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Universidad de Chile Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas Depto. de Ciencias y Tecnología Farmacéuticas

Depto. de Ciencias y Tecnología Farmacéuticas GUÍA DE TRABAJOS PRÁCTICOS TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA 2004

GUÍA DE TRABAJOS PRÁCTICOS TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA

2004

Tecnología Farmacéutica Trabajos Prácticos

M O D U L O

I

Contenido:

Polvos Mezclado Comprimidos Grageas Cápsulas Test de Disolución

P O L V O S

Objetivos.

1.-

Identificar propiedades reológicas que pueden estudiarse en un sistema multiparticulado y su importancia en la caracterización de éste.

2.-

Analizar la influencia que pueden tener diferentes propiedades reológicas en el mezclado de un sistema de polvos.

3.-

Destacar en forma práctica la importancia de obtener una mezcla homogénea de polvos como una de las etapas fundamentales en la obtención de formas farmacéuticas sólidas.

4.-

Conocer, realizando un análisis crítico, los factores que influyen en el proceso de mezclado.

5.-

Determinar el tiempo óptimo de mezclado, en diferentes sistemas multiparticulados mediante algunos parámetros estadísticos apropiados.

P O L V O S

Constituyen la forma de presentación más frecuente de la mayoría de los p.a. y excipientes de uso farmacéutico. Son un estado de división, que puede ser crítico tanto en la definición de los procesos de producción como en las propiedades de las formas farmacéuticas terminadas. Se usan en la manufactura de tabletas, de cápsulas, de suspensiones, etc., y pueden también constituir una forma farmacéutica en sí. Pueden clasificarse en simples y compuestos.

Los estudios del comportamiento y de las propiedades de estos sólidos finamente divididos son de considerable importancia en tecnología farmacéutica. Características como pureza, forma y tamaño de partículas, área superficial, solubilidad, propiedades cristalinas y polimorfismo, estabilidad, flujo, higroscopicidad, flotabilidad, compresibilidad, propiedades organolépticas son de gran utilidad para predecir cual será la influencia que tendrán en la forma farmacéutica. Una de las propiedades que puede medirse con mayor rapidez es la densidad de los sistemas multiparticulados. Pueden distinguirse varios tipos que es conveniente estudiar.

Densidad de polvos:

En un polvo podemos considerar 3 tipos de densidad, ya que por su estructura existen poros internos y espacios capilares:

1)

Densidad verdadera: Considera la densidad real del polvo, excluyendo los espacios

2)

vacíos y los poros mayores que las dimensiones atómicas o moleculares en las estructuras cristalinas. Esta densidad se determina mediante el desplazamiento de gases (He) o líquidos a través del material. Densidad granulada: Es la densidad obtenida al considerar el polvo más los espacios

3)

menores a 10 micrones. Esta se determina mediante el desplazamiento de Hg el cual no penetra los poros internos de las partículas. Densidad "bulk" o aparente: Corresponde al volumen ocupado por un peso

4)

determinado de polvos, incluye todos los espacios vacíos ubicados entre las partículas del polvo. Densidad de consolidación: Corresponde al volumen ocupado por un peso determinado de polvos cuando se han eliminado los especios ubicados entre las partículas del polvo.

Porosidad:

El concepto de porosidad (E) de un polvo corresponde a la razón entre el volumen de los espacios vacíos (v) y el volumen aparente del mismo:

Propiedades de flujo de los polvos. La capacidad que tienen los polvos para escurrir depende de la resistencia que opone el polvo al movimiento diferencial entre las partículas (fricción interparticular). Existen algunos índices que permiten evaluar estas propiedades, uno de ellos es el ángulo de reposo:

Angulo de Reposo: Este ángulo (alfa) es una manifestación de la fricción entre las partículas y

de la resistencia al movimiento. Se ha definido como aquel que corresponde al ángulo máximo formado entre la superficie de un cono del polvo y el plano horizontal. El ángulo de reposo es función de la forma y rugosidad de la superficie de las partículas; por ej. las partículas esféricas de superficie lisa tienen las mejores propiedades de flujo.

Velocidad de flujo: Indica la fluidez de un polvo, en términos de tiempo. Se determina el tiempo que demora en escurrir una cantidad determinada de polvo a través de un embudo especial. El sistema utilizado para medirla, es el mismo que el usado para medir el ángulo de reposo.

Polvos Compuestos Los polvos compuestos están constituidos por mezclas de polvos simples de igual tenuidad, es decir, del mismo grado de división. Esta es la forma en la que con mayor frecuencia se trabaja con polvos en tecnología farmacéutica. Se obtiene mediante el mezclado de polvos simples. Si los principios activos a mezclar son diferentes en tamaño de partículas, deberá previamente al mezclado realizarse la pulverización y la tamización de ellos. Es importante que estos polvos sean homogéneos para lograr una buena dosificación. Los polvos compuestos pueden formar parte de una formulación que de origen a comprimidos, granulados, grageas, etc., o bien ser envasados directamente en obleas, papelillos, cápsulas duras, etc.

Polvos valorados:

Son aquellos que deben poseer cierta cantidad de sustancias activas (alcaloides, glucósidos, etc). En las Farmacopeas se especifica el método de valoración y el diluyente apropiado para alcanzar la concentración requerida (generalmente se ocupa almidón o lactosa).

M E Z C L A D O

Una de las etapas importantes en la manufactura de formas farmacéuticas sólidas lo constituye el proceso de mezclado de los polvos. Cuando se realiza en pequeña escala, se lleva a cabo empleando el mortero. A nivel industrial en cambio, este proceso requiere la utilización de mezcladores especiales (por ej: en V. cúbico, bicónico, etc.). El objetivo de este proceso es obtener una mezcla de polvos en la cual el principio activo se encuentre uniformemente repartido, de modo de asegurar su correcta dosificación en la forma farmacéutica que se elaborará posteriormente. Este requisito cobra mayor importancia, para aquellos medicamentos que son farmacológicamente muy activos como por ejemplo digoxina, tranquilizantes menores, etc., los cuales se encuentran en muy pequeña proporción en relación con los excipientes dentro de la forma farmacéutica.

Al mezclar polvos pueden encontrarse las siguientes situaciones:

1) Adición de polvos a polvos de iguales o distintas densidades o cantidades. 2) Adición de drogas muy activas o colorantes a polvos (ej. polvos diluidos o triturados). 3) Adición de líquidos (ej. tinturas, esencias, etc.) a polvos. Ej oleosacaruros.

Técnicas de Mezclado.

1.

Para proceder al mezclado, los distintos constituyentes del polvo compuesto deben previamente ser pasados por el mismo tamiz, luego se mezclan en orden a sus cantidades relativas, es decir, poniendo en el mortero aquella sustancia que se encuentra en menor cantidad y agregando sobre ella, en pequeñas porciones, la sustancia siguiente (homogeneizando cada vez) hasta terminar con la de mayor cantidad.

Mezcla de polvos en distintas cantidades o densidades.

Para mezclar polvos con diferentes densidades, se aconseja poner primero en el mortero aquel que tenga más baja esa constante. Cuando se quieren mezclar polvos que reaccionan en contacto con la humedad, deben desecarse cada uno en forma independiente y realizar la mezcla en un ambiente con bajo grado de humedad.

A veces sucede que al mezclar ciertos polvos (por ej. alcanfor-mentol, cloral-sulfonal, cloral-antipirina, etc.) se forman mezclas eutécticas de bajo punto de fusión, lo que origina la licuación de la mezcla. En estos casos es preciso utilizar un absorbente adecuado, con el cual se diluye cada componente en forma separada, para mezclarlas después.

2.

Se entiende por trituraciones, polvos muy finos obtenidos al diluir sustancias muy activas en lactosa, en un porcentaje fijo del 1% ó 10%. El objetivo es poder manipular con

gran exactitud sustancias de gran actividad (digitalina, etc.); estos polvos diluidos son mucho más fáciles de manipular, es decir, se pueden pesar y mezclar con mayor comodidad que en su estado de pureza. La homogeneidad de la mezcla se asegura al agregar un colorante en pequeña

A esta mezcla se agrega lactosa u

cantidad, generalmente carmín, el que se mezcla con el p.a

Mezcla de polvos con drogas muy activas o colorantes: Polvos diluídos o triturados.

otro polvo inerte en pequeñas proporciones. Cuando la mezcla está perfectamente homogénea en color y no se aprecian puntos rojos del colorante, se puede considerar que el principio activo se ha distribuido en el total del polvo.

3.

Si en la fórmula de un polvo compuesto existe algún líquido como una esencia o tintura, ésta deberá adsorberse en la mezcla pulverulenta o previamente en una sustancia "ad hoc" (ej: caolín, fosfato tricálcico, etc.). En la práctica galénica, esto se efectúa agregando el líquido en el mortero vacío y secando luego poco a poco éste con pequeñas porciones de polvo simple o polvo compuesto cuya mezcla a sido efectuada previamente. Si es necesaria la adición de algún colorante, la técnica a seguir es prácticamente la misma que para el agregado de un líquido.

Mezcla de polvos y líquidos.

Los oleosacaruros son mezclas pulverizadas con productos o preparados líquidos (ej:

soluciones, tinturas, esencias). Actualmente no se emplean; en cambio, se utilizan con frecuencia los sacaruros correctivos, formados por mezclas de azúcar en polvo con una esencia, en una concentración del 2% y que se emplean como edulcorantes y aromatizantes.

Eficiencia del Mezclado. En la industria farmacéutica, la homogeneización de los polvos, se realiza en mezcladores mecánicos. En estos aparatos no es necesario aplicar las técnicas descritas anteriormente, salvo que uno de los componentes esté en muy pequeña cantidad y exista necesidad de diluirlo. Cuando el mezclado no es uniforme, pueden generarse dos tipos de problemas:

a). Formas farmacéuticas con exceso de p.a.(efectos tóxicos). b). Formas farmacéuticas con menor o ausencia total de p. a

Factores que influyen en la homogeneidad de una mezcla de polvos. La efectividad del proceso depende de numerosos factores entre los cuales pueden mencionarse: naturaleza de los polvos a ser mezclados, el tipo de mezclador, número de rotaciones y otros factores que pueden definirse por relaciones matemáticas. En general pueden ser clasificados en dos grandes grupos:

1.

Factores dependientes de los polvos a mezclar:

1.1.

Naturaleza química de los componentes: La estabilidad de una mezcla de polvos puede verse afectada en función de las características químicas de ellos, por ej. un ácido con una base, un azúcar en presencia de una amina que al reaccionar originan una base de Schiff, etc.

1.2

Forma y tamaño de las partículas: La forma esférica y la superficie lisa son propiedades ideales para obtener una mezcla homogénea de polvos. Esto no significa que no puedan obtenerse buenas mezclas si no se cumplen estos requisitos, sino que deben modificarse las condiciones de mezclado para poder lograrlo, por ejemplo tiempo y velocidad del proceso. Cuando la superficie es rugosa, la fluidez de los polvos disminuye debido a que se producen los llamados "anclajes" entre las

partículas. Las partículas de mayor tamaño (entre 250-2.000 m) tienden a fluir mejor que las partículas más pequeñas (75-100 m) por lo cual este factor debe ser siempre considerado.

1.3 Densidad relativa de los polvos: Si las densidades de los polvos son muy diferentes, pasado cierto tiempo, se produce en forma marcada la deshomogeneización de ellos.

2. Factores dependientes del Mezclador:

2.1. Carga del mezclador: Existe una cantidad óptima para que se pueda obtener un mezclado homogéneo de polvos. Una cantidad pequeña no es adecuada ya que impide que las partículas puedan moverse y mezclarse entre sí. Se recomienda no ocupar más de los dos tercios de la capacidad del mezclador.

2.2. Tipo de mezclador: Cada mezclador posee características propias, las que deben estudiarse para poder obtener un buen mezclado. Factores como geometría y diseño del mezclador, potencia del motor, número de sitios muertos, facilidad de limpieza, etc., deben tenerse en cuenta para optimizar el proceso de mezclado.

2.3. Velocidad de rotación: Se ha podido establecer que existe una velocidad óptima en mezcladores de uso corriente que fluctúa entre 30 y 100 rpm.

Grado de Mezclado. Para cuantificar el grado de mezclado, se recurre al empleo de expresiones estadísticas como: varianza, coeficiente de variación y desviación standard. Con ellos es posible elaborar gráficos del estadístico respectivo versus tiempo de mezclado. De ese gráfico se puede obtener el denominado "tiempo óptimo de mezclado", que corresponde al tiempo en el cual se alcanza la completa homogeneidad de la mezcla.

DILUCIÓN DE POLVOS:

Durante la práctica farmacéutica es muy frecuente trabajar con principios activos muy potentes que requieren una manipulación adecuada cuando se deben formular preparados destinados a administrarse a pacientes especiales como reciennacidos. Cuando la cantidad de principio activo necesaria requiere de un grado de precisión en la pesada superior a la capacidad de las balanzas disponibles, entonces el farmacéutico debe usar el método de las alícuotas para la preparación del producto.

El procedimiento usado puede resumirse en los siguientes pasos:

1. Pesar una cantidad del principio activo deseado dentro del grado de confiabilidad proporcionado por la balanza.

2. Pesar una cantidad compatible de un polvo inerte para diluir y añadir sobre el p.a. mezclando para obtener una mezcla homogénea. (Para alicuotas sólidas la lactosa es el principal diluyente utilizado por sus características físicas.

3. Pesar o medir una alicouta o parte de la mezcla que contenga la cantidad exacta deseada.

Trabajo Práctico de Tecnología de Polvos

I. Eficiencia de Mezclado. Se determinará el tiempo óptimo de mezclado en mezclador en V, utilizando los siguientes componentes:

Lactosa 700 g /almidón 300 g más AS al 1%.

Modo de trabajo:

1. Tamizar cada una de las materias primas por tamiz Nº16.

2. Disponer las cantidades apropiadas en el mezclador y hacerlo funcionar. Tomar muestras a los tiempos indicados por los asistentes (5, 10, 15, 20, 25, 30 minutos).

3. Por cada tiempo de muestreo se toman cuatro muestras de aproximadamente 200 mg cada una (una punta de espátula). Importante!!! Las muestras deben tomarse al menos de cuatro posiciones diferentes del mezclador (superficie, fondo, ángulos).

4. La cuantificación del AS se realiza mediante la formación de un complejo coloreado al reaccionar con una sal férrica (FeCl3 T.S. USP XXII al 9%). El %T se lee en un Spectronic 20 a una longitud de onda de 525 nm.

5. Preparar una curva de calibración para valorar el AS de la siguiente forma:

Solución madre: 250 mg AS/250 mL, de ella tomar las siguientes alícuotas 2, 3, 4 y 5 mL, agregar a cada una 8 gotas de FeCl3 y enrasar a 100 mL con agua destilada.

6. Para valorar las muestras se pesan 200 mg de cada una y se transfieren a un matraz de 100 mL, se agregan 8 gotas de FeCl3 y se enrasa con agua destilada. Leer cada muestra contra la curva de calibración, a los tiempos antes señalados.

La eficiencia del mezclador debe compararse con la eficiencia obtenida utilizando una bolsa plástica.

7. Mezclar en bolsa plástica por 5 minutos 100 g del mismo sistema de polvos elegido en la experiencia anterior y tomar 4 muestras desde diferentes lugares.

8. Procesarlas de la misma forma que en 6. y determinar la concentración de AS.

Una vez finalizado su trabajo guarde la mezcla de polvos seleccionada en el punto I, ya que esta será utilizada en el trabajo práctico de "Núcleos para grageado".

II. Caracterización de Polvos. Se estudiarán algunas propiedades reológicas del sistema de polvos obtenido en el punto 7 de la actividad Nº I.

Modo de trabajo:

1. Determinación de la densidad Bulk: En una probeta de 100 mL, poner 50 g de la sustancia problema y medir el volumen que ocupa. Dividir el peso de la muestra por el volumen medido en la probeta.

2. Determinación de la densidad de consolidación: Se golpea la probeta (use el mismo sistema de la prueba anterior) sobre una superficie plana y dura, desde una altura de 2,5 cm y con intervalos de 2 segundos, hasta obtener un volumen constante. Divida el peso de la muestra por el volumen medido en la probeta.

3. Determinación del ángulo de reposo: Se obtiene haciendo pasar 30 g de la muestra en estudio a través de un embudo. El vástago debe tener una longitud de 20 mm y un diámetro de 6 mm. La altura del embudo debe regularse de tal modo que el extremo inferior del vástago quede a 0,5 cm del extremo superior del cono formado por el polvo. Someter el embudo a vibración constante, dejando escurrir el polvo sobre una superficie plana. Una vez que toda la muestra haya escurrido, medir la altura máxima (h) del cono formado por el polvo y el diámetro que este formó en la superficie donde se realizó la prueba. El ángulo de reposo corresponde al ángulo formado entre la superficie del cono y el plano horizontal ( α ).

α = arctg (h/r)

α

= ángulo de reposo

h

= altura del cono

r

= radio del cono

4. Determinación de la velocidad de flujo: Se mide el tiempo que demora en escurrir el polvo a través del embudo. El resultado se expresa en g/seg.

5. Forma y tamaño de las partículas: Se determinan preparando una suspensión al 1% en vaselina líquida, luego se pone una gota en un portaobjeto y se observa al microscopio.

III Dilución de Polvos A partir de la mezcla de polvos prepare las siguientes diluciones y dispóngala en papelillos.

1. Dilución con lactosa para las siguientes posologías:

1.1. 0,1 mg AS

1.2. 0,01 mg AS

1.3. 0,05 mg AS

2. Considere una administración cuatro veces al día durante 20 dias

3. La dilución debe realizarse en un mortero utilizando el método de la dilución geométrica.

4. Si es necesario puede incorporar un colorante para ayudarle a visualizar si el mezclado ha sido efectivo.

Informe:

En cuanto a la eficiencia de mezclado.

Curva de calibración AS. Valores calculados para:

- concentración promedio de las muestras para cada tiempo

- desviación estándar

- coeficiente de variación (c.v.)

Gráfico c.v. de las concentraciones versus tiempo de mezclado. Comparar resultados de mezcla en bolsa de plástico con los del mezclador en V. Relación entre las propiedades reológicas y el tiempo óptimo de mezclado encontrado. Discusión y conclusiones.

En cuanto a caracterización de polvos. Valores de las propiedades reológicas medidas. -densidad Bulk. -densidad de consolidación. -ángulo de reposo. -velocidad de flujo. -índice de compresibilidad Comentario sobre las características reológicas obtenidas. En cuanto a la dilución de polvos. Cantidad de lactosa utilizada en las diluciones Tiempo utilizado para la preparación Peso al que ajustó los papelillos. Número de papelillos preparados Comentario sobre la dilución realizada

C O M P R I M I D O S

Objetivos

1.-

Conocer las diferentes materias primas empleadas en la fabricación de comprimidos y su función específica dentro de la formulación.

2.-

Manejar y conocer las características de los granulados. Determinar su importancia como producto intermedio en la fabricación de comprimidos.

3.-

Aprender a fabricar comprimidos por diferentes métodos: vía húmeda, vía seca y doble compresión.

4.-

Conocer el funcionamiento de diferentes tipos de máquinas tableteadoras: rotatorias o excéntricas y la forma de calibrarlas.

5.-

Conocer tanto los controles en proceso como los finales usados en la fabricación de comprimidos y su importancia en la calidad del producto final.

6.-

Discriminar sobre el uso de los métodos de fabricación de comprimidos en relación a las características de los principios activos.

7.-

Optimizar formulaciones ya existentes incorporando nuevas materias primas o cambiando el procedimiento de fabricación.

C O M P R I M I D O S

Se definen como formas farmacéuticas sólidas, de forma discoídea o lenticular, de sustancias medicamentosas solas o mezcladas con otras sustancias que facilitan su preparación, conservación y/o empleo. En la actualidad, son la forma de administración de medicamentos más utilizada, generalmente se considera la administración oral de ellos; sin embargo, existen diversos tipos de comprimidos como: sublinguales, pellets, vaginales, solubles, masticables, dispersables, antisépticos, etc. Estos se preparan por los mismos métodos que los comprimidos de uso oral.

Las ventajas que ofrecen los comprimidos son numerosas:

1.-

Pueden llevar una gran dosis de medicamento en un pequeño volumen.

2.-

Permiten enmascarar el sabor de los medicamentos.

3.-

Se obtiene una dosificación uniforme del principio activo.

4.-

El principio activo es más estable bajo esta forma que en solución.

5.-

Bajo costo de fabricación industrial.

6.-

Se pueden administrar medicamentos insolubles en agua.

7.-

Se puede recubrir fácilmente el principio activo para facilitar la administración o con un fin terapéutico local (recubrimiento entérico).

Un cierto número de sustancias cristalinas pueden comprimirse directamente con excelentes resultados; sin embargo, la mayoría de los p.a. resisten esta comprensión directa y no es posible obtener comprimidos satisfactorios. Para que estas sustancias puedan dar origen a comprimidos, deben cumplir con tres requisitos:

a) Deslizarse o fluir con facilidad (Fluidez).

b) Tener propiedades aglutinantes o cohesivas (Compresibilidad).

c) No adherirse a los punzones o matrices.

Las dos primeras condiciones se cumplen si el material se convierte primero en gránulos. La tercera condición se satisface agregando sustancias llamadas lubricantes.

La granulación de las sustancias a comprimir puede obtenerse por dos métodos: vía húmeda y vía seca. Además, es necesario agregar sustancias que faciliten la compresión o que aseguren la liberación posterior del p.a. desde el comprimido; éstas sustancias son llamadas coadyuvantes y pueden clasificarse en 5 tipos según la función que desempeñan:

1.-

Diluyentes: Se incorporan cuando el p.a. está en pequeña cantidad en la formulación y su volumen no alcanza a formar un comprimido de forma satisfactoria. Están destinados a darle volumen al comprimido. Entre los diluyentes más utilizados tenemos: el almidón de maíz y de arroz, sacarosa, lactosa, glucosa, manitol, etc.

2.-

Absorbentes: La introducción de estos excipientes en la formulación de un comprimido es indispensable cuando se deben incorporar sustancias líquidas o pastosas, como: esencias, extractos (fluidos, blandos), tinturas. etc., cuando se forman mezclas eutécticas o cuando los p.a. tienden a absorber humedad. Entre los productos absorbentes más empleados en la manufactura de comprimidos tenemos el carbonato

de magnesio, fosfato tricálcico, talco, caolín, almidón, etc.

3.-

Aglutinantes: Son sustancias que sirven para que la mezcla conserve su forma granular y a la vez proporcionarle la dureza y solidez necesaria al comprimido, para que durante las manipulaciones posteriores a la compresión no se desintegren. Los más utilizados son los siguientes: engrudo de almidón en concentraciones que pueden variar entre 5 y 10%; goma arábiga en soluciones al 10 ó 20%; jarabe simple; solución de gelatina al 10 ó 20%; carboximetilcelulosa al 0.5 -1%; polivinilpirrolidona (PVP) solución alcohólica o acuosa al 10 o 20%; avicel (celulosa microcristalina) en polvo para aglutinar en seco. En general, se puede usar cualquier mucílago que dé a la masa estas características de aglutinación.

4.-

Desintegrantes: Tienen por objeto romper en el menor tiempo posible la cohesión entre las partículas del comprimido en el estómago, a fin de evitar que una tableta demasiado dura pase como tal a través del tubo digestivo sin liberar su p.a.

El efecto desintegrante puede obtenerse de diversas maneras:

4.1. Acción de gomas o productos hidrocarbonados, que al hincharse con la humedad del medio gastrointestinal producen la ruptura del comprimido.

4.2. Adición de peróxidos que reaccionan con el medio formando oxígeno y

rompiendo el comprimido.

 

El porcentaje de agentes desintegrantes depende de la acción del agente mismo. En general, se recomienda entre 5 y 20% para almidones y gomas; el desintegrante más

usual es el almidón de maíz. El almidón que se añade como aglutinante en solución

 
 

no tiene efecto desintegrante. Otras sustancias muy utilizadas como desintegrantes son: Carboximetilcelulosa, Alginato de sodio, Veegum (silicatos de aluminio y magnesio coloidal), Bentonita (silicato de aluminio hidratado).

5.-

Lubricantes: La adición de lubricantes cumple los siguientes objetivos:

a) Proporcionar o manejar las propiedades de flujo de los polvos o granulados.

b) Facilitar la expulsión de los comprimidos de las matrices.

c) Evitar que los comprimidos se adhieran a los punzones.

d) Proporcionar a los comprimidos un aspecto brillante, mejorando así su

presentación. El lubricante se mezcla con los gránulos y el resto de la formulación. Las sustancias comúnmente utilizadas con este fin son: talco, estearato de magnesio, ácido esteárico, aceite mineral, carbowax, benzoato de sodio, ácido bórico, etc.

Métodos o Vías para la granulación. Se distinguen dos vías: el método de granulación por vía húmeda y por vía seca. Granulación por vía húmeda:

En este método se pueden distinguir varias operaciones:

1. Preparación de la solución aglutinante.

2. Mezcla de los principios activos y excipientes.

3. Humectación de los polvos con la solución

4.

Granulación propiamente tal, pasando la masa humectada a través de una malla o tamiz.

5. Secado del granulado.

6. Homogeneización del tamaño del granulado haciéndolo pasar por un tamiz.

7. Adición de los lubricantes y desintegrantes.

8. Compresión.

Granulación por vía seca:

La obtención de comprimidos mediante el proceso de granulación por vía seca, llamado también doble compresión, se aplica cuando alguno de los principios activos de la fórmula se altera en contacto con la humedad o con el calor del secado. En este procedimiento, la mezcla de polvos, a la cual se le ha agregado una parte de los lubricantes, se lleva a una máquina tableteadora, generalmente bastante potente y se comprime a una gran presión a fin de aglutinarlos. Estos comprimidos imperfectos e irregulares en cuanto a peso y tamaño, llamados tabletones, se rompen y se hacen pasar por un tamiz. Se obtiene así un granulado al cual se le agrega el resto de los lubricantes dándoles el tamaño y peso adecuado, de manera definitiva.

Controles:

Los controles pueden clasificarse en Oficiales y no Oficiales, de acuerdo a la exigencia que hacen de ellos la Farmacopea de los EE.UU. y la Farmacopea Chilena.

Controles Oficiales:

Uniformidad de dosificación: Se puede realizar por variación de peso o por uniformidad de contenido. (ver explicación detallada en capitulo anexos). Desintegración: El control del tiempo de desintegración se determina en agua a 37 ºC. La prueba se realiza de acuerdo al procedimiento descrito en la USP. Los márgenes de tolerancia aparecen en la monografía de cada producto. Test de disolución: Se realiza según la metodología descrita por la USP para cada producto y está destinado a evaluar la cesión del p.a

Controles No Oficiales:

Fuera de los controles indicados en la farmacopea, es conveniente efectuar otros ensayos con el propósito de determinar la resistencia mecánica del comprimido:

Dureza: Se determina con la ayuda de un aparato especial denominado durómetro. Los márgenes de aceptación fluctúan de acuerdo a la formulación estudiada. Friabilidad: Se determina con la ayuda de un instrumento especial denominado friabilómetro. Los márgenes de aceptación fluctúan hasta un 1%.

Determinación de friabilidad

- pesar cerca de 10 g de comprimidos (Pi)

- después de 4 minutos de someter los comprimidos a la prueba, deben volver a pesarse (Pf). Se calcula de acuerdo a la siguiente fórmula:

Pi - Pf

- % friabilidad = x 100 Pi Comprimidos antiácidos Formulación: Materias primas Cantidad (g) Sorbitol
- % friabilidad =
x 100
Pi
Comprimidos antiácidos
Formulación:
Materias primas
Cantidad (g)
Sorbitol
Al(OH)3 seco
Menta
Estearato de magnesio
200,0
200,0
0,6
(25 gotas)
4,0
Cantidad
404,6

Procedimiento:

1. Tamizar previamente los polvos (tamiz Nº16) para evitar aglomeraciones y uniformar el tamaño de partícula.

2. Mezclar el sorbitol y el hidróxido de aluminio por 10 minutos en mezclador cúbico, luego secar la mezcla en estufa por 30 minutos.

3. A la mezcla de polvos ya fría debe agregarse las gotas de esencia de menta (contándolas) mezclando con espátula. Dejar reposar por 10 minutos.

4. Agregar el estearato de magnesio y mezclar por 3 minutos en mezclador de pantalón y luego comprimir directamente.

Condiciones de Tableteo:

Máquina:

Excéntrica

Cuños:

Planos de 11 mm de diámetro

Peso:

600 mg ± 5%

Dureza:

5-7 kg (erweka)

Si el grado de humedad ambiental es alto pueden registrarse alteraciones en el peso de los comprimidos, dificultando la calibración de la máquina tableteadora. En este caso ponga una estufa cerca del lugar de trabajo y espere algunos minutos hasta que la temperatura se estabilice.

Controles en proceso:

Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de 3 comprimidos y determinar:

Peso (n=3)

Dureza (n=3)

Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso, verificando que se encuentren dentro de las cotas permitidas. Si no es así, detenga la máquina y calibrar nuevamente.

IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma la muestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que están dentro de los límites establecidos.

Controles Finales:

Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:

Peso:

(n=20)

Dureza:

(n=20)

Friabilidad: (n=10 g). Uniformidad de dosificación (Dato: cantidad encontrada de principio activo por comprimido = pedir información al profesor ).

Los controles se realizan sobre los comprimidos que ya han cumplido los controles en proceso.

Informe:

Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricación.

Comprimidos de Aspirina

Formulación:

Materias primas

Cantidad (mg)

Acido acetil salicílico granulado Dextrosa Avicel pH 101 Almidón Talco

500,0

13,0

76,0

46,0

27,0

Cantidad

662,0

Procedimiento:

1. Tamizar previamente los polvos (tamiz Nº16) para evitar aglomeraciones y uniformar el tamaño de partícula.

2. Mezclar la aspirina, dextrosa, avicel y almidón por 5 minutos en mezclador de pantalón.

3. A la mezcla de polvos debe agregarse el talco. Mezclar por 5 minutos en el mismo mezclador y luego comprimir directamente.

Condiciones para la Compresión:

Máquina:

Excéntrica

Cuños:

Planos de 11 mm de diámetro

Peso:

662 mg ± 5%

Dureza:

5-9 kg (erweka)

Controles en proceso:

Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de 3 comprimidos y determinar: Peso (n=3), Dureza (n=3) Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso, verificando que se encuentren dentro de las cotas permitidas. Si no es así, detenga la máquina y calibrela nuevamente.

IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma la muestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que están dentro de los límites establecidos.

Controles Finales:

Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:

Peso:

(n=20)

Dureza:

(n=20)

Friabilidad:

(n=10 g).

Tiempo de desintegración: (n=6). Uniformidad de dosificación (Dato: cantidad encontrada de principio activo por comprimido = mg.) (solicitar información). Estos controles se realizan sobre los comprimidos que ya han sido aprobados en los controles en proceso.

Informe:

Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricación.

Comprimidos de Aspirina y Cafeína

Formulación:

Materias primas

Cantidad (mg)

Acido acetil salicílico granulado Cafeína Dextrosa Avicel pH 101 Almidón Talco

500,0

 

27,5

13,0

76,0

46,0

27,0

Cantidad

689,5

Procedimiento:

1. Tamizar previamente los polvos (tamiz Nº16) para evitar aglomeraciones y uniformar el tamaño de partícula.

2. Mezclar la aspirina, vitamina C, dextrosa, avicel y almidón por 5 minutos en mezclador de pantalón.

3. A la mezcla de polvos debe agregarse el talco. Mezclar por 5 minutos en el mismo mezclador y luego comprimir directamente.

Condiciones para la Compresión:

Máquina:

Excéntrica

Cuños:

Planos de 11 mm de diámetro

Peso:

662 mg ± 5%

Dureza:

5-9 kg (erweka)

Controles en proceso:

Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de 3 comprimidos y determinar: Peso (n=3), Dureza (n=3) Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso, verificando que se encuentren dentro de las cotas permitidas. Si no es así, detenga la máquina y calibrela nuevamente. IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma la muestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que están dentro de los límites establecidos.

Controles Finales:

Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:

Peso:

(n=20)

Dureza:

(n=20)

Friabilidad:

(n=10 g).

Tiempo de desintegración: (n=6). Uniformidad de dosificación (Dato: cantidad encontrada de principio activo por comprimido = mg.) (solicitar información). Estos controles se realizan sobre los comprimidos que ya han sido aprobados en los controles en proceso.

Informe:

Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricación.

Comprimidos de Aspirina y Vitamina C

Formulación:

Materias primas

Cantidad (mg)

Acido acetil salicílico granulado Acido ascórbico Ascorbato de sodio Dextrosa Avicel pH 101 Almidón Talco

500,0

50,0

70,0

13,0

76,0

46,0

27,0

Cantidad

782,0

Procedimiento:

1. Tamizar previamente los polvos (tamiz Nº16) para evitar aglomeraciones y uniformar

el tamaño de partícula.

2. Mezclar la aspirina, vitamina C, dextrosa, avicel y almidón por 5 minutos en mezclador de pantalón.

3. A la mezcla de polvos debe agregarse el talco. Mezclar por 5 minutos en el mismo mezclador y luego comprimir directamente.

Condiciones para la Compresión:

Máquina:

Excéntrica

Cuños:

Planos de 11 mm de diámetro

Peso:

662 mg ± 5%

Dureza:

5-9 kg (erweka)

Controles en proceso:

Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de 3 comprimidos y determinar: Peso (n=3), Dureza (n=3) Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso, verificando que se encuentren dentro de las cotas permitidas. Si no es así, detenga la máquina y calibrela nuevamente. IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma la muestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que están dentro de los límites establecidos.

Controles Finales:

Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:

Peso:

(n=20)

Dureza:

(n=20)

Friabilidad:

(n=10 g).

Tiempo de desintegración: (n=6). Uniformidad de dosificación (Dato: cantidad encontrada de principio activo por comprimido = mg.) (solicitar información). Estos controles se realizan sobre los comprimidos que ya han sido aprobados en los controles en proceso.

Informe:

Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricación.

Comprimidos de Paracetamol

Formulación:

Materias Primas

Cantidad (mg)

I Paracetamol

300

II Polivinilpirrolidona (PVP)

15

III Alcohol 95

c.s.p.

Solución aglutinante

PVP 10%

IV Celulosa microcristalina

90

V Estearato de magnesio

2

Peso comprimido

407

Observaciones respecto a la cantidad de solución aglutinante:

El criterio para determinarla está dado por la obtención de una consistencia llamada "bola de

nieve" que no necesariamente corresponde a la cantidad dada en la formulación.

Procedimiento:

1.-

Preparar una solución alcohólica de PVP al 10%, según la cantidad de comprimidos a fabricar.

2.-

Pesar y tamizar por separado I, IV y V por tamiz 16.

3.-

Trasladar I a un recipiente apropiado para amasar con la solución aglutinante, adicione en pequeñas porciones hasta formar una masa de consistencia "bola de nieve".

4.-

Granular en molino oscilante pasando la masa a través de una malla Nº 16.

5.-

Secar el granulado formado en estufa a 50 ºC por un tiempo adecuado. Retamizar por el mismo tamiz para uniformar el tamaño de los gránulos.

6.-

Según la cantidad de aglutinante utilizada y el rendimiento obtenido en el proceso de granulación, calcular la cantidad a pesar de los componentes IV y V.

7.-

Mezclar el granulado obtenido en el punto 5. con IV (anteriormente calculado), por cinco minutos en mezclador de pantalón.

8.-

A la mezcla del punto 7. agregar V (anteriomente calculado) y mezclar nuevamente por 3 minutos en mezclador de pantalón.

Condiciones de Tableteo:

Máquina:

Excéntrica

Cuños:

Planos de 11 mm de diámetro

Peso del comprimido:

407 mg ± 5%

Dureza:

5-7 Kg (erweka)

Controles en Proceso:

Cada 1 minuto, tomar una muestra de 3 comprimidos y determinar:

Peso (n=3)

Dureza (n=3)

Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso, verificando que se encuentren dentro de los límites permitidos. Si alguno de los valores está fuera de los límites, detener la máquina y recalibrar.

Controles Finales:

A los comprimidos terminados deben realizarse los siguientes controles finales:

Peso:

(n = 20)

Dureza:

(n = 20)

Friabilidad:

(n = 10 g)

Tiempo de desintegración:

(n = 6)

Uniformidad de dosificación (Dato: cantidad de principio activo encontrada por

comprimido =

mg). (solicitar información)

Informe:

Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricación.

Vitamina - C - Comprimidos

Formulación:

Materias primas

Cantidad (mg)

I

Acido ascórbico para comp. directa

50,0

II

Ascorbato de sodio

50,0

III

Esencia

0,3

IV

Colorante

0,1

V

Estearato de Magnesio

5,0

VI

Avicel pH 101

10,0

Mezcla A

115,4

VII

Azúcar para compresión directa

384,6

Peso

del comprimido

500,0

Procedimiento:

1.

Pese y tamice I, II, V y VI y VII por malla 16.

2.

Mezcle por 5 minutos en mezclador de pantalón II, III, IV y VI.

3.

Adicione a la mezcla anterior el componente I, V y VII. Mezcle por 3 minutos en mezclador de pantalón.

5.

Comprima por compresión directa.

Condiciones de Compresión:

Máquina:

Fette excéntrica

Cuños:

Cuños lisos 11 mm de diámetro.

Peso:

500 mg ± 5%.

Dureza:

4 - 6 Kg (erweka).

Controles durante el proceso de fabricación:

Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de tres comprimidos y determinar:

Peso (n=3). Dureza (n=3). Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso, verificando que se encuentren dentro de los límites permitidos. Si no es así, detenga la máquina y calibrar nuevamente. IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma la muestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben

juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que están dentro de las cotas establecidas.

Controles finales:

Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:

Peso:

(n=20)

Dureza:

(n=20)

Friabilidad: (10 g) Uniformidad de dosificación: (Dato: Cantidad de principio activo encontrada por comprimido = mg) (solicitar información). Estos controles se realizan sobre los comprimidos que ya han pasado los controles en proceso.

Informe:

Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricación

Núcleos para Grageado

En la obtención de núcleos para grageas se empleará un granulado simple (Granulatum

simplex).

Formulación:

Materias primas

Cantidad (g)

I Almidón de maíz

600,0

II Lactosa

1400,0

Fase Interna A

2000,0

IV Gelatina

50,0

V Agua

450,0

Solución Granulante B

500,0

VI Avicel pH101

400,0

VII Carboximetilalmidón

75,0

VIII Estearato de Magnesio

30,0

IX Aerosil 200

30,0

Fase externa C

535,0

Fabricación:

Primer día: Preparación del granulado.

1. Obtenga la solución granulante B de la siguiente forma, deje en contacto la gelatina con el agua por 15 minutos, para que se hinche; enseguida disuelva a baño maría a una temperatura cercana a 50 ºC.

2. Tamice I y II por tamiz 16, luego mezcle por 10 minutos en mezclador de pantalón (fase interna A).

3. En un amasador humecte la mezcla de polvos A con la solución granulante B hasta consistencia de bola de nieve.

IMPORTANTE!!! Si la cantidad de solución aglutinante no es la adecuada para lograr la consistencia deseada el granulado obtenido será defectuoso.

4. Granular la mezcla humectada por granulador oscilante a través de tamiz N? 17.

5. Divida el granulado en 2 porciones, distribúyalo en capas finas sobre bandejas y luego séquelo en estufa a 50 ºC por dos horas.

Segundo día: Preparación de la mezcla y compresión.

6. El granulado seco se tamiza nuevamente por tamiz nº 20, para homogeneizar el tamaño de gránulo.

7. Pesar el granulado y calcular, de acuerdo a la cantidad de aglutinante acupado y al

rendimiento obtenido, el peso de los excipientes que se deben utilizar en la fase externa.

8. Pesar y tamizar por separado el avicel y carboximetilalmidón por tamiz 20.

9. Pesar y tamizar por separado el estearato de magnesio y el aerosil por tamiz 30.

10. Mezclar el granulado (del punto 6) en mezclador de pantalón por 10 minutos con avicel y carboximetilalmidón.

11. Agregar el aerosil y el estearato de magnesio y mezclar nuevamente por 3 minutos en el mismo mezclador.

Observación: En caso de preparar 4 kilos de granulado, éste debe ser dividido y mezclado en dos o tres porciones. Si se preparan 2 kilos la etapa de mezclado se realiza de una sola vez de acuerdo al procedimiento descrito.

12. La mezcla lista para la compresión se comprime en máquina rotatoria.

Condiciones para la Compresión:

Máquina:

Fette rotatoria.

Cuños:

8 mm de diámetro.

Peso del comprimido:

cerca de 300 mg.

Dureza:

cerca de 5-7 kg (Erweka)

Controles en proceso:

Los

controles

en

proceso

corresponden

a

los

que

se

realizan

para

máquinas

tableteadoras rotatorias de acuerdo a las especificaciones anexas.

Controles Finales:

Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:

Peso (n=30), Dureza (n=30), Friabilidad (n=10 g), Tiempo de desintegración (n=6) Dimensiones: altura (n=20), diámetro (n=20), Volumen (n=20)

Informe:

Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricación.

Objetivos

G R A G E A S

1. Conocer y caracterizar diversos tipos de grageado:

Grageado azucarado Grageado procedimiento rápido Grageado pelicular (film-tab)

2. Conocer y optimizar la formulación de un proceso de grageado mediante el estudio y análisis crítico de diferentes factores como:

Etapas en que se puede dividir el proceso Materias primas necesarias Empleo de diferentes tipos de recubrimientos Controles de calidad

3. Enfrentar el desarrollo de un proceso de grageado en forma creativa y solucionar los problemas que eventualmente se puedan presentar.

4. Optimizar formulaciones ya existentes, incorporando nuevas materias primas o cambiando recubrimientos gastrosolubles en entéricos.

5. Formular nuevos recubrimientos, programando la liberación del principio activo en diferentes partes del tubo gastrointestinal.

G R A G E A S

Las grageas son formas farmacéuticas sólidas constituidas por un núcleo medicamentoso recubierto con diferentes sustancias y que pueden llevar además un colorante y un aromatizante. El recubrimiento puede variar en su composición destacándose dos grandes tipos azucarado y pelicular.

El núcleo puede estar formado por píldoras, comprimidos o cápsulas; aunque lo más frecuente es encontrar como núcleo un comprimido. Las ventajas que presenta este tipo de formas farmacéuticas, pueden ser agrupadas en la siguiente lista:

1.-

Mejora la presentación de los comprimidos.

2.-

Enmascara colores u olores desagradables.

3.-

Protege al medicamento de los agentes atmosféricos (humedad, luz, oxígeno, etc).

4.-

Evita incompatibilidades entre los medicamentos.

5.-

Aumenta la resistencia mecánica del comprimido.

6.-

Facilita la deglución por su forma redondeada.

7.-

Si se formula adecuadamente puede evitarse su desintegración en el estómago (recubrimiento entérico).

Normalmente el grageado se realiza en un aparato metálico especialmente diseñado denominado paila grageadora, a este procedimiento se le denomina recubrimiento en paila. Puede también realizarse en máquinas tableteadoras especiales denominándose a este proceso recubrimiento por compresión.

Características de los núcleos para gragear. Para que un comprimido pueda ser sometido al proceso de grageado, debe cumplir ciertas características como:

1.-

Forma: En lo posible convexa, pueden ser obtenidas por compresión con cuños cóncavos, que produzcan comprimidos con bordes bajos fáciles de recubrir. Si su forma es plana el recubrimiento será más grueso.

2.-

Dureza: La dureza del núcleo debe ser bastante alta para obtener así una superficie densa, poco porosa y por lo tanto de baja capacidad de absorción de agua.

3.-

Friabilidad mínima: Resistentes para soportar el proceso al cual se someten.

4.-

 

Desintegración rápida: Una vez que se haya disuelto el recubrimiento, el núcleo debe desintegrarse rápidamente.

Grageado Azucarado o Tradicional.

Se denomina así porque en la preparación del recubrimiento se utiliza azúcar. En líneas generales, el proceso de grageado tradicional consta de las siguientes etapas:

Impermeabilización: Se utilizan con este fin sustancias acuorepelentes para proteger al núcleo de la humedad de los jarabes recubridores, especialmente cuando el núcleo contiene fármacos sensibles a la humedad. Se efectúa por lo general con goma laca.

a)

b) Sub-recubrimiento engrosador: Tiene por objeto engrosar rápidamente el comprimido y redondear los bordes; se lleva a cabo de dos maneras: 1) Agregando jarabes densos, generalmente a base de mucílagos aplicando un polvo recubridor. 2) Agregando una suspensión de polvos en un solvente acuoso hidroalcohólico.

c) Alisado: En esta etapa se persigue alisar la superficie algo áspera resultante de la etapa anterior; se consigue aplicando capas de jarabe simple.

d) Coloreado: Tiene por objeto dar un color atrayente a las grageas y que al mismo tiempo sirva para su identificación. Se utilizan colorantes acuo-solubles disueltos en jarabe simple en diferente concentración, que se aplican en forma progresiva hasta coloración homogénea.

e) Satinado: Tiene la doble finalidad de dar brillo y a la vez proteger la capa de sacarosa de la humedad ambiente, se realiza aplicando una capa de ceras disueltas en un solvente orgánico sobre la superficie de las drogas terminadas.

Todas estas operaciones se realizan en la paila grageadora especie de semiesfera que gira sobre un eje conectado a un motor. Este diseño obliga a los comprimidos a rodar en su interior recubriéndose homogéneamente con las soluciones recubridoras; el equipo lleva un sistema para insuflar tanto aire caliente como frío y un extractor de polvo. Para el brillo final existe otro aparato, el bombo pulidor, cuyo interior se encuentra recubierto por un género suave que cumple la función de lustrar las grageas.

Al gragear un comprimido por el método del recubrimiento azucarado, el peso no debe aumentar más de un 100% y el volumen no debe variar más de un 50%. No deben sobrepasarse estos límites durante el proceso de producción.

Recubrimiento Pelicular.

(FILM TAB)

Con este nombre se denomina a los métodos abreviados para recubrir comprimidos,

los cuales son usados con mucho éxito en la industria farmacéutica ya que presentan varias ventajas:

1.-

Considerable reducción en el tiempo empleado (15 a 30 min) disminuyendo la cantidad de material para recubrir y los costos de fabricación.

2.-

Aplicable a cualquier tipo de comprimidos los que conservan su forma original incluyendo: ranuras, emblemas y otros distintivos estampados en ellos.

3.-

Enmascara en forma efectiva olores y sabores desagradables.

4.-

Se mejora la estabilidad, ya que no se emplean solventes acuosos, temperaturas altas ni tiempos de secado prolongados.

5.-

Aumenta la resistencia a la abrasión.

6.-

Aumenta el brillo de los núcleos.

7.-

No se aumenta apreciablemente el tiempo de desintegración "in vitro".

8.-

Pueden obtenerse comprimidos gastrosolubles o entero solubles, dependiendo del film.

9.-

No aumentan ni el peso ni el volumen del comprimido, con lo que disminuye el costo de envase y transporte.

10.-

Procedimiento fácil de realizar, se lleva a cabo en una sola etapa.

Composición del Recubrimiento Pelicular:

En la composición de un recubrimiento pelicular intervienen varias sustancias que cumplen diferentes funciones como:

1.-

2.-

Formadores de película: Son sustancias que tienen como objetivo fundamental, formar una película contínua que proteja la superficie del comprimido (ej: acetoftalato de celulosa, derivados de la celulosa, PVP, zeína etc.).

Sustancias adherentes: Estas permiten un buen contacto entre la película y la superficie del comprimido, facilitando también la solubilidad de ésta en medio acuoso (ej: polietilenglicol = Carbowax M.R. 4000 y 6000, monoestearato de glicerilo, etc.).

3.-

Plastificantes: Son sustancias que proporcionan flexibilidad a la película (ej: ftalato de butilo, aceite de ricino, aceites en general).

4.-

Tensoactivos: Proporcionan extensibilidad a la película, como ésteres del Sorbitan = Span M.R., ésteres del Sorbitan polioxietilénico = Tween M.R., etc.

5.-

Correctores del Sabor: Edulcorantes, aromatizantes, colorantes.

 

6.-

 

Material de brillo: Son sustancias que le dan un aspecto lustroso a la película si ésta no la posee (ej: cera de abejas, alcohol cetílico, manteca de cacao, etc.).

7.-

Vehículo volátil: Es el solvente de todas las sustancias usadas en la formación de la

película (ej: acetona, etanol, isopropanol, éter, cloroformo, etc.). Se pueden usar solos o bien asociados.

TECNICAS DE APLICACION DEL FILM

Se disuelven los componentes en el solvente orgánico, calentando a reflujo en baño maría. La solución transparente (coloreada o no), se aplica proyectándola en forma de spray sobre los núcleos que rotan en una paila. Luego se aplica aire caliente a 20 – 40 ºC. Una vez secos se aplican más capas en las mismas condiciones, hasta terminar el recubrimiento.

Precauciones:

Por el hecho de trabajar con solventes orgánicos volátiles, inflamables y tóxicos, debe evitarse la exposición al fuego y al calor excesivo. Debe contarse con extractores adecuados para obtener un rápido recambio del aire. El operario debe trabajar con máscaras especiales y en general se debe trabajar en un recinto especialmente diseñado que proporcione seguridad en el proceso.

Controles de Calidad:

Están orientados hacia el estudio de la calidad del recubrimiento obtenido en el producto final. Si es azucarado debe controlarse que éste no pase de los límites permitidos en cuanto a peso y volumen y que el color tenga una tonalidad pareja. Si pelicular se evalúa la integridad del film. Por último si es entérico se controlará el tiempo de desintegración en un medio adecuado.

Antes de iniciar el proceso los núcleos deben ser evaluados en cuanto a su capacidad para resistir el proceso controlándose: peso, dureza, friabilidad, tiempo e desintegración y dimensiones. Sobre el producto terminado se controlan: peso, volumen (largo, ancho,

espesor),

disolución.

dureza,

caracteres

organolépticos,

tiempo

de

desintegración

y

velocidad

de

GRAGEADO PROCEDIMIENTO TRADICIONAL

Grageado Procedimiento Rápido

Formulación: Las cantidades que aparecen corresponden a las necesarias para recubrir 1 kg de núcleos de 8 mm de diámetro.

Materia Prima

Cantidad (g)

I Azúcar

231,0

II Carbonato de Calcio

49,2

III Dióxido de Titanio

9,8

IV Polietilénglicol

17,7

(4.000)

V Polivinilpirrolidona

2,0

(Kollidon 25)

VI Fosfato de Potasio

0,5

VII Jarabe simple

17,7

VIII Agua

172,1

IX Colorante o pigmentos aquosolubles c.s.p.

Preparación de la suspensión para grageado:

a) Tamizar II, III, por tamiz 16.

b) Calentar el agua de VIII y disolver I en caliente. Disuelva sucesivamente V, VI y VII. Esta solución se denomina A.

c) Los polvos tamizados (II y III) disolverlos en la solución A. Agite y homogenize con agitador de hélice.

d) Agregar el PEG fundido homogeneizando lentamente.

e) En un mortero se pone una porción medida del colorante, se agregan cantidades crecientes de la suspensión resultante del punto anterior, se homogeneiza para obtener un color parejo. La tonalidad se puede variar aumentando la cantidad de colorante.

Procedimiento de grageado:

1. Calentar los núcleos con aire caliente.

2. Adición de la suspensión grageadora: Alícuotas de 5 mL.

3. Secado de los núcleos con aire caliente.

4. Pulido: En bombo pulidor con trozos de cera carnauba o monoestearato de glicerilo.

Atención!!!: La cantidad de suspensión para gragear está diseñada para ser ocupada en dos

días de trabajo, de modo que agregando las cantidades indicadas y siguiendo las instrucciones,

el resultado que se obtiene es mejor. No apure el proceso.

Controles antes del proceso. Antes de iniciar el proceso, los núcleos deben estar completamente caracterizados en cuanto

a:

Dimensiones (n=20) (diámetro, altura), Peso (n=30), Dureza (n=30), Friabilidad (n=10

g), Volumen (n=20), Tiempo de desintegración (n=6) Controles en proceso del grageado:

Cada 10 adiciones, tomar 10 grageas de muestra y determinar:

Peso (n=10) Dimensiones (n=10) Volumen (n=20) Aumento de: peso, volumen, dimensiones, en %

Controles del producto final:

Peso (n=30) Altura (n=20) Diámetro (n=20) Volumen (n=20) Dureza (n=30) Friabilidad (n=10 g) Aumento de: peso, volumen, dimensiones, en % Tiempo de desintegración (n=6)

Informe:

Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final, todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricación.

Recubrimiento Pelicular en Paila

Fabricación de comprimidos entéricos. Cantidad: 1 kg de núcleos para grageas de 8 mm de diámetro.

1.- Preparación de la dispersión para la cubierta entérica:

Para la cubierta entérica se utiliza Eudragit S 12,5 P. En caso de no disponer de una resina de este tipo, puede obtenerse un producto similar a partir de Eudragit S 100. Ambas resinas corresponden químicamente a copolímeros del ácido metacrílico, solubles en fluido intestinal sobre pH 7. Para 1 kg de núcleos se prepara 200 g de dispersión entérica.

Procedimiento:

1. Tomar 13 partes en peso de Eudragit S 100 (12,5% de sustancia seca).

2. Preparar una mezcla de 82,75 partes en peso de isopropilalcohol y 1,25 partes en peso de propilenglicol (PPG) como plastificante.

3. Agregar sobre la mezcla PPG/isopropilalcohol el Eudragit S 100 en pequeñas porciones, dispersando con ayuda de un agitador.

4. A la dispersión anterior agregar en pequeñas cantidades 3 partes de agua, agitando continuamente.

2.- Preparación de la Suspensión de Pigmentos.

Formulación:

Materia Prima

Cantidad g

I Talco

13,5

II Dióxido de titanio

5,0

III Colorante en laca

5,0

IV PVP K-25

1,5

V Agua

75,0

VI Propilénglicol

10,0

Total

110,0

Importante!!! Preparar sólo 30 g de suspensión de pigmento.

Procedimiento:

1. En un mortero humectar los componentes I, II y III con el propilenglicol. Esta se

denomina mezcla A.

2. Disolver IV en V, agregar luego la mezcla A. Homogeneizar en mortero.

3.- Preparación de la suspensión Colorante.

Formulación:

Materia Prima

Cantidad (g)

Eudragit L 30 D Suspensión de pigmento Agua

87

26

87

Total

200

Procedimiento:

1. Dispersar el Eudragit L 30 D con el agua. Homogeneizar con bagueta.

2. Tomar 30 g de la suspensión de pigmento e incorporar a la dispersión de Eudragit L 30 D agitando con bagueta.

3. La suspensión debe agitarse constantemente durante el tiempo de trabajo para evitar

una coloración dispareja.

Procedimiento de recubrimiento:

El fondo de la paila debe tener una inclinación de 75º y la velocidad de giro debe ser de alrededor de 20 a 35 rpm.

Cubierta Entérica:

Para la aplicación de la cubierta entérica los núcleos se deben precalentar hasta cerca de 40? con aire caliente. La dispersión debe ser agregada en chorros finos (5 mL). Con una espátula adicional disperse los aglomerados que se puedan formar. Enseguida aplicar aire caliente, cuando la superficie de los núcleos esté seca continuar al procedimiento.

Recubrimiento coloreado:

Para la adición de las capas de la suspensión acuosa, los núcleos enterizados deben ser precalentados hasta cerca de 40?; luego se agrega un pequeño volumen de la suspensión. Con la ayuda de una espátula disperse los aglomerados. Luego aplique aire caliente hasta que los núcleos fluyan libremente.

Así sucesivamente, debe agregarse la cantidad de la suspensión que se estime necesario para la tonalidad que se desee obtener; en caso de que se presenten problemas entre la adición de una capa y otra debe intensificarse el secado, recién agregar la siguiente capa. Los núcleos pueden ponerse en estufa a secar entre 40-50 ºC. Atención!!! Siempre es válido "poco es mejor", es decir si agrega poco el resultado es mejor!

Controles en proceso para el recubrimiento:

A través de los controles debe asegurarse la calidad y seguridad del proceso, esto es, que efectivamente se esté logrando un recubrimiento gastrorresistente mediante la adición de las capas de la solución de laca y no existan grandes errores en su aplicación. Cada una de las capas debe quedar aplicada en buena forma antes de agregar la otra, evitando zonas que queden sin recubrir o donde el film no se haya formado y queden expuestas, por lo tanto, a la acción del jugo gástrico. Los controles finales deben estar orientados entonces, a la detección del recubrimiento entérico una vez que los núcleos están secos:

Materiales:

Medio gástrico artificial T.S.sín enzimas (USP XXII). Medio intestinal T.S sín enzimas (USP XXII).

Indicaciones:

Después de la adición de 10 capas de laca se toman 6 comprimidos de muestra y se ponen en 500 ml de una solución de medio gástrico artificial. El tiempo de desintegración de los comprimidos se grafica en una diagrama, versus el número de capas agregadas. Repetir el proceso cada 10 capas. Cuando el tiempo de desintegración sobrepase los 60 minutos quiere decir que el recubrimiento es suficiente, entonces debe medirse el tiempo de desintegración en medio intestinal.

Representación gráfica del tiempo de desintegración:

Tiempo de desint. en medio gástrico artificial (minutos)

Tiempo de desint. en medio gástrico artificial (minutos) 10 20 30 Número de capas Controles antes

10

20

30

Número de capas

Controles antes del proceso. Antes de iniciar el proceso los núcleos deben estar completamente caracterizados en cuanto a:

Dimensiones (n=20) (diámetro y altura), Peso (n=30), Dureza (n=30),

Friabilidad (n=10 g), Volumen (n=20), Tiempo de desintegración (n=6) Controles en proceso del recubrimiento pelicular:

Cada 10 adiciones, tomar una muestra y determinar:

Peso:

(n = 10)

Dimensiones:

(n = 10)

Volumen:

(n = 20)

Tiempo de desintegración(n=6) (para la etapa de enterización). Aumento en % de: peso, volumen, dimensiones.

Controles al producto final:

Peso:

(n = 30)

Altura:

(n = 20)

Diámetro:

(n = 20)

Volumen:

(n = 20)

Dureza:

(n = 30)

Friabilidad:

(n = 10 g)

Tiempo de desintegración:

(n = 6)

Aumento en % de peso, volumen, dimensiones en % Informe:

Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricación.

Objetivos:

C A P S U L A S

1. Aprender a fabricar correctamente la forma farmacéutica cápsula.

2. Calcular el factor de desplazamiento de los diferentes principios activos utilizados para lograr un llenado óptimo de las cápsulas.

3. Determinar algunas características reológicas (como ángulo de reposo) de los polvos con que se llenan las cápsulas, para determinar correctamente el factor de desplazamiento.

4. Conocer y realizar los controles de calidad que se practican sobre el producto terminado, con el fin de aprobar o rechazar la partida.

Al terminar el trabajo práctico, el alumno debe ser capaz de:

Formular principios activos en forma de cápsula eligiendo el o los excipientes adecuados y mezclando correctamente los diferentes componentes de la formulación.

Calcular el factor de desplazamiento para el llenado por volumen de las cápsulas.

CAPSULAS

Las cápsulas son formas farmacéuticas sólidas de dosificación de medicamentos, destinadas a la administración de medicamentos sólidos, semisólidos y líquidos. Están constituídas por dos cuerpos cilíndricos de gelatina-glicerina uno embutido a presión sobre el otro, denominados cuerpo y tapa.

Esta forma farmacéutica presentan algunas ventajas como:

1. Protección del principio activo que va en el interior, ya que la cápsula puede contener sustancias colorantes especiales que permiten la protección del medicamento a ciertas radiaciones del espectro que podrían ser nocivas.

2. Facilitan la deglución.

3. Enmascaran sabores, mejorando las propiedades organolépticas.

Clasificación:

Los criterios con los cuales se pueden clasificar las cápsulas son muy variados. De acuerdo a su consistencia las cápsulas pueden clasificarse en:

1. Cápsulas blandas: Sirven para administrar líquidos oleosos; pueden presentar una forma ovoide y generalmente se utilizan para contener principios activos no sólidos de constitución líquida, por ejemplo vitaminas liposolubles.

2. Cápsulas duras: Se utilizan para medicamentos sólidos, granulados o pulverizados. Están constituidas por dos medias cápsulas cilíndricas, de grosor y largo ligeramente diferente, las que se embuten suavemente para su cierre. Están formadas principalmente por gelatina y otros aditivos como colorantes, opacificantes y antisépticos.

De acuerdo a su tamaño, las cápsulas pueden clasificarse en varias categorías. La industria proporciona cápsulas duras de calibre variable, que se denominan con números: 000 - 00 - 0 - 1 - 2 - 3 - 4 y 5. El número más grande corresponde al calibre más pequeño. Una formulación destinada a ser incluida en cápsulas duras puede incluir los siguientes constituyentes: Principio activo, Diluyente, Desintegrante y Lubricante

Métodos para calcular la cantidad de excipiente:

Existen diferentes métodos para el cálculo correcto de la cantidad de polvos con que se pueden llenar las cápsulas duras:

1. División de polvos por pesada volumétrica. La división volumétrica se puede hacer de dos formas:

1.1. Eligiendo una cápsula en que la capacidad corresponda al volumen de la dosis del medicamento prescrito y llenándola completamente. Este método se ocupa sólo en la oficina de farmacia y es poco usado, ya que es difícil

encontrar un tamaño de cápsula cuyo volumen corresponda a la dosificación requerida.

1.2. Midiendo cada vez el volumen de polvo correspondiente a los pesos de una unidad, es

decir, el peso de sustancias que deben llenar la cápsula terminada. Este volumen puede ser medido en la oficina de farmacia con ayuda de instrumentos dosificadores (como cucharas o compresos). En la industria farmacéutica el llenado se realiza con la ayuda de dispositivos incluidos en la máquina encapsuladora. La utilización de métodos volumétricos de llenado, implica un conocimiento detallado de factores que afectan el volumen ocupado por la dosis de polvo prescrita en las condiciones de asentamiento dadas (volumen aparente o volumen visible). El llenado de cápsulas duras por pesada volumétrica, implica formular el principio activo con excipientes que ayuden a ocupar el volumen total de la cápsula (diluyentes) o que favorezcan alguna etapa en el mismo proceso (lubricantes). En la industria farmacéutica, el llenado de cápsulas duras conlleva también un estudio reológico del polvo o granulado a utilizar según el típo de máquina encapsuladora a emplear.

2. Cálculo de densidad de excipiente(s) y medicamento(s).

2.1.

En este caso, cuando la droga presenta la misma densidad que él o los excipientes a emplear, no hay ninguna dificultad en ocupar el volumen vacío que deja el principio activo por

el o los excipientes, ya que ocupan el mismo volumen para una idéntica cantidad de peso de

droga.

Excipiente(s) y fármacos(s) de la misma densidad:

2.2.

Este es el caso más frecuente ya que es muy difícil que la densidad del principio activo sea igual a la del o los excipientes a utilizar. Cuando las densidades de las materias activas y

de los excipientes son muy diferentes, se puede determinar la cantidad exacta de excipientes a

emplear, de dos maneras:

Excipiente(s) y fármaco(s) de densidades diferentes:

a) Conociendo exactamente la densidad comparada de la materia prima con la del excipiente.

Pero es muy difícil encontrar en tablas las densidades de los principios activos comparada con

los diferentes excipientes (diluyentes, lubricantes desintegrantes).

b) Conociendo el factor de desplazamiento, es decir la cantidad en gramos de excipientes que

desplaza a un gramo de principio activo. Este sistema es el más utilizado en la práctica. La cantidad de excipiente a emplear puede ser calculada por medio de la siguiente fórmula:

M = F - (f x s)

en

donde:

M

= Cantidad total de excipiente a calcular, expresada en gramos.

F = Contenido total de excipiente en el total de cápsulas, expresada en gramos

f

= Factor de desplazamiento del medicamento.

s

= Cantidad de medicamento para el número total de cápsulas a fabricar

Para utilizar esta fórmula, previamente debe calcularse el factor de desplazamiento.

Ejemplo de cálculo de f:

- Seis cápsulas llenas con excipiente pesan: 11,25 gr. (descontado el peso de las cápsulas).

- Seis cápsulas llenas con mezcla de excipiente (80%) y de principio activo (20%) pesan:

11,868 gr. (restado el peso de las cápsulas). Estos 11,868 gr se componen de 2,374 gr de p.a. y 9,494 gr de excipiente. Los 2,374 gr de droga desplazan 1,756 gr de excipiente, es decir (11,25 - 9,494).

Luego, por un simple cálculo de proporciones se determina cuanto excipiente es desplazado

Con este valor se puede calcular la cantidad total de excipiente a usar

por un gramo de p.a

para la formulación de un número determinado de cápsulas.

Controles:

Las cápsulas pueden ser sometidas a diferentes controles como:

1. Peso.

2. Uniformidad de dosificación.

3. Velocidad de disolución.

4. Inspección física.

5. Dimensiones.

Cápsulas de Cloranfenicol

Se fabricará un lote de 108 cápsulas duras. Formulación:

Materias Primas

Cantidad (mg)

Cloranfenicol

250

Lactosa

csp

Estearato de magnesio

csp

IMPORTANTE!!! Observaciones respecto a la cantidad de lactosa y de estearato de magnesio: La cantidad de lactosa a utilizar en la formulación se determinará de acuerdo al cálculo del factor de desplazamiento, mientras que la de estearato de magnesio se obtendrá del estudio reológico al que se someterá la mezcla de polvos.

Procedimiento:

I.

Cálculo del factor de desplazamiento:

1.

Pesar y tamizar por malla 20 una cantidad adecuada de lactosa y cloranfenicol.

2.

Llene 10 cápsulas con excipiente(s) golpeándolas suavemente para ocupar el volumen completo y péselas una por una (se debe restar el peso de las cápsulas vacías).

3.

Llene 10 cápsulas con una mezcla del principio activo y excipiente en proporción 20:80, péselas cuidadosamente una por una, restando el peso de las cápsulas vacías.

4.

Calcule el porcentaje de excipiente y de p.a. (p/p) que es capaz de contener la cápsula.

5.

Calcule el factor de desplazamiento (f) del p.a. con respecto al (los) excipientes usados (excipiente desplazado por 1 g de principio activo).

II.

Cálculo de la cantidad total de excipiente:

 
 

1.

Calcule la cantidad total de p.a. y excipiente necesario para fabricar 108 cápsulas de cloranfenicol de 250 mg, utilizando el factor de desplazamiento (f) calculado anteriormente.

2.

Mezclar los excipientes y el principio activo por 3 minutos en bolsa plástica. Hacer rotar la bolsa de modo de semejar el movimiento del mezclador mecánico.

III.

Obtención de la cantidad de estearato de magnesio:

 
 

1.

Con la mezcla de polvos obtenida en la etapa anterior, determine el ángulo de reposo (ver guía de reología). Repita tres veces la medición, registandola como valor control.

2.

A esta mezcla, agregue cantidades crecientes de lubricante de acuerdo a la siguiente proporción:

Estearato de Magnesio

0,50%

Estearato de Magnesio

0,75%

Estearato de Magnesio

1,00%

Después de cada adición mezcle en bolsa plástica por 30 segundos y determine el ángulo de reposo (medición por triplicado). Anote los valores obtenidos, repita la operación con cada concentración de lubricante. No sobrepase el tiempo de mezclado establecido.

3. Seleccione la mejor proporción de lubricante en la mezcla de acuerdo al estudio reológico realizado.

IMPORTANTE!!! Siempre debe tenerse en cuenta que un exceso de lubricante impide la disolución del polvo ya que este puede actuar como impermeabilizante. El exceso de mezclado en presencia del lubricante produce una separación del estearato de la mezcla con una disminución de su eficiencia.

Fabricación de las cápsulas.

1. Preparar una nueva mezcla usando el factor de desplazamiento calculado y la cantidad de estearato de magnesio obtenida en la medición del ángulo de reposo.

2. Mezclar por 3 minutos en bolsa plástica con movimientos de rotación.

3. Trasladar la mezcla a la máquina encapsuladora. Las cápsulas se llenan por volumen por lo que si el factor de desplazamiento está mal calculado se producirá un exceso o una falta de la mezcla a encapsular.

4. Trasladar las cápsulas listas a un bombo pulidor y hacerlas girar por 5 minutos para sacarles el polvo; adicionar unos cristales de cloruro de sodio para aumentar su dureza.

Condiciones del encapsulado:

Máquina:

Oficinal

Nº de cápsulas:

108 cápsulas

Peso de las cápsulas:

de acuerdo a f.

Controles al producto terminado:

Peso (n = 20) Dimensiones (n=10) Inspección física Uniformidad de dosificación: (Dato: cantidad de principio activo encontrado por cápsula = mg). (solicite información) Test de disolución*

* Se realizará en el siguiente trabajo práctico.

Informe:

Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final todos los valores obtenidos en el proceso de fabricación.

Cápsulas de Nitrofurantoína

Se fabricará un lote de 108 cápsulas duras. Formulación:

Materias Primas

Cantidades (mg)

Nitrofurantoína macrocristales Nitrofurantoína microcristales

100

100

Lactosa Estearato de magnesio

csp

csp

csp

csp

IMPORTANTE!!! Observaciones respecto a la cantidad de lactosa y de estearato de magnesio: La cantidad de lactosa a utilizar en la formulación se determinará de acuerdo al cálculo del factor de desplazamiento, mientras que la de estearato de magnesio se obtendrá del estudio reológico a que se someterá la mezcla de polvos.

Procedimiento:

I. Cálculo del factor de desplazamiento:

1.

Pesar y tamizar por malla 20 una cantidad adecuada de lactosa y nitrofurantoína.

2.

Llene 10 cápsulas con excipiente(s) golpeándolas suavemente para ocupar el volumen completo y péselas una por una (se debe restar el peso de las cápsulas vacías).

3.

Llene 10 cápsulas con una mezcla del principio activo y excipiente en proporción 20:80, péselas cuidadosamente una por una, restando el peso de las cápsulas vacías.

4.

Calcule el porcentaje de excipiente y de p.a. (p/p) que es capaz de contener la cápsula.

5.

Calcule el factor de desplazamiento (f) del p.a. con respecto al (los) excipientes usados (excipiente desplazado por 1 g de principio activo).

II.

Cálculo de la cantidad total de Excipiente:

1.

Calcule la cantidad total de p.a. y excipiente necesario para fabricar 108 cápsulas de nitrofurantoína de 100 mg, utilizando el factor de desplazamiento (f) calculado anteriormente.

2.

Mezclar los excipientes y el principio activo por 3 minutos en bolsa plástica. Hacer rotar la bolsa de modo de semejar el movimiento del mezclador mecánico.

III Obtención de la cantidad de Estearato de Magnesio:

1. Con la mezcla de polvos obtenida en la etapa anterior, determine el ángulo de reposo (ver guía de reología). Repita tres veces la medición, registandola como valor control.

2. Agregue cantidades crecientes de lubricante de acuerdo a la siguiente proporción:

Estearato de Magnesio

0,50%

Estearato de Magnesio

0,75%

Estearato de Magnesio 1,00% Después de cada adición mezcle en bolsa plástica por 30 segundos y determine el ángulo de reposo (medición por triplicado). Anote los valores obtenidos, repita la operación con cada concentración de lubricante. No sobrepase el tiempo de mezclado establecido.

3. Seleccione la mejor proporción de lubricante en la mezcla de acuerdo al estudio reológico.

IMPORTANTE!!! Siempre debe tenerse en cuenta que un exceso de lubricante impide la disolución del polvo ya que este puede actuar como impermeabilizante. El exceso de mezclado en presencia del lubricante produce una separación del estearato de la mezcla con una disminución de su eficiencia,

Fabricación de las cápsulas.

1. Preparar una nueva mezcla usando el factor de desplazamiento calculado y la cantidad de estearato de magnesio obtenida en la medición del ángulo de reposo.

2. Mezclar por 3 minutos en bolsa plástica con movimientos de rotación.

3. Trasladar la mezcla a la máquina encapsuladora. Las cápsulas se llenan por volumen por lo que si el factor de desplazamiento está mal calculado se producirá un exceso o una falta de la mezcla a encapsular.

4. Trasladar las cápsulas listas a un bombo pulidor y hacerlas girar por 5 minutos para sacarles el polvo; adicionar unos cristales de sal para aumentar su dureza.

Condiciones del encapsulado:

Máquina: Oficinal

Nº de cápsulas:

Peso de las cápsulas:

108 cápsulas de acuerdo a f.

Controles al producto terminado:

Peso (n = 20) Dimensiones (n=20) Inspección física Uniformidad de dosificación: (Dato:la cantidad de principio activo encontrada por cápsula = mg). (solicite información) Test de disolución*

* Se realizará en el siguiente trabajo práctico.

Informe:

Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricación.

Cápsulas de Paracetamol

Se fabricará un lote de 108 cápsulas duras.

Formulación:

Materias Primas

Cantidad mg

Paracetamol

300

Lactosa Estearato de magnesio

csp

csp

IMPORTANTE!!! Observaciones respecto a la cantidad de lactosa y de estearato de magnesio: La cantidad de lactosa a utilizar en la formulación se determinará de acuerdo al cálculo del factor de desplazamiento, mientras que la de estearato de magnesio se obtendrá del estudio reológico al que se someterá la mezcla de polvos.

Procedimiento:

I. Cálculo del factor de desplazamiento:

1. Pesar y tamizar por malla 20 una cantidad adecuada de lactosa y paracetamol.

2. Llene 10 cápsulas con excipiente(s) golpeándolas suavemente para ocupar el volumen completo y péselas una por una (se debe restar el peso de las cápsulas vacías).

3. Llene 10 cápsulas con una mezcla del principio activo y excipiente en proporción 20:80, péselas cuidadosamente una por una, restando el peso de las cápsulas vacías.

4. Calcule el porcentaje de excipiente y de p.a. (p/p) que es capaz de contener la cápsula.

5. Calcule el factor de desplazamiento (f) del p.a. con respecto al (los) excipientes usados (excipiente desplazado por 1 g de principio activo).

II. Cálculo de la cantidad total de Excipiente:

1.

Calcule la cantidad total de p.a. y excipiente necesario para fabricar 108 cápsulas de paracetamol de 250 mg, utilizando (f) calculado anteriormente.

2.

Mezclar los excipientes y el principio activo por 3 minutos en bolsa plástica. Hacer rotar la bolsa de modo de semejar el movimiento del mezclador mecánico.

III.

Obtención de la cantidad de Estearato de Magnesio:

1.

Con la mezcla de polvos obtenida en la etapa anterior, determine el ángulo de reposo (ver guía de reología). Repita tres veces la medición, registrandola como valor control.

2.

A esta mezcla, agregue cantidades crecientes de lubricante de acuerdo a la siguiente proporción:

Estearato de Magnesio 0,50% Estearato de Magnesio 0,75% Estearato de Magnesio 1,00%

Después de cada adición mezcle en bolsa plástica por 30 segundos y determine el ángulo de reposo (medición por triplicado). Anote los valores obtenidos, repita la operación con cada concentración de lubricante. No sobrepase el tiempo de mezclado establecido.

3. Seleccione la mejor proporción de lubricante en la mezcla de acuerdo al estudio reológico realizado.

IMPORTANTE!!! Siempre debe tenerse en cuenta que un exceso de lubricante impide la disolución del polvo ya que este puede actuar como impermeabilizante. El exceso de mezclado en presencia del lubricante produce una separación del estearato de la mezcla con una disminución de su eficiencia.

Fabricación de las cápsulas.

1. Preparar una nueva mezcla usando el factor de desplazamiento calculado y la cantidad de estearato de magnesio obtenida en la medición del ángulo de reposo.

2. Mezclar por 3 minutos en bolsa plástica con movimientos de rotación.

3. Trasladar la mezcla a la máquina encapsuladora. Las cápsulas se llenan por volumen por lo que si el factor de desplazamiento está mal calculado se producirá un exceso o una falta de la mezcla a encapsular.

4. Trasladar las cápsulas listas a un bombo pulidor y hacerlas girar por 5 minutos para sacarles el polvo; adicionar unos cristales de cloruro de sodio para aumentar su dureza.

Condiciones del encapsulado:

Máquina: Oficinal

Nº de cápsulas:

Peso de las cápsulas:

108 cápsulas de acuerdo a f.

Controles al producto terminado:

Peso:

(n = 20)

Dimensiones:

(n=10)

Inspección física Uniformidad de dosificación: (Dato: cantidad de principio activo encontrado por cápsula = mg). (solicite información) Test de disolución* * Se realizará en el siguiente trabajo práctico.

Informe:

Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final todos los valores obtenidos en el proceso de fabricación.

Tecnología Farmacéutica Trabajos Prácticos

M O D U L O

II

Contenido:

Emulsiones Geles Pomadas Cesión de Medicamentos Supositorios

OBJETIVOS:

E M U L S I O N E S

1.-

Adquirir el manejo de los siguientes conceptos:

a.-

Emulsión, fase interna, fase externa, emulsión o/w, emulsión w/o.

b.-

Agentes emulgentes y tipos de agentes emulgentes.

c.-

Balance hidrófilo-lipófilo (BHL) y sus aplicaciones.

2.-

Por la importancia de esta forma farmacéutica en tecnología farmacéutica y cosmética se pretende que al término de la unidad, los alumnos sean capaces de:

a.-

Formular emulsiones simples.

b.-

Conocer métodos generales de preparación de emulsiones y equipos utilizados en su fabricación.

c.-

Optimizar los efectos de una emulsión farmacéutica o cosmética.

d.-

Identificar los signos de inestabilidad de las emulsiones.

e.-

Realizar e interpretar los controles de calidad efectuados en las emulsiones.

EMULSIONES

Definición:

Las emulsiones son sistemas heterogéneos constituidos por dos líquidos no miscibles entre sí, uno de los cuales está dividido en forma de glóbulos en el otro, uno de ellos generalmente es agua y el otro algún tipo de líquido (aceite, ceras, hidrocarburos, ácidos o alcoholes grasos, etc) que pueden ser sólidos o líquidos. Cuando se preparan emulsiones farmacéuticas, algunos componentes pueden ser sólidos, pero el proceso de emulsificación se lleva a cabo cuando está al estado líquido.

Cuando se dispersa el aceite en el agua, en forma de pequeñas gotitas, se habla de emulsiones de aceite-agua (o/w) en el caso contrario se habla de emulsiones de agua-aceite (w/o). También se pueden encontrar sistemas más complicados, en que una gota de aceite engloba una gota de agua y a su vez la gota de aceite está dispersa en agua. Estos tipos de emulsiones se encuentran en la vecindad del punto e inversión y se denominan emulsiones duales.

Las emulsiones se presentan como líquidos o semisólidos opacos debido al tamaño de las gotas dispersas, que oscila entre 0,1 a 100 micrones a diferencia de aquellos cuyo tamaño de gota es inferior, entre 100 a 600 Amstrong, y que se presentan como líquidos o geles de aspecto claro, translúcidos y reciben el nombre de solubilizados.

El uso de emulsiones en tecnología farmacéutica y en cosmética es amplio. Las emulsiones o/w se utilizan para administrar sustancias grasas, insolubles o de gusto desagradable por vía oral, también para sustancias insolubles por vía parenteral y ambos tipos de emulsiones medicamentosas o preparados cosméticos.

Emulgentes:

Al agitar una mezcla de lípidos con agua, se forma una emulsión que se separa rápidamente, debido a que existe una gran diferencia de tensión interfacial entre ambas. Para producir una emulsión estable es necesario disminuir esta tensión o bien proteger las partículas emulsionadas con una película para impedir la coalescencia de las gotas. Esta es la razón por la cual se agregan sustancias emulgentes. Todos tienen la capacidad de acumularse en la interfase agua aceite como películas superficiales y pueden actuar como barrera fisico- quimica.

Los emulgentes pueden clasificarse en :

1.-

Coloides hidrofílicos (en su mayoría son emulgentes naturales)

2.-

Tensioactivos

3.-

Sólidos finamente divididos

1.-

Los emulgentes coloidales además actúan aumentando la viscosidad de la fase externa de la emulsión, sustancias pertenecientes a este tipo de emulgentes son, proteínas, carbohidratos y polímeros sintéticos (gelatina, goma arábiga, goma tragacanto, alginato de sodio, pectina de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carbomer, etc). Se usan sólos o en mezclas y además se pueden combinar con

tensioactivos, siempre que no exista incompatibilidad de cargas.

2.-

Los emulgentes tensioactivos actúan disminuyendo principalmente la tensión interfacial. Se caracterizan por poseer en su molécula una porción lipofílica (cadena grasa con C14-C18 o mayor) y una porción hidrofílica de naturaleza variable. Se suelen clasificar en aniónicos: (poseen grupos COO=, SO4=), jabones alcalinos, alcalinotérreos, alquilsulfato, alquilsulfonatos, catiónicos: derivados de amonio cuaternario, anfolitos que poseen grupos ácidos y amínicos y en noiónicos, cuya porción hidrofílica está representada por -OHl, o grasos polioxietilénicos, ésteres de sorbitan (Span), ésteres de sorbitán polioxietilénicos (Tween), lanolina y sus derivados, etc.

3.-

Los emulgentes que son sólidos finamente divididos, pueden formar emulsiones de ambos tipos de acuerdo a la polaridad que presenten. Los polares tienden a humectarse en agua (sales de metales pesados y arcillas finamente divididas: bentonita) y darán emulsiones de o/w. En cambio, los no polares formarán el tipo contrario de emulsiones: carabón. Los sólidos actuan como emulgentes al disponerse sobre la superficie de la gota, formando una capa coloidal que actúa como barrera a la coalescencia.

Tipos de emulsiones:

En una emulsión se encuentran tres elementos fundamentales: agua, aceite y emulgentes. La fase que lleva incluida a la otra recibe el nombre de fase continua, externa o dispersante, puede ser sólida o líquida y generalmente, está en mayor proporción. La otra recibe el nombre de emulsionada, discontinua o dispersa. El que se forme un tipo u otro de emulsión depende de varios factores, siendo los más importantes:

1.-

El emulgente empleado, como regla general, aquella fase en la cual el emulgente presenta mayor solubilidad será la fase continua.

2.-

La relación fase-volumen, es decir, de los volúmenes relativos de ambas fases, agua y aceite, en general la fase que está en mayor proporción tenderá a formar la fase externa. La relación fase-volumen no es decisiva para determinar el tipo de una emulsión.

Estabilidad de las emulsiones:

El principal problema se refiere a su inestabilidad, o sea, la separación de las fases o coalescencia que es un proceso irreversible. Sin embargo, en las emulsiones se pueden presentar otros cambios físicos, que son reversibles al agitar, ellos son cremado o sedimentación y floculación. El cremado se manifiesta en la aparición en la parte superior o inferior de la emulsión, de una capa de fase más concentrada. La velocidad está regida por la ecuación de Stokes y depende del tamaño de glóbulos, de la diferencia de las densidades de las fases y de la viscosidad de la fase continua. La floculación que se presenta en las emulsiones, se debe a la extracción de los glóbulos por cargas eléctricas y se manifiesta en un aumento de la viscosidad de la emulsión y es responsable del comportamiento reológico no Newtoniano de ellas.

FORMULACION DE EMULSIONES.

A.

 

Elección del emulgente: Para elegir un emulgente apropiado se deben considerar los siguientes factores:

1.-

Toxicidad potencial al ser ingerido, inyectado o esparcido sobre la piel. Compatibilidad química con las sustancias activas. Tipos de emulsión deseada. Costo.

2.-

3.-

4.-

5.-

Estabilidad con respecto al tiempo.

En el caso particular de los emulgentes noiónicos, que poseen una porción hidrofílica constituida por un número variable de unidades de óxido de etileno, existe una escala empírica para caracterizarlos y que se conoce como balance hidrófilo-lipófilo (BHL). Los valores de esta escala van de 1 a 20. Para la formulación de emulsiones w/o se prefiere aquellos emulgentes cuyo valor de BHL esté entre 3 y 8, y los valores superiores para las emulsiones de o/w. A pesar que esta escala fue creada para los emulgentes no iónicos, se han hecho trabajos para los otros tipos de emulgentes, con el objeto de asimilarlos a ella, las propiedades que se miden se refieren a solubilidad dieléctrica, solubilización de pigmentos, etc. Se compara con tensioactivos no iónicos de BHL conocido.

Ahora, para elegir un número de BHL para emulsionar, se ha comprobado que ciertas sustancias se emulsionan mejor con cierto valor de BHL, este valor se conoce como "BHL requerido". Al formular una emulsión, se determina el BHL requerido de la o las sustancias oleosas a emulsionar y luego se busca el emulgente o la mezcla de emulgentes que den ese valor.

Muchas emulsiones requieren más de un emulgente para aumentar la estabilidad. A la combinación de un agente tensioactivo con un emulgente auxiliar oleosoluble se le llama sistema emulgente asociado, ej. jabones de trietanolamina con alcohol cetílico, laurilsulfato de sodio con colesterol o alcohol cetílico.

B.

Las sustancias lipídicas que se utilizan y sus cantidades se determinan por: el uso final del producto, por el potencial de toxicidad del aceite, por la consistencia y por las posibles incompatibilidades químicas con los otros componentes. En preparados farmacéuticos y cosméticos, a menos que sea la sustancia activa, la fase oleosa puede estar constituida por vaselina líquida (sinonimos: parafina líquida, aceite mineral, petrolato líquido), en varios grados de viscosidad, aceites vegetales: (maní, oliva, sésamo, maravilla, maíz, etc), sustancias sólidas o semisólidas: vaselina blanca o amarilla (petrolato, jalea de petróleo), cera de abeja, cera carnauba, parafina solida (cera de parafina, cera de petróleo), ceresina (mezcla de parafina sólida y ozoquerita), esperma de ballena, lanolina, alcohol cetílico y estearílico, ácido

esteárico, oleico, miristato de isopropilo, monoestearato de glicerilo, siliconas, etc.

Elección de la fase grasa:

C.-

Sustancias adicionales:

C1.

Sustancias antisépticas:

En la formulación de una emulsión, se debe considerar la posibilidad del desarrollo microbiano, debido a que contiene sustancias suceptibles de contaminarse por hongos, bacterias o levaduras. Por eso es necesario la adición de sustancias que impidan esta contaminación, para elegirlas se debe tomar en cuenta las siguientes consideraciónes:

debe tener baja toxicidad, compatibilidad química, que no alterne las propiedades organolépticas del preparado y además deben ser efectivos contra la mayoria de los microoganismos contaminantes. hongos, bacterias y levaduras. Por otro lado, deben ser efectivos al pH de la preparación, o sea, deben estar en forma no disociada para quesean eficaces, ya que se suelen repartir entre el aceite y el agua, el coeficiente de partición aceite-agua no debe ser alto para que esté en concentración suficiente en la parte acuosa, que es donde son eficaces. Tampoco deben experimentar procesos de interacción con algun componente de la formulación, como es el caso de la formación de complejos de los derivados polioxietilénicos con los derivados del ácido parahidroxibenzoico (parabeno).

C2.

Adición de sustancias antioxidantes:

 

En una emulsión se puede producir oxidación de sustancias orgánicas (aceites vegetales, grasas, principios activos, etc) debido a que se aumenta la superficie de ellos al ser emulsionados y que se introduce aire en la manufactura,por ello es conveniente la adición de sustancias que protejan de la oxidación: BHA, BHT, tocofero, galatos. Se pueden usar solos o en mezclas entre sí, también se usan en presencia de ácidos como el cítrico, tartárico, fosfórico que actúan como complejantes de trazas metálicas que pueden actuar como catalizadores de oxidación.

C3.

Adición de sustancias humectantes:

 

Algunas emulsiones, especialmente aquellas destinadas a ser aplicadas sobre la piel, tienden a perder agua cuando están envasadas, concentrándose y formando una costra en la parte superior, debido a este problema se suele adicionar sustancias que retengan el agua o impidan que se evapore, y al mismo tiempo, facilitan la aplicación de la emulsión sobre la piel. Se usan: glicerina, propilenglicol, sorbitol, polietilénglicol de bajo peso molecular.

Preparación de Emulsiones. La técnica para preparar emulsiones es variable dependiendo del emulgente usado, de

la cantidad y de la formulación. Los equipos utilizados son numerosos, pero se pueden dividir en cuatro categorías:

1.- Agitadores mecánicos

2.- Homogeneizadores

3.- Molinos coloidales

4.- Ultrasonido

Control de Calidad.

Los controles de calidad que se realizan a las emulsiones son los siguientes:

1.-

Control de tamaño de partículas

2.-

Velocidad de cremado, de sedimentación

3.-

Medición de la viscosidad (especialmetne utilizados son los viscosimetros rotacionales)

4.-

Controles químicos de principios activos

5.-

Caracteres organolépticos

6.-

Controles microbiológicos, cuando sea necesario

Emulsiones aniónicas aceite/agua (o/w)

Preparar 100 g de emulsión. Fórmula:

Materias Primas

Cantidad %

 

F0

FI

FII

FIII

Acido esteárico Petrolato blanco Aceite mineral Hidróxido de sodio

12,0

8,0

8,0

8,0

0,0

2,0

2,0

2,0

0,0

2,0

2,0

2,0

c.s.

c.s.

---

---

Trietanolamina Hidróxido de potasio Propilenglicol Metilparabeno

---

---

c.s.

---

---

---

---

c.s.

5,0

5,0

5,0

5,0

0,1

0,1

0,1

0,1

Propilparabeno

0,1

0,1

0,1

0,1

Agua csp

100,0

100,0

100,0

100,0

Preparación de emulsiones aceite/agua:

Se utilizan como emulgentes sustancias de carácter aniónico tales como: jabones de sodio, potasio, amonio, trietanolamina (TEA), morfolina, laurilsulfato de sodio, etc. En estas emulsiones, la fase dispersa está constituída por diversas sustancias grasa solas o en mezclas.

Un caso particular de este tipo de emulsiones, lo constituyen las llamadas CREMAS EVANESCIENTES O DIADERMINAS. Estas se consideran como emulsiones de ácido esteárico en agua, cuyo emulgente es un estearato alcalino (jabón) que se forma al saponificar el ácido esteárico con un álcali. Su fórmula general es:

Materia prima

Cantidad

Acido esteárico total -ácido esteárico libre -ácido esteárico saponificado

20% (límites 10- 25%):

70-75%

25-30%

Alcali

c.s.

Sustancias humectantes

c.s.

Sustancias preservantes

c.s.

Agua c.s.p.

100%

La fase grasa está representada por el ácido esteárico no combinado (70-75%) el cual puede ser reemplazado parcial o totalmente por otras materias grasas tales como aceite mineral, petrolato blanco, aceites vegetales, ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, etc. El emulgente se forma saponificando el 25-30% del ácido esteárico total o del total de la fase grasa, con hidróxidos o sales de sodio, potasio, amonio o aminas: TEA, dietanolamina (DEA), monoetanolamina (MEA).

Observaciones respecto al cálculo de la cantidad de álcali:

Para calcular la cantidad de álcali necesaria para formar el jabón se determina el peso equivalente (P.E.) del ácido esteárico. Para ello se establece en primer lugar, el índice de saponificación (I.S.) del ácido esteárico que corresponde a una mezcla de ácidos palmítico, oleico y esteárico. El I.S. se define como los mg de KOH necesarios para saponificar completamente 1g de lípido:

I. S. =

mg KOH

1 g de lípido

Este índice fluctúa entre 200-210 para un ácido esteárico comercial de buena calidad.

P.E. ácido esteárico =

I. S.

P.E. KOH

x 1000

La cantidad de álcali se calcula de la siguiente forma:

P.E. álcali x peso ác. est. a saponificar

Alcali (g) =

P.E. del ácido esteárico

El factor del álcali comercial se calcula dividiendo 100 por el porcentaje de álcali puro. En el caso de emulsiones con jabones de trietanolamina, el cálculo de la cantidad de álcali es diferente ya que la trietanolamina es una mezcla formada por MEA, DEA y TEA. Por lo tanto la fórmula de cálculo corresponde a:

 

Trietanolamina Acido esteárico u oleico

5 partes

11 partes

Emulgente:

Estearato u oleato de TEA

16 partes

Método de preparación:

1. En un recipiente previamente tarado, se pesan los componentes de la fase oleosa: ácido esteárico, petrolato blanco y aceite mineral (fase oleosa o interna).

2. En otro recipiente, previamente tarado, se pesa el propilenglicol, metilparabeno, propilparabeno, el álcali y el agua.

3. Se funde al baño maría la mezcla obtenida en 1., hasta una temperatura cercana a 70 ºC, de igual forma se calienta la fase acuosa hasta aprox. 72 ºC.

4. Se vierte la fase continua (acuosa) sobre la discontinua (oleosa) con agitación vigorosa.

5. Continuar agitando suavemente hasta que la emulsión alcance una temperatura aprox. de 40 ºC.

6. Verifique si el peso final corresponde al solicitado. Si es menor debiera completar el peso con agua.

Controles sobre el producto final:

Características organolépticas:

-Olor -Color -Aspecto Tamaño de los glóbulos (por microscopía) Viscosidad pH Ensayos de estabilidad acelerada:

-Centrifugación a 3500 rpm x 10 min. -Estufa a 40 ºC por una semana, manteniendo una muestra control a temperatura ambiente.

Informe:

Fórmula en porcentaje. Planilla de fabricación Proceso de fabricación. Controles de calidad realizados. Comentarios. Conclusiones.

Emulsiones aniónicas agua/aceite (W/O)

Preparar 100 gramos de emulsión. Fórmula:

Materias Primas

Cantidad %

 

FI

FII

FIII

Cera de abejas Bórax Agua Metilparabeno Propilparabeno Lanolina Aceite mineral csp

16,0

16,0

16,0

c.s.

c.s.

c.s.

32,0

48,0

48,0

0,1

0,1

0,1

0,1

0,1

0,1

0,0

0,0

10,0

100,0

100,0

100,0

Preparación de emulsiones agua-aceite:

La fase continua está constituida por sustancias lipídicas líquidas y/o sólidas. Se usan, generalmente mezcladas para tener variedad de consistencias, siendo las proporciones variables. Generalmente, los emulgentes usados, tienen mayor solubilidad en grasa, se pueden mencionar: jabones de metales alcalinotérreos y jabones de tipo cerotato de sodio. Un ejemplo clásico de emulsión w/o lo constituye la denominada crema fría o cold cream cuya fórmula general es:

Materias Primas

Cantidad

Cera de abejas

(una parte en peso )

16% (lím. 12-20%)

Agua

(dos partes en peso )

32%

Materias grasas

(tres partes en peso)

50%

Bórax c.s. Agentes preservantes

(5-6% de la cantidad de cera) c.s.

Observaciones respecto al emulgente:

El emulgente se forma in situ mediante reacción entre el ácido cerótico proveniente de la cera de abejas y el hidróxido de sodio proveniente de la hidrólisis del bórax y recibe el nombre de cerotato de sodio. Es importante agregar la cantidad exacta de bórax, ya que un exceso origina cristalización; por el contrario, si se agrega menos, el emulgente no se forma en cantidad suficiente, produciendo una emulsión inestable. Previamente se determina el índice de acidez (I.A.) de la cera, que se define como los mg de KOH necesarios para neutralizar 1g de lípido:

I. A. =

mg KOH

1 g de cera Los valores de I.A. de la cera oscilan entre 17-20. La cantidad de bórax se calcula, transformando los mg de KOH en su equivalente en bórax:

P.E. KOH P.E. Borax x 10 H2O

Método de preparación:

=

= 190,8

56,1

1. En un recipiente previamente tarado, se pesan los componentes de la fase oleosa: la cera de abejas, el aceite mineral y la lanolina (cuando corresponda), (fase continua oleosa).

2. En otro recipiente, previamente tarado, se pesan bórax, metilparabeno, propilparabeno y el agua (fase acuosa o interna). Es conveniente agregar un exceso de 3 a 10% de agua para compensar pérdidas por evaporación al calentar

3. Se funde al baño maría la mezcla obtenida en 1. hasta una temperatura cercana a 70 ºC. Por separado se calienta la fase acuosa hasta aprox. 72 ºC.

4. Se vierte la fase acuosa sobre la oleosa con agitación vigorosa.

5. Se continúa agitando suavemente hasta que la emulsión alcance una temperatura aproximada de 40 ºC.

6. Verifique si el peso final corresponde al solicitado. Si fuera menor, significa que el exceso de agua agregado fue insuficiente. Deberá entonces repetir la formulación.

Atención!! Nunca debe agregarse agua para ajustar el peso final de una emulsión w/o ya preparada!!.

Controles sobre el producto final:

Características organolépticas:

-Olor -Color -Aspecto Tamaño de los glóbulos (por microscopía). Viscosidad pH. Ensayos de estabilidad acelerada:

- Centrifugación a 3500 rpm x 10 min.

- Estufa a 40 ºC por una semana, manteniendo una muestra control a temperatura ambiente.

Informe:

Fórmula en porcentaje. Planilla de fabricación.

Proceso de fabricación. Controles de calidad realizados. Comentarios. Conclusiones.

Emulsiones noiónicas aceite/agua (o/w)

Preparar 100 g de emulsión. Formulación:

Materias primas

Cantidad%

 

FI

FII

Monoestearato de glicerilo neutro Aceite mineral Alcohol cetílico Monoestearato de sorbitán (Span 60) Polisorbato 60 (Tween 60) Monooeleato de sorbitán (Span 80) Polisorbato 80 (Tween 80) TEA al 20% Carbomer 940 (Carbopol 940) sol. al 1% Metilparabeno Propilparabeno Propilenglicol Agua csp

3,0

3,0

10,0

10,0

2,0

2,0

c.s.

c.s.

 

c.s.

c.s.

c.s.

c.s.

6,0

6,0

0,2

0,2

0,1

0,1

5,0

5,0

100,0

100,0

Tipos de emulgentes:

Los emulgentes empleados son sustancias que poseen en su molécula una porción hidrofílica y un lipofílica, la primera está constituida, generalmente, por un número variable de unidades de oxido de etileno y por grupos hidróxilos y la segunda, por cadenas de ácidos grasos de diferente naturaleza. Se clasifican de acuerdo a su menor o mayor lipofilia o hidrofilia, en una escala numérica conocida como Balance Hidrófilo-Lipófilo (BHL).

Algunos ejemplos de estos emulgentes lo constituyen:

-Alcoholes grasos polioxietilénicos (Brij M.R., Ameroxol M.R.) -Acidos grasos polioxietilénicos (Myrj M.R.) -Esteres de sorbitán (Span M.R., Crillet M.R.) -Esteres de sorbitán polioxietilénicos (Tween)

Observaciones respecto al cálculo de emulgente:

Para determinar la cantidad de emulgente, se busca en la literatura, primero el BHL requerido para cada sustancia grasa. Se calcula luego el porcentaje de cada materia grasa dentro de la fase grasa, este porcentaje se multiplica por el BHL requerido individual. La suma de estos valores entrega el BHL requerido en la formulación.

Luego, se busca el o los emulgentes que den un BHL igual al requerido. Si se utilizan mezclas de emulgentes, se deberán emplear aquellos que tengan la misma composición

química en su porción lipofílica. La concentración de emulgentes varía entre 10-20% de la fase grasa. Ejemplos de BHL

Materia prima

BHL requerido

BHL

Acido esteárico

17,0

Aceite mineral

10,5

Alcohol cetílico

16,0

Monoestearato de glicerilo neutro

13,0

Monoestearato de sorbitán

4,7

Polisorbato 60

14,9

Monooleato de sorbitán

4,3

Polisorbato 80

15,0

Monolaurato de sorbitán

8,5

Polisorbato 20

16,5

Cálculo del BHL:

1. Calcule el BHL requerido de la fase grasa.

2. Calcule cual es la relación porcentual de cada par de emulgentes que entregue un BHL igual al BHL requerido por la fase grasa.

3. Utilice una concentración de emulgentes igual al 15% de la fase grasa.

Método de preparación:

1. En un recipiente previamente tarado, se pesan el monoestearato de glicerilo, alcohol cetílico, aceite mineral, (fase oleosa o interna). Pesar además con esta fase el par de emulgentes.

2. En otro recipiente, previamente tarado, se pesan los constituyentes de la fase acuosa: el

metilparabeno, propilparabeno, carbomer 940 al 1%, propilenglicol y agua más un 3-10% de exceso para compensar pérdidas por evaporación.

3. Se funde al baño maría la mezcla obtenida en 1. hasta una temperatura cercana a 70 ºC. Por separado se calienta la fase acuosa hasta aprox 72 ºC.

4. Se vierte la fase acuosa sobre la oleosa con agitación vigorosa.

5. Se continúa agitando suavemente hasta que la emulsión alcance una temperatura aprox. de 40 ºC.

6. Verifique si el peso final corresponde al solicitado. Si fuera menor, significa que el exceso de agua agregado fue insuficiente. Llevar, entonces a peso con agua.

Controles al producto terminado:

Características organolépticas:

-Olor

-Color

-Aspecto

Tamaño de los glóbulos (por microscopía). Viscosidad. pH. Ensayos de estabilidad acelerada:

- Centrifugación a 3500 rpm x 10 min.

- Estufa a 40 ºC por una semana, manteniendo una muestra control a temperatura ambiente.

Informe:

Fórmula en porcentaje. Proceso de fabricación. Planilla de fabricación. Controles de calidad realizados. Comentarios. Conclusiones.

Emulsiones noiónicas agua/aceite (w/o)

Preparar 50 g de emulsión. Formulación:

Materias primas

Cantidad%

 

FI

FII

FIII

FIV

FV

Cera de abejas Agua Span 80 Metilparabeno Propilparabeno Ac. mineral csp

16,0

16,0

16,0

16,0

16,0

32,0

32,0

32,0

32,0

32,0

3,0

4,0

5,0

6,0

8,0

0,2

0,2

0,2

0,2

0,2

0,1

0,1

0,1

0,1

0,1

100,0

100,0

100,0

100,0

100,0

Observaciones respecto al emulgente:

El monooleato de sorbitán es un éster que contiene en su molécula una porción hidrofílica pequeña y una porción lipofílica mayor, lo que le confiere una mayor solubilidad en grasa (por lo tanto es un emulgente w/o).

Método de preparación:

1. En un recipiente previamente tarado, se pesan la cera de abejas, el monooleato de sorbitán y el aceite mineral, (fase oleosa o externa).

2. En otro recipiente, previamente tarado, se pesan el agua, el metilparabeno, propilparabeno (fase acuosa o interna). Es conveniente agregar un exceso de 3 a 10% de agua para compensar pérdidas por evaporación al calentar.

3. Se funde al baño maría la mezcla obtenida en 1. hasta una temperatura cercana a 70 ºC. Por separado se calienta la fase acuosa hasta aprox 72 ºC.

4. Se vierte la fase acuosa sobre la oleosa con agitación vigorosa.

5. Se continúa agitando suavemente hasta que la emulsión alcance una temperatura aprox. de 40 ºC.

6. Verifique si el peso final corresponde al solicitado. Si fuera menor, significa que el exceso de agua agregado fue insuficiente. Deberá entones repetir la formulación.

IMPORTANTE!! Nunca agregue agua para ajustar el peso final de una emulsión w/o ya preparada

Controles al producto terminado:

Características organolépticas:

-Olor -Color -Aspecto Tamaño de los glóbulos (por microscopía). Viscosidad.

pH. Ensayos de estabilidad acelerada:

- Centrifugación a 3500 rpm x 10 min.

- Estufa a 40 ºC por una semana, manteniendo una muestra control a temperatura ambiente.

Informe:

Fórmula en porcentaje. Proceso de fabricación. Planilla de fabricación. Controles de calidad realizados. Comentarios. Conclusiones.

Controles al producto terminado:

Características organolépticas:

-Olor -Color -Aspecto Tamaño de los glóbulos (por microscopía). Viscosidad. pH. Ensayos de estabilidad acelerada:

- Centrifugación a 3500 rpm x 10 min.

- Estufa a 40 ºC por una semana, manteniendo una muestra control a temperatura ambiente.

Informe:

Fórmula en porcentaje. Proceso de fabricación. Planilla de fabricación. Controles de calidad realizados. Comentarios. Conclusiones.

P O M A D A S

Objetivos:

1.-

Conocer y manejar el concepto de pomada y las características diferenciadoras con otros preparados semisólidos.

2.-

Estudiar las diferentes metodologías de fabricación de estos preparados.

3.-

Conocer materias primas utilizadas en la formulación de pomadas.

4.-

Adquirir la capacidad para formular pomadas con diferentes principios activos.

5.-

Adquirir criterios para optimizar los efectos de los principios activos en preparados dermatológicos.