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Insulinas e Hipoglicemiantes Orales 2 PDF
Insulinas e Hipoglicemiantes Orales 2 PDF
La insulina es una hormona polipeptdica producida y secretada por las clulas beta del pncreas.
Es una hormona esencial para el crecimiento somtico y desarrollo motriz; desempea un papel muy
importante en la regulacin del metabolismo de carbohidratos, grasas y protenas. Est formada por dos
cadenas: A y B, de 21 y 30 aminocidos respectivamente, unidas por puentes disulfuro. Se sintetiza a partir
de un precursor de cadena nica de 110 aminocidos llamado preproinsulina, el cual en el retculo
endoplsmico rugoso pierde el pptido seal para formar la proinsulina de 81 residuos de aminocidos;
posteriormente en el aparato de Golgi se inicia la conversin de proinsulina en insulina, continua en los
grnulos secretores y se completa en el momento de la secrecin, liberndose insulina y el pptido conector
o pptido C. Este ltimo constituye un ndice o marcador de secrecin de insulina ya que se liberan en
cantidades equimolares.
La insulina se fija a receptores especficos de membrana presentes en casi todas las clulas,
incluso en tejidos que no son blancos de accin clsicos. El receptor insulnico es una protena que consta
de dos subunidades proteicas y dos subunidades , unidas por puentes disulfuro. Las subunidades son
extracelulares y contienen el dominio de unin a la insulina, en tanto que las subunidades son protenas
transmembrana que poseen actividad de tirosina cinasa. Luego que la insulina se une a su receptor, se
autofosforila la subunidad , y se fosforilan otras protenas citoslicas llamadas sustratos del receptor de
insulina (IRS) en sus residuos de tirosina, activndose una extensa red de vas de sealizacin de las
cuales derivan los efectos de la insulina, entre los cuales destacan: activacin del transporte de glucosa (al
menos en parte, al favorecer la translocacin dependiente de energa de vesculas intracelulares que
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contienen los transportadores de glucosa GLUT1 y GLUT4 hacia la membrana plasmtica), alteracin en la
actividad de diversas enzimas intracelulares, modificacin en la regulacin de genes, y ms tardamente:
transcripcin de genes diana, induccin del sntesis de ADN y ARN, protenas y lpidos, influencia sobre el
crecimiento celular, regulacin en baja del receptor insulnico, entre otros efectos.
Otros efectos:
Modula funciones neuronales, de crecimiento, diferenciacin y actividad neuronal.
En el rin favorece reabsorcin de Na+ y agua en el tbulo contorneado proximal.
En gnadas favorece la esteroidognesis.
Induce sntesis de ADN, ejerciendo funcin de factor de crecimiento.
Accin vasodilatadora, al parecer medida por la produccin y liberacin de xido ntrico (ON).
Casi todos los enfermos se clasifican, sobre las bases clnicas, en los tipos 1 y 2 de la DM; DM tipo
1 anteriormente llamada insulino dependiente - DMID y DM tipo 2 anteriormente llamada no insulino
dependiente - DMNID. Sin embargo la diabetes se vincula con otros cuadros o sndromes (despus de
alguna pancreatopata, como consecuencia de otras endocrinopatas, secundaria a supresin inmunitaria,
asociada a farmacoterapia, DM asociada a mutaciones genticas, entre otras).
Diabetes Mellitus tipo 1: Representa aproximadamente 5-10% de los pacientes diabticos. Suele
aparecer antes de los 30 aos, aunque puede manifestarse a cualquier edad. Estos pacientes carecen de
secrecin endgena de insulina, se ha relacionado con destruccin autoinmune de las clulas beta del
pncreas. Se han detectado en algunos de estos pacientes autoanticuerpos contra las clulas de los islotes
y autoanticuerpos contra insulina. En esta forma de diabetes el grado de destruccin de la clula beta es
variable y en algunos pacientes, sobre todo nios y en algunos adultos, la hiperglicemia y los sntomas
clsicos como la poliuria, polidipsia, polifagia y prdida de peso son de aparicin rpida y pueden
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manifestarse en primera instancia como una cetoacidosis diabtica, habitualmente en relacin con procesos
infecciosos o estrs. En muchos casos pueden evidenciarse niveles bajos o indetectables de pptico C.
Aunque la destruccin autoinmune de las clulas beta tiene mltiples predisposiciones genticas, tambin
guarda relacin con factores ambientales. En algunos tipos de diabetes tipo 1 no se conoce la etiologa,
denominndose como diabetes tipo 1 idioptica. En cualquiera de los casos, en la DM tipo 1 se requiere una
terapia de REEMPLAZO HORMONAL CON INSULINA y modificaciones del estilo de vida que incluyan
ejercicio fsico aerbico, alimentacin saludable, eliminacin del hbito tabquico, entre otros.
Diabetes Mellitus tipo 2: representa entre el 90-95% de los pacientes diabticos, en ellos existe
deficiencia relativa de la produccin pancretica de insulina con un componente de resistencia a la misma.
Es probable que existan muchas causas de este tipo de diabetes, aunque la etiologa especfica no es
conocida, no ocurre destruccin autoinmune de las clulas beta. La mayora de estos enfermos son obesos
y la obesidad causa diferentes grados de resistencia a la insulina, con un predominio de distribucin de
grasa visceral importante. Este tipo de diabetes habitualmente es diagnosticada muchos aos despus de
que se ha iniciado el mecanismo fisiopatolgico, ya que la hiperglicemia se desarrolla de forma gradual y es
habitual que el paciente no presente manifestaciones clsicas de la enfermedad, lo que incrementa el riesgo
de desarrollar complicaciones micro y macrovasculares. En muchas ocasiones, al inicio de la enfermedad,
pueden detectarse incluso niveles sricos elevados de insulina, como consecuencia de la resistencia tisular
a la misma; sin embargo, estos niveles decrecen progresivamente con los aos debido a una disminucin
de la produccin de insulina por el agotamiento del pncreas, permaneciendo el componente de resistencia
a la insulina. El riesgo de esta forma de diabetes se incrementa con la edad, obesidad y sedentarismo. Es
altamente influenciada por factores ambientales. Dentro de las opciones teraputicas en el paciente con
DM tipo 2 se incluyen: SECRETAGOGOS DE INSULINA como las sulfonilureas (SU), Repaglinida y
Nateglinida, SENSIBILIZADORES DE INSULINA como las tiazolidinedionas (TZD) y la metformina,
INHIBIDORES DE LA ABSORCIN DE CARBOHIDRATOS a nivel GI, POTENCIADORES DE
INCRETINAS, y la INSULINA, esta ltima en: pacientes que no logran llegar a las metas de control
metablico a pesar de estar recibiendo un tratamiento con antidiabticos orales, pacientes con episodios de
descontrol agudo de la glicemia, pacientes con contraindicacin para el uso de antidiabticos orales
(insuficiencia renal crnica, acidosis lctica, insuficiencia heptica), pacientes diabticas que se embarazan,
entre otros.
PREPARADOS DE INSULINA
La insulina se obtiene por tecnologa recombinante a partir de plsmidos de ADN (que contienen el
gen de la insulina humana) inyectados en la E. coli o levaduras, las cuales producen la correspondiente
insulina, que luego es procesada hasta originar la denominada INSULINA HUMANA BIOSINTETICA, que
alcanza una pureza del 100%, ya que no contiene proinsulina, pptido C ni otros pptidos.
Los preparados de insulina humana y sus anlogos se clasifican de acuerdo a su tiempo de accin
en: insulinas de accin corta (ultrarrpida y rpida), intermedia y prolongada. Existiendo adems preparados
premezclados donde se combinan insulinas de accin rpida con una de accin intermedia.
Insulina regular o rpida, (Humulin R, Novolin R) se le conoce tambin como cristalina por su
semejanza al agua. nica que puede administrarse por va SC, IM y IV; til por va IV en situaciones de
emergencia (cetoacidosis diabtica, coma hiperosmolar no cetsico). Cuando se utiliza para el control
de las hiperglicemias postprandiales debe inyectarse SC de 30 a 45 antes de las comidas.
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Insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) (Humulin N, Novolin N) se forma por la adicin de
protamina (que enlentece su absorcin) a la insulina cristalina en cierta proporcin. Luego de su
inyeccin SC enzimas hsticas proteolticas degradan la protamina y con ello es factible la absorcin de
la hormona.
Insulina lenta (L), se le ha agregado zinc a la insulina cristalina. Estas modificaciones retardan la
absorcin y duracin de su efecto. Su aspecto es turbio, lechoso.
Insulina NPL insulina Lispro cristalizada con sulfato de protamina, lo que le confiere propiedades de
inicio de accin y duracin de efecto similares a la NPH.
Insulina ultralarga es un anlogo y se dispone de una presentacin conocida como insulina glargina
(Lantus), en cuya estructura se ha modificado la secuencia de aminocidos aadindose 2 residuos de
argininas en la regin C terminal de la cadena B y sustituyendo la asparagina por glicina en la posicin
21 de la cadena A, estos cambios alteran el punto isoelctrico de la insulina de 5.4 a 6.7, lo que la hace
ms soluble a un pH ligeramente cido y menos soluble en condiciones de pH neutro, por lo que luego
de la inyeccin SC precipita en forma de hexmeros, adems se prolonga su disociacin y consecuente
absorcin. Esta no puede mezclarse con otras insulinas en la misma jeringa. Otro anlogo de este
grupo es la insulina Detemir (Levemir), en donde la molcula de insulina se une a un cido graso
(cido mirstico), unido al residuo de lisina en posicin B29, estos cambios retardan su absorcin luego
de su administracin SC a travs de: la formacin de hexmeros ms estables y una alta unin a
protenas (reversible) en el tejido subcutneo.
Sitio de administracin: la aplicacin en pared abdominal y brazos son los sitios de preferencia por su
absorcin ms rpida y homognea, seguidos de glteos y muslos.
Circunstancias que incrementan el flujo sanguneo en el sitio de inyeccin dan lugar a una mayor
absorcin (masaje en la zona, calor local, ejercicio). Por otra parte, cabe sealar que, en posicin erecta
el flujo sanguneo subcutneo disminuye mucho en las piernas y en menor grado en la pared
abdominal.
Profundidad de la inyeccin: El inicio de accin es ms rpido en la administracin intramuscular.
pH del preparado: la absorcin es ms rpida con preparados de pH neutro.
Mezclas de insulina: No deben mezclarse la insulina lenta o ultralenta con la regular, ya que su elevada
cantidad de zinc hace que la insulina regular forme complejos y enlentece su absorcin. Tampoco debe
mezclarse en la misma jeringa insulinas de accin rpida con glargina, ya que el pH cido de esta ltima
afectara la neutralidad de las de accin rpida.
EFECTOS ADVERSOS.
1. Hipoglicemia: Efecto adverso ms frecuente, por lo que debe ensearse al paciente y a sus familiares a
reconocer los signos y sntomas de hipoglicemia (sudoracin, temblor, taquicardia, palpitaciones,
nuseas, sensacin de hambre, cefalea, fatiga, confusin mental, incluso convulsiones y coma si no se
corrige a tiempo). Cuando ms cerca de los objetivos de control glicmico se encuentre el paciente,
mayor ser el riesgo de hipoglicemia, siendo entonces esta la dificultad ms importante del tratamiento
insulnico intensificado. Puede deberse a exceso absoluto (alta dosis) o relativo de insulina. El exceso
relativo se debe a cambio de los hbitos del paciente que desequilibran la relacin dosis de insulina-
glicemia (exceso de ejercicio, retraso en la ingesta de alimentos, reduccin de ingesta calrica). Por
esto se le recomienda al paciente llevar consigo alguna forma de glucosa de absorcin rpida.
2. Lipodistrofias: La lipodistrofia, secundaria a la administracin de insulina, puede ser atrfica o
hipertrfica. La lipodistrofia atrfica o hipotrfica consiste en una prdida de tejido graso subcutneo en
los lugares de inyeccin de la insulina. Se presenta con mayor frecuencia en mujeres y nios. La
incidencia de esta complicacin ha disminuido por la mayor disponibilidad de insulina humana (ya que
este efecto adverso era ms frecuente con el uso de insulinas de origen animal). Sin embargo, puede
presentarse con cualquier tipo de insulina. La fisiopatologa de esta complicacin es an indeterminada,
pero se plantea que puede deberse a reacciones inmunes a la insulina o a excipientes presentes en la
solucin de inyeccin, a lesiones por la inyeccin de insulina fra o por el trauma de inyecciones
repetidas en el mismo sitio. Las reas de depresin pueden disminuir gradualmente (en promedio puede
demorar ms de 10 meses) cuando se deja de inyectar la insulina en dichas zonas. La lipodistrofia
hipertrfica es generalmente ocasionada por el uso repetido de insulina en un mismo sitio de inyeccin y
obedece a la actividad lipognica de la insulina. Se manifiesta como una tumoracin blanda e indolora.
Su correccin consistir en no inyectar en esa zona y rotar diariamente el lugar de inyeccin.
3. Resistencia a la insulina: Por aparicin de anticuerpos antiinsulina (ms frecuente con las de origen
animal, aunque pueden presentarse incluso con la insulina humana).
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4. Reacciones alrgicas (raras): Existen reacciones, tanto locales como manifestaciones sistmicas de
fondo inmunolgico, ms frecuente con el uso de insulinas de origen animal. Este efecto prcticamente
ha desaparecido con el uso de insulina humana.
5. Aumento de peso: Para muchos el aumento de peso no es un efecto adverso per se, es el resultado de
un mejor control metablico. El aumento de peso con la terapia insulnica se atribuye a una menor
prdida calrica por disminucin de la glucosuria, mayor ingesta de alimento por el incremento en la
frecuencia de episodios hipoglicmicos y una mayor eficiencia en el gasto energtico.
6. Edema: por retencin hidrosalina, efecto transitorio y reversible.
INDICACIONES.
ESQUEMAS DE TRATAMIENTO.
Rgimen fisiolgico (intensivo): intenta imitar el perfil de secrecin de insulina endgena. Compensan
hiperglicemias basales y postprandiales con diferentes insulinas. Por ejemplo, administrar 3-4 dosis de
insulina rpida o ultrarrpida antes de las comidas, y adems, para mantener el nivel basal, 1-2 dosis de
insulina de accin intermedia (antes desayuno y cena) o una dosis de insulina glargina. Este rgimen
requiere un mayor nmero de inyecciones, pero permite una mayor flexibilidad con los horarios de las
comidas.
Bombas de Insulina: Son dispositivos externos que se programan para liberar insulina de accin
rpida o ultrarrpida de modo continuo durante las 24 horas, pudindose programar tambin bolos rpidos
para controlar las hiperglicemias postprandiales. Minimizan el riesgo de hipoglucemias. Se considera que es
el mtodo ms fisiolgico para la reposicin de insulina.
INTERACCIONES FARMACOLGICAS.
ANTIDIABETICOS ORALES
SULFONILUREAS (SU).
Se han sintetizado un gran nmero de sulfonilureas de primera y segunda generacin, que tienen
amplia utilizacin en el tratamiento de la DM tipo 2, en la que hay deterioro en la secrecin de insulina.
Pueden utilizarse solas, pero en la actualidad en la mayora de los casos se utilizan conjuntamente con
otros antidiabticso (p.e. metformina, tiazolidinedionas) que mejoren la sensibilidad perifrica a la insulina,
ya que un problema caracterstico de los pacientes diabticos tipo 2 es la insulinoresistencia.
Mecanismo de accin: se unen a las subunidades SUR1 del canal de K+ dependiente de ATP en
la clula beta pancretica; al unirse la sulfonilurea se produce el cierre del canal de K+, lo que conlleva a
despolarizacin de la membrana y la consecuente apertura de los canales de Ca sensibles a voltaje. La
entrada de Ca conlleva a contraccin de los microtbulos y exocitosis de las vesculas con insulina.
Tambin pueden incrementar los niveles de insulina al reducir su depuracin en el hgado.
Se han descrito acciones adicionales de las SU sobretodo a largo plazo, como por ejemplo aumento
de la utilizacin perifrica de glucosa, al aumentar la expresin y translocacin a la membrana de
transportadores de glucosa, GLUT4 y GLUT1; supresin de la secrecin de glucagon, entre otros. Sin
embargo, estos efectos, no tienen mucha significancia clnica. Glicazida inhibe la formacin de trombos y la
agregacin plaquetaria.
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Farmacocintica: Se absorben bien por va oral, los alimentos pueden reducir su absorcin. Se
unen a protenas plasmticas como la albmina. Son predominantemente metabolizadas en el hgado y
eliminadas por rin (ver tabla)
Mecanismo de accin: similar a las sulfonilureas: cierre de los canales de K sensible a ATP,
despolarizacin de la membrana, apertura de canales de Ca y secrecin de insulina. Se une al receptor de
SU pero en un sitio diferente, y con una cintica distinta.
Farmacocintica: Rpida absorcin por va oral. Inicio de accin ms rpido que las SU y vida
media ms corta. La respuesta insulinosecretora es ms rpida con la nateglinida pero tambin ms corta.
Se deben tomar 10 minutos antes de las comidas. Se metabolizan principalmente a nivel heptico, por la
citocromo P450, hasta metabolitos inactivos. Un 10% de la repaglinida se metaboliza en rin. Repaglinida
se elimina por bilis en un 90%, Nateglinida se elimina en un 16% por orina, sin cambios.
Efectos adversos: El principal efecto adverso es la hipoglicemia, pero es menor con respecto a las
SU (ocurre sobretodo si se retrasa o no se realiza la ingesta de alimentos, en especial con el uso de la
repaglinida). Tambin producen: cefalea, bronquitis y rinitis (5%). Se ha descrito incremento de enzimas
hepticas al iniciar su uso.
B. METFORMINA (Biguanida)
Farmacocintica: Buena absorcin oral (biodisponibilidad: 50-60%). Vida media: 2-3 horas. No se
une a protenas plasmticas. No es metabolizada. Rpidamente excretada, sin cambios, por la orina. Puede
entorpecer y disminuir el metabolismo de cido lctico por el hgado, de all el riesgo de acidosis lctica
(dosis-dependiente), sobretodo en pacientes con falla renal.
Interacciones: Con el alcohol se potencia el riesgo de acidosis lctica. Los glucocorticoides y las
tiazidas antagonizan los efectos de las biguanidas y favorecen la hiperglicemia.
Mecanismo de accin: Actan como ligando del receptor PPAR (receptor activador de la
proliferacin del peroxisoma gamma), altamente expresado en el adipocito. Este receptor nuclear juega un
papel fundamental en la regulacin de la expresin de una variedad de genes involucrados en el
metabolismo de los carbohidratos y lpidos. De esta manera mejora la sensibilidad a la insulina en los tejidos
perifricos. En el adipocito reduce la liplisis reduciendo los niveles circulantes de cidos grasos libres.
Estimulan captacin perifrica de glucosa, inhiben la gluconeognesis heptica e inducen la acumulacin de
glucgeno en el msculo. Incrementan sntesis de GLUT4 y su traslocacin a la membrana tanto en el
adipocito como en el msculo. Inhiben la liberacin de leptina y TNF alfa por el adipocito atenuando el
estado de insulinoresistencia. En modelos animales se ha demostrado que mejoran y preservan la funcin
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de la clula beta pancretica (no demostrado en humanos). Se ha descrito que Pioglitazona reduce las
concentraciones plasmticas de triglicridos e incrementa las de HDL.
Farmacocintica: Buena absorcin por va oral. Alta unin a protenas. Metabolismo heptico:
rosiglitazona metabolitos inactivos, pioglitazona metabolitos activos. Eliminacin renal y biliar. Efecto clnico
observable despus de 6 semanas.
Efectos adversos: Los principales efectos adversos son: ganancia de peso, edema perifrico,
anemia (se piensa que por hemodilucin al favorecer retencin de Na y agua, sin aumento de TA); menos
frecuentes pero ms graves: edema pulmonar, insuficiencia cardaca congestiva y derrame pleural en
pacientes predispuestos, hepatitis. Se recomienda hacer controles de transaminasas a pesar de ser raro el
efecto hepatotxico. El riesgo de aparicin de edema y aumento de peso se duplica con el uso de insulina.
Rosiglitazona se ha relacionado con un mayor riesgo de IM, sin embargo los estudios sobre el riesgo
cardaco con su uso son controversiales. Se ha reportado mayor incidencia de fracturas seas, que
dependen de la menor formacin de osteoblastos.
Efectos adversos: Los principales efectos adversos de estos frmacos son gastrointestinales como
se mencion anteriormente: meteorismo, dolor y distensin abdominal, diarrea y flatulencia (20% de los
casos), malabsorcin, sntomas que pueden disminuir con el uso continuo. Cerca del 4% de los pacientes
pueden presentar elevacin de las enzimas hepticas. No producen hipoglicemia cuando se usan en
monoterapia.
INCRETINAS
El concepto de efecto incretina o accin tipo incretina se basa en estudios que observaron una
mayor respuesta secretora de insulina con la administracin de glucosa por va oral (enteral) comparado con
la administracin de cantidades equivalentes de glucosa por va endovenosa. Por ello se plante que
sustancias derivadas de los intestinos, que se liberan tras la ingestin oral de nutrientes, eran poderosas
secretagogas de insulina, es decir, que aumentan su liberacin. Dichas sustancias son enterohormonas
llamadas incretinas.
Las incretinas se producen en el tracto gastrointestinal; entre ellas el pptido 1 parecido o similar al
glucagn (GLP-1) producido por las clulas L (ileon y colon) y el pptido insulinotrpico dependiente de
glucosa (GIP) producido por las clulas K (duodeno y yeyuno). Estas se liberan cuando los nutrientes
ingresan al intestino, tras su liberacin inducen la secrecin de insulina de manera glucosa-dependiente
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(slo en condiciones de hiperglicemia). Las incretinas una vez secretadas se unen a sus receptores
especficos y ejercen su funcin en los diferentes rganos y sistemas, sin embargo son rpidamente
metabolizadas e inactivadas (en 1 a 2 minutos) por la accin de la enzima dipeptidil peptidasa IV (DDP-IV).
El GLP-1 adems de inducir la secrecin de insulina tiene otros efectos favorables: inhibe la
secrecin de glucagon; aumenta la secrecin de somatostatina; retarda el vaciamiento gstrico reduciendo
la absorcin de glucosa a nivel intestinal; acta como mediador de la saciedad en el SNC reduciendo el
consumo de alimentos y, en modelos animales, se ha demostrado que estimula la proliferacin y
neognesis de las clulas beta a partir de clulas de los conductos pancreticos, e inhibe su apoptosis;
tambin se ha descrito que mejora la sensibilidad a la insulina. El GIP no afecta el vaciamiento gstrico, la
secrecin de glucagon, ni el consumo de alimentos.
En los pacientes diabticos tipo 2 est reducido el efecto incretina, debido a una menor
concentracin plasmtica de GLP-1 observada en dichos pacientes (sin embargo los niveles de GIP son
normales).
INCRETINOMIMETICOS.
Indicados en pacientes diabticos tipo 2 que no alcanzan un buen control glicmico, a pesar de ser
tratados en monoterapia o con combinaciones de antidiabticos orales. No deben utilizarse en diabticos
tipo 1, ni en casos de complicacin aguda.
Cabe destacar que los anlogos de GLP-1 nunca deben ser considerados como sustitutos de la
insulina, y no deben prescribirse en aquellos pacientes con indicacin de insulina.
Otra oportunidad para aprovechar las propiedades antidiabticas del GLP-1 es evitar que sea
inactivado tan rpidamente por la DPP IV utilizando inhibidores de esta enzima. Cabe destacar que aunque
estos elevan los niveles plasmticos del GLP-1, permitiendo que se acople con su receptor para producir
todos sus efectos mencionados anteriormente, los inhibidores de la DPP-IV no tienen mayores efectos en el
retraso del vaciamiento gstrico, ni en la disminucin del peso. Estn indicados en el tratamiento de
pacientes diabticos tipo 2 que no alcanzan un buen control metablico con el uso de otros antidiabticos
orales (SU, metformina, glitazonas). Entre los frmacos inhibidores de la DPP-IV tenemos:
AGONISTAS DE LA AMILINA
La amilina tambin llamada polipptido amiloide del islote. Se almacena y cosecreta junto con la
insulina en las clulas beta pancreticas. Su liberacin es estimulada por la ingestin de alimentos,
glucagon, GLP-1 y agonistas colinrgicos, mientras que es inhibida por la somatostatina y la insulina. Sus
acciones son similares a las del GLP-1, con la diferencia que no potencia la secrecin de insulina. Efectos:
inhibe la secrecin de glucagon evitando la produccin heptica de glucosa, retarda el vaciamiento gstrico
reduciendo la absorcin de glucosa a nivel intestinal, reduce la ingesta de alimentos promoviendo la
saciedad.
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