del organismo 54. Se halla presente en
pequeas cantidades en los lquidos extracelulares y dentro de la clula donde
cumple un rol mayor como mensajero intracelular en mltiples reacciones.
Diariamente ingresan al intestino delgado 800 a 1000 mg da de calcio. De
ellos se absorben alrededor de 300 mg, el resto se pierde por materia fecal. Hay
tambin una prdida diaria obligatoria de alrededor de 150 mg/diarios que
representan el calcio que se encuentra en las secreciones digestivas y en las clulas
descamadas (figura 11).
Figura11: metabolismo del calcio

Despus de absorbido el
calcio se distribuye en los
tejidos. Si bien se hay en
su mayor parte en el
esqueleto, que contiene
el 99 % del calcio. El 1 %
se encuentra en el lquido
extracelular, en 40%
unido a protenas
principalmente albmina,
10% formando complejos
con iones como citrato,
fosfato, sulfato y
bicarbonato y el 50%
restante ionizado
(fisiolgicamente activo).
El calcio cumple variadas
funciones en transmisin
de impulsos nerviosos,
contraccin y relajacin
muscular, coagulacin,
secrecin de hormonas, activacin de enzimas, etc.
El calcio se elimina mayormente por rin. Los Glomrulos filtran alrededor
de 9 gramos de calcio por da, pero el 98 % del mismo se reabsorbe en los tbulos
renales. De manera que la excrecin diaria de calcio suele ser de 250 mg/da en la
mujer y hasta 300 mg/da en el varn. El excesivo ingreso de sal o una dieta rica en
protenas lleva a una mayor prdida de calcio por orina.
Osteoporosis 16
Durante la vida adulta el hueso no se halla esttico sino en permanente
estado de formacin y resorcin. En esta etapa el aporte de calcio debe al menos
ser de 1000 mg/da 53,54. Sin embargo los ingresos de calcio en las 2/3 partes de los
adultos no alcanzan las recomendaciones previas. El ingreso medio de calcio es de
900 a 1200 mg en los varones y 750 a 850mg diarios en las mujeres 61.
En la menopausia se produce un balance negativo del hueso debido a la
prdida de la accin estrognica. Se requiere en este periodo de la vida un aporte
elevado de calcio de alrededor de 1200 a 1500 mg/da 53.
Efectos del aporte de Calcio
Es muy difcil analizar el efecto del calcio en forma aislada, pues se suele
emplear asociado a Vitamina D. En algunos trabajos se ha visto una reduccin de
la prdida sea postmenopusica con aporte de calcio. De todas maneras el efecto
parece ser discreto 53.
El aporte de calcio produce un aumento leve de la masa sea, pero no reduce
tasa de fracturas 52
En un meta anlisis 57 se evalu el efecto del aporte de calcio sobre a masa
sea, tanto por fuentes dietticas como a travs de suplementos. Los suplementos
de calcio fueron evaluados en 51 estudios con un total de 12.257 pacientes. Se
obtuvo una ganancia de masa sea medida por densitometra de 0,7 a 1,4 % en 1
ao y 0,8 a 1,5 % en 2 aos. Las fuentes dietticas tambin lograron un aumento
de la masa sea de 0,6 a 1 % en cadera. No se evalu la tasa de fracturas, aunque
se supone que el efecto sera modesto relacionado por el discreto incremento en la
densitometra. El efecto adems parece atenuase luego del primer ao.
En una revisin sistemtica 58 que abarco 26 estudios, con un total de 58.573
pacientes el aporte de calcio y vitamina D produjo un discreto efecto en la reduccin
de Fracturas totales de 11 % (0,89 IC 0,81 a 0,96), y fracturas vertebrales 14 % (RR
0,86 IC de 0,74 a 1,00: P 0,04). No se demostraron efectos sobre las fracturas de
cadera. Los efectos a nivel absoluto son muy pequeos, el NNT es de 489 en 6,2
aos para fracturas totales y 77 en 5,5 aos para fracturas vertebrales. Tambin se
evalu el efecto del aporte diettico de calcio y no se pudo demostrar ningn efecto
sobre tasa de fracturas (figura 12).
Pese a las controversias sobre la verdadera eficacia de los suplementos de
calcio y vitamina en los gerontes, sociedades cientficas como la NOF (National
Osteoporosis Foundation) sugieren un aporte de 1200 mg de calcio para las mujeres
mayores de 50 aos asociado a vitamina D 800 a 1000 u/da 59.
Las Guas de la TASK Force americana proponen que hay evidencias
insuficientes tanto a favor como en contra como para proponer aporte de calcio en
mujeres post menopusicas 55.
Efectos adversos
Pueden producir constipacin y sequedad bucal, sobre todo el carbonato de
Calcio. A partir de los trabajos de Bolland y colaboradores se plantearon dudas
sobre el potencial riesgo cardiovascular y el aporte de calcio. En un meta anlisis 60
sobre un total de 20.072 pacientes con un seguimiento medio de 3,6 a 4 aos se
observ un incremento del riesgo de Infarto de 31% (RR 1,31 IC 1,02 a 1,67), lo que
implicaba 6 casos adicionales de infarto por cada 1000 pacientes tratados.
Osteoporosis 17
Tambin observaron un aumento riesgo con la ingesta de calcio de la dieta
mayor a 800 mg/diarios.
En el estudio WHI que incluyo a 36.282 mujeres postmenopusicas de 50 a
79 aos que tuvieron aporte de Calcio ms vitamina D comparados con Placebo en
un seguimiento de 7 aos. No se pudo demostrar aumento de riesgo de IAM o
muerte Cardiovascular RR=1,04; 0,92 a 1,18 56. Un meta anlisis con inclusin del
estudio WHI, no pudo demostrar aumento del riesgo cardiovascular 61.
Una crtica que surge de los meta anlisis que mostraban aumento de riesgo
es que los estudios no haban sido diseados para evaluar el riesgo cardiovascular
y por otra parte la naturaleza no ciega en la evaluacin de los resultados podra
conspirar contra la interpretacin 62
Respecto al aporte de calcio y riesgo de litiasis el estudio WHI nos muestra
un incremento del riesgo de alrededor de 17 % en trminos relativos (RR 1,17 1,02
1,34), pero en trminos absolutos es mnimo e implica un caso de litiasis por 273
mujeres tratadas.
Figura 12: meta anlisis calcio y fracturas 57
Osteoporosis 18
Farmacocintica
La absorcin del calcio se hace a travs de dos mecanismos: uno saturable,
activo, dependiente de vitamina D en duodeno y otro pasivo en el resto del intestino
delgado. La absorcin de calcio es inversamente proporcional al aporte, pues tiende
a aumentar si el ingreso de calcio es deficiente. Diariamente ingresan al intestino
delgado alrededor de 800 mg diarios de calcio.
De ellos se absorben alrededor de 300 mg, y el resto se pierde por materia
fecal. Hay tambin una prdida diaria obligatoria de alrededor de 150 mg/diarios
que representan el calcio que se encuentra en las secreciones digestivas y en las
clulas descamadas (figura 11).
El calcio se elimina mayormente por Rin, Los glomrulos filtran 9 gramos
de calcio por da, pero el 98 % del mismo se reabsorbe en los tbulos renales. De
manera que la excrecin diaria de calcio suele ser de 250 mg/da en la mujer y hasta
300 mg/da en el varn. El excesivo ingreso de sal o una dieta rica en protenas lleva
a una mayor prdida de calcio por orina.
Dosis Se recomienda una ingesta de calcio de 1000 mg da en la mujer
adulta, y de 1200 mg/da en la mujer postmenopusica 3,54,109 La mayor fuente de
calcio son los alimentos lcteos. La leche permite un ingreso de 300 mg/cada 250
ml. El queso tiene distintas cantidades segn la variante, el queso cottage tiene 250
mg/cada 170 grs de queso. El yogurt tiene un contenido de calcio de 400 mg cada
250 grs 51.
Respecto a los suplementos de calcio, el Carbonato de Calcio tiene 40 % de
calcio elemento y se absorbe mejor con las comidas. El Citrato de Calcio tiene 21
% de calcio elemento. Se absorbe en forma indistinta con o sin las comidas 61. Es
aconsejable el empleo de citrato en pacientes con aclorhidria o en tratamiento
crnico con anticidos o pacientes con Litiasis renal 51,109.
VITAMINA D
Mecanismo de accin.
La vitamina D acta a travs de receptores intracelulares, cuya unin genera
cambios en las secuencias del DNA capaces de inducir la sntesis de RNA
mensajero, que produce distintas protenas efectoras de la vitamina D.
La vitamina D facilita la absorcin de calcio a travs de la accin de una
protena de fijacin llamada Ca-bd o Calbindina. Esta protena facilita el pasaje de
calcio a travs del ribete en cepillo del intestino delgado, sobre todo a nivel
duodenal. Aunque hay otros mecanismos dependientes de Vitamina D que se
activan el Intestino delgado tales como bomba de Calcio ATPasa dependiente, y
flujo de transmembrana facilitado por gradientes elctricos. Sin vitamina D, solo se
absorbe un 10 a 15 % del calcio de la dieta 64. La vitamina D promueve una
adecuada mineralizacin sea por mantener niveles ptimos de calcio y fsforo
plasmtico. La carencia de vitamina D promueve una mineralizacin inadecuada,
con aumento de matriz osteoide y desarrollo de osteomalacia. La mayora de los
tejidos tienen receptores de vitamina D y la maquinaria enzimtica para producir las
formas activas 63,64. Adems se han identificado receptores en la mayora de las
clulas del organismo no solamente en el tejido seo 68,109.
Osteoporosis 19
La funcin de estos receptores no es totalmente conocida hoy da, pero
tendran alguna actividad de inhibicin de la proliferacin celular y facilitar la
maduracin.
Los msculos requieren de la vitamina D para mantener su funcin. La
deficiencia de vitamina D produce debilidad muscular y tendencia a las cadas. Se
considera que los niveles reducidos de vitamina D tendran que ver con la prdida
de masa muscular en pacientes ancianos 63
Figura 13: metabolismo de la vitamina D

Efectos en osteoporosis
En un estudio en geritricos de Francia el aporte de vitamina D redujo tasa
de fracturas de cadera 29% y en menor proporcin 24% otras fracturas 65.
En un meta anlisis con un total de 9294 pacientes, se demostr una
reduccin del riesgo fracturas de cadera un 26 %, pero solo con dosis de 700 a 800
u da o mayores. Dosis menores no obtuvieron beneficios 66. El efecto del aporte
sobre otras fracturas tambin evidenci un efecto favorable dosis dependiente.
En otro meta anlisis que incluy solo estudios randomizados que reportaron
tasa de fracturas. Sobre un total de 17 estudios y un N de 52.625 pacientes la
reduccin de la tasa de fracturas fue significativa alcanzando un 12 %, (RR 0,88 IC
de 0,83 a 0,95) y es ms evidente con dosis mayores a 800 unidades diarias en
pacientes de mayor edad (figura 14) 67
Vitamina D y cadas Se le atribuye a la vitamina D un efecto favorable sobre
la fuerza muscular y por ende tendra un efecto protector sobre las cadas, lo cual
es de gran inters en los pacientes ancianos 63.
Osteoporosis 20
Figura 14: Meta anlisis efectos de vitamina D y Calcio

Farmacocintica
Las fuentes de vitamina D
pueden ser el aporte de la dieta a
travs de la llamada vitamina D 2
o ergocalciferol producida por las
plantas y los animales
invertebrados y la vitamina D 3 o
colecalciferol presente en
pequeas cantidades en algunos
alimentos y que se produce en la
piel a travs de la irradiacin
ultravioleta del precursor 7
dehidrocolesterol (figura 13) 68,69.
Esta forma es la fuente ms
importante y se ha detectado
disminucin en los niveles de vitamina D en pacientes con pobre exposicin a la luz
solar o como consecuencia entre otras cosas del empleo de filtros solares que
reducen la exposicin a los rayos ultravioletas 68,69
La Vitamina D de la dieta se absorbe en el intestino delgado, en su mayor
parte junto con los quilomicrones. La bilis a travs de su accin es fundamental en
la absorcin a tal punto que los estados de deficiencia de sales biliares tales como
la cirrosis causan dficit de vitamina D.
En la sangre la vitamina D es transportada junto a una alfa globulina. Ambas
formas de vitamina requieren varios pasos que llevan a su activacin. El primer paso
ocurre en el hgado, donde se sintetiza 25 Hidroxicolecalciferol. La enzima
responsable se halla dentro del sistema microsomal heptico y se denomina 25 alfa
hidroxilasa 68,69.
El metabolito resultante 25 OH Colecalciferol tiene una vida media
prolongada, de alrededor de 19 das y constituye la mayor parte de la vitamina D en
circulacin. Los niveles de 25 Hidroxicolecalciferol se pueden dosar en sangre y se
considera como ptimo un nivel entre 30 a 50 ng/ml, aunque tiene una gran
variacin con la poca del ao. Niveles inferiores a 30 ng/ml son considerados como
deficitarios D por muchos autores 68. Un nivel srico menor a 20 ng/ml se considera
como deficiencia de vitamina D 109,110. Cuando los valores se hallan por debajo de
10 ng/ml, tenemos una insuficiencia severa y los pacientes suelen tener sntomas
de debilidad y dolor 68,69.
El paso final en el metabolismo de la vitamina D es la produccin del 1-25
Hidroxicolecalciferol o Calcitriol, que se produce en el rin. La enzima responsable
es la 1 alfa hidroxilasa que se encuentra en los tbulos proximales del rin. La
actividad enzimtica se incrementa ante estados de deficiencia de aporte de calcio,
fsforo o vitamina D. Tambin es estimulada por la PTH, prolactina y estrgenos.
Por el contrario es inhibida por alta ingesta de calcio, fsforo y vitamina D.
Osteoporosis 21
A su vez se halla sujeta a un feed back negativo con los niveles de Calcitriol
(figura 13) 68,69.
La vida media del 1-25 HCC o Calcitriol es algo ms corta que su predecesor,
alrededor de 3 a 5 das. El Calcitriol es transformado por un enzima renal en 24-25
Hidroxicolecalciferol que es menos activo
Dosis
Se recomienda una dosis de 800 a 1000 u da en mayores de 50 aos, sobre
todo en la osteoporosis senil. En mujeres menores de 50 aos se recomiendan dosis
de 400 a 800 u diarias. Se puede administrar tambin en dosis semanales de 5000
u/dosis en el caso del Ergocalciferol. La Vitamina D3 se puede administrar en dosis
de 100.000 u cada 3 meses 109
Terapia hormonal de reemplazo HORMONAL
Mecanismo de accin
Los Estrogenos Actan como drogas antirresortivas. Se han identificado receptores
de estrgenos en los osteoblastos, los cuales generan produccin de factores de
crecimiento locales e inhibicin de Interleukinas 1 y 6 que son activadoras de los
osteoclastos. Inhiben el complejo RANK-RANKL y aumentan la osteoprotegerina
protena inhibidora de los osteoclastos. Todos estos mecanismos reducen la
resorcin sea.
Efectos
El uso de terapia hormonal logra reducir la prdida sea postmenopusica
en forma significativa mientras se mantiene el aporte 69. Su eficacia antirresortiva se
hace evidente rpidamente en 3 a 6 meses 69. La ganancia de la masa sea es
significativa y sus efectos son evidentes incluso por las va transdrmica 69. Luego
de su suspensin ocurre una etapa de gran prdida sea similar a la menopausia
fisiolgica 69
La terapia hormonal reduce la tasa de fracturas no vertebrales en forma
significativa alrededor de un 27 % 69. Dosis menores a las usuales como 0,312
mg/da de estrgenos conjugados equinos logran similares beneficios sobre la masa
sea 69. La terapia hormonal reduce el riesgo de una nueva fractura por fragilidad
evitando alrededor de 23 casos por cada 1000 mujeres tratadas por ao, pero los
efectos se pierden con la suspensin del tratamiento 113.
En estudios observacionales como el Nurses Health Study que evalu el
efecto de la terapia hormonal a travs de cuestionarios de salud a 70.558 mujeres
posmenopusicas se detect una reduccin del riesgo de cardiopata isqumica
de aproximadamente de un 30 a un 50 % 70,71
El Estudio Women Health (WHI) fue un estudio randomizado doble ciego 72,73
diseado para demostrar los supuestos beneficios de la TRH en la mujer
postmenopusica. Se Seleccionaron a un grupo de 16.608 mujeres y las separaron
en dos grupos. Un grupo placebo y otro de THR combinando Estrgenos
conjugados y Medroxiprogesterona. El estudio se suspendi luego de los 5 aos por
que los resultados no fueron los esperados. Se report un aumento de la Mortalidad
Cardiovascular de 29 % en el grupo con Estrgenos. Tambin se observ aumento
en la incidencia de ACV 41 %, aumento de la incidencia de Cncer de mama 26 %
y aumento de riesgo de Trombosis. Se demostraron beneficios en la prevencin de
Osteoporosis con reduccin en la tasa de fracturas de Cadera de 34 %.
Osteoporosis 22
Otra rama del estudio WHI se encarg del seguimiento de un grupo de 10.739
mujeres que estaban Histerectomizadas y por ende no se les administr
progesterona junto al estrgeno.
El estudio fue doble ciego y se finaliz a los 6,8 aos, antes de lo planeado
dado que no se pudieron demostrar beneficios con la administracin de estrgenos
a nivel cardiovascular.
Se plantea que los efectos del aporte de estrgenos en mujeres podran ser
peligrosos cuando se inician muchos aos despus de la menopausia, pero si se
inician tempranamente los perjuicios podran ser menores. Esto se ha dado en
llamar efecto timming. Cuando analizamos los resultados del estudio WHI, pero
mostrados por subgrupos de edad, podemos observar que las mujeres que iniciaban
tratamiento antes de los 10 aos de la menopausia no tenan aumento de mortalidad
cardiovascular, como si se nota en las mujeres con ms de 20 aos de menopausia.
Entre los beneficios de la terapia hormonal, est la mejora de los sntomas
urogenitales del sndrome climatrico, tales como Atrofia urogenital, sndrome
uretral femenino, incontinencia 74,75, que afectan seriamente la calidad de vida.
Tambin logran mejora del Flush facial, presente en algn momento en un 85 % de
las mujeres en la menopausia 74. Algunas veces estos sntomas son severos y
afectan la calidad de vida. Los sntomas vasomotores son controlados por la terapia
hormonal de reemplazo 74
En Prevencin de Osteoporosis: Los estrgenos atenan la prdida de la
masa sea 78 y previenen la osteoporosis 78,113,114. Incluso a dosis menores a las
usuales 78. Tambin sean empleado antiguamente en el tratamiento de una
osteoporosis establecida.
En la actualidad han quedado relegados para al manejo de los sntomas
climatricos 74,75,113,114
Efectos adversos
La utilizacin de Estrgenos en forma continua incrementa el riesgo de
desarrollar carcinoma endometrial alrededor de 8 veces, tras largos aos de uso
continuo. Cuando al esquema hormonal se le aade progesterona en dosis de 5 a
10 mg/dia por 14 das o 2,5 mg/dia todos los das, el riesgo se reduce. El riesgo de
cncer de mama aumenta con la terapia de reemplazo hormonal, aproximadamente
un 15% en 5 aos 76,77. El riesgo es mayor segn aumenta el tiempo de uso y la
edad de las pacientes.
Los estrgenos aumentan riesgo de trombosis venosa profunda. Tambin
aumentan riesgo de eventos cardiovasculares, sobre todo en los pacientes mayores
Calcitonina
Mecanismo de accin
Es una hormona polipeptdica con accin inhibidora sobre la actividad de los
osteoclastos. Al actuar como droga antirresortiva logra un efecto positivo sobre la
masa sea. La calcitonina mostr en algunos trabajos un agotamiento de sus
efectos hacia los 12- 18 meses de tratamiento. Esto se observa tanto para la va
parenteral como la nasal, lo cual se ha atribuido a varios factores. Se desarrolla un
fenmeno de down regulation de los receptores de la calcitonina con
internalizacin de los mismos. Tambin se ha demostrado desarrollo de anticuerpos
que atenuaran su accin 79,80
Osteoporosis 23
Los efectos sobre la masa sea de la calcitonina son dosis dependientes.
Efectos usos
La calcitonina nasal demostr una ganancia sea dosis dependiente, con 200
u/da 3 % en columna vertebral, con 100U/dia 1%, pero con la dosis 50 U/da la
ganancia no se diferencia del placebo 91. En el estudio PROOF 92, la Calcitonina
nasal en diferentes dosis redujo la tasa de nuevas fracturas alrededor de 33 %. Sin
embargo muchos pacientes suspendieron el tratamiento lo que resta validez a sus
resultados. No demostr reduccin en el desarrollo de nuevas fracturas no
vertebrales. Se ha demostrado que la calcitonina tiene efectos analgsicos leves en
el manejo de las fracturas patolgicas.
Efectos adversos
La va parenteral se acompaa de efectos colaterales como: nauseas en 37
%, diarrea 5%, poliuria o polaquiuria 10%, flush facial 17%. Todos estos efectos son
leves y autolimitados con el uso continuo.
Tambin se minimizan cambiando la va intramuscular por la va subcutnea. Ms
raramente se han visto urticarias y tetania. Con la va nasal se atenan estos efectos
colaterales
Dosis
Las dosis propuestas para el tratamiento de una osteoporosis establecida
son de 100 a 200 u diarias para la va nasal. La va parenteral se puede administrar
en dosis de 50 a 100 U diarias o da por medio. Aunque el empleo de estas dosis
altas por va parenteral genera frecuente intolerancia.
MODULADORES RECEPTOR ESTROGENICO
Los moduladores del receptor estrognico incluyen Tamoxifeno y Raloxifeno.
El Raloxifeno en un derivado del Benzotiafeno, clasificado modulador selectivo del
receptor estrognico de segunda generacin. En forma similar a los Estrgenos
debe ingresar a la clula para ejercer sus acciones a travs de un receptor
intracelular localizado en el ncleo. Sin embargo interacta en sitios diferentes que
los estrgenos y de esa manera se explica la distinta selectividad de sus acciones.
Reduce el recambio seo sin afectar el crecimiento endometrial 84.
Raloxifeno incrementa la masa sea por un mecanismo antiresortivo al inhibir
la actividad del osteoclasto 84.
En el estudio MORE un grupo de 7705 mujeres posmenopusicas con
osteoporosis recibieron tratamiento con Raloxifeno y otro grupo placebo. La
reduccin de la incidencia de nuevas fracturas vertebrales alcanzada por el
Raloxifeno fue de 30 % (RR 0,7 - 0,5 a 0,8), en el grupo que tena fracturas previas
y 50 % en el grupo sin fracturas previas. No hubo diferencias en las fracturas no
vertebrales donde el RR fue 0,95 85. Una rama del estudio documento reduccin en
el riesgo de cncer de mama de alrededor de 76 % respecto al grupo placebo 86. En
trminos absolutos los beneficios son modestos. Se desarrollaron 13 casos de
cncer de mama entre 5129 del grupo tratado, lo que representa 0,25 % y 27 casos
sobre 2576 asignados al grupo placebo, lo que representa 1,04 %. Esto implica una
reduccin en trminos absolutos de 0,79 %, con un NNT de 126 mujeres.
Osteoporosis 23
En el estudio RUTH 87 No se observaron diferencias en los eventos
coronarios; RR: 0,95. Con el empleo de Raloxifeno, se observ una reduccin en el
riesgo de cncer de mama de un 44 % y reduccin del riesgo de fracturas
vertebrales de 35 %. Por otra parte en ese estudio Raloxifeno aument el riesgo de
trombosis venosa profunda 44 % y de ACV fatal.

La terapia hormonal y los moduladores del receptor estrognico han quedado

relegados como tratamiento de la osteoporosis por su eficacia pobre y sus efectos
adversos 109.
Efectos adversos
Puede producir aumento del flush facial, cefaleas y riesgo mayor de Trombosis
venosa y TEP. Tambin aumenta el riesgo de litiasis vesicular y produce calambres
en miembros inferiores
Fluoruro de Sodio
Es un estimulante de la formacin sea, a travs de una accin mitogena
sobre los osteoblastos. Promueven la produccin de cristales de hidroxiapatita y
aumentan la estabilidad de la fase mineral 88,89.
Los primeros trabajos reportados por Riggs mostraban una ganancia sea de 5 a
10 % por ao, en columna vertebral que se mantena en forma lineal durante los 4
aos de seguimiento. Sin embargo cuando se analiz la eficacia antifractura de la
droga, se observ que los pacientes tratados tuvieron una modesta reduccin de
26 % en la aparicin de nuevas fracturas, respecto a los no tratados. Sin dudas esta
cifra es bastante menor a la lograda por las drogas antirresortivas en general.
En algunos trabajos se vio que aumentaba el nmero de fracturas de cadera
Por otra parte la respuesta es heterognea y por mecanismos no conocidos
un 15 a 25 % de los pacientes no responden al fluoruro de sodio 89
Estos resultados, sumado a los efectos colaterales relegaron el uso de este
medicamento
Teriparatide
La hormona Paratiroidea se utiliz inicialmente en animales con resultados
satisfactorios. La administracin subcutnea de la hormona lograba ganancias
seas significativas comportndose como estimulante de la formacin sea. Para
lograr este efecto estimulante se debe emplear la hormona en forma intermitente.
En un estudio randomizado doble ciego se ensay la eficacia de la PTH en
el tratamiento de la osteoporosis postmenopusica 100. Se reclutaron un grupo de
1637 mujeres con una o ms fracturas con menopausia instalada al menos 5 aos
antes. Se las randomiz en tres grupos, un grupo placebo, un grupo 20 mcg da y
otros grupo 40 mcg/ da, sumados a la administracin de calcio y vitamina D.
La ganancia de masa sea alcanzada con la dosis de 20 mcg fue 9 % y lleg
a 13 % con la dosis de 40 mcg da en la columna y de 3 a 6 % en cuello femoral.
La reduccin en la tasa de nuevas fracturas fue significativa. En el caso de
las fracturas vertebrales fue 65 %, RR 0,35 IC de 0,22 a 0,55, con las dosis de 20
mcg.
Osteoporosis 24
Figura 14: efecto de Teriparatide

Con la dosis de 40 mcg la

reduccin fue de 69 %, RR RR
0,31 con IC de 0,19 a 0,50. La
reduccin en fracturas no
vertebrales tambin fue
significativa alcanzando un 53 %.
El estudio fue suspendido
prematuramente por que se
reportaron casos de
osteosarcomas en estudios en
animales.
En humanos se ha reportado solo un caso sobre 300 mil prescripciones por lo que
se asume como riesgo usual esperable 101.En humanos estimula mayormente el
hueso peristico, con fortalecimiento del hueso. En pacientes con osteoporosis
esteroidea Teriparatide logro ganancias de masa sea mayores que Alendronato en
18 meses de seguimiento 101.
Usos En USA es aprobada para pacientes con osteoporosis severa, con un
T score menor a 3, en Europa se aprueba luego de documentado fracaso a
bifosfonatos 101. Se debe dejar un plazo de descanso de 6 meses luego de utilizar
bifosfonatos. La combinacin con drogas antiresortivas no ha demostrado
beneficios 101.
La suspensin de la PTH ocasiona una rpida declinacin de la masa sea que
debe ser compensada con aporte de una droga antiresortiva
Efectos adversos de la PTH
Se ha descripto hipercalcemia leve en 1 a 3 % 101,102 de los casos. Se puede
desarrollar mareos, nuseas y calambres en algunos pacientes. Se han
desarrollado sarcomas en ratas y hay un caso descripto en humanos luego de
300.000 prescripciones 102
Estroncio
Su mecanismo de accin no queda del todo claro, parece actuar en forma
dual estimulando la formacin de hueso e inhibiendo la resorcin 103.
En un estudio se reclutaron 5091 105 mujeres con osteoporosis
postmenopusica y T Score menor a 2,5 d.s. a recibir Estroncio 2 grs. Da vs.
Placebo. En 3 aos, se redujeron la fracturas vertebrales 39 % (RR 0,61 IC de 0,51
a 0,73).
Las fracturas no vertebrales se redujeron 16 % (RR 0,84 IC de 0,702 a 0,995
P: 0,04), pero analizadas las fracturas de cadera no tuvieron diferencias
significativas. La ganancia de masa sea 12 % en columna lumbar y 5,7 % en cuello
de fmur. Redujo fracturas vertebrales en forma significativa 41%. No hubo
diferencias en fracturas no vertebrales 104. En un anlisis posterior del estudio
TROPOS en el subgrupo de mujeres mayores de 73 aos con osteoporosis se logr
reduccin de fracturas de fmur. En otro estudio en mujeres post menopasicas con
osteoporosis en cadera logr una reduccin en el riesgo de nuevas fracturas de un
16 %
Osteoporosis 25
Denosumab
Es un anticuerpo monoclonal con actividad dirigida contra el receptor RANK-
L de esta manera se inhibe la interaccin entre el receptor RANK del osteoclasto y
su ligando lo que reduce la activacin de los Osteoclastos.
En el Estudio FREEDOM se reclutaron de mujeres 60 a 90 aos con 2,5 ds
de t score. Se excluyeron a pacientes que hubieran recibido tratamiento
previamente con Bifosfonatos por ms de 3 aos, Teriparatide 6 meses antes o
Estroncio en los ltimos 5 aos. Participaron del estudio 7868 mujeres que
recibieron Denosumab 60 mg por via subcutnea cada 6 meses vs. Placebo. La
duracin del estudio fue de 36 meses. Se redujeron las Fracturas vertebrales de
2,3 % vs. 7,2 % en el grupo placebo, expresado en trminos relativos es 68 % (RR
0,32 IC 0,26 a 0,41), las Fracturas no vertebrales. Se redujo el riesgo de Fracturas
de cadera 0,7 % vs. 1,2 %, lo que implica una disminucin de 60 % en trminos
relativos (RR 0,60 IC de 0,37 a 0,97).
Denosumab aumento la masa sea 9 % en columna vertebral y 6 % en
cadera total 107.

Figura 15: Reduccion de fracturas vertebrales estudio

FREEDOM
No se dispone de ensayos
comparativos con Alendronato en
la prevencin de fracturas
sintomticas.
Los efectos adversos del
Denosumab son numerosos. Se ha
asociado a una incidencia ms
elevada de infecciones profundas
(endocarditis), neoplasias y
erupciones cutneas. No se
conoce la toxicidad a largo plazo.
Preocupan otros posibles efectos
adversos, como pancreatitis, fracturas atpicas, retraso en la consolidacin de
fracturas, osteonecrosis maxilar, hipocalcemias o cataratas
Tibolona
La Tibolona es un Esteroide con actividad mltiple. Sus metabolitos tienen
accin Estrognica en la Vagina y en el hueso. Ejercen efectos progestacionales y
no producen estimulacin endometrial.
En el estudio LIFT se evalu el efecto de la Tibolona sobre el riesgo de
fracturas. La densidad mineral sea aumento en el grupo Tibolona 4,8 % en
columna vertebral y 3,1 % en cuello de fmur. Las fracturas vertebrales se redujeron
en forma significativa 45 %, y las no vertebrales 26 %. Se redujo el riesgo de cncer
de mama un 68 %, pero se detect un aumento significativo de riesgo de ACV
Osteoporosis 26
Conclusiones y crticas
Las evidencias sobre tratamiento de la osteoporosis adolecen de varios
puntos de crtica.
La definicin de OMS se basa en la densidad mineral sea, que es solo uno
de los varios factores de riesgo de fracturas.
Los sistemas de puntuacin como el escore FRAX diseado por la OMS, lleva
a una expansin en las indicaciones de tratamiento no avalada por estudios de
seguimiento
Las evidencias sobre reduccin de tasa de fracturas que es le variable ms
importante no abarca de la misma manera a todas las drogas y situaciones clnicas
por lo que es importante seleccionar adecuadamente cada paciente
No hay evidencias que las pacientes con Osteopenia tengan reduccin de
tasa de fracturas con tratamiento preventivo con Bifosfonatos
En las pacientes sin fracturas previas, aun con osteoporosis las drogas logran
reduccin de tasa de fracturas en forma modesta y ms evidente en fracturas
vertebrales, la mayor parte asintomticas.
Los pacientes con fracturas previas obtienen mayores beneficios.
Las drogas ms eficaces son los Bifosfonatos.
Hay menor experiencia con las dems drogas, que deberan reservarse para
casos puntuales con probada intolerancia y necesidad clara de tratamiento.
La duracin del tratamiento es un tema de controversia, pero 3 a 5 aos
podra ser recomendado en pacientes son fracturas previas. Un lapso mayor podra
beneficiar a pacientes con fracturas y osteoporosis persistente, pero el riesgo es el
desarrollo de fracturas atpicas

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