La Preformulacin implica la realizacin de diferentes estudios destinados a conocer la compatibilidad de los componentes de una forma farmacutica, que frecuentemente

esta supeditada a exigencias clnicas. Todos los componentes se eligen de manera intencionada para obtener el producto final, de acuerdo a su funcin especifica determinada.

Para ello se requiere del conocimiento amplio de las propiedades fisicoqumico biolgicas de los componentes Pureza: Que determina lmites mximos permitidos de las impurezas habituales de los componentes. Ya que puede existir el contenido de sales, compuestos orgnicos, metales pesados etc. Solubilidad: (parmetro fisicoqumico que determina la velocidad de disolucin, y tiene que ver con: el pH, pKa, Polimorfismo, hidratacin, formacin de sales, tamao de partculas, cosolvencia, balance HLB, complejometra, tenso actividad, y biofarmacutica).

Capacidad de absorcin: Que tiene que ver con: (absortibidad, coeficiente de reparto, constante de ionizacin y de permeabilidad). Estabilidad que se logra modificando los: parmetros como son: Ajuste de pH, control de temperatura, de polaridad del medio, proteccin frente a la luz, restriccin de oxigeno, evitando presencia de metales pesados, la adicin de antioxidantes, alterando la estructura cristalina, la homogeneidad de distribucin, el estado de hidratacin, etc.

Compatibilidad con excipientes: Que considera, la densidad, la capacidad de flujo, de compresin, etc. TODO ESTO PARA LOGRAR EL OBJETIVO PRINCIPAL LA ESTABILIDAD DEL PRODUCTO TERMINL Y LA EFECTIVIDAD DEL MISMO.

Difractograma de ampicilina amorfa y cristalina

Cambio en la estructura cristalina

por cambio de disolventes, temperatura de enfriamiento, que da redes solvatadas. La forma asegura estabilidad fsica y qumica bajo ciertas condiciones. Se da en esteroles (estradiol), en frmacos como digoxina, teofilina, espirolactona etc. Se determina por microscopia, espectroscopia infrarroja, difraccin de rayos X, anlisis trmico diferencial etc. a travs de un difractograma.

Ampicilina amorfa Ampicilina cristalina

OBJETIVO: SELECCIONAR LOS COMPONENTES, EN FUNCIN DE LA ESTABILIDAD Y EFECTIVIDAD DEL PRODUCTO TERMINAL. DESTACAR LA IMPORTANCIA DE LOS COMPONENTES EN EL DISEO. CONTROLAR LOS FACTORES DEL PROCESO DE FORMULACIN.

CONOCIMIENTO AMPLIO DE LA BIOQUIMICA DE LOS COMPONENTES

ESTUDIO ANALTICO

COMERCIALIZACIN

PREFORMULACIN FORMULACIN ESTUDIO ORGNICO ESTUDIO PILOTO

ESTUDIOS FARMACOLGICOS Y TOXICOLGICOS DE LOS COMPONENTES

ESTUDIO CLNICO

 En relacin al diagrama anterior, se indica

que disponiendo de tcnicas analticas, que renan las caractersticas y la debida determinacin cuali y cuantitativa de los componentes (por espectroscopia IR, cromatografa de lquidos, termografa, etc. Se puede lograr brinde estabilidad, seguridad y eficacia en una formulacin llevada bien acabo.

CONSERVAR:

1) LA ESTABILIDAD FISICOQUMICA Y
BIOLGICA. Tanto: biofarmacutica, como la biodisponibilidad. 2) LA BIODISPONIBILIDAD DEL MEDICAMENTO (SU FARMACODINAMIA Y FARMACOCITICA)

1) DETERMINAR LA EFECTIVIDAD, OBTENIDA MEDIANTE ESTUDIOS CLNICOS (FARMACOLGICOS Y TOXICOLGICOS DEL PRINCIPIO ACTIVO). 2) LA BIOFARMACUTICA DEL MEDICAMENTO (ESTABILIDAD DE LOS COMPONENTES Y DEL PRODUCTO TERMINAL) LO ANTERIOR MEDIANTE: PRUEBAS DE DISOLUCIN, O POR ANLISIS QUE MARCA LA FEUM. Prueba de disolucin: ensayo de simulacin de las condiciones fisiolgicas que evalan la cantidad de principio activo que entra en solucin.

PROPIEDADES FISICAS DESCRIPCIN

Aspecto general Olor sabor

EXAMEN MICROSCPICO

Cada lote de cada sustancia qumica se examina al microscopio para determinar el tamao de la partcula y caractersticas de los cristales, y se toma una microfotografa con la que se determina la constancia del tamao de la partcula y el modo de cristalizacin del lote.

TAMAO DE LA PARTCULA El tiempo de disolucin, absorcin, sedimentacin, la uniformidad del contenido , el color, sabor, textura, dependen en grados variables del tamao y distribucin de las partculas.

POR EJEMPLO: En una suspensin el color puede relacionarse con diferencias en el tamao de la partcula, cuando las partculas son pequeas tienden a aglomerarse, puede haber un cambio sutil en el color o en la textura.

El tamao de la partcula tambin afecta la velocidad de disolucin de las partculas. Las mas pequeas tienden a disolverse mas rpido en comparacin con las ms grandes

MTODOS PARA DETERMINAR EL TAMAO DE LA PARTCULA

Tamizado Microscopa Sedimentacin Rastreo de corriente

TAMIZADO
Es uno de los mtodos mas antiguos para medir partculas. Desventajas: El gran tamao que debe tener la muestra El bloqueo de los tamices por cargas estticas u oclusin mecnica Ventajas: Es simple Bajo costo

MICROSCOPA
Es el mtodo ms aceptado, pero el mas largo y tedioso. La tcnica usada en este mtodo es la del cono y el fraccionamiento en cuartos. La muestra debe suspenderse, dispersarse y mezclarse muy bien en un lquido que tenga un ndice de refraccin distinto al de las partculas. Se monta una muestra representativa en el porta objeto. El recuento se hace en campos elegidos al azar en el portaobjeto y las partculas se miden y se cuentan.

SEDIMENTACIN En las tcnicas de sedimentacin se juzga la velocidad de la cada de las partculas de acuerdo a su tamao. Para esto se aplica la ecuacin de Stokes que describe la relacin entre la velocidad a la cual una partcula sedimenta en un medio lquido y el tamao de la partcula.

RASTREO DE CORRIENTE El rastreo de corriente es una tcnica en la cual una suspensin lquida pasa por una zona sensora donde las partculas son medidas, contadas y tabuladas electrnicamente. La gran ventaja es que se pueden contar millares de partculas en cuestin de segundos.

SOLUBILIDAD
En sistemas acuosos debe poseer alguna

solubilidad limitada, si una droga tiene una solubilidad acuosa menor de 1 mg/mL en pH fisiolgico, se observa un problema de biodisponibilidad y hay que emplear los estudios de preformulacin.

SOLUBILIDAD

Si la solubilidad de la droga es menor que

la concentracin necesaria para la dosis recomendada, hay que mejorar su solubilidad, esto depende de la qumica de la droga y el producto que se dese preparar.

SOLUBILIDAD
Si la droga es cida o bsica su solubilidad
puede estar influenciada por el pH. La aplicacin de la ley de accin de masas puede preveer con exactitud la solubilidad de las drogas que son cidas o bases dbiles en funcin de pH. La ecuacin es:
St = Ks ( 1 + Ka/[H+] St = Ks ( 1 + [H+/Ka] cido dbil Base dbil

SOLUBILIDAD
Soluciones que no se disuelven aunque se ajuste
el pH. Las drogas cidas o bases muy dbiles, pueden requerir de un pH fuera de los lmites fisiolgicos tolerables o con problemas de estabilidad con los componentes de la formulacin.

Ejemplo: INDOL. Experimentalmente tiene una solubilidad de equilibrio de 50 mg/mL a pH de 1.2 pero al ajustar su pH cerca de 2 la solubilidad se reduce a menos de 0.1 mg/mL, casos como este o los no electrolticos hay que mejorar su solubilidad por otro mtodo.

SOLUBILIDAD
SISTEMAS DICOVALENTES Han tenido buenos resultados. Ejemplos de estos son:
Propilenglicol Glicerina Sorbitol Polietilenglicoles (ms utilizados y ms aceptados)

SOLUBILIDAD
Otros disolventes son:
Glicerilformal Glucofurol Carbonato de etilo Lactato de etilo Dimetil acetamida Es importante mencionar que salvo la posible excepcin de la dimetil acetamida ninguno se puede utilizar en productos orales y su aceptacin puede ser dudosa.

SOLUBILIDAD
LOS COSOLVENTES Sirven para una finalidad dual en muchos productos farmacuticos como son:
1. La disolucin de la droga 2. Mejorar la solubilidad agregados al producto.

soporferos

SOLUBILIDAD
LOS TENSOACTIVOS Son diversos tipos como los no inicos y catinicos se usan mucho como agentes solubilizantes para las sustancias medicinales. Se debe sealar la aceptabilidad de un agente solubilizante y en particular depende de otros factores que determinan si se presta para el uso que se le quiere dar.

SOLUBILIDAD
LOS FENMENOS DE COMPLEJAMIENTO Se pueden utilizar para dar mejores caractersticas de solubilidad, pero el grado de disociacin y el grado en que se puede aumentar la solubilidad no suelen ser adecuados para los productos farmacuticos y algunos pueden tener actividad fisiolgica.

FORMACIN DE SALES
El qumico farmacutico dirige empricamente agentes formadores de sales por su costo de materias primas, la facilidad de la recristalizacin y rendimiento porcentual. Las consideraciones bsicas que pueden influir en cierta medida en la seleccin de las sales son estabilidad fsica, qumica, higroscopicidad, escurrimiento y solubilidad.

FORMACIN DE SALES
Cantidad de formas salinas disponibles de cationes y aniones presentes en sales comercializadas de agentes farmacuticos.

ANIN Acetato Benzoato Cloruro Citrato

% 1.26 0.51 4.17 3.05

CATIN Benzatina Colina Procana Calcio

% 0.66 0.33 0.66 10.49

FORMACIN DE SALES
Las muestras de sales se someten a condiciones
exageradas de calor y luz en presencia y ausencia de humedad, despus se analizan para determinar el grado de descomposicin. En casos no se encuentran mtodos analticos que indiquen la estabilidad y entonces se recurre a la cromatografa de capa delgada para una estimacin cualitativa de la estabilidad y se pesa peridicamente la muestra para determinar el grado de higroscopicidad.

FORMACIN DE SALES
Los compuestos que tienden a absorber o
adsorber humedad plantean problemas de escurrimiento durante la encapsulacin.

La evaluacin de las caractersticas de

solubilidad se determina en sales si tienen una solubilidad muy buena o mayor al 10%

PROPIEDADES QUMICAS
podran alterar el frmaco. Anticipar el posible tipo de degradacin de un compuesto examinando su estructura qumica Es fundamental que el frmaco sea puro

Es importante identificar los factores que

ESTABILIDAD DEL FRMACO

FOTOSENSIBILIDAD
1. Colocar la sustancia en frascos ampolla cerrados con humedad y sin ella

2. Almacenar a diversas temperaturas altas.

3. Medir la fotosensibilidad exponiendo la superficie del compuesto a la luz

HIGROSCOPICIDAD
1. Colocar la sustancia qumica en cpsulas de Petri abiertas en ambientes con un 30 a 100% de humedad relativa.

1. Examinar peridicamente las muestras para verificar cambios fsicos, captacin de humedad y degradacin qumica

DEGRADACIN HIDROLTICA
sales de cidos dbiles , bases fuertes y tiosteres. En compuestos farmacolgicos como procana, penicilina, aspirina y clorotiacida. La velocidad de hidrlisis puede ser influida por la temperatura y por la concentracin de H+ y OH-

Ocurre hidrlisis en steres, amidas,

PERFIL DE CAMBIO DE pH para la hidrolisis de idoxuridina a 60.

Constante de cambio (h-1) x 10-4 200 150 100 50 0 0 5 pH 10 15

Reduciendo la inestabilidad por hidrlisis.

Establecer las condiciones de pH y concentracin
de buffer que produzcan una descomposicin mnima. Preparacin de una sal insoluble o preparar una forma farmacutica slida. Sustituir el agua por algn otro disolvente, como alcohol o disolventes polihidroxilados. Existencia de los compuestos en estado miscelar.

OXIDACIN
La degradacin oxidativa es comn en muchas drogas, como:
cido ascrbico Adrenalina Vitamina A Cloropromacina Isoproterenol Morfina Resorcinol y grasas Aceites insaturados

OXIDACIN
La reaccin oxidativa depende de varios
factores, entre ellos:
Temperatura Concentracin de oxgeno en el lquido Presencia de impurezas Concentracin del componente oxidable

OXIDACIN
Es importante establecer de entrada que ocurre
oxidacin. Para esto:
Se exponen soluciones de la droga en condiciones exageradas de intensidad luminosa y oxgeno en recipientes color mbar e incoloros. Se toman muestras para analizar la degradacin. Si se establece que la va oxidativa es el principal mecanismo de la degradacin, se utilizan aditivos apropiados para determinar que efecto podran tener sobre la estabilidad.

OXIDACIN
Ejemplos de frmacos sensibles a la
accin de la luz:
Benzodiazepinas Catecolaminas Corticosteroides Fenotiacinas Sulfamidas Tetraciclinas

OXIDACIN
Para conseguir la estabilizacin se emplean agentes
reductores y compuestos para secuestrar metales e inhibir las reacciones en cadena.
ANTIOXIDANTES HIDROSOLUBLES Metabisulfito sdico Sulfito sdico Bisulfito sdico cido ascrbico cido isoascrbico Isoascorbato sdico LIPOSOLUBLES Galato de propilo Galato de octilo Galato de dodecilo cido glico Palmitato de ascrbico Butilhidroxianisol AGENTES QUELANTES EDTA 8-hidroxiquinolona cido ctrico cido tartrico cido fosfrico cido tiodipropinico

INTERACCIN ENTRE LA DROGA Y EL EXCIPIENTE

El objetivo de los excipientes es facilitar la

administracin del frmaco y protegerlo de su degradacin, promoviendo una adecuada liberacin y biodisponibilidad.

INTERACCIN ENTRE LA DROGA Y EL EXCIPIENTE

Este estudio tiene la finalidad de determinar una
lista de excipientes que se pueden usar como rutina en las formas posolgicas finales; entre estas figuran:
Lactosa Sacarosa Sulfato de calcio Fosfato diclcico Almidn Estearato de magnesio

INTERACCIN ENTRE LA DROGA Y EL EXCIPIENTE

Ejemplo.
No se considera la sacarosa ni la lactosa si la droga en cuestin es una amina primaria porque este sistema puede dar lugar a una interaccin que forma un compuesto coloreado que se detecta con facilidad.

INTERACCIN ENTRE LA DROGA Y EL EXCIPIENTE

En trminos generales, los excipientes que

suelen plantear mayores problemas de incompatibilidad son los conservantes, antioxidantes, agentes suspensores y colorantes.

INTERACCIN ENTRE LA DROGA Y EL EXCIPIENTE

Las propiedades de frmacos y excipientes
pueden ser alteradas por manipulaciones mecnicas implicadas en el proceso tecnolgico (desecacin, granulacin, compresin, etc.)
Por ejemplo: la compresin de aspirina con fosfato diclcico hidratado puede acelerar la hidrlisis del analgsico en relacin con la mezcla de ambas sustancias.

INTERACCIN ENTRE LA DROGA Y EL EXCIPIENTE

La cromatografa en capa fina (CCF) es

una tcnica que permite realizar anlisis peridicos para detectar la aparicin de productos de descomposicin como resultado de alguna incompatibilidad.

INTERACCIN ENTRE LA DROGA Y EL EXCIPIENTE

Otra tcnica alternativa es el anlisis trmico
diferencial (ATD). Las propiedades trmicas de una mezcla fsica es la suma de los componentes individuales. Por ello el termograma obtenido puede ser comparado con las del frmaco y excipiente considerado. Una interaccin entre ambos componentes se pondr de manifiesto por cambios en el termograma provocados por modificaciones de diferente naturaleza.

INTERACCIN ENTRE LA DROGA Y EL EXCIPIENTE

NO INTERACCIN FRMACO MEZCLA EXCIPIENTE INTERACCIN ATD EXCIPIENTE RECOMENDADO

CCF

EXCIPIENTE ALTERNATIVO

SI

DEGRADACIN

NO

El proceso de paso a travs de las membranas celulares y puede estar mediado por el uso de energa por ATP (transporte activo), o no requerir energa (transporte pasivo). (ver grfico 3).

Los estudios de permeabilidad resultan esenciales para obtener informacin acerca de la capacidad de absorcin del frmaco disuelto y en consecuencia poder establecer las vas de administracin ms apropiadas y seleccionar la forma del compuesto que ofrece mejores caractersticas potenciales de absorcin.

Un procedimiento in vitro empleado es la tcnica del saco invertido, es un mtodo simple y reproducible para determinar las propiedades de absorcin de las drogas. Tambin se utiliza para medir la permeabilidad de una cantidad de drogas, y permite la evaluacin del transporte pasivo y activo de las drogas.

Este mtodo se basa en la eversin de segmentos aislados de intestino delgado de rata, el llenado de estos segmentos se hace con una solucin de droga a evaluar y la determinacin del pasaje de sta a travs de la membrana. Permite determinar un parmetro de absorbabilidad denominado aclaracin que expresa la cantidad transferida en un tiempo dado por unidad de concentracin del frmaco en la disolucin

La tabla expresa la relacin encontrada para el aclaramiento de varios antibiticos beta lactmicos

ANTIBITICO Ampicilina Ciclacilina Pivampicilina Amoxcilina

ACLARAMIENTO (ml/min) 0.054 0.085 0.1 0.126

La desventaja del procedimiento consiste en el hecho de que la preparacin es removida del animal y separada de su irrigacin sangunea normal.

La tcnica descrita puede proporcionar al cientfico preformulador indicios acerca de posibles problemas relacionados con la absorcin o indicar las dificultades para el pasaje de una droga a travs de las membranas biolgicas.

Una cuidadosa seleccin de excipientes tiene por objetivo facilitar la administracin del frmaco y protegerlo de su degradacin promoviendo una adecuada liberacin y biodisponibilidad. En general los excipientes deben ser sustancias inertes, sin embargo algunos pueden presentar cierta reactividad frente a determinados frmacos

Benzoato de sodio cido srbico steres metlicos y proplicos del cido p-hidroxibenzoico (parabenos).

Los parabenos se inactivan con diversos agentes tenso activos y gomas vegetales, esta perdida de la actividad podra deberse a la formacin de complejos entre el conservador y el surfactante. Hay formacin de complejos moleculares entre parabenos y polietilenglicoles, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina. El cido srbico interacta con los polisorbatos pero no con los polietilenglicoles. Compuestos de amonio cuaternario tambin son fijados por el polisorbato 80. El alcohol bencilo tambin fue absorbido por ciertos tipos de tapones de goma.

Bisulfito de sodio cido ascrbico

Bisulfito de sodio se fija a dobles enlaces y reacciona con aldehdos y cetonas. El cido ascrbico al combinarse con compuestos que posen un ncleo amino primario, tienden a interaccionar formando una base de Schiff intensamente coloreada.

carboximetilcelulosa sdica carregenina (musgo de Irlanda) cido alginico Forman complejos o tal vez sales con agentes medicinales como la procana, la clorpromazina, el benadril, la quinina, la clorfeniramina, la kanamicina.

 Los colorante son sustancia qumica que contienen sitios reactivos capaces de generar incompatibilidades. Colorantes certificados reaccionan con las drogas. Azcares como la dextrosa, la lactosa y la sucrosa incrementan el ndice de decoloracin de FD&C azul # 2. Tambin se forman complejos insolubles al combinarse compuestos de amonio cuaternario con el FD&C azul # 1

LAS CARACTERSTICAS Y POSIBLES INCOMPATIBILIDADES DE LOS EXCIPIENTES MAS FRECUENTEMENTE UTILIZADOS DE ENCUENTRAN EN: Handbook of Pharmaceutical Excipients

Anlisis trmico diferencial Refractancia difusa Difraccin de rayos-X

Bsicamente las propiedades trmicas de una mezcla fsica es la suma de los componentes individuales. El termograma obtenido puede ser comparado con los del frmaco y el excipiente considerado.

La figura muestra los termogramas de cefradina y cuatro posibles excipientes seleccionados para su Formulacin. a) Cefradina b) N- metilglucamina c) Trometamina d) Carbonato sdico anhidro

Los termogramas obtenidos para mezclas binarias del antibitico con los distintos excipientes se muestran en la figura, donde nicamente la mezcla con carbonato sdico mantiene el pico exotrmico a 200C de cefradina. En consecuencia el carbonato sdico es adecuado para la formulacin.

Cuando los cambios trmicos no son muy aparentes, la incompatibilidad debe confirmarse recurriendo la cromatografa en capa fina, la cual es una tcnica que permite realizar anlisis peridicos para detectar la posible aparicin de productos de descomposicin como resultado de algunas incompatibilidades.

La evaluacin de preformulacin es una parte importante del desarrollo de nuevas drogas. El conocimiento de las propiedades fisicoqumicas de la nueva droga proporciona al farmacutico encargado del desarrollo, los datos esenciales para la creacin de formas farmacuticas estables y eficaces. Los problemas comentados y las soluciones propuestas son el resultado de los actuales conocimientos cientficos vigentes en la ciencia farmacutica. Estas capacidades, la aptitud creativa y la iniciativa cientfica proporcionan a la industria farmacutica los elementos esenciales para el desarrollo de nuevas drogas que contribuyen a mantener el cuidado de la salud en un mximo nivel de excelencia

f i n

BIBLIOGRAFIA
Genaro Alfonso. R, Remintons Pharmaceutica Sciences. Editorial Mack Publishing Company, 18 edicin, USA 1990. Pag: 1435-1450. Lachaman l. Herbert A. Lieberman. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy. Editorial Lea and Febiger. Capitulo I