BERODUAL (Como actua)

Composicin: Cada 1 ml (20 gotas) contiene: Fenoterol Bromhidrato 0.5 mg;

Bromuro de Ipratropio 0.25 mg.

Accin Teraputica: Antiasmtico (agonista beta-2 adrenrgico +

anticolinrgico).

Propiedades:

Mecanismo de Accin:

Berodual contiene 2 sustancias con actividad broncodilatadora: el

bromhidrato de fenoterol y el bromuro de ipratropio. El bromuro de
ipratropio es un compuesto de amonio cuaternario con propiedades
anticolinrgicas que en estudios preclnicos inhibe los reflejos mediados por
el vago, antagonizando la accin de la acetilcolina, inhibiendo el
incremento intracelular del GMPc causado por la interaccin de la acetilcolina
con el receptor muscarnico ubicado en la musculatura lisa bronquial. La
broncodilatacin que se obtiene con la administracin de bromuro de
ipratropio es un efecto local y no sistmico. En estudios controlados de
pacientes con EPOC se logran significativos incrementos de la funcin
pulmonar (aumentos del VEF1 y del PEF > al 15%) al cabo de 15 minutos,
alcanzando un efecto mximo al cabo de 1-2 horas y persistiendo la
broncodilatacin hasta por 6 horas en la mayora de los pacientes. En estudios
controlados durante 90 das de pacientes asmticos se logran mejoras de la
funcin pulmonar en el 40% de los pacientes (incremento del FEV1 > 15%).
Las evidencias preclnicas y clnicas demuestran que no hay efecto deletreo
del uso del bromuro de ipratropio en la secrecin mucosa de la va area,
clearance mucociliar o en el intercambio gaseoso. El bromhidrato de fenoterol
es un agente simpaticomimtico de accin directa sobre los receptores
beta-2-adrenrgicos. Su administracin en altas dosis estimula tambin los
receptores beta-1. La activacin de los receptores beta-2 provoca la activacin
de la enzima adenilciclasa mediante la estimulacin de la protena Gs, esta
acta sobre el ATP transformndolo en AMPciclico (AMPc). El incremento
resultante de AMPc activa a la proteinkinasa A, la que fosforila a
determinadas protenas ubicadas en las fibras musculares lisas. Todo esto
conduce a la fosforilacin de las cadenas livianas de la miosina, inhibicin de
la hidrlisis del fosfoinositida y la apertura de los canales de calcio
activados por potasio. De esta forma el fenoterol relaja la musculatura lisa
bronquial y vascular, protegiendo contra los estmulos broncoconstrictores
tales como histamina, metacolina, aire fro y la respuesta precoz de alrgenos.
Luego de una administracin de fenoterol se inhibe la liberacin de
mediadores proinflamatorios y broncoconstrictivos de los mastocitos.
Adems se ha demostrado un incremento del clearance mucociliar luego de la
administracin de dosis altas de fenoterol. Altas concentraciones plasmticas
de fenoterol son capaces de inhibir la motilidad uterina las cuales se logran con
el uso de fenoterol oral o I.V. Tambin en altas dosis se han observado efectos
sobre el metabolismo: liplisis, glicogenolisis, hiperglicemia e hipokalemia (que
es causada por un incremento de la reabsorcin de potasio por el msculo
esqueltico). Los efectos beta-adrenrgicos sobre la frecuencia cardaca y su
contractibilidad son causados por la estimulacin de receptores beta-2
ubicados en el corazn, y en dosis altas por la estimulacin de receptores beta-
1 cardacos. El tremor es el efecto sistmico ms frecuentemente observado
con el uso de los beta-agonistas y a diferencia de lo que ocurre con la fibra
muscular lisa, estn sujetos al desarrollo de tolerancia. En estudios clnicos el
fenoterol ha demostrado ser altamente eficaz en el control del broncoespasmo.
Previene la broncoconstriccin generada por varios estmulos tales como
ejercicio, aire fro y la respuesta precoz a alergenos. El uso de estos 2
ingredientes activos dilata los bronquios por 2 mecanismos farmacolgicos
distintos. De manera que cada sustancia complementa la accin de la otra y
ambas permiten un amplio uso teraputico en el campo de las alteraciones
broncopulmonares asociadas a obstruccin del tracto respiratorio. Este efecto
complementario es tal que permite disminuir la proporcin de beta-adrenrgico
requerido para obtener el efecto broncodilatador deseado, con un mnimo de
reacciones adversas. En pacientes con asma y con EPOC, Berodual ha
demostrado ser tan eficaz como la administracin del doble de la dosis de
fenoterol solo pero fue mejor tolerado en estudios de dosis respuesta
acumulativa. En estudios con nmero adecuado de pacientes con asma y con
EPOC, se ha demostrado una mayor eficacia de Berodual comparado con sus
componentes por separado. Berodual es rpidamente efectivo en la
broncoconstriccin aguda y por lo tanto es adecuado para el tratamiento de
ataques de asma agudo. Farmacocintica: luego de la administracin va
inhalatoria slo el 16% de la dosis se deposita en el tracto respiratorio. La
porcin remanente es deglutida. El fenoterol es rpidamente absorbido desde
el tracto respiratorio y alcanza concentraciones plasmticas mximas slo a
minutos de la inhalacin. La porcin deglutida es metabolizada principalmente
a sulfatos conjugados y su biodisponibilidad es baja (aprox. 1.5%). Alrededor
del 40-55% de la droga se une a protenas. El fenoterol no metabolizado puede
atravesar lentamente la placenta y tambin entrar a la leche materna. La
absorcin del ipratropio deglutido es muy baja y su biodisponibilidad tambin
es baja (aprox. 2%). La vida media de la fase de eliminacin terminal es de
alrededor de 1.6 horas. Cerca del 40% es eliminado por la orina y el 60% por
metabolismo heptico. Los metabolitos eliminados en la orina se unen muy
dbilmente a los receptores muscarnicos. La droga circulante se une en menos
del 20% a las protenas plasmticas. El in ipratropio no cruza la barrera
hematoenceflica ni placentaria. Toxicologa: en estudios de toxicidad aguda
con Berodual en un rango de 1: 2.5 (ipratropio: fenoterol) en ratones y ratas,
usando las vas oral, I.V. e inhalatoria los valores de LD50 revelaron bajos
ndices de toxicidad. Estos estuvieron determinados ms por el componente
ipratropio que por el fenoterol, sin evidencias de potenciacin. La
administracin I.V. de Berodual a perros, va inhalatoria a ratas y a perros
durante 4 semanas, en concentraciones varios cientos de veces superiores a
las dosis recomendadas en humanos, slo mostr efectos txicos menores.
Slo 1 perro tratado con las ms altas dosis va I.V. (84 mcg/kg/da) mostr
un dao miocrdico ventricular izquierdo. Otro estudio de 13 semanas en ratas
y en perros no mostr ningn cambio toxicolgico distinto a los esperados
proporcionalmente para cada droga por separado. Los efectos sistmicos
relacionados a cada sustancia estn bien documentados para el fenoterol y
para el ipratropio, sin evidencias de potenciacin. La administracin de
Berodual a ratas y conejos no demostr efectos teratognicos. Tampoco se ha
demostrado teratognesis con la administracin de ipratropio solo, ni con la
administracin de dosis extremadamente altas ( txicas) de fenoterol. Estudios
in vitro e in vivo revelaron que ni el fenoterol ni el ipratropio poseen potencial
mutagnico. Estudios de carcinognesis luego de 2 aos de inhalacin de
fenoterol en dosis de hasta 2 mg/kg/da en ratas y administraciones orales de
ipratropio a ratones y ratas de hasta 6 mg/kg/da no revelaron ningn cambio
patolgico. La administracin oral de dosis extremadamente altas de fenoterol
( 25 mg/kg/da), mostr la aparicin de leiomioma uterino en ratones y de
leiomioma mesovrico en ratas; lo que puede ser explicado por el efecto
farmacolgico de los beta-2-adrenrgicos sobre la musculatura uterina.
Estudios epidemiolgicos en humanos revelan que no existe ninguna indicacin
del desarrollo de tumores en pacientes sometidos a condiciones teraputicas.

Posologa: Las dosis deben adaptarse a los requerimientos individuales. A

menos que se prescriba lo contrario se recomiendan las siguientes dosis.

Episodios de asma agudo: Berodual solucin para nebulizar est

especialmente formulado para controlar la crisis de broncoespasmo agudo, en
la siguiente posologa: Adultos y adolescentes: 1 ml (20 gotas) es suficiente
para una mejora de los sntomas. 2.5 ml (50 gotas) en casos graves, mximo
4 ml (80 gotas) en casos muy graves bajo estricta supervisin
mdica. Escolares (6-14 aos): 0.5-1 ml (10-20 gotas) son en general
suficientes. 2 ml (40 gotas) en casos graves, mximo 3 ml (60 gotas) en casos
especialmente graves bajo estricta supervisin mdica. Preescolares: (< de 6
aos o menos de 22 kg de peso corporal): 0.5 ml (10 gotas) 3 veces al da.
Tratamiento intermitente y permanente: Adultos y adolescentes: en caso
de ser necesario repetir las dosis, usar 1-2 ml (20-40 gotas) en cada
administracin hasta 4 veces al da. En casos de broncoespasmos menos
graves o al estar con ventilacin asistida, se recomienda una dosis ms baja de
0.5 ml (10 gotas). Escolares (< 14 aos): 0.5 a 1 ml (10-20 gotas) cada 6
horas. Los pacientes deben tener la supervisin mdica durante el tratamiento.
Las dosis recomendadas deben ser diluidas en solucin fisiolgica, a un
volumen final de 3 4 ml. La inhalacin debe realizarse durante 6-7 minutos,
desechando cualquier resto de la solucin, ya que se altera la osmolaridad y el
pH de la solucin. Una vez abierto el frasco-gotario, la solucin se mantiene
estable y activa durante 6 meses. Berodual solucin puede ser usado en
electronebulizadores, as como aparatos respiradores mecnicos y otros tipos
de nebulizadores como Bennett, Bird, etc.Si se dispone de suministro de
oxgeno, lo mejor es suministrar la solucin con un caudal de 6 a 8 litros por
minuto.

Efectos Colaterales:

Un ligero temblor distal de extremidades (tremor), inquietud y sequedad de

boca son los efectos colaterales ms frecuentes. En forma menos frecuente
aparecen mareos, cefalea, taquicardia y palpitaciones, especialmente en
pacientes susceptibles. Ocasionalmente pueden presentarse reacciones locales
como sequedad bucal o irritacin de la mucosa farngea y tos. Como ocurre con
otros broncodilatadores en aerosol, en algunas ocasiones se ha observado tos
y en casos excepcionales broncoconstriccin paradjica. Tal como ocurre con
otros beta-agonistas pueden presentarse nusea, vmitos, sudoracin,
debilidad, mialgia y calambres musculares. En raros casos se ha reportado
hipotensin diastlica, hipertensin sistlica, arritmias particularmente despus
de dosis altas. Se han reportado algunos casos de trastornos psicolgicos con
productos que contienen beta-agonistas. En raros casos se han observado
reacciones alrgicas tales como rash, angioedema de lengua, labios y cara,
urticaria. Si por manejo inadecuado la sustancia penetra en los ojos, pueden
observarse trastornos reversibles de la acomodacin visual.

Contraindicaciones:

Cardiomiopata obstructiva hipertrfica, taquiarritmia, hipersensibilidad

conocida frente a sustancias afines a la atropina o al bromhidrato de fenoterol.

Precauciones:

Pacientes con crisis respiratorias agudas que no respondan a dosis

recomendadas de Berodual debern consultar inmediatamente al mdico u
hospital ms cercano. En las siguientes condiciones debe hacerse un minucioso
anlisis del balance riesgo/ beneficio del uso de Berodual, especialmente si se
requiere del uso de dosis altas: un paciente diabtico no bien controlado puede
presentar una descompensacin de su glicemia. Pacientes con infarto cardaco
reciente, trastornos cardiovasculares graves, pacientes con hipertiroidismo,
pacientes con feocromocitoma. Por su componente beta-adrenrgico puede
producirse una reduccin transitoria del potasio srico que suele no tener
traduccin clnica; pero puede ser potencialmente serio. En caso de uso
prolongado: en pacientes con asma bronquial o con EPOC leve se recomienda
un uso segn demanda (p.r.n.) en lugar de un uso regular. En tales pacientes
la adicin o el incremento de terapia con corticoesteroides para controlar la
inflamacin de la va area debe ser considerada para prevenir el deterioro de
la enfermedad. La necesidad de incrementar la dosis de Berodual u otro beta-
agonista sugiere una disminucin en el control de la enfermedad. Si la
condicin se deteriora es inapropiado y riesgoso el simplemente incrementar
las dosis de beta-agonista ms all de las dosis recomendadas. En esta
situacin el paciente debe ser reevaluado y adecuar la dosis de
corticoesteroide, para evitar el deterioro de la enfermedad. Existen reportes
aislados de complicaciones oculares (midriasis, aumento de la presin
intraocular, glaucoma de ngulo estrecho y dolor ocular) al rociar ipratropio
solo o combinado con algn beta-2-agonista directamente a los ojos. Los
pacientes deben ser instruidos respecto de la correcta aplicacin de Berodual.
Dolor ocular, visin borrosa, halos visuales o imgenes coloridas, asociados a
enrojecimiento de la conjuntiva y crnea consecuencia de congestin, son
signos de glaucoma de ngulo estrecho. De presentarse alguna combinacin de
estos sntomas, se debe iniciar el tratamiento con gotas miticas y se debe
consultar al especialista en forma inmediata. Berodual debe ser usado con
precaucin en pacientes con predisposicin a glaucoma de ngulo estrecho, o
con hipertrofia prosttica o con obstruccin del cuello vesical. Pacientes con
fibrosis qustica pueden estar ms predispuestos a alteraciones de la motilidad
gastrointestinal. Embarazo y lactancia: estudios preclnicos combinados con la
experiencia en humanos disponibles no han mostrado evidencias de problemas
durante el embarazo con el uso de fenoterol o del ipratropio durante este
perodo. Sin embargo las precauciones habituales para el uso de
medicamentos durante el embarazo deben aplicarse, especialmente durante el
primer trimestre. El efecto tocoltico de Berodual debe considerarse en el tercer
trimestre. Estudios preclnicos demostraron que el fenoterol se excreta a la
leche materna, se desconoce si el bromuro de ipratropio es excretado tambin.
Si bien las bases cuaternarias pueden pasar a la leche, es muy poco probable
que cantidades importantes lleguen al lactante, especialmente al ser
administrado va aerosol. En todo caso, dada la escasa absorcin intestinal del
ipratropio no es de esperar un efecto broncodilatador en el lactante.
Interacciones Medicamentosas:

Los corticoesteroides, derivados de las xantinas, anticolinrgicos, y otros beta-

adrenrgicos pueden potenciar su efecto broncodilatador y la aparicin de
efectos secundarios indeseados. La administracin simultnea de beta-
bloqueadores, no cardioselectivos, puede producir una reduccin
potencialmente grave de su efecto. Los beta-agonistas inducen hipokalemia
que puede ser incrementada por el uso concomitante de xantinas, esteroides y
diurticos, situacin que se debe considerar especialmente en pacientes
severamente obstruidos. La hipokalemia incrementa la susceptibilidad a las
arritmias en pacientes que reciben digoxina. Adicionalmente la hipoxia puede
agravar los efectos de la hipokalemia en el ritmo cardaco por lo que se
recomienda el monitoreo del potasio srico. Los beta-adrenrgicos deben ser
administrados con precaucin en los pacientes que han sido tratados con
inhibidores de la monoaminooxidasa y antidepresivos tricclicos, ya que se
incrementa la accin de los beta-adrenrgicos. La inhalacin de anestsicos
halogenados tales como halotano, tricloroetileno y enflurano pueden
incrementar los efectos cardiovasculares de los beta-agonistas.

Sobredosificacin:

Generalmente se manifiestan los efectos provocados por el fenoterol: se

manifiesta por enrojecimiento facial, temblor distal, nuseas, taquicardia,
palpitaciones, cefalea, mareos, hipertensin sistlica, hipotensin diastlica,
sensacin de opresin precordial, excitacin y eventualmente extrasstoles. El
tratamiento consiste en administrar sedantes, tranquilizantes y en casos
graves medidas de tratamiento intensivo. Como antdoto especfico se
recomiendan beta-bloqueadores, idealmente bloqueadores beta-1 y cabe
destacar que el uso de ellos puede acentuar la obstruccin bronquial.

Presentaciones: Frasco-gotario conteniendo 20 ml.