farmayuda.

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Tecnologa Farmacutica II
TEMA 1: Introduccin al estudio de la TF
1. Definiciones
2. Funciones y propiedades de los excipientes
3. Objetivo de las formas farmacuticas
4. Concepto, contextualizacin y objetivos de la asignatura
5. Perspectivas futuras de la tecnologa farmacutica
TEMA 2: Preformulacin de medicamentos (I)
1. Concepto de preformulacin
2. Aspectos generales a considerar en el desarrollo de un medicamento
3. Consideraciones biofarmacuticas: biodisponibilidad
4. Caractersticas fisiolgicas de la va de administracin
5. Factores limitantes de la absorcin
6. Factores relacionados con el frmaco que influyen en la solubilidad
7. Factores relacionados con la formulacin que influyen en la solubilidad
8. Ensayos de la velocidad de disolucin in vitro
9. Correlacin in vitro-in vivo
TEMA 3: Preformulacin de frmacos II
1. Preformulacin de medicamentos
2. Consideraciones FQ en el desarrollo de un medicamento
2.1. Estado fsico
2.2. Forma y tamao de partculas
2.3. Cristalinidad y polimorfismo
2.4. Punto de fusin
2.5. Solubilidad
2.6. Propiedades de flujo
3. Estudios de estabilidad
4. Estudios de compatibilidad
TEMA 4: Estabilidad de medicamentos I
1. Aspectos cinticos: orden de reaccin y molecularidad
2. Factores que afectan a la estabilidad de frmacos en disolucin
2.1. Temperatura
2.2. pH
2.3. Fuerza inica y presencia de sales
2.4. Composicin del medio
3. Mecanismos de degradacin de frmacos
4. Estabilidad de frmacos en fase slida
5. Estabilidad fsica y biofarmacutica
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6. Planificacin de estudios de estabilidad
TEMA 5: Estabilidad de medicamentos II
1. Estabilidad de medicamentos
2. Conservantes utilizados en la formulacin de medicamentos
2.1. Antimicrobianos y/o antifngicos
2.1.1. Requisitos de un conservante
2.1.2. Factores de los que depende su actividad
2.1.3. Mecanismo de accin de los conservantes
2.1.4. Principales antimicrobianos utilizados
2.2. Antioxidantes
2.2.1. Factores que influyen en la oxidacin
2.2.2. Requisitos de un antioxidante
2.2.3. Principales antioxidantes utilizados
2.2.4. Normas bsicas para evitar la oxidacin
TEMA 6: Agua para usos farmacuticos
1. Aplicaciones del agua en Farmacia
2. Tipos de agua
3. Mtodos de obtencin de agua para uso farmacutico
3.1. Destilacin
3.1.1. De efecto simple
3.1.2. De doble efecto
3.1.3. Por termocompresin
3.2. Intercambio inico
3.3. smosis inversa
3.4. Ultrafiltracin
4. Almacenamiento del agua
5. Validacin de sistemas de agua purificada y agua para inyectables
TEMA 7: Operaciones con slidos pulverulentos I. Pulverizacin
1. Teora de la pulverizacin
2. Efectos de la pulverizacin sobre la distribucin del tamao de partcula
3. Equipo de pulverizacin
3.1. Molino de martillos
3.2. Molino de cuchillas
3.3. Molino de rodillos
3.4. Molino de bolas
3.5. Micronizadores
4. Criterios de seleccin del equipo de pulverizacin
TEMA 8: Operaciones con slidos pulverulentos II. Separacin y mezclado
1. Separacin de slidos: objetivo
2. Mtodos de separacin
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2.1. Tamizacin
2.2. Sedimentacin
2.3. Elutriacin
3. Criterios de seleccin del procedimiento de separacin
4. Mezclados de slidos: tipos de mezclas
5. Mecanismos de mezclado
6. Mecanismos de segregacin
7. ndices de mezclado
8. Equipos de mezclado
TEMA 9: Microencapsulacin
1. Definicin
2. Aplicaciones en farmacia
3. Materiales de recubrimiento
4. Mtodos de microencapsulacin
4.1. Coacervacin (separacin de fases)
4.1.1. Coacervacin simple
4.1.2. Coacervacin compleja
4.2. Extraccin-evaporacin disolvente
4.3. Polimerizacin interfacial
4.4. Gelificacin inica
4.5. Atomizacin y atomizacin-congelacin
4.6. Recubrimiento en lecho fluido
5. Caracterizacin de micropartculas
5.1. Caractersticas morfolgicas, estructura interna y tamao de partcula
5.2. Rendimiento de su produccin
5.3. Eficacia de encapsulacin y contenido en principio activo
5.4. Estudio de liberacin de la molcula activa
5.5. Otros
6. Criterios para la seleccin de los materiales de recubrimiento y del mtodo de
microencapsulacin
TEMA 10: Filtracin
1. Caracterizacin y objetivos del proceso de filtracin
2. Modalidades de filtracin
2.1. En profundidad
2.2. En superficie
3. Factores que afectan a la velocidad de filtracin
3.1. Presin
3.2. Filtro, rea filtrante y viscosidad del medio
4. Requisitos de un sistema de filtracin
5. Materiales filtrantes
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5.1. Sueltos
5.2. Porosos
5.3. Tejidos y membranas
6. Ultrafiltracin
7. Filtracin tangencial
8. Dispositivos de filtracin
9. Filtracin de gases
10. Controles del proceso de filtracin
10.1. Ensayos de integridad
10.2. Determinacin del caudal
10.3. Resistencia a la colmatacin
10.4. Adsorcin de componentes
10.5. Extrables de membrana
11. Filtracin esterilizante
12. Criterios de seleccin del sistema de filtracin
TEMA 11: Secado y liofilizacin
1. Teora del secado
2. Humedad del aire
2.1. Comportamiento de un slido frente a la humedad
3. Dinmica del secado
3.1. Proceso de desecacin
4. Equipos de secado
4.1. Sistemas estticos
4.2. Sistemas dinmicos
4.2.1. Sistemas de lecho en movimiento
4.3. Sistemas de lecho fluido
4.4. Sistemas neumticos
4.5. Microondas
5. Liofilizacin
5.1. Conceptos bsicos
5.2. Proceso
5.3. Acondicionamiento
5.4. Aditivos de la liofilizacin
5.5. Controles
TEMA 12: Esterilizacin
1. Importancia de la esterilizacin para los farmacuticos
2. Concepto de esterilidad
3. Mtodos de esterilizacin
3.1. Agentes fsicos: calor
3.1.1. Calor hmedo
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3.1.2. Calor seco
3.2. Por radiacin
3.3. Esterilizacin por agentes qumicos
3.4. Mecnica
4. Elaboracin asptica de frmacos
5. Zonas limpias - zonas blancas - zonas de ambiente controlado
6. Control de la esterilidad
7. Seleccin del procedimiento idneo de esterilizacin
TEMA 13: Slidos pulverulentos I. Anlisis granulomtricos
1. Anlisis granulomtricos. Concepto
2. Medida del tamao de partcula
2.1. Dimetros equivalentes
2.2. Distribucin de tamaos
3. Forma de las partculas
4. Etapas del anlisis granulomtrico
5. Tcnicas de anlisis granulomtrico
5.1. Tamizacin
5.2. Sedimentacin
5.3. Mtodo coulter
5.4. Difraccin de luz lser
5.5. Microscopia
6. Superficie especfica
TEMA 14: Slidos pulverulentos II. Reologa
1. Reologa de slidos pulverulentos: concepto
2. Propiedades de flujo
2.1. Cohesin
2.2. Equilibrio
2.3. Fuerzas que promueven el flujo
2.4. Intensidad de cohesin
2.5. Densidad aparente
2.6. Factor de flujo
3. Mtodos de evaluacin de propiedades de flujo
3.1. Mtodos angulares
3.2. Flujo a travs de orificios
3.3. Determinacin de fuerzas de cizalla
3.4. Mtodos de compactacin
4. Propiedades de deformacin
5. Procedimientos de mejora de las propiedades reolgicas
TEMA 15: Sistemas dispersos homogneos. Disoluciones o soluciones
1. Introduccin y conceptos tericos
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1.1. Disolucin, solvente y soluto
1.2. Solubilidad y expresin de la concentracin
1.3. Anlisis termodinmico del proceso de disolucin
1.4. Tipos de disoluciones (ideales, regulares y reales)
2. Factores que influyen en la solubilidad
2.1. Factores dependientes del medio
2.2. Factores dependientes del slido
2.3. Factores dependientes de las interacciones en disolucin
2.4. Efecto de los aditivos
3. Tipos de disolventes
4. Velocidad de disolucin (Noyes y Whitney)
5. Hidrosolubilizacin de frmacos
TEMA 16: Sistemas dispersos heterogneos. Emulsiones
1. Sistemas dispersos heterogneos (SDH): bases fisicoqumicas
1.1. Fenmenos interfaciales: tensin superficial e interfacial
1.2. Propiedades cinticas
1.3. Propiedades elctricas: potencial electrocintico y teora DLVO
1.4. Reologa de fluidos
2. Emulsiones
2.1. Tipos de emulsiones
2.2. Eleccin del tipo de emulsiones
2.3. Eleccin de la fase oleosa
2.4. Estabilidad de emulsiones y mecanismos de estabilizacin
2.5. Inestabilidad qumica
2.6. Preparacin de emulsiones
2.6.1. Formacin de emulsin mediante dispersin
2.6.2. Inversin de fase
2.6.3. Temperatura de inversin de fases
2.6.4. Agitacin intermitente
2.7. Caracterizacin de las emulsiones y control
3. Emulsificacin y agentes emulsificantes
3.1. Eleccin del emulgente
Tema 17: Sistemas dispersos heterogneos III. Suspensiones y geles
1. Suspensiones: concepto y aplicaciones
2. Formulacin de suspensiones: Humectacin
3. Formulacin y estabilidad
3.1. Sedimentacin: sistemas floculados y defloculados
3.2. Tamao de partcula y crecimiento de cristales
3.3. Reologa
3.4. Viscosidad
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4. Mtodos de preparacin
5. Caracterizacin y control
6. Geles: concepto y tipos (segunda parte del tema)
6.1. Por su comportamiento frente al agua
6.2. Por el nmero de fases
6.3. Segn su viscosidad
6.4. Por su estructura
6.5. En funcin de la naturaleza de la fase interna y origen
7. Mecanismos de formacin de un gel
8. Estabilidad e incompatibilidades
9. Formulacin y elaboracin de geles

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TEMA 1: Introduccin al estudio de la TF

-PA: exclusivamente aquella parte que tiene actividad biolgica.
-Excipientes: aquello que ayuda al PA a constituir la forma farmacutica.
-Principio activo + excipientes: forma farmacutica (pasa por un proceso tecnolgico).
-Medicamento: forma farmacutica con acondicionamiento (blister, caja, etc).

1. Definiciones
PA o frmaco: es la sustancia responsable de la aparicin de un efecto
farmacolgico que permite cumplir, despus de administrarse el medicamento
en una situacin patolgica, con la finalidad deseada.
Excipientes o coadyuvante: son sustancias o mezclas de sustancias carentes,
por s mismas, de actividad farmacolgica que se usan conjuntamente con el
principio activo para facilitar la preparacin y empleo del medicamento. Pueden
ser uno o varios.
Materia prima: toda sustancia activa o inactiva empleada en la fabricacin de
un medicamento, ya permanezca inalterada, se modifique o desaparezca en el
transcurso del proceso.
Medicamento: todo producto que, convenientemente administrado al
organismo, es capaz de prevenir, curar, paliar o diagnosticar un estado
patolgico.
Forma de dosificacin: se considera el producto resultante del proceso
tecnolgico que confiere al medicamento caractersticas adecuadas para
su administracin, correcta dosificacin y eficacia teraputica. Forma de
dosificacin y forma farmacutica es lo mismo (son sinnimos).
Formas farmacuticas de liberacin convencional / inmediata: el perfil de
disolucin depende esencialmente de sus propiedades intrnsecas. Libera de
forma inmediata el principio activo (es la primera que aparece en la grfica:
alcanza el pico mximo de concentracin antes que cualquier otra).
Formas farmacuticas de liberacin modificada: prolongada, retardada o
pulstil. La liberacin retardada se retrasa la liberacin (no quiere decir que sea
ms lenta) del principio activo con respecto a la liberacin convencional (de esto
se encargan los excipientes, denominados excipiente de liberacin retardada).

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En el caso de la pulstil no se libera el PA entero en ningn momento sino
que se libera de forma intermitente (aseguran una liberacin secuencial). En la
prolongada se provoca una alteracin en la cintica (liberacin es ms lenta)
del frmaco (garantizan una liberacin ms lenta del principio activo).

Especialidad farmacutica: el medicamento de composicin e informacin

definidas, de forma farmacutica y dosificacin determinadas, dispuesto y
acondicionado para su dispensacin al pblico.
Frmula magistral: indica una individualizacin al paciente. Es un medicamento
destinado a un paciente individualizado preparado por el farmacutico o bajo
su direccin para cumplimentar expresamente una prescripcin facultativa
detallada.
Frmula magistral tipificada: frmula magistral recogida en el formulario
nacional por razn de su frecuente uso y utilidad. Una frmula magistral no
siempre indica que tenga que ser un medicamento (con accin teraputica
concreta).
Preparado oficinal: medicamento elaborado y garantizado por un farmacutico
o bajo su direccin, dispensado en la farmacia o servicio farmacutico
enumerado y descrito por el Formulario Nacional. A diferencia de la frmula

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magistral, siempre hace referencia a un medicamento.
Especialidad farmacutica genrica (EFG): es la especialidad con la misma
forma farmacutica e igual composicin cualitativa y cuantitativa en sustancias
medicinales que otra especialidad de referencia. Debe demostrar la equivalencia
teraputica con la especialidad de referencia mediante los correspondientes
estudios de bioequivalencia.
Producto sanitario: cualquier instrumento, dispositivo, equipo, material u otro
artculo, slo o en combinacin con otros, con fines de:
Diagnstico, prevencin (tirita), control, tratamiento o alivio de una
enfermedad o lesin.
Investigacin, sustitucin o modificacin de la anatoma o de un proceso
fisiolgico (prtesis).
Regulacin de una concepcin.
Sistemas teraputicos: son formas de dosificacin que liberan uno o ms
principios activos de forma continua, bajo una pauta preestablecida y durante
un periodo de tiempo determinado. El trmino sistema teraputico no ha tenido
mucho xito. Es ms frecuente que nos encontremos el trmino sistemas de
liberacin controlada o sistemas vectorizados (cuando el medicamento es
dirigido hacia un determinado rgano o tejido - implican el direccionamiento de la
forma farmacutica a un rgano concreto).
Sistemas farmacuticos: productos intermedios que pueden dar lugar a
diferentes formas de dosificacin. Como sistemas farmacuticos podemos
considerar los slidos pulverulentos, las suspensiones, emulsiones, etc.
Operaciones bsicas: tambin denominadas operaciones farmacuticas
porque son operaciones ejecutadas con el fin de obtener una forma de
dosificacin.
Validacin de procesos: definido por la FDA como un programa documentado
que proporciona un elevado grado de seguridad de que un proceso especfico,
conduce a la obtencin de un producto con las especificaciones y los atributos
de calidad previstos.
Biodisponibilidad: cantidad de principio activo contenido en una forma de
dosificacin que alcanza inalterado la circulacin sistmica y la velocidad
con que se realiza este proceso. La biodisponibilidad se ha convertido en un
criterio determinante para la evaluacin de su calidad. Muy importante de cara a
establecer la dosis y la eficacia del medicamento.

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Biofarmacia: Disciplina que describe la aplicacin de los principios
fisicoqumicos, biolgicos, farmacocinticos y tecnolgicos a la consecucin de
la biodisponibilidad ptima de los medicamentos. Estudia las caractersticas de
la liberacin del frmaco incluido en la formulacin y de su absorcin a travs de
la membrana.
Farmacia clnica: es una parte de las ciencias farmacuticas, estrechamente
relacionada con el ejercicio de la clnica. No es lo mismo que la hospitalaria.
Siempre hace referencia al ejercicio de la clnica. Hace nfasis en el apropiado
uso de los medicamentos en los pacientes. Este nfasis se plasma sobre el
medicamento aplicado al paciente y no en el medicamento producto.
Farmacia hospitalaria: actividades relacionadas con el empleo de sistemas de
distribucin de medicamentos que garanticen su correcta dispensacin:
Dispensacin de medicamentos en dosis unitarias.
La orden (receta) mdica a pacientes hospitalizados.
El reenvasado de medicamentos y su correcta identificacin.
La unidad de preparacin de mezclas (nutricin parenteral, sueros,
determinadas soluciones).
Suelen contar con un laboratorio de Galnica para preparar frmulas
normalizadas, magistrales, etc.

2. Funciones y propiedades de los excipientes

Un medicamento est constituido por: uno o varios principios activos, excipientes
o sustancias auxiliares y material de acondicionamiento.
Los excipientes o sustancias auxiliares tiene una finalidad diferente al principio
activo. Estn destinados a proporcionar una forma de presentacin adecuada. Pueden
ser entidades qumicas definidas o mezclas de origen sinttico o natural.
En lugar de la expresin sustancias auxiliares se emplean los trminos:
Excipiente: del latn excipere (recibir). El excipiente recibe el principio activo.
Vehculo: el excipiente transporta al medicamento hasta el lugar de absorcin.
Coadyuvante: del latn adyuvare (ayudar). El excipiente ayuda al principio activo
a realizar su funcin.
Funciones de los excipientes:
Facilitar la administracin del principio activo. Ej: es el caso de los solventes,
aromatizantes (permite la buena aceptacin del principio activo), edulcorantes
(igual que el aromatizante), colorantes.

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Mejorar la eficacia del principio activo: favoreciendo la penetracin de un
principio activo o para su uso en formas de liberacin retardada (aumenta la
duracin de la actividad teraputica).
Asegurar la estabilidad y, en consecuencia, la conservacin hasta que vaya a
ser utilizado. Se utilizan conservantes (antispticos, antifngicos, antioxidantes)
y tampones, que permiten ajustar el pH.
Existe una propiedad comn a todos los excipientes: la inercia. No existe
ningn disolvente que sea inerte.
Un excipiente debe ser inerte con respecto al principio activo (no puede
aumentar ni inhibir la actividad del principio activo. No se puede sustituir
un excipiente por otro al azar. Existen excipientes que retienen los
principios activos. Ej: los polvos adsorbentes o excipientes de pomadas
cuyo coeficiente de distribucin es poco afn a la cesin del principio
activo. Por otra parte, un incremento en la actividad del principio activo
puede generar toxicidad.
Inercia con respecto al material de acondicionamiento: a veces aparecen
problemas con excipientes lquidos o pastosos.
Inercia con respecto al organismo: en principio, el excipiente no debe
tener actividad propia alguna. La neutralidad absoluta con respecto
al organismo no existe. El agua es el nico disolvente perfectamente
tolerado. En la eleccin de un excipiente se debe considerar la relacin
beneficio-riesgo.
La falta de inercia se debe a veces a la presencia de impurezas: tpico de
excipientes obtenidos por polimerizacin en presencia de catalizadores.
Un excipiente viene definido por sus caractersticas fisicoqumicas (tamao de
partcula, solubilidad) y tecnolgicas (capacidad de flujo - si es baja no ser
adecuado para preparar formas farmacuticas orales solubles). A veces, en la
formulacin de un medicamento, la distincin entre principio activo y excipiente
no es evidente. Ej: excipiente en pomadas: en este caso el excipiente sirve como
vehculo, pero tambin sirve para la hidratacin de la piel.

3. Objetivo de las formas farmacuticas

Los objetivos que se persiguen con la transformacin de un principio activo
en una forma de dosificacin son muy numerosos. Como ms habituales, los
siguientes:
Posibilitar la administracin de principio activo utilizados en dosis muy reducidas.
Proteger el principio activo de los agentes atmosfricos.
Proteger el principio activo de los efectos destructivos del medio gstrico.
Mejorar las caractersticas organolpticas del principio activo.

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Proporcionar formas lquidas a partir de principios activos slidos.

Posibilitar la administracin de principio activo a travs de una determinada va.
Controlar la absorcin de un principio activo.
Dirigir selectivamente el principio activo a determinados rganos o tejidos.

4. Concepto, contextualizacin y objetivos de la asignatura

Farmacia galnica: desarrollo, elaboracin y administracin de los medicamentos
con vistas a la obtencin de una respuesta teraputica. Galnico: Claudius Galenus,
mdico y farmacutico, quien vivi en el S. II. Se interes por la formulacin de
medicamentos y proporcion detalles sobre la forma de prepararlos.
La tecnologa farmacutica se ocupa de todos los aspectos relacionados
con el diseo, la elaboracin y evaluacin de las formas de dosificacin de los
medicamentos. La tecnologa farmacutica es la nica asignatura dentro del Grado
en Farmacia que trata del diseo, elaboracin, evaluacin y control de medicamentos.
Se apoya en otras materias troncales como: FQ, Fisiologa, Tcnicas analticas,
Farmacologa, Biofarmacia y Farmacia Clnica.
Competencias relacionadas con la asignatura: conocimiento de las propiedades
FQ y biofarmacuticas de los principio activo y excipientes, as como las posibles
interacciones entre ambos. Estabilidad de los principios activos y sistemas
farmacuticos, as como de los mtodos de estudio. Operaciones bsicas y procesos
tecnolgicos relacionados con la elaboracin y control de medicamentos.
El objetivo es conocer todos aquellos principios que nos van a ayudar a formular
un medicamento bajo la mejor forma farmacutica, lo cual implica la correcta eleccin
de los excipientes y estudios de preformulacin.

5. Perspectivas futuras de la tecnologa farmacutica

La introduccin de un gran nmero de nuevos excipientes: excipientes de
compresin directa. Uno de los problemas principales de cara a la preparacin
de comprimidos es la compresin directa (son muy pocos los que se pueden
comprimir de forma directa).
Nuevas formulaciones de liberacin modificada
Tecnologa de suspensiones y emulsiones.
Tcnicas de filtracin
Procesos de granulacin y compresin.
Nanopartculas: las nicas capaces de tratar determinados tipos de tumores.

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Preparacin de medicamentos biotecnolgicos: un medicamento
biotecnolgico es aquel que est preparado a partir de un organismo vivo.
La terapia gnica es la utilizacin de genes en lugar de medicamentos
tradicionales.
Las dos anteriores estn relacionadas. La terapia gnica tiene dos formas de
administrar el gen: vectores virales (requiere mucho desarrollo para conseguir
transfectar (llegar al rgano, luego al ncleo y provocar la expresin del gen
teraputico); un ejemplo es un adenovirus: se le retira la parte daina del virus
y se deja la parte que es responsable de la infeccin y accin. El problema es
que estos vectores tienen muchos efectos secundarios) y vectores no virales
(son sistemas sintticos, formas farmacuticas como liposomas, nanopartculas
polimricas que son capaces de actuar como vectores o vehculos hacia el
rgano o clula diana. Se suele trabajar con este tipo de vectores)
Medicamentos de terapia avanzada: estn regulados por la ley 29/2006. Se
consideran medicamentos de terapia gnica y celular aquellos vectores con
material gentico. Ej: cido nucleico desnudo (se degrada fcilmente; requiere
que se introduzca dentro de una micropartcula que lo proteja),
Medicamentos especiales: pueden ser hemoderivados, radiofrmacos,
homeopata, medicamentos a base de plantas medicinales.

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TEMA 2: Preformulacin de medicamentos (I)

1. Concepto de preformulacin
Con el objetivo de desarrollar un medicamento seguro, eficaz y estable, la
preformulacin se encarga de todos los pasos anteriores. La preformulacin requiere:
trabajo multidisciplinar, estudios en varias fases y de estabilidad (el medicamento
puede cambiar con el tiempo).
Para ello, se precisa el conocimiento de las caractersticas tanto
biofarmacuticas (biodisponibilidad) como FQ del frmaco que influyen en la eleccin
y desarrollo de la forma farmacutica final del medicamento.

2. Aspectos generales a considerar en el desarrollo de un

medicamento
Que tenga buenas propiedades farmacolgicas (que tenga ms ventajas que
desventajas):
Caractersticas farmacocinticas: frmacos de eliminacin lenta dan lugar a
formas farmacuticas de cesin prolongada. Este es el caso de los analgsicos.
Finalidad teraputica: para el tratamiento de un proceso patolgico agudo
interesa un medicamento de liberacin rpida. En el caso de una alteracin
crnica interesar un medicamento de liberacin prolongada. Por ejemplo, la
nitroglicerina cuando se aplica para el tratamiento del infarto agudo se utiliza
como comprimidos sublinguales, mientras que si se aplica de forma preventiva,
se utiliza en forma de parches transdrmicos.
Aceptacin y comodidad de la forma farmacutica: la forma farmacutica debe
ser cmoda de administrar y bien tolerada por el paciente (si puede ser, mejor
oral y 1 2 veces al da). En la UE el 60% son cpsulas o comprimidos, el 16%
lquidos orales, inyectables 15% y el resto 9%.

3. Consideraciones biofarmacuticas: biodisponibilidad

Para conseguir el efecto teraputico buscado es necesario que el frmaco llegue a
su lugar de accin.
La cantidad de frmaco y el tiempo que tarda en llegar y desaparecer
condicionan la respuesta farmacolgica (efecto y duracin del efecto). Esta

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respuesta depende de las propiedades FQ del frmaco (del frmaco per s) y de la
formulacin.
Los estudios de biodisponibilidad permiten conocer la velocidad y magnitud
del acceso del frmaco en forma inalterada a la circulacin sistmica.
Para una misma formulacin, cuanto mayor sea el AUC, mayor biodisponibilidad
tendr.
Para dos formulaciones, una A cuya absorcin se produce antes y otra B cuya
absorcin se produce ms tarde, la Cmax se alcanzar antes en A que en B.
En los estudios de biodisponibilidad es importante conocer los factores que
pueden influir en la evaluacin de los parmetros: Tmax, Cmax y AUC -> estn
relacionados con el frmaco y con la forma farmacutica.
Factores relacionados con el frmaco que influyen con los 3 parmetros
comentados anteriormente: tamao de partcula, polimorfismo, coeficiente
de reparto (afinidad por la parte inmvil), pKa, solubilidad y la velocidad de
disolucin.
Factores relacionados con la forma farmacutica: formulacin, tecnolgicos
(operaciones bsicas como la pulverizacin, tamizacin, mezclado..)
Factores fisiolgicos y patologas que afectan directa o indirectamente al
proceso de eliminacin de los frmacos. No es lo mismo la administracin
en nios o adultos. Algunas ejemplos de patologas son: enfermedades del
TGI, cardiovasculares, hepticas, renales (una insuficiencia renal modifica la
eliminacin del frmaco) y pulmonares.
Factores biolgicos: edad, sexo, peso corporal, temperatura, tiempo de la
administracin, vaciado gstrico, motilidad, intestinal, embarazo, polimorfismo
gentico, flujo sanguneo...

4. Caractersticas fisiolgicas de la va de administracin

Cada va tiene caractersticas fisiolgicas propias y por ello distintos
acondicionamientos. Si queremos administrar un medicamento de forma
inmediata, la va de eleccin ser la intravenosa (bolus). Mediante un bolus, se
accede directamente al lugar de accin en un 100% de frmaco inalterado. Por
ello, esta va se utiliza como referencia para determinar la biodisponibilidad en
magnitud de los frmacos administrados por otras vas.
Cuando el frmaco se administra por va subcutnea o intramuscular, para
absorberse tiene que atravesar el endotelio de los capilares o vasos linfticos.

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Si el frmaco se administra por va oral, sublingual y bucal, nasal, ocular,
transpulmonar y rectal, el lugar de absorcin es un estrato unicelular llamado
epitelio.
Cuando la administracin del frmaco es por va percutnea, el frmaco debe
atravesar la piel (epidermis), un estrato pluricelular formado por una serie de
barreras heterogneas.
Caractersticas fisiolgicas de la va de administracin:
IV: Cmax se alcanza de forma instantnea. Es una va de urgencia. No es la
mejor va porque: es incmoda, posible aparicin de efectos secundarios (en
el caso de las personas alrgicas a ciertos medicamentos y no lo saben, la
duracin del efecto es menor porque se elimina antes), necesita repeticin de
la dosis (no ocurre en formulaciones en las que con una sola dosis es suficiente
para alcanzar el efecto teraputico).
IM: las formulaciones suelen ser oleosas (viscosas). Retrasa la absorcin y
prolonga el efecto teraputico. Cuanto ms densas sean estas formulaciones,
ms dolorosas sern.
Oral: es la va ms preferible por comodidad (aunque presenta un efecto ms
lento). Tiene menor biodisponibilidad que la IV y hay que tener en cuenta que el
principio activo puede degradarse a pH cido en el estmago. Tambin puede
tener problemas de solubilidad.

5. Factores limitantes de la absorcin

Mecanismos de absorcin de los frmacos:
Difusin pasiva: la mayora de los frmacos se absorben mediante este
mecanismo. En funcin de la concentracin tenemos una mayor o menor
velocidad de difusin. Estos frmacos siguen la ley de Fick.
Transporte mediado: la ecuacin que rige este tipo de transporte es la de
Michaelis-Menten, relaciona la velocidad de absorcin en funcin de la velocidad
mxima de absorcin, de la concentracin de frmaco y del Km (que indica la
concentracin mxima a un tiempo intermedio). A mayor Vm (mayor velocidad
mxima de absorcin) habr mayor velocidad de absorcin (caracterstica de
cada frmaco).
La absorcin de un frmaco es consecuencia de los siguientes procesos:
disgregacin de la forma farmacutica (para que el frmaco se libere tiene que salir de
su forma farmacutica) y liberacin del frmaco: Disolucin del frmaco en el medio
fisiolgico (slo el frmaco disuelto puede ser absorbido) y Absorcin a travs de la
membrana (difusin) y paso a circulacin sistmica. Estas tres etapas anteriores:
disgregacin, disolucin y difusin (3Ds) se engloban dentro de la etapa de liberacin.

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Factor limitante de la absorcin (FL): es aquel proceso que se desarrolla ms
lentamente. No todos los frmacos tienen el mismo FL. As:
Para frmacos poco solubles (insolubles): el FL ser la disolucin del frmaco.
En las formas de cesin sostenida: el FL es la disgregacin y/o disolucin.
Para frmacos muy lipdicos (vitaminas liposolubles): el FL es la absorcin.
Para frmacos muy hidrosolubles (vitamina B12): el FL es la absorcin porque
es necesario un cierto carcter lipdico para que el frmaco difunde a travs de
la membrana (se necesita un equilibrio lipdico)

En primer lugar se tiene que disgregar la forma farmacutica (por ejemplo el

comprimido), obtendremos una suspensin de partculas solubles. A continuacin
tendremos el principio activo disuelto y finalmente el principio activo en el organismo.
El parmetro que rige el paso desde la suspensin al principio activo disuelto es la
disolucin. El parmetro que rige el paso de principio activo disuelto a principio activo
en el organismo es la absorcin.
La velocidad de disolucin es el factor que mejor se correlaciona (Ec. NoyesWhitney): dc/dt=KA(Cs-C) (dc/dt: velocidad de disolucin; K constante de velocidad;
A: superficie del slido; Cs concentracin a saturacin en el lquido que rodea al slido;
C concentracin en el disolvente). A menor tamao de partcula, mayor superficie de
contacto [La superficie especfica es el nmero de puntos de contacto del slido con
el aire: a mayor tamao, menor superficie especfica. La superficie general es el rea
total: cuando la partcula es ms pequea, el rea total ser baja]

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Factores de desintegracin y disolucin a partir de un comprimido. La
desintegracin lleva a grnulos; la disgregacin lleva al medicamento libre. Un
comprimido intacto que presente baja velocidad de disolucin: llegar al TGI pero no se
absorber. Si el comprimido se ha desintegrado y se ha disgregado, la velocidad de
disolucin es mucho ms rpida: llegar al TGI, se absorber y pasar a sangre.

6. Factores relacionados con el frmaco que influyen en la solubilidad

Tamao de partcula: influye inversamente en la superficie especfica, y segn
la Ec. Noyes-whitney, la solubilidad aumenta a medida que disminuye el tamao.
El punto de fusin, el pKa (condiciona forma ionizada o no ionizada) y
coeficiente de reparto (grado de lipofilia).
Coeficiente de solubilidad influenciado por: ionizacin de la partcula (no todas
las partculas se ionizan de la misma forma), sustancia en forma de sal (las sales
son, generalmente, ms solubles: la estrategia es formular el frmaco como sal,
generalmente sdica), forma anhidra mayor solubilidad que la hidratada.

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Cristalinidad: cuando un slido pulverulento cristaliza se obtienen distintos
polimorfos que son estructuras cristalinas definidas. Las formas amorfas
son menos estables aunque solubilizan mejor. Tambin suele ser distinta la
solubilidad entre diferentes polimorfos.

7. Factores relacionados con la formulacin que influyen en la

solubilidad
Los excipientes influyen tanto en la solubilidad como en la velocidad de
disolucin, absorcin y biodisponibilidad del principio activo. Importante establecer
interacciones entre excipientes y principios activos.
Ej: los excipientes bsicos (bicarbonato sdico) aumentan la solubilidad del
cido acetilsaliclico as como su absorcin. Sin embargo, en el caso de carbonato
clcico como excipiente, si se mezcla con tetraciclina, forma complejos y disminuye la
velocidad de disolucin.
En cualquier estudio de preformulacin es imprescindible el estudio entre
principio activo y excipiente (por una parte el principio activo solo y luego con
excipientes).
Los agentes disgregantes, al disminuir el tiempo de disgregacin, pueden
aumentar la velocidad de disolucin, absorcin y biodisponibilidad de un frmaco con
problemas de solubilidad.
Los lubricantes pueden tener un efecto inverso: suelen ser lipdicos y pueden
disminuir la velocidad de disolucin, retrasar la absorcin (implica retraso en la
absorcin y por tanto perder en biodisponibilidad) y en algunos casos reducir
la biodisponibilidad (se utilizan para mejorar el proceso tecnolgico en slidos
pulverulentos donde la capacidad de flujo debe ser lo ms alta posible).
Los polmeros de recubrimiento NO hidrosolubles, suelen disminuir
la absorcin, aumentar el Tmax y disminuir el valor de AUC. Si son polmeros
hidrosolubles se puede conseguir aumentar la absorcin, disminuir el Tmax y
aumentar el AUC. Se utilizan en la fabricacin de comprimidos gastrorresistentes.
Formulacin

Ejemplo

Ka

Tmax

AUC

Disgregante

Celulosa y almidn

Lubrificantes

Talco y estearato

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Viscosizantes

Derivados celulsicos

Agentes de recubrimiento
hidrosolubles

Hidroxipropilmetil celulosas

Cubiertos entricos

Acetoftalato de celulosa

Cubiertas de cesin
sostenida

metilcelulosa, etilcelulosas,
derivados acrlicos

aumenta / disminuye / - sin efecto

8. Ensayos de la velocidad de disolucin in vitro

Estos ensayos sirven para conocer la velocidad con la que un frmaco se
disuelve en un medio lquido, generalmente acuoso, y la cantidad total que se
disuelve. (el ensayo se realiza en situaciones en las que el frmaco se disuelva rpido
pero no en gran cantidad).
Efecto burst: el frmaco se libera de forma rpida y totalmente en un corto
periodo de tiempo. Este es el caso de los medicamentos granulados: 100% del frmaco
se libera en 10 mins (microcpsulas recubiertas con polmero acrlico)
Condiciones del ensayo:
Tipo de recipiente: vidrio, redondo de 1000 mL
Medios de disolucin: acuoso (fisiolgico), con amortiguadores (pH 1- 7.4) 900
mL. Disolucin en estmago o intestino. [Se suelen emplear 8 vasos a la vez
para establecer la velocidad de disolucin]
Temperatura (37C). Formulaciones tpicas: 32C
Tipo de agitador (simulacin movimientos peristlticos): cestillos o paletas
Velocidad de agitacin (25-150 rpm) imita los movimientos peristlticos
Los aparatos USP para los ensayos de disolucin son el mtodo de cestillo
(se coloca el comprimido) y el mtodo de la paleta (el comprimido va directo al medio
de disolucin). Se ha de describir el mtodo en el PNT.

9. Correlacin in vitro-in vivo

Es muy importante ya que no todo lo que se disuelve invitro se va a disolver
invivo. Esta correlacin se puede establecer en las formulaciones con frmacos en los
que la velocidad de disolucin es factor limitante de su absorcin.
En general, a
biodisponibilidad.

mayor

velocidad

de

disolucin,

mayor

absorcin

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Para los principios activos con absorcin oral rpida: cambios en la velocidad de
disolucin suelen proporcionar cambios en la absorcin y biodisponibilidad.
Para los principios activos con absorcin lenta: no existe tanta influencia en la
biodisponibilidad.
Ej: no tiene sentido con sustancias muy lipfilas (vitaminas liposolubles) o con
steres de eritromicina, ya que no existe correlacin.

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TEMA 3: Preformulacin de frmacos II

1. Preformulacin de medicamentos
En general la frecuencia con la que aparecen (salen al mercado) los principios
activos y medicamentos son: slidos mayor que lquidos y a su vez mayor que gases.

2. Consideraciones FQ en el desarrollo de un medicamento

2.1. Estado fsico
Entre los frmacos de naturaleza lquida que se emplean actualmente se
encuentran la nitroglicerina (antianginoso) y el nitrato de amilo (vasodilatador).
Los frmacos lquidos entraan
preformulacin (se pueden volatilizar).

algunos

problemas

adicionales

en

su

2.2. Forma y tamao de partculas

Forma de partculas (aciculares [aguja], esfricas, laminares, aspecto rugosa).
Determinadas formas no soportan determinados procesos de compresin.
Tamao medio de las partculas. Se correlaciona con la velocidad de disolucin
y la solubilidad. A menor tamao (aumenta la superficie especfica de contacto con el
disolvente), mayor velocidad de disolucin y solubilidad
Las tcnicas de anlisis granulomtrico habitualmente utilizadas son: la
microscopa ptica, tamizacin analtica, difraccin de rayo lser y espectroscopa de
correlacin fotnica (estas dos ltimas son las ms especficas)
2.3. Cristalinidad y polimorfismo
El hbito cristalino y la estructura cristalina interna de un frmaco pueden afectar a
alguna de sus caractersticas tales como fluidez y estabilidad qumica.
Hbito cristalino es la descripcin del aspecto externo de los cristales.
Estructura interna es la disposicin de los elementos dentro del slido. Un
frmaco con la misma estructura cristalina interna puede presentar distintos
hbitos en funcin de las condiciones de cristalizacin.
Polimorfismo es un trmino tcnico que se utiliza para significar que un frmaco
se puede presentar en diferentes formas. Si un frmaco se presenta en dos formas

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cristalinas a una temperatura dada, slo una es estable y la otra es la forma inestable
o metaestable que suele tender a pasar a la forma estable. Los polimorfos son
qumicamente idnticos, pero fsicamente diferentes. Por estas razones es fundamental
saber con qu forma se est trabajando.
Presentan distintos puntos de fusin, densidad, flujo, compresibilidad, calores de
fusin y disolucin, solubilidad.
La estructura interna de un compuesto
qumico puede ser cristalina o amorfa (las
amorfas tienen diferente solubilidad respecto a
las cristalinas - la forma amorfa no presenta
ordenacin de los tomos). En el caso de las
formas cristalinas podemos tener otras dos
posibilidades: un polimorfo o un aducto molecular
en el que siempre hay presencia de algn otro
componente (como el agua), estos aductos
pueden
ser
no
estequiomtricos
o
estequiomtricos (a su vez pueden ser solvatos e
hidratos dependiendo del disolvente. El solvato
implica que molculas de disolvente forman parte
de la estructura cristalina / el disolvente de
cristalizacin entra a formar parte de la
estructura. Los hidratos suelen ser menos
solubles que las formas anhidras, una cosa es la
solubilidad del frmaco puro en agua y otra que contenga en su estructura cristalina
molculas de agua: stas molculas son las llamadas hidratos).
El polimorfismo es muy importante a la hora de preformular porque puede tener
influencia en la reproducibilidad del proceso de fabricacin. si el polimorfo afecta al
proceso de fabricacin, siempre se trabajar con el mismo polimorfo.
Fases para investigar el polimorfismo: se recristaliza a partir de un disolvente
(cloroformo, acetona, acetonitrilo, etc) y se forman diferentes formas polimorfas. Se
identifican estos cristales mediante microscopa, mtodos trmicos, difraccin de rayos
X, IR (picos caractersticos de cada forma polimrfica), etc.
Adems de estas dos tcnicas (IR y rayos X) existen los mtodos trmicos que
miden el punto de fusin (diferente para cada polimorfo).
La calorimetra diferencial de barrido (DSC): nos permite saber si el proceso es
endo o exotrmico y tambin identificar el grado de pureza del frmaco.

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Termogravimetra: especialmente importante en solvatos e hidratos (cuando
calentamos un hidrato o solvato por encima del punto de evaporacin, al final
tendremos un peso inferior que al principio y por diferencia de peso podremos
conocer si se ha metido disolvente o no: permite diferenciar si es solvato o
hidrato).
Tambin se pueden observar por microscopa ptica y electrnica de barrido
(forma y aspecto de las partculas)
2.4. Punto de fusin
Existen diferentes formas de determinar el punto de fusin:
Mtodo del capilar: no calcula la T exacta sino un intervalo.
Microscopa de platina caliente: calcula el punto de inicio de fusin,
temperatura de fusin de la mitad de la muestra y la fusin total.
Calorimetra diferencial de barrido (DSC): proporciona un punto exacto de fusin,
el calor de fusin y la presencia de impurezas.
2.5. Solubilidad
Los estudios de solubilidad no predicen la accin biolgica pero dan informacin
para posteriores estudios in vivo. Se pone un exceso de soluto (se satura) en
contacto con el disolvente a una temperatura constante. Se espera a que alcance el
equilibrio. Se filtra el lquido y se determina la cantidad de frmaco que ha pasado a
disolucin. La solubilidad se determina a temperatura ambiente en agua o a 37C y pH
7.4 (fisiolgico).
Los estudios de solubilidad en la etapa de preformulacin incluyen: determinacin
del pKa, la influencia de la temperatura, el perfil de solubilidad en funcin del pH,
coeficiente de reparto.
Determinacin del pKa: se obtiene al representar el pH frente al log (A/AH)
segn la ecuacin de Henderson-Hasselbach: pH = pKa + log (A/AH). En los
frmacos de carcter cido o bsico dbil, la determinacin del pKa tiene gran
importancia. La relacin del pKa del frmaco y el pH del medio condiciona el
grado de ionizacin. Solo las formas no ionizadas se absorben a travs de la
membrana.
Influencia de la temperatura en la solubilidad: a mayor temperatura, mayor
solubilidad. Esto ocurre siempre que se trate de un proceso endotrmico, es
decir, que absorba calor (requiere energa). Hay algunos principios activos que
al aumentar la temperatura, disminuye la solubilidad, esto ocurre en los procesos
que son exotrmicos (liberan calor/energa). El conocimiento de la influencia de
la temperatura en la solubilidad es til para el diseo de una forma farmacutica
y fijar las condiciones de almacenamiento.

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Perfil de disolucin del pH: el pH condiciona la relacin entre la forma ionizada
y no ionizada y por tanto condiciona la solubilidad fundamentalmente si el
frmaco es cido y base dbil. La solubilidad total ser funcin de la solubilidad
de la forma no ionizada (independiente del pH del medio) y la solubilidad de la
forma ionizada (dependiente del pH del medio), segn la expresin: solubilidad
total: S=SAH + CA
Coeficiente de reparto: es la medida del grado de lipofilia de un frmaco. Se
determina la solubilidad del frmaco en fase acuosa y en fase oleosa (octanol)
manteniendo contacto directo de las dos fases, a temperatura constante y
en agitacin para favorecer la saturacin. Una vez alcanzado el equilibrio se
determina, tras separacin de las fases la cantidad de frmaco disuelto en
cada una de ellas. La capacidad para atravesar la membrana biolgica est
relacionada con el CR. Si el CR es alto, es decir, favorable a la fase lipdica,
cabe esperar un efecto teraputico sostenido, porque el frmaco se disuelve en
la fase oleosa.
Mecanismos de solubilizacin del frmaco:
Modificando el frmaco: cambios en la estructura qumica (control del pH) o
bien en la estructura fsica.
Polimorfos (formas metaestables y ms solubles)
Modificar el tamao de partcula: pulverizar disminuye el tamao
Preparacin de una serie de dispersiones slidas (son estructuras que
generalmente se disuelven mejor que los principio activo slidos), cidos
orgnicos, polietilenglicol, PVP (aumenta la velocidad de disolucin).
Formacin de complejos: un complejo es una entidad que se forma cuando
dos molculas, como por ejemplo, un frmaco y un agente solubilizante (ligando)
se unen entre s. nDS +mLS=(DnDLS)S
Ds es la concentracin de frmaco libre en disolucin
Ls es la concentracin de ligando libre en disolucin
Dn:Lm es la concentracin de complejo en disolucin
Entre los compuestos formadores de complejos estn las ciclodextrinas.
Se llaman complejos de inclusin porque el principio activo est incluido
dentro de las ciclodextrinas. Las ciclodextrinas son oligosacridos cclicos
formados por un anillo de molculas de D + glucopiranosa formando una
estructura troncocnica con una cavidad interior apolar. La superficie
de la ciclodextrina es hidrfila (polar). Las ciclodextrinas aumentan
la velocidad de disolucin de frmacos poco solubles (aumentan su
solubilidad). Dentro de las ciclodextrinas hay 3 posibles: alfa, beta y
gamma (tienen diferente tamao y diferente solubilidad. La que ms se
utiliza es la beta, sobre todo en frmacos antiinflamatorios)

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Modificacin del disolvente (en funcin del disolvente se pueden preparar
diferentes polimorfos). Control del pH. Utilizacin de cosolventes (que pueden
ser hidrfilos como el propilenglicol, el sorbitol a 70%, o lipfilos como los
derivados glicridos). Adems se pueden aadir aceites tensioactivos (forman
micelas que mejoran la solubilidad). La adicin de sustancias hidrtropas (suelen
ser ambiflicas) mejoran la solubilidad en agua.
2.6. Propiedades de flujo
Sustancias pulverulentas:
Clasificacin segn propiedades de flujo: sustancias de flujo libre y sustancias
cohesivas.
Propiedades de flujo afectadas por cambios de tamao de partcula,
densidad, forma, humedad absorbida (fundamental para evitar que se formen
aglomerados).
Parmetros relacionados con la fluidez: densidad aparente, ngulo de
reposo,compresibilidad.

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3. Estudios de estabilidad
Objetivos:
Establecer las causas de alteraciones o factores de inestabilidad del frmaco
(luz, temperatura, humedad, oxgeno, pH del medio).
Determinacin de las vas de degradacin y la cintica a las que cursan
(orden cero, uno, etc - conocer este orden nos da una idea de cmo va a ser la
estabilidad de ese frmaco - es un condicionante para poder definir la caducidad
del medicamento)

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Identificar la naturaleza de los posibles productos de degradacin
Asegurar la eficacia teraputica e inocuidad del frmaco
Obtener informacin para el diseo de posteriores estudios
Estos estudios nos permiten fijar la fecha de caducidad, determinar las
condiciones de almacenamientos (envasar en recipiente topacio si le afecta la luz, etc),
precauciones en la manipulacin del frmaco (posibilidad de paso entre forma cristalina
y amorfa), el tipo de recipiente, el proceso tecnolgico (determinadas sustancias con
determinados procesos como la compresin, pueden alterarse. En el proceso de
compresin se produce un sobrecalentamiento en la muestra y tambin en el proceso
de pulverizacin), conocer cambios organolpticos.
Hay dos formas de realizar estos estudios: a temperatura normal y estudios
acelerados de estabilidad, que fuerzan las condiciones, de tal manera que puedan ser
extrapoladas a las condiciones normales (tener en cuenta que esta extrapolacin no
siempre ser posible)
La degradacin de un frmaco puede tener lugar fundamentalmente por tres
procesos: por hidrlisis, por oxidacin o por fotlisis (por influencia del agua, del
oxgeno o por la luz, respectivamente).
La hidrlisis es una reaccin de segundo orden porque la velocidad de reaccin
es proporcional a la concentracin de frmaco. Sin embargo, en soluciones
acuosas, donde el agua se suele presentar en exceso, la concentracin de agua
es constante y las reacciones se ajustan a una cintica de primer orden.
Oxidacin: es un proceso importante en la evaluacin preliminar de la
estabilidad. Compuestos como los fenoles, aminas aromticas, aldehdos, teres
y compuestos alifticos insaturados reaccionan fcilmente con el oxgeno. Este
proceso se denomina autooxidacin. Ej: adrenalina, vitamina A y vitamina C.
Esto se evita con antioxidantes, gases inertes, envases hermticos y agentes
quelantes. Una oxidacin significativa se puede poner de manifiesto como una
prdida de actividad, un cambio en los caracteres organolpticos o de ambos.
La oxidacin, y a veces la hidrlisis, pueden ser catalizados por la luz.
Fotlisis: indica la alteracin/degradacin mediante la presencia de la luz. Hay
sustancias especialmente sensibles como la riboflavina y algunos esteroides.
Esto se evita con envases mbar. Slo las radiaciones UV (longitud de onda
290-320 nm) pueden causar fotodegradacin. La fotodegradacin de frmaco
sigue, en general, una cintica ms compleja que la de las reacciones trmicas.
El efecto de la luz se puede manifestar, adems de como una degradacin
del frmaco, como un cambio en el color, una precipitacin del producto o una
modificacin en el pH.

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Para saber cunto se degrada una cantidad de frmaco se utiliza el t50 y el t90.
La velocidad de degradacin se expresa en trminos de tiempo: t50 (tiempo en el que
la cantidad de frmaco se reduce a la mitad) y t90 (tiempo necesario para que un 10%
se degrade, es decir, para que el 90% de producto est inalterado).
La estabilidad del principio activo EN DISOLUCIN se obtiene mediante
disolventes de distinta naturaleza. La finalidad es conocer la estabilidad del frmaco
en medios que se utilizan en preformulacin para aumentar su solubilidad: PEG,
propilenglicol, etanol. Las reacciones en disolucin son ms rpidas que en estado
slido
Estabilidad en cuanto a pH: las reacciones en soluciones acuosas son
generalmente catalizadas por el pH. Se mide la velocidad de degradacin a diferentes
pH, manteniendo constante la temperatura, fuerza inica y concentracin de disolvente.
En el estudio de la influencia del pH en la estabilidad qumica de un frmaco son
especialmente tiles los diagramas pH-degradacin, que representan la relacin entre
el valor del pH y la constante de velocidad de reaccin del principio activo. El punto
mnimo de esta curva es el pH de mxima estabilidad (grfica con forma de v)
Termolabilidad: los frmacos que son susceptibles de degradarse mediante
temperatura se denominan termolbiles. El frmaco en solucin se almacena a
distintas temperaturas para calcular las energas de activacin (Ea) de la reaccin
de degradacin. La ecuacin de Arrhenius nos da la velocidad de reaccin frente
a la temperatura (conforme aumenta la temperatura, la velocidad de reaccin
aumenta - aunque esto depende del tipo de producto que sometemos a la prueba).
Representando el ln de k frente al inverso de la temperatura, si la relacin es lineal se
puede asumir que el mecanismo de degradacin del frmaco es constante a lo largo
del intervalo de tiempo estudiado.
La estabilidad de frmaco EN ESTADO SLIDO son estudios mucho
ms complejos que en disolucin. El objetivo es establecer las condiciones de
almacenamiento. Influyen en las propiedades FQ del frmaco: solubilidad, pKa, punto
de fusin, forma cristalina, pureza, contenido de agua, etc. Para determinar el perfil
de estabilidad en estado slido se toman muestras a distintas temperaturas, humedad,
intensidad de luz, exposicin al oxgeno. Se deben realizar los estudios de estabilidad
al estado slidos cuando se detecte labilidad del frmaco en solucin frente a algn
factor estudiado, se pretende registrar el frmaco.
Mtodos analticos generales para el estudio de la termolabilidad: cromatografa,
HPLC, fluorescencia espectroscopia, rayos IR y X (determinamos los polimorfos),
anlisis trmico (DSC, termogravimetra)

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4. Estudios de compatibilidad
Dentro de los estudios de compatibilidad entre principio activo y excipiente es
fundamental el conocimiento al completo de ambos. El objetivo de estos estudios
es detectar en un tiempo corto, posibles interacciones fsicas o qumicas entre
frmacos, excipientes y otros elementos que intervengan en la elaboracin de la forma
farmacutica.
Son necesarios para la seleccin de los excipientes que intervendrn en la forma
farmacutica final. Ejemplo: si en la estructura del frmaco se incluye una funcin de
amina primaria, es aconsejable no usar monosacridos o disacridos para evitar las
reacciones amino - aldehdo (reaccin de maillard) que dan coloracin.
Dentro de la compatibilidad en soluciones: se pueden preparar granulados
independientes que contengan el principio activo y el excipiente separadamente. Otra
estrategia al problema de incompatibilidad entre principio activo y excipiente es la
preparacin de comprimidos nucleados en los que un componente se formula en el
ncleo y el otro en la cubierta externa.
Durante los estudios de compatibilidad en condiciones forzadas de humedad
y temperatura, tambin debe tenerse en cuenta el pH de mxima estabilidad y los
procesos tecnolgicos que pueden afectar (cambiar la forma polimrfica etc): algunos
de estos procesos son la granulacin, pulverizacin, desecacin, granulacin y
compresin.
Los mtodos analticos empleados son las tcnicas cromatogrficas, la
espectroscopia reflectante difusa, la calorimetra diferencial de barrido (DSC), anlisis
trmico gravimtrico (ATG), espectroscopa de infrarrojos o la modalidad transformada
de Fourier (FT-IR).

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TEMA 4: Estabilidad de medicamentos I

1. Aspectos cinticos: orden de reaccin y molecularidad
Entre los distintos criterios para valorar la calidad de un frmaco, se encuentra la
estabilidad. La inestabilidad de un medicamento conlleva numerosas repercusiones:
Estabilidad

Aspectos de inters

Disolucin
Qumica
Fase slida

Problemas que plantea

Disminucin de dosis
y consecuentemente
la prdida de eficacia
teraputica.
Adems, cabe la
posibilidad de que se
formen productos de
degradacin que pueden
ser txicos.

Fsica

Fase slida

Se produce un cambio
en las caractersticas
organolpticas (afecta
al medicamento servido
/ no se puede dispensar)
y mecnicas (hacen
referencias a las
consecuencias para
aplicar las tcnicas para
comprimir, pulverizar, etc)

Biofarmacutica

Forma de dosificacin

Modificacin de la
biodisponibilidad del
frmaco

Orden de reaccin
Existe una ecuacin que relaciona la concentracin de dos reactivos con la
velocidad de la reaccin.
El orden total es la adicin de los rdenes de cada reactivo (orden n respecto al
primer reactivo y orden m respecto al segundo). El orden es el nmero de molculas
que intervienen. La molecularidad mide el nmero de molculas, tomos o iones que

32

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reaccionan en un proceso elemental.
Orden 0: implica que la velocidad es independiente de la concentracin de los
reactivos. Tenemos un determinado reactivo (A) que se degrada. La mejor manera de
calcular la constante de velocidad es mediante representacin de la concentracin con
respecto al tiempo. La pendiente de la recta es el valor de la constante (K0).
C = C0 - K0 t
Orden 1: la velocidad es proporcional a la concentracin del reactivo. En este
caso representamos el neperiano de la concentracin con respecto al tiempo: la
pendiente sera la constante (K1).
Orden 2: son mucho ms complejas e infrecuentes en medicamentos. La
velocidad es dependiente de la concentracin de dos especies (reactivos). Hay que
tener en cuenta que una reaccin de degradacin puede parecer que se comporta
como una cintica de orden 0: esto se denomina orden de reaccin aparente, es decir,
una reaccin puede comportarse con una cintica de orden inferior, aunque sea de
orden superior. Ejemplo: en reacciones de hidrlisis en disoluciones acuosas diluidas.
Semivida de degradacin: tiempo requerido para disminuir la concentracin del
reactivo a la mitad del valor original (C = C0/2).
Perodo de validez de un frmaco (t90): es el tiempo necesario para que se
degrade un 10% del principio activo. Es til para determinar la caducidad. Podramos
decir que un frmaco caduca cuando se ha degradado ms del 10% de su cantidad.
Determinacin del orden de reaccin: el mtodo ms directo se basa en medir
la cantidad de frmaco degradado a distintos tiempos y luego ajustar los datos en
ecuaciones derivadas para cada orden. El mejor ajuste dar el orden de reaccin. Pero
esto a veces da lugar a error, cuando se trata de rdenes fraccionarios. Cuando esto
ocurre, hay un trmino para calcular el orden de reaccin que se basa en el clculo de
la semivida de degradacin, que se determina para distintas concentraciones iniciales
de frmaco y el orden se calcula de la pendiente (log t1/2 respecto de C0 y la pendiente
es 1-n)

2. Factores que afectan a la estabilidad de frmacos en disolucin

2.1. Temperatura
La energa de activacin es la energa necesaria para que un mol de sustancia,
a una temperatura determinada, alcance el estado de transicin. La ecuacin que mide
el efecto de la temperatura en la constante de velocidad es la de Arrhenius: ln K = ln A 33

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Ea/RT (A es el factor de frecuencia y es una constante; K es la constante de velocidad,
Ea es la energa de activacin). Al representar ln K con respecto a la inversa del tiempo
podremos calcular la Ea despejando de la pendiente, siendo: pendiente=-Ea/R.
La principal utilidad es predecir la estabilidad a temperatura normal a partir de
datos a otras temperaturas. En general las constantes de velocidad aumentan con la
temperatura.
2.2. pH
Hidrlisis no catalizada (no bsico, no cido): A + H2O -> producto de
degradacin (K0)
Hidrlisis con catlisis cida: A + H3O+ -> producto de degradacin (KH+) (de
tal manera que a menor pH, la velocidad de degradacin aumenta)
Hidrlisis con catlisis bsica: A + OH- -> producto de degradacin (KOH-) (A
mayor pH, mayor velocidad de degradacin).
El objetivo de conocer la inestabilidad en presencia de un medio cido o bsico
es el conocimiento del pH de mayor estabilidad para el principio activo (recordar pH
de mxima estabilidad: es aquel que es ptimo para poder formular el medicamento
en condiciones ms estables, este pH vena dado en funcin de la velocidad de
degradacin y en funcin del pH, e interesaba moverse en la base de la grfica, que
tena forma de V)
2.3. Fuerza inica y presencia de sales
La fuerza inica se calcula como la semisuma del producto de la concentracin
de los distintos iones multiplicados por la segunda potencia de sus cargas (z).

(Ci es la concentracin molar del in; Zi es la carga del in)

Mu puede modificarse por la adicin al medio de un electrolito (Ej: NaCl). Tambin
puede modificar la velocidad de degradacin de un frmaco.
2.4. Composicin del medio
Efecto de la constante dielctrica del disolvente (psilon) en la estabilidad.

Za es la carga del in, Zb es la carga del frmaco. es la constante de velocidad en

disolvente de epsilon infinita.
Cuando representamos log K frente al inverso de la constante dielctrica,
tendremos dos posibilidades: una recta con pendiente positiva o negativa (depende de
cmo sean las cargas de ZA y ZB):

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Si los iones tienen igual carga: la pendiente es negativa. La formulacin en
disolvente de psilon baja, disminuir la velocidad de degradacin
Si los iones son de signo opuesto, la pendiente es positiva. Si la constante
dielctrica es baja, no existir estabilizacin.

3. Mecanismos de degradacin de frmacos

Tipos de sustancias que sufren hidrlisis: amidas, steres.
La fotlisis es la captacin de luz que conlleva activacin de la molcula y puede
pasar dos cosas: que emita energa (fluorescencia) o que se descomponga.
Oxidacin: A + oxgeno = producto de degradacin (autooxidacin, como la
vitamina A). Otras sustancias que se autooxidan con facilidad son las grasas (conlleva
formacin de radicales libres. La ventaja de que se enrancie una grasa es que es
fcilmente detectable: los caracteres organolpticos se detectan rpidamente).
La polimerizacin: es la unin de dos o ms molculas de un frmaco para dar
un complejo. La nica solucin es la alteracin de la estructura molecular.

4. Estabilidad de frmacos en fase slida

La humedad (teora de la capa hmeda). La humedad interviene en la
degradacin adsorbindose sobre un slido, de tal manera que se genera una capa
lquida saturada de frmaco (esto es lo que explica la teora de la capa hmeda, no
indica que el agua se aBsorba sino que se aDsorbe). La descomposicin del frmaco
slo ocurre en esta capa
pH: en sentido estricto est definido para sistemas lquidos, por lo que debe de
existir agua en el sistema (humedad).

5. Estabilidad fsica y biofarmacutica

La estabilidad biofarmacutica completa el concepto de caducidad qumica
aadiendo la alteracin en la liberacin del producto.
La velocidad de disolucin del producto en formas orales slidas debe ser
constante a lo largo del periodo de validez de dicho frmaco. Esto significa que un
frmaco biodisponible no debe tener variaciones en cuanto a la velocidad de disolucin
durante todo el periodo de utilizacin.
La estabilidad biofarmacutica es especialmente importante en formas de
cesin controlada (o en frmacos cuya ventana teraputica sea estrecha [en un rango

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pequeo de dosis], ya que puede conllevar una reduccin de dosis o una toxicidad por
sobredosis) porque su accin se retarda o prolonga en el tiempo. Hay ms probabilidad
de que la velocidad de disolucin sea constante.

6. Planificacin de estudios de estabilidad

Se basan en la obtencin de informacin bsica de la estabilidad fsica y
qumica del principio activo y su compatibilidad con los excipientes.
Los objetivos son: detectar alteraciones en distintas formulaciones de un mismo
producto. Predecir el periodo de validez y conocer rpidamente la calidad del producto.
Se estudia:
La estabilidad en disolucin y en fase slida.
Factores que alteran: la luz, temperatura, humedad, oxgeno, etc
Compatibilidad con excipientes.
Ejemplo de interacciones entre principio activo - excipientes: el cido
acetilsaliclico en presencia de PEG aumenta la velocidad de degradacin. En
presencia de algunos lubricantes favorecen la velocidad de hidrlisis del frmaco en
fase slida. De tal manera que a menor tamao de partcula, el principio activo tiende
a sufrir mayor nmero de interacciones y por tanto mayor es la probabilidad de sufrir
alteraciones.
Las dos estrategias fundamentales en el caso de tener que formular dos principios
activos con interacciones son: granulados independientes que contengan el principio
activo y el excipiente separadamente. O bien formular los comprimidos con ncleo en
los que un componente se formula en el ncleo y el otro en la cubierta externa (estos
excipientes se llaman nucleados).
Los mtodos analticos empleados estn basados en anlisis trmico como
el anlisis trmico gravimtrico, la espectroscopia de infrarrojo o en la modalidad
transformada de Fourier (ya vistos).
Estabilidad de formas de dosificacin: debe estudiarse la estabilidad fsica,
qumica y biofarmacutica para determinar la caducidad. Los estudios a largo plazo
requieren mucho ms tiempo y se realizan en condiciones ambientales especificadas
de temperatura y humedad. Los estudios acelerados duran menos ya que se realizan
en condiciones extremas de temperatura y humedad (se extrapolan los datos) (no
siempre podemos escoger el estudio acelerado)

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Estabilidad frente a operaciones bsicas: la pulverizacin es una tcnica que
puede aumentar la temperatura y llevar a degradacin; durante la esterilizacin es
bueno evitar el calor en principios activos termolbiles.

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TEMA 5: Estabilidad de medicamentos II

1. Estabilidad de medicamentos
Oxidacin: es la eliminacin del oxgeno del medio (con el consiguiente
reemplazo por gases inertes). Hay 4 tipos de ANTIOXIDANTES:
Reductores: sustancias fcilmente oxidables que se consumen antes que el
principio activo. cido ascrbico, bisulfito sdico, metabisulfito sdico, tiourea.
Bloqueantes: bloquean la cadena de oxidacin sin consumirse. steres del
cido ascrbico, butilhidroxitolueno, tocoferoles.
Sinrgicos: aumentan efectividad de otros antioxidantes (a veces se suelen
combinar). cido ascrbico, cido ctrico, cido fosfrico, cido tartrico.
Quelantes: forman complejos con iones que catalizan la oxidacin, impidiendo
su accin. Sales del cido etilendiaminotetraactico (EDTA).

2. Conservantes utilizados en la formulacin de medicamentos

2.1. Antimicrobianos y/o antifngicos
Hay dos tipos de conservantes: los antimicrobianos (de amplio espectro) y
los antifngicos. Un conservante antimicrobiano siempre inhibe el desarrollo y la
multiplicacin de los microorganismos (es decir, son bacteriostticos, no confundir con
bactericidas. Los bacteriostticos inhiben el crecimiento (no necesariamente los matan)
mientras que los bactericidas matan a los microorganismos.
Resulta imprescindible su uso en: medicamentos estriles envasados en
recipientes multidosis (siempre) y medicamentos no estriles y cosmticos (lquidos,
semislidos con una fase acuosa, slidos con elevado contenido en humedad o
destinados a ser reconstituidos en agua).
Sabemos si un determinado producto est contaminado mediante cambios
visibles:
Crecimiento visible de mohos y/o otros microorganismos en la superficie del
producto o en las paredes del envase (material de acondicionamiento)
Presencia de turbidez o sedimentacin (tpico en las suspensiones. En
presencia de distintos componentes puede haber precipitacin o no) en los
preparados lquidos. Hay suspensiones lechosas en las que la turbidez no se
debe a contaminacin, es el ejemplo de los preparados con cortisonas.
Cambios de color por: variaciones de pH, potencial redox, contaminacin (ej:
azul verdoso por Pseudomonas).
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Aparicin de burbujas, espuma u olores debidos a la formacin de gases en los
procesos metablicos de los microorganismos.
Ruptura de emulsiones (en un bao caliente a 80 las emulsiones se rompen,
generalmente, en tres fases) y prdida de textura en preparados de uso tpico.
Los factores que influyen en el crecimiento microbiano son:
La presencia de agua: es imprescindible para el metabolismo microbiano, por
tanto las fases acuosas son ms susceptibles a la contaminacin que las
oleosas. En las emulsiones los microorganismos migran de la fase grasa a la
acuosa y tienden a crecer en la interfase. En estos casos, los conservadores
ideales son agentes tensioactivos que tambin se acumulan en esa zona.
pH: condiciona la velocidad de crecimiento de determinados microorganismos.
El pH de activacin de todos los antimicrobianos no es el mismo.
Temperatura de almacenamiento. En general, de 30 a 37 grados proliferan las
bacterias y de 20 a 25 los hongos y levaduras.
La presin osmtica: si es elevada puede ocasionar la explosin y rotura de la
membrana de los microorganismos. Por tanto, los productos muy concentrados
pueden ser autoconservantes. As, concentraciones de glicerina o sorbitol al 4050% inhiben la proliferacin de microorganismos. La mayora de los agentes
contaminantes son aerobios y el oxgeno presente en el envase suele ser
suficiente para el desarrollo de los microorganismos.
2.1.1. Requisitos de un conservante
En primer lugar no debe ser txico (hay sustancias que contienen toxicidad
a elevadas dosis, por eso hay que utilizar la mnima dosis posible de
conservantes), ni irritante ni sensibilizante.
Debe ser estable frente al calor y al almacenamiento prolongado.
Activo a bajas concentraciones y en un amplio intervalo de pH
Muy soluble a su concentracin eficaz (cuanto ms soluble sea, menor cantidad
tendremos que poner)
Inodoro, incoloro, no voltil, inspido y no provocar cambios organolpticos
(sabor, olor, textura) del medicamento
Permanecer estable a lo largo de toda la vida til del producto (que no pierda la
eficacia a pesar de que pase la fecha de caducidad), desde su fabricacin hasta
su consumo
Ser fabricado y controlado con el nivel de higiene requerido.
Estar envasado adecuadamente para mantener su integridad microbiolgica
No presentar incompatibilidades con otros componentes de la formulacin ni
con el material de acondicionamiento (plstico, vidrio, etc)
2.1.2. Factores de los que depende su actividad

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Un factor importante es la concentracin: hay una relacin exponencial entre la
velocidad de destruccin microbiana y la concentracin del agente conservante
(a mayor concentracin de conservante, la velocidad de destruccin aumenta).
n es el coeficiente de concentracin.
El pH: la actividad de los conservantes se debe principalmente a la forma no
ionizada, ya que es la que atraviesa las membranas. Esta fraccin depende del
pKa y por lo tanto del pH del medio.
La temperatura: influye directamente en la velocidad de reaccin. A mayor
temperatura, mayor actividad conservante.
El efecto del reparto en sistemas multifases (emulsiones). La actividad depende
de la concentracin en la fase acuosa, ya que es aqu donde se produce el
crecimiento bacteriano
Otros: interacciones con componentes de la formulacin.
Tween 80 + metil o propil paraben: forma complejos y anula la actividad
conservante (los parabenes se utilizan mucho como productos
antimicrobianos).
EDTA + parabenes: potencia la actividad del conservante (puede formar
complejos aumentando la estabilidad de los mismos), sobre todo en
Pseudomonas aeruginosa.

2.1.3. Mecanismo de accin de los conservantes

Inhibicin de la sntesis de la pared celular.
Variacin de la permeabilidad de la pared celular.
Alteracin de los procesos metablicos celulares.
Inhibicin de los procesos de reproduccin.
2.1.4. Principales antimicrobianos utilizados
cido benzico
Nombres:
cido
bencenocarboxlico,
cido
bencenofrmico,
cido
bencenomonocarbnico, cido draclico, cido fenilcarboxlico, cido
fenilfrmico, cido fenilmetanoico, carboxibenceno, flores de benju, hidrato de
benzoilo (puede aparecer con todos esos nombres).
Se utiliza como conservante en alimentacin, preparados farmacuticos y
cosmticos.
Es antimicrobiano bacteriosttico (frena el desarrollo de los microorganismos)
y presenta una moderada actividad antimicrobiana frente a grmenes
grampositivos y poca actividad frente a gramnegativos, siempre y cuando el pH
sea menor de 5 (a pHs superiores, su actividad es nula como antimicrobiano).
Es incompatible con lcalis y metales, es soluble en agua.

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Puede esterilizarse por calor hmedo (autoclave) y por filtracin.
Se utiliza en preparaciones orales y de aplicacin tpica, siendo la concentracin
mxima permitida del 0.2% (normalmente se emplean concentraciones entre
0.05-0.1%).
En cuanto a efectos clnicos, es irritante para los ojos (no emplear en colirios) e
irritante en mucosas y piel en tratamientos prolongados.
cido srbico (E-200)
Nombres: cido 2,4-hexadienoico
Es antimicrobiano y tambin antifngico, activo frente a bacterias, levaduras y
hongos
El pH aconsejado es inferior a 6.5.
Es muy sensible a la oxidacin por lo que es aconsejable su estabilizacin con la
adicin de antioxidantes fenlicos como el galato de propilo
Concentraciones usuales: entre 0.05 y 0.2%. Debe almacenarse en recipientes
hermticos protegidos de la luz y a temperatura menor de 15C.
Efectos clnicos: puede dar alergia e irritacin tras la administracin cutnea de
forma continuada, y en forma de polvo, el cido srbico es irritante para los ojos
y vas respiratorias.
Alcohol benclico
Llamado tambin fenilcarbinol
Este antimicrobiano diferencia bastante bien los organismos grampositivos de
los gramnegativos. Es moderadamente activo frente gram+ pero menos activo
frente a gram-. Es inactivo frente a esporas.
La ventaja es que es activo a amplios mrgenes de pH.
Es incompatible con agentes oxidantes y cidos fuertes.
Debe ser envasado en recipientes de metal o vidrio. Nunca de plstico (excepto
polipropileno y plsticos fluorados).
Puede esterilizarse por calor (estufa)
Benzoato sdico
Acta como antibacteriano y antifngico.
Debe almacenarse en envases hermticos
La concentracin debe ser entre 0.05 y 0.1% pero el pH debe ser inferior a 5
Clorbutanol
NO debe emplearse en pH superior a 4
Es muy lbil frente al calor (destruyndose totalmente por esterilizacin en
autoclave)
Los envases deben ser hermticos porque son algo voltiles.
Cloruro de benzalconio
Es antimicrobiano
Se utiliza frente a grampositivos (es inactivo frente a gramnegativos).
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Se combina con edetato sdico aumentando la actividad frente a Pseudomonas
aeruginosa. En presencia de citratos y fosfatos la eficacia de este antimicrobiano
disminuye.
El pH que permite este antimicrobiano es bastante amplio: entre 4 y 10
Es muy fcil trabajar con el cloruro de benzalconio porque es soluble en agua y
etanol.
Este antimicrobiano se aplica en productos oftlmicos, nasales y ticos,
parenterales de pequeo volumen, lquidos de administracin tpica, etc.
Permite la esterilizacin por calor.
El uso por contacto prolongado puede producir irritacin.
Parahidroxibenzoatos (parabenes)
Los parabenes corresponden a los parahidroxibenzoatos
El pH debe estar entre 3 y 6
Los envases deben ser hermticos
a) parahidroxibenzoato de butilo (butilparabeno)
Se utiliza en muchas preparaciones oftlmicas y nasales.
b) parahidroxibenzoato de etilo (E-214)
Su actividad antimicrobiana disminuye al aumentar el pH
Aplicacin igual al butilparabeno.
c) parahidroxibenzoato de metilo (E-218)
Tambin denominado metilparabeno y Nipagin M.
Se utilizan mucho en cosmtica y es particularmente efectivo contra bacterias
d) Parahidroxibenzoato de propilo (E-216)
Es un conservante que se utiliza de forma frecuente en combinacin con el
parahidroxibenzoato de metilo.

Antimicrobianos utilizados en la formulacin de medicamentos:

Bronopol
Puede actuar frente a bacterias y hongos. Para que acte frente a hongos,
la concentracin debe elevarse un poco con respecto a la utilizada contra
bacterias. Es ms activo frente a gramnegativos.
Es estable a pH cido pero sensible al calor (temperaturas elevadas provocan la
descomposicin).
El intervalo de concentraciones de uso oscila entre 0.01 y 0.1% siendo 0.1% la
concentracin mxima admitida.
KathonCG
El pH se encuentra entre 2 y 5.
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Se utiliza frente a bacterias grampositivas y gramnegativas y no suele tener
actividad antifngica.
El rango de concentracin va de 0.02 a 0.1%.
Formaldehdo
Es una sustancia que se utiliza a una concentracin relativamente alta (35%). Es
muy irritante en membranas mucosas pero se utiliza en lquidos para enjuagues
bucales y pastas dentfricas como antisptico..
Timerosal
Acta como conservante de disoluciones de uso farmacutico.
El rango de concentracin est alrededor de 0.02%
Biguanidas y amidinas
La clorhexidina y sus sales (diclorato, clorhidrato, dihidrocloruro, etc) se utiliza
como conservante de cremas, geles y lociones. En forma de solucin para
conservar el material quirrgico estril.
El PHMB (polihexametileno biguanida) suele ser el excipiente empleado para la
limpieza de las lentes de contacto
Acridinas
Clorhidrato de amacrina: es activa frente a grampositivos y gramnegativos.
2.2. Antioxidantes
Existen productos no acuosos susceptibles de alterarse e incluso descomponerse
en contacto con el oxgeno y para evitarlo (si no podemos quitar el oxgeno del medio)
utilizaremos antioxidantes.
Las sustancias ms susceptibles de oxidarse o enranciarse son los aceites y las
grasas, producindose cambios en su olor, color y sabor. La ventaja de utilizar estas
sustancias es que su oxidacin es fcilmente detectable (a simple vista).
Consecuencias de la oxidacin: cambios negativos en las caractersticas
organolpticas, disminucin en la actividad teraputica, formacin de metabolitos con
distinta actividad, desconfianza y menor aceptacin del producto por parte del paciente.
2.2.1. Factores que influyen en la oxidacin
Grado de insaturacin de los cidos grasos. Cuanto mayor sea ste ms se
incrementa la posibilidad de oxidacin.
Catalizadores: metales como cobre, hierro, nquel, aceleran el proceso; se
soluciona con un secuestrante como EDTA disdico. El EDTA vimos que era un
agente quelante antioxidante.
Temperatura: por cada 10C de disminucin de la temperatura, la velocidad de
reaccin se reduce a la mitad.
Radiaciones lumnicas: desencadenan y aceleran el proceso de oxidacin.
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pH: acta sinrgicamente con las radiaciones. Existe un intervalo de pH de
estabilidad mxima para cualquier preparado que se consigue aadiendo una
sustancia tampn.
Tiempo: condiciona de forma decisiva el proceso de oxidacin.
2.2.2. Requisitos de un antioxidante
Compatible con los componentes de la formulacin.
Eficaz a bajas concentraciones.
Soluble tanto en su forma reducida como oxidada.
Estable y eficaz en un amplio intervalo de pH.
Incoloro atxico, no voltil, no irritante.
Termoestable: que no se degrade con la temperatura.
Legalmente admitido: no todos los conservantes estn regulados y admitidos
desde el punto de vista de su utilizacin (segn van apareciendo efectos
secundarios se decide sobre la marcha).
Normas para la incorporacin de antioxidantes
Los antioxidantes deben incorporarse en las primeras fases del proceso de
fabricacin, de forma que las sustancias oxidables se encuentren protegidas en
todo momento.
Un antioxidante solamente puede desarrollar su plena eficacia si se reparte
uniformemente, a la concentracin necesaria, en el producto que se ha de
proteger, antes de incorporarlo al resto de la frmula.
2.2.3. Principales antioxidantes utilizados
Los principales antioxidantes utilizados son:
Bisulfito sdico (E-222): se utiliza a un valor de pH intermedio y entre un 0.01 y
1%. Se utiliza en la industria alimentaria como antioxidante y antimicrobiano
Metabisulfito sdico (E-223): Antioxidante al 0.01 y 1% en preparaciones con
un valor de pH cido. Muy utilizado en la industria alimentaria como antioxidante
microbiano
cido ascrbico (E-300): se utiliza como antioxidante al 0.1-1% en
preparaciones farmacuticas y en la industria alimentaria, igual que sus sales
clcicas y potsicas.
cido ctrico (E-330): Acidificante, diluyente de opiceos para aumentar la
dosis en drogadiccin (antioxidante sinrgico)
EDTA: igual que el anterior
cido tartrico: antioxidante y agente acidificante.
Hidroquinona: es un polvo blanco microcristalino, la concentracin est entre
0.05 y 0.1%. Es un potente agente despigmentante.

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cido glico y steres del cido glico: la ventaja de estos compuestos es
que tienen una gran potencia antioxidante. Tambin son polvos blancos.
Butilhidroxianisol (E-320): puede actuar bien como antioxidante o bien como
antimicrobiano. En presencia de vitaminas liposolubles se suele aadir para
evitar la oxidacin porque aumenta la actividad de las mismas. BHA+Vitamina A
Butilhidroxitolueno (BHT, E-321): BHT + Vit.A y Carotenos
cido nordihidroguayartico: se utiliza al 0.05 y 0.1% como antioxidante en
grasas. Es polvo incoloro y cristalino.
Tocoferol (E-307): concentracin mxima 0.05%. Se usa el alfa-tocoferol
(vitamina E) es un lquido amarillento muy viscoso soluble en disolventes
orgnicos y grasas. Tiene capacidad antioxidante que se potencia cuando se
asocia a la vitamina C.
Palmitato (E-304) y steres de cido ascrbico: muy poco soluble en agua.
Aplicacin: en concentraciones 0.01 a 0.015% en formulaciones con aceites y
grasas vegetales.

2.2.4. Normas bsicas para evitar la oxidacin

Se puede evitar la oxidacin en dos niveles: primero controlando los factores
que la aceleran (evitando el contacto con el oxgeno) y segundo aadiendo
antioxidantes.
Para evitar el contacto con el oxgeno hay que realizar el envasado en
recipientes hermticos y recomendar al paciente que los conserve siempre
bien cerrados
Utilizar envases que impidan la incidencia de las radiaciones sobre el preparado
(opacos o topacio).
Almacenarlas lejos de fuentes de calor.
Evitar la presencia de metales que puedan catalizar la oxidacin (utilizar quelantes)

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TEMA 6: Agua para usos farmacuticos

1. Aplicaciones del agua en Farmacia
El agua es el principal excipiente o vehculo utilizado en farmacia.
Sus caractersticas fisicoqumicas le confieren excelentes propiedades como
disolvente de sustancias polares por su: elevada constante dielctrica,
momento dipolar (permite su ionizacin) y puede formar puentes de hidrgeno
gracias al carcter anfiprtico. Adems de ser el lquido fisiolgico (buena
tolerancia - inocuidad/no txico).
Aplicaciones: como vehculo de frmacos, tambin forma parte de los procesos
de lavado de maquinaria y frascos (material de acondicionamiento) y medio de
transporte de transferencia trmica (vapor).

2. Tipos de agua
Segn su OBTENCIN:
Agua potable: destinada al consumo humano. Es la base para el resto de aguas
de uso farmacutico.
Agua purificada: lquido limpio, incoloro, inodoro e inspido. Se obtiene
siempre por desmineralizacin del agua potable mediante distintas tcnicas de
purificacin del agua: destilacin, intercambio inico, smosis, etc. En el agua
para dilisis hay una serie de requisitos o lmites que deben ser respetados:
existe un lmite de alcalinidad. Este agua se usa en fabricacin de formas
farmacuticas.
Agua para preparacin de inyectables: es el agua destinada a la preparacin
de medicamentos de uso parenteral como excipiente acuoso o para la dilucin
de preparados parenterales, de preparacin extempornea. Debe estar libre de
pirgenos (son sustancias que aumentan la temperatura). Se obtiene a partir de
la destilacin del agua potable o purificada y hay dos tipos:
Agua para preparaciones de inyectables a granel
Agua estril para preparaciones inyectables: es el agua para preparados
inyectables a granel distribuida en ampollas o recipientes cerrados
y esterilizados por calor. Exenta de pirgenos y de partculas en
suspensin.
Segn la USP 35-NF 31 (2013) - Farmacopea americana, formulario nacional 31.
Contempla hasta 8 tipos de agua:

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1. Agua para inyeccin: es el agua purificada por destilacin u otro procedimiento
de tal manera que no contiene sustancias aadidas. El agua de partida siempre
es el agua potable.
2. Agua bacteriosttica para inyeccin: es el agua preparada desde el agua
para inyeccin, esterilizada y envasada adecuadamente, conteniendo 1 o ms
agentes antimicrobianos.
3. Agua estril para inhalacin: utilizada en todos los dispositivos para inhalacin.
No contiene agentes antimicrobianos y parte del agua para inyeccin.
4. Agua estril para inyeccin: preparada desde el agua para inyeccin,
esterilizada y envasada adecuadamente. No contiene agentes antimicrobianos ni
otras sustancias aadidas
5. Agua estril para irrigacin: preparada desde el agua para inyeccin,
esterilizada y envasada adecuadamente.
6. Agua purificada: no necesariamente es agua estril. Es el agua obtenida
por procesos de purificacin del agua a partir del agua potable. No contiene
sustancias aadidas. Se usa como ingrediente en preparaciones oficinales y en
test y ensayos.
7.Agua estril purificada: es agua purificada esterilizada y envasada
adecuadamente. No contiene agentes antimicrobianos.
8. Agua para hemodilisis: cumple los requisitos de agua potable y no contiene
agentes antimicrobianos.
La farmacopea americana es muy estricta.
Tipos de agua segn la FARMACOPEA EUROPEA:
Agua para inyeccin: es el agua destinada a la preparacin de medicamentos
para la administracin parenteral.
Agua para inyeccin a granel: cuando se utiliza como vehculo
Agua estril para inyeccin: cuando se usa para disolver o diluir
sustancias o en preparaciones para administracin parenteral. Es el agua
para inyeccin a granel envasada en recipientes cerrados y esterilizados
por calor.
Agua altamente purificada: es agua de alta calidad biolgica.
Agua purificada: es el agua para preparacin de medicamentos distintos a
aquellos que requieren ser estriles y apirgenos. Puede ser:
Agua purificada a granel: obtenida por destilacin u otro procedimiento a
partir de agua potable.
Agua purificada envasada: agua purificada envasada a granel y
almacenada y que cumple con la calidad microbiana. No contiene
sustancias aadidas.

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3. Mtodos de obtencin de agua para uso farmacutico

Agua de red. Todos parten de la descalcificacin (ablandamiento: eliminacin de
iones de calcio y magnesio) mediante intercambiadores catinicos.
3.1. Destilacin
Operacin de separacin en la que por cambio de estado fsico (evaporacin)
es posible separar un lquido de los slidos disueltos en l o bien separar los lquidos
de una mezcla. Es dependiente de la temperatura (importante en procesos de
termocompresin) y la presin. Requiere aporte de energa.
3 sistemas a nivel industrial: destilacin de efecto simple, de doble efecto y
por termocompresin. Dependiendo del procedimiento utilizado obtendremos agua
de distintas caractersticas: por ejemplo, el agua bidestilada se logra mediante la
destilacin de doble efecto.
3.1.1. De efecto simple
Tenemos agua: sufre calentamiento hasta que llega a evaporacin. Tras posterior
enfriamiento se produce condensacin.
El dispositivo tiene dos partes:
Un evaporador, que calienta el agua a una temperatura superior a 100C.
Dentro del evaporador hay un sistema denominado deflector que evita el paso
de gotculas no destiladas (aumenta la calidad del agua final destilada)
El condensador o refrigerante, condensa los vapores.
Los materiales del equipo son muy importantes, de tal manera que el evaporador
y condensador son de acero inoxidable o de vidrio neutro para evitar cesin de
impurezas.
3.1.2. De doble efecto
La diferencia fundamental es que la destilacin de doble efecto consta de dos
evaporadores. Se obtiene agua bidestilada. El procedimiento es el siguiente:
El agua atraviesa el condensador y se calienta y se reparte entre dos calderas
(caldera 1 y 2).
La caldera 1 o de primer efecto se calienta por vapor sobrecalentado o por
resistencias elctricas (P > 1 atm). El agua hierve a temperatura > 100C (P =
1.5 atm, hierve a 110C)
El vapor a 110C llega a la caldera 2 o de 2 efecto donde la P = Patm. El
agua hierve a 100C . El vapor generado en la caldera 2 se condensa en el
condensador y termina de enfriarse en el refrigerante, donde se une al agua
condensada proveniente de la caldera 1.

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3.1.3. Por termocompresin
La termocompresin implica siempre presin inferior a la atmosfrica y eso es
lo que caracteriza la destilacin mediante este procedimiento. El agua se introduce
en la caldera donde se calienta como siempre mediante una serie de resistencias
elctricas y en el momento en el que se alcanza la temperatura de 96C hay un
dispositivo que es el compresor que lo que hace es disminuir la presin de la caldera.
Disminuye la presin de la caldera y aumenta la presin en el condensador. El agua de
la caldera (donde la presin es menor) hervir a menor temperatura. El vapor de agua
se comprime (aumenta la presin) y condensa en el condensador. El agua termina de
enfriarse en el serpentn de enfriamiento. Este es el procedimiento ms usado en la
industria.
3.2. Intercambio inico
Adems de la destilacin, otro procedimiento para obtener agua destilada es el
intercambio inico.
Las zeolitas son minerales que tiene la capacidad de perder sus tomos de sodio
cuando se sumergen en una solucin clcica. Se intercambian calcio por sodio. El
intercambio puede ser reversible (si se vuelve a introducir en solucin sdica).
Las permutitas suelen ser silicoaluminatos alcalinos hidratados. Eliminan el calcio
y magnesio pero no otros iones. No son tiles para el intercambio de otro tipo de iones.
Estas dos sustancias (zeolitas y permutitas) pueden formar parte de lo que se
denomina un sistema de resinas cambiadoras de iones: son compuestos sintticos
insolubles con iones intercambiadores.
Intercambio inico: proceso por el que los iones unidos a grupos funcionales en
la superficie de un slido son cambiados por iones de igual carga presentes en una
disolucin en la que se sumerge el slido. En la resina: la parte que se intercambia se
denomina contrain, la parte que permanece unida a la resina es el in fijo.
Las resinas se obtienen mediante: condensacin de formaldehdo con fenol o
amina o por copolimerizacin. La copolimerizacin implica la utilizacin de estireno con
divinilbenceno. A esta estructura se le aaden grupos activos (hacen que funcionen de
una determinada manera - no hay un nico tipo de resina sino que hay diferentes tipos
en funcin del grupo activo), pudiendo ser:
Catinicas fuertes: derivadas de un cido fuerte (SO4H2).
Si contienen grupos carboxlicos como es el caso del cido actico, se
denominan resinas catinicas dbiles.
Cuando tienen grupos amonio (cuaternarios) reciben el nombre de resinas
aninicas fuertes.
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Cuando tienen grupos amonio (secundarios y terciarios) reciben el nombre de
resinas aninicas dbiles.
Proceso de intercambio inico:
Si tenemos una resina de intercambio catinico fuerte:
R-SO3H + Na+ R-SO3Na + H+
como se puede ver, se obtienen protones libres
Si tenemos una resina de intercambio aninico fuerte, lo que obtendremos sern
grupos hidroxilo.
Si utilizamos una resina catinica fuerte, obtenemos un agua libre de cationes
pero con un exceso de cido (de protones, este exceso de protones da lugar a lo que
se denomina agua cida).
En el caso de emplear resinas aninicas obtendremos agua sin aniones y bsica
(agua bsica).
Si no interesa tener agua cida o bsica lo que hacemos es conectar en serie
resina aninica - catinica producindose la neutralizacin de grupos H+ y OH-.
Las resinas deben regenerarse con soluciones de cido fuerte (si son resinas
catinicas) o con soluciones de base fuerte (si son resinas aninicas).
3.3. smosis inversa
La smosis implica el paso de agua de una solucin de menor concentracin
a otra de mayor concentracin cuando ambas soluciones estn en contacto. Entre
ellas existe siempre una membrana que se denomina semipermeable. Esta membrana
slo deja pasar el agua.
La smosis puede ser directa o inversa. Si es directa se produce el paso del
recipiente B al A (el B tiene menor concentracin). En la smosis inversa ocurre lo
contrario gracias a la aplicacin de una presin mayor a la osmtica, de modo que el
flujo se invierte: A B (quedando las sales retenidas en la membrana. Permite obtener
agua desionizada: agua purificada sin sales).
La membrana semipermeable slo deja pasar agua y retiene una serie de iones
(90-99% de minerales y 100% de coloides).
Existen dos tipos de membranas semipermeables: acetato de celulosa (mayor
caudal por superficie. Tubulares (variante): se utilizan en forma plana arrolladas en
espiral) y poliamidas aromticas (menora caudal. En fibras huecas). El caudal indica
el volumen de lquido depurable que permite el sistema. Lo primero que hay que pensar
antes de elegir la membrana es el volumen que vamos a tener que destilar.
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Caractersticas

Poliamidas aromticas

Acetato de celulosa

pH tolerados

4 a 11

4,5 a 6,5

temperatura de
funcionamiento

35C

30C

Calidad de la membrana semipermeable:

Alta permeabilidad al agua pura.
Alta retencin de sales minerales y componentes orgnicos.
Baja biodegradabilidad (no pueden ser membranas que se degraden de una
forma fcil).
Alta inercia (compatible con muchas sustancias qumicas).
Que acten en un amplio margen de pH. Las poliamidas aromticas presentan
un mayor rango de pH pero tienen menor caudal que las de acetato de celulosa.
Que sean relativamente finas (poco espesor) y resistentes.
Que tengan buena estabilidad en el tiempo para mantener la eficacia de la
membrana.
Eficacia de la smosis inversa
Retiene todos los elementos coloidales con tamao superior a 510-3 micras.
Retiene: 92-96% de iones monovalentes, 94-98% de iones divalentes, 97-99.9% de
iones trivalentes. Retienen casi todas las sustancias orgnicas de peso molecular
superior a 100. Aquellas sustancias cuyo peso molecular sea inferior a 70 slo son
retenidas en parte. Elimina totalmente bacterias, hongos, algas y virus. Elimina casi
completamente: protenas y pirgenos (si el agua se utiliza para agua de inyectables
hay que realizar el estudio de pirgenos)
La eficacia de una instalacin de smosis inversa se conoce por unos parmetros.
ndice de conversin. Y = Qp/Qa 100. Qa es el caudal de agua de
alimentacin. Qp es el caudal de agua producida. Los valores normales de Y
oscilan entre 50 y 75.
ndice de rechazo de sales: Rs= (1- Cp/Ca) 100. Cp es la concentracin
de sales en el agua obtenida. Ca es la concentracin de sales de agua de
alimentacin. Rs: cuanto ms cerca de 100 mejor es la calidad del agua
obtenida. Generalmente Rs=95%. Nos indica qu sales no estn en el agua final
(obtenida).
La smosis inversa permite obtener agua pura desde el punto de vista
microbiolgico, pero insuficiente desde el punto de vista qumico. Debe ser tratada
con procesos complementarios (desgasificacin, destilacin) para conseguir la
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purificacin total. Se usa para la desalinizacin de aguas. A nivel industrial se usa un
sistema mixto en serie: sistema de smosis inversa + sistema de intercambio inico.
Los 3 mtodos (destilacin, intercambio inico y smosis inversa) permiten obtener
agua purificada. Muchas veces ser necesario combinar ms de un mtodo.
3.4. Ultrafiltracin
Consiste en la separacin de las molculas disueltas en un fluido en funcin
de la forma y tamao molecular. La presin a la que se trabaja es caracterstica:
fuerza de presin entre 0.3 y 7 atmsferas. Se utiliza para separar ciertas sustancias
que se han unido a frmacos (importante).
Las membranas que se utilizan en ultrafiltracin son especficas de este proceso:
son de reducido espesor y permeables (tienen que dejar pasar el mayor caudal
posible de agua), eliminan molculas orgnicas a partir de cierto tamao, partculas
no disueltas, microorganismos y virus. Normalmente son de naturaleza polimrica
y el tamao de poro suele ser muy pequeo. Estas caractersticas son las ideales
para una buena membrana ultrafiltracin. Recordar que la diferencia con la filtracin
convencional es la presin a la que se trabaja.
El intervalo de eficacia es el intervalo comprendido entre los pesos moleculares
mnimo y mximo de los solutos que, respectivamente, pasan y son retenidos por la
membrana.
El peso molecular nominal de corte hace referencia a la capacidad de la
membrana para retener el 90% de todas las molculas de peso molecular superior al
establecido.
A diferencia de la microfiltracin, en la que interesa solo el filtrado. En la
ultrafiltracin interesa tanto el filtrado como lo que queda de l (el retenido).
Aplicaciones de la ultrafiltracin:
Concentracin

Interesa concentrar en el caso que tengamos un gran volumen

(interesa reducir el volumen, de tal manera que los solutos se
concentran)

Purificacin

Interesa purificar soluciones medicamentosas, dispersiones

coloidales

Eliminacin

Eliminar sustancias de carcter pirognico (agua para

inyectables debe estar siempre ausente de pirgenos).

Separacin

Se utiliza sobre todo en el caso de que tengamos

medicamentos unidos a protenas plasmticas, es

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fraccionada

importante romper la unin para que no se vea perjudicado el

beneficio teraputico del medicamento

Adems tiene otras aplicaciones: preparacin de muestras antes del anlisis

instrumental (determinados disolventes deben ser ultrafiltrados) o en biologa
molecular. En equipos (aparatos) de laboratorio, para que no se bloqueen.

4. Almacenamiento del agua

El agua purificada debe almacenarse en recipientes de acero inoxidable con
respiradero de filtro hidrfobo de 0.45 mm para control de aire (evita el paso de
partculas que puedan estar suspendidas en el agua). Adems para asegurarnos de
que la calidad del agua se mantiene a lo largo de todo el tiempo de almacenamiento
hay un requisito que es que el agua debe estar recirculando entre dos recipientes
bajo la presencia de luz ultravioleta. Las radiaciones ultravioletas tienen capacidad de
destruir ciertos microorganismos.
Si el agua es para inyectables, hay un requisito especfico que hace referencia
a la temperatura. Los tanques son de acero inoxidable que permiten recirculacin
continua y la temperatura debe ser constante superior a 70C.

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Siempre se debe validar el sistema despus del almacenamiento

5. Validacin de sistemas de agua purificada y agua para inyectables

Las NCF describen de forma precisa las condiciones que debe seguir un
proceso de validacin. Indican que las fuentes de agua, el equipo de tratamiento y
el agua tratada deben controlarse de forma peridica, a fin de detectar cualquier
contaminacin qumica, biolgica o endotoxinas.
Hay una serie de especificaciones que no vienen en la NCF pero s en la
farmacopea americana (USP 36-NF 31) y es el nivel de endotoxinas del agua para
inyeccin: el nivel permitido de endotoxinas debe ser inferior a 0.25 unidades/mL.
En general, un protocolo de validacin debe siempre incluir 3 tipos de ensayos:
la cualificacin del estado fsico de las instalaciones, cualificacin de las operaciones
(todas las validaciones deben tener sus PNT correspondientes), los ensayos o
controles analticos (estos ensayos son qumicos o bacteriolgicos dependiendo del
tipo de sustancia que tengamos).
Ensayo de pirgenos
Los pirgenos son aquellas sustancias capaces de aumentar de forma anormal
la temperatura (fiebre). Hay diferentes microogranismos que pueden producir este
efecto. Las exo y endotoxinas son capaces de provocar esta respuesta biolgica y las
endotoxinas son las ms peligrosas.
Endotoxinas. son sustancias extremadamente estables al calor, por ello son
ms graves. El almacenamiento de aguas con endotoxinas se suele hacer a
temperaturas muy altas.
Exotoxinas: son termolbiles.
El test de pirgenos en conejos es el mtodo oficial para la determinacin
de estas sustancias: se les inyecta el agua y se mide su temperatura. Este test es
muy bueno pero presenta una serie de limitaciones: la primera es que hay una gran
variabilidad por ser un modelo in vivo, es un mtodo costoso (los conejos valen una
pasta) y el nivel de deteccin (sensibilidad del test. El mnimo nivel detectable es 0.1
ng/mL, si estamos por debajo de este ndice no sabremos si hay endotoxinas).
Ante estas limitaciones se utiliza otro test: test LAL (Limulus Amebocyte Lysate) que
permite el ensayo semicuantitativo de endotoxinas bacterianas. Permite detectar,
mediante una reaccin de coagulacin, la presencia de endotoxinas (hace reaccionar el
lisado de amebocitos de limulo que junto con las endotoxinas producen un cogulo).

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TEMA 7: Operaciones con slidos pulverulentos I.

Pulverizacin
1. Teora de la pulverizacin
Fundamentalmente se realizan tres tipos de operaciones con slidos
pulverulentos: pulverizacin, separacin en funcin del tamao de partcula y
mezclado. Estas operaciones son fundamentales para que el principio activo est
perfectamente distribuido en la mezcla y para que la eficacia teraputica no se vea
mermada
El objetivo fundamental de la pulverizacin es disminuir el tamao de partcula.
Esta reduccin se realiza por medios mecnicos. Lo que pretendemos a la hora
de pulverizar un slido pulverulento es: aumentar la biodisponibilidad (al disminuir
el tamao de partcula, la superficie especfica aumenta. Esto es especialmente
importante cuando el medicamento es poco soluble en agua. La solubilidad depende
del tamao de partcula, frmacos como la griseofulvina deben siempre formularse con
un tamao de partcula que permita una solubilidad adecuada), distribucin homognea
(los ensayos de uniformidad de contenido en principio activo indican que todos los lotes
que preparamos deben tener la misma composicin en principio activo. Esto se hace
posible asegurndose de que la mezcla inicial de polvo contiene el principio activo
distribuido de forma homognea), la forma de las partculas (no es lo mismo preparar
una forma farmacutica con una partcula esfrica o acicular. Las formas esfricas
aumentan mucho la manipulacin de la partcula), granulometra similar (es decir,
que la mayora de las partculas -99.9%- de ese slido pulverulento tengan el mismo
tamao de partcula).
Riesgos: la alta temperatura (es especialmente importante este aumento de la
temperatura en medicamentos termolbiles), alteraciones de la estructura cristalina
en F con polimorfismo, al disminuir el tamao empeoran las propiedades de flujo (en
la prctica de la lactosa, haba que mezclarla bien con el estearato pero sin llegar a
pulverizar, porque tiende a formar granulados).
Para entender la pulverizacin es necesario saber qu tipo de slidos pueden ser
sometidos a esta operacin y dependiendo del tipo de slido que tengamos, se usar
un tipo de pulverizacin u otra.
Partimos de que la presin sobre una partcula slida provoca una deformacin
que puede ser plstica o elstica, dependiendo de la deformacin tambin se aplicarn
diferentes tcnicas de pulverizacin.

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La deformacin elstica es aquella que cesa cuando lo hace la fuerza
deformadora, existe relacin lineal entre la presin y la magnitud de deformacin (ley
de Hooke).
En un slido plstico: la deformacin se mantiene an cuando hemos quitado la
fuerza deformadora. A pequeas presiones el comportamiento es similar al elstico.
Cuando se supera el lmite elstico, la deformacin es permanentemente elstica,
dejando de ser la relacin, entre presin y deformacin, lineal.

La mayora de los slidos cristalinos suelen ser elsticos (slidos quebradizos)

mientras que los plsticos generalmente son slidos amorfos o microcristalinos. Esto
influye en la resistencia a la fractura: es ms difcil romper un chicle que una goma. Los
slidos plsticos tienen una mayor resistencia a la fragmentacin por su capacidad de
reestructuracin de los enlaces rotos.
Dentro de la operacin de pulverizacin, en los plsticos existe una relacin
entre la deformacin y temperatura: a mayor TEMPERATURA ms difcil de fracturar
porque aumenta la movilidad de las dislocaciones. Un slido con unas dislocaciones
desordenadas es mucho ms difcil de romper que si el slido tiene unas dislocaciones
ordenadas. Ese es el motivo por el cual la temperatura influye en la deformacin de los
slidos plsticos (pensar en romper algo que est fundido).
Sin embargo, determinados tipos de slidos, denominados fibrosos soportan
una gran deformacin sin fractura, son el caso de las fibras, que son muy difciles de
romper por pulverizacin. Estudiamos la deformacin y fragmentacin mediante la
aplicacin de fuerzas con mquinas sencillas de presin y compresin.
Adems de la temperatura influyen otros factores en la pulverizacin. La DUREZA
(escala de Mohs): cuanto ms duro es el slido mayor energa de fragmentacin. Los
slidos excesivamente duros presentan el problema de que podemos desgastar los
equipos (equipos en forma de bolas, rodillos, etc) y puede dar lugar a contaminacin.

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Tipos de mecanismos de fragmentacin: un slido se puede fragmentar por
compresin (cascanueces), impacto (martillo), roce o desgaste (lima), corte (tijeras).
Segn las propiedades del slido hay que usar un mecanismo u otro
(importancia de saber el tipo de slido pulverulento de partida). En el caso de tener
materiales quebradizos: la mejor manera no ser por corte o desgaste sino por
compresin o impacto. Si el material es fibroso la mejor manera de romper el material
es por corte.
La humedad tiene un papel importante en la pulverizacin. En teora a mayor
humedad (>5%) mayor dificultad en la pulverizacin por aumento de la adhesividad.
Sin embargo, en la pulverizacin por va hmeda se puede realizar el procedimiento
con la mxima eficacia: se obtienen pulverizados con menor tamao de partcula que
por pulverizacin va seca. Se utiliza la va hmeda en aquellos materiales pastosos
(semislidos), en los que se le aade agua a la pasta. Tambin es bueno para
frmacos termosensibles (termolbiles) por realizarse a menor temperatura (recordar
que en el proceso de pulverizacin por compresin se puede producir un aumento de
temperatura importante).

2. Efectos de la pulverizacin sobre la distribucin del tamao de

partcula
Adems del cambio en el tamao de la partcula, la pulverizacin produce un
cambio de distribucin. Tambin puede cambiar la forma: dependiendo de si la
forma era esfrica, acicular, fibrosa, etc. la pulverizacin poda verse afectada). Cuando
utilizamos el mecanismo de compresin o impacto, solemos obtener unas partculas
que no son completamente esfricas sino ms bien aciculares (irregulares) si usamos
el roce y desgaste, las partculas suelen ser ms esfricas.
Por tanto, la forma final de la partcula depende del mecanismo de
pulverizacin.

3. Equipo de pulverizacin
Para clasificar el equipo de pulverizacin se siguen diversos criterios:
Dependiendo del mecanismo de pulverizacin: puede ser por compresin,
impacto, roce o desgaste y corte.
Por tamao del producto pulverizado: pulverizacin grosera (tamao de
partcula mayor de 840 micras), pulverizacin intermedia (entre 840 a 75
micras), fina (menor de 75) y ultrafina (alrededor de 1 micra).

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Dependiendo de la forma que trabajen (rgimen de funcionamiento) puede ser
continuo o discontinuo.
Segn la modalidad de pulverizacin: seca y hmeda.
Todo equipo de pulverizacin tiene 3 elementos comunes (ya sea por
compresin, desgaste o roce): una tolva de alimentacin (por donde se introduce
el producto a pulverizar), una cmara de pulverizacin (es la que va a ser distinta
en los diferentes equipos de pulverizacin) y finalmente el dispositivo de descarga
(recipiente donde se recoge el slido pulverulento una vez finalizada la pulverizacin).
3.1. Molino de martillos
Consiste en una cmara con un rotor que contiene un conjunto de martillos que va
golpeando el slido, estos martillos giran a alta velocidad de tal manera que conforme
pasa el tiempo va disminuyendo el tamao de partcula. Los productos quebradizos
son los que se introducen en esta mquina (la reduccin del tamao es por impacto).
Permite reducir el tamao de partcula hasta 20-50 micras (segn el material).
Factores que rigen la eficacia del proceso:
Velocidad de giro del rotor: en principio a mayor velocidad del rotor, mayor
arrastre de partculas de menor tamao, disminuye el ngulo de incidencia
partcula-tamiz (partculas de menor tamao lo atraviesan ms fcilmente).
El espesor del tamiz tambin condiciona el tamao de las partculas que
abandonan la cmara de pulverizacin.
Velocidad de alimentacin del molino (se puede obstruir la tolva o prolongar
excesivamente el proceso de pulverizacin): tiene efecto sobre la duracin
del proceso y tambin sobre la cantidad de producto que se puede aadir
para pulverizarlo, cuando esta cantidad se excede aparece roce y desgaste y
disminuye la eficacia pero las formas suelen ser ms esfricas.
Limitaciones: se alcanzan altas temperaturas (ojo frmacos termolbiles) y fcil
obstruccin del tamiz.
Ventajas: facilidad de mantenimiento, limpieza e instalacin.
3.2. Molino de cuchillas
El molino de cuchillas es igual al de martillos, lo nico que la cmara en vez de
tener martillos que golpean el slido, tiene cuchillas que cortan. Generalmente la
velocidad de rotacin es menor (el de martillos era de 10000 rpm y este es de 200-900
rpm).
Hay una serie de factores que influyen de forma decisiva en la eficacia: distancia
de las cuchillas y adecuado mantenimiento de los filos (deben estar afiladas). Este
tipo de molino tiene un sistema de pulverizacin grosera o intermedia (mxima
reduccin de tamao es 100 micras).
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3.3. Molino de rodillos
Son dos rodillos lisos que giran en sentido inverso de tal manera que el slido
pulverulento cae entre los dos rodillos y conforme va girando el slido va disminuyendo
su tamao de partcula. La fragmentacin se produce por compresin (no es por
impacto ni por corte como en los anteriores) y generalmente da lugar a un tamao de
partcula intermedia.
Factores de los que depende la eficacia del proceso: fundamentalmente la
distancia que hay entre los rodillos (si es grande el tamao de partcula ser mayor y
si es menor el tamao de partcula ser menor). Una de las ventajas fundamentales es
que esta tcnica da lugar a un tamao de partcula muy uniforme. Prcticamente el
100% de la muestra tiene el mismos tamao de partcula.
3.4. Molino de bolas
No tiene un sistema de giro o movimiento sino que lo que se mueve de alguna
forma es todo el sistema (es un sistema cilndrico rotatorio con bolas en su interior
que golpean al slido). En este equipo de pulverizacin tenemos la combinacin de tres
mecanismos diferentes: por impacto (por las bolas), roce y desgaste. Este sistema se
denomina sistema de pulverizacin fino porque es capaz de obtener partculas de hasta
10 micras de tamao y se utiliza para materiales duros o abrasivos (si son blandos no
soportan la presin que se produce por golpe).
Factores que condicionan la eficacia del proceso de pulverizacin mediante el
molino de bolas: el primer factor es la velocidad de rotacin (el nmero de impactos
aumenta cuanto ms rpido gira), el tamao de las bolas (a mayor tamao mayor
fuerza de impacto. Si el tamao es grande, la pulverizacin es por impacto, si son
de menor tamao, la pulverizacin es por roce o desgaste). La carga de bolas es
aproximadamente la mitad del volumen del cilindro (punto de mxima eficacia). De la
misma manera no es bueno llenar todo el molino con el slido pulverulento sino que
hay que llenarlo 1/3 del volumen de la cmara.
Ventajas. se pueden utilizar muchos materiales y permite la pulverizacin va
hmeda.
Desventajas: es un proceso que requiere ms tiempo que los anteriores, tambin
requiere mayor energa (consumo energtico) porque el tiempo es ms elevado y las
operaciones de limpieza suelen ser ms complicadas
3.5. Micronizadores
En los micronizadores se utiliza la energa de un fluido (corriente de aire
o gas a presin) para reducir el tamao de partcula. El gas a presin arrastra
el material (efecto Venturi), que entra en la cmara y con las distintas corrientes
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provoca turbulencias y choques a alta velocidad, producindose la fragmentacin.
El mecanismo es por impacto. El producto micronizado es similar al que obtenemos
mediante la tcnica ultrafina (tamao de partcula muy pequeo).
Esta tcnica no puede ser utilizada de forma general (tiene una serie de
requisitos): el material inicial debe ser de un tamao inferior a 50 micras (50 micras
es el tamao mximo para empezar la micronizacin del polvo). El tamao de partcula
final est entre 0.5 y 20 micras y como principal ventaja est en que como no se
produce un aumento de temperatura importante permite pulverizar los frmacos
termolbiles. No obstante no es til para materiales fibrosos o plsticos.

4. Criterios de seleccin del equipo de pulverizacin

Saber qu propiedades tiene la sustancia a pulverizar, en cuanto a dureza,
elasticidad, friabilidad, porcentaje de humedad, etc.
La estructura de la naturaleza del principio activo y sensibilidad al calor (si se
degrada o no).
El tamao de las partculas que yo pretendo obtener y tambin el tamao de las
partculas de las que partimos (en la micronizacin el tamao de partcula inicial
no puede ser mayor de 50 micras)
La forma de las partculas: esfricas, aciculares, etc
La cantidad sometida a tratamiento (no es lo mismo pulverizar una formulacin
magistral que varias toneladas de principio activo)

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Tipo de molino

Mecanismo de
pulverizacin

Lmite
inferior de
tamao de
partcula
(m)

Materiales
adecuados

No
adecuados

Fibrosos
Adhesivos
Bajo punto
de fusin

Martillos

Impacto + roce

40

Quebradizos
No abrasivos
Poco abrasivos

Cuchillos

Corte

100

Fibrosos

Duros
Friables
Abrasivos

Rodillos

Compresin

75

Blandos

Abrasivos
Fibrosos
Fibrosos
Blandos
Fibrosos
Adhesivos

Bolas

Impacto + roce

10

Moderadamente
duros
Abrasivos

Micronizadores

Impacto + roce

0.5

Moderadamente
duros
Friables

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TEMA 8: Operaciones con slidos pulverulentos II.

Separacin y mezclado
1. Separacin de slidos: objetivo
Fundamentalmente se realizan tres tipos de actividades (operaciones) con
slidos pulverulentos: pulverizacin, separacin en funcin del tamao de partcula y
mezclado.
El objetivo es mejorar la biodisponibilidad con una mejora de las condiciones
de absorcin, etc. De tal manera que mediante la eliminacin de partculas que no
interesan, podemos mejorar el flujo (elegimos las partculas que fluyen mejor).
Adems si podemos discriminar el tamao de partcula de una misma mezcla,
podremos elegir aquellos tamaos que lleven a una absorcin mxima eficaz.
Ejemplo: va pulmonar. Cuando el principio activo es relativamente grande (mayor
de 5 micras) se aprecia que se retiene en la zona superior del rbol respiratorio.
Mientras que tamaos de partcula pequeos (menos de una micra) se expulsan con el
aire espirado (no interesa). Por tanto el tamao de partcula debe estar entre 1 y 5.

2. Mtodos de separacin
2.1. Tamizacin
El objetivo de la tamizacin es la separacin de distintas fracciones de una
mezcla pulverulenta (o granulado) en funcin del tamao (de partcula).
TIPOS de tamices:
Convencionales (usados en prcticas): son unas mallas de hilo de bronce,
acero o nylon de tal manera que tienen siempre una abertura y anchura de malla
definidas, siendo el lmite inferior 38 micras (hemos utilizado de 100, 300, 600
y 900) y se suelen colocar de forma apilada (escala de tamices o fijacin en
cascada).
Especiales: se obtienen por fotograbado y presentan un conjunto de orificios de
distintos dimetro de tal forma que es posible discriminar distintos tamaos de
partcula. El lmite inferior es de 20 micras.
Tamiz rotatorio, tenemos 3 partes diferenciadas y en cada una hay diferentes
tamaos de partcula.
Tamiz vibratorio

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Obtenemos 2 fracciones despus del tamizado:
la que no atraviesa el tamiz, llamada rechazo o grueso
la que atraviesa la malla (tamao menor que la abertura de la malla) se
denomina cernido o fino).
Lo ideal es que que siempre tengamos 2 fracciones granulomtricas. Es mucho
ms fcil separar tamaos de partculas de 100 y 900 que si los tamaos son muy
prximos. El 100% de eficacia se obtiene cuando tenemos 2 fracciones cuyas
distribuciones de tamaos no se superponen.
La EFICACIA del tamiz es funcin de una relacin entre la cantidad de producto
inicial y final. Por tanto la eficiencia de un tamiz (Et) se define como la relacin o
cociente existente entre el porcentaje de producto que experimentalmente ha pasado
a travs de l y el porcentaje de producto que tericamente es capaz de atravesarlo
(cuanto ms cercano a 1 mejor).
Factores que causan ERRORES en la tamizacin:
Sobrecarga de tamices: se obstruyen los poros del tamiz
Tamao excesivamente pequeo del producto a tamizar
La presencia de fuerzas electrostticas que provocan adhesin de las partculas
entre s. Dificultan el proceso de separacin por tamizacin.
Existencia de humedad que provoca la aglomeracin de las partculas
Caractersticas propias de la adherencia de algunas sustancias (se adhieren a
las paredes del tamiz)
Existencia de una alta concentracin de partculas con tamao casi idntico al
de abertura del tamiz (se atasca en el poro).
Existen dos tipos de TCNICAS:
Tcnica para un solo tamiz: adicionar cantidad conocida de producto. Agotarlo
en un tiempo determinado. Determinar el cernido (cantidad de producto que
atraviesa el tamiz) y rechazo (cantidad que queda retenida).
Tcnica para n tamices: orden decreciente de abertura de malla (montaje en
cascada. Obtencin de n+1 fracciones granulomtricas. Resultado: distribucin
incremental en peso de las partculas que constituyen el slido. A cada fraccin
se asigna como dimetro equivalente la media aritmtica de las aberturas que
de malla de los tamices entre los que queda retenido.
Promocin del paso de partculas a travs del tamiz
Tamizacin manual: es el mtodo ms sencillo y simple, consiste en un
movimiento de vaivn y rotacin.
Tamizacin por vibracin: es una plataforma vibratoria sobre la cual se coloca el
tamiz y podemos controlar la frecuencia y amplitud de la vibracin.

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Tamizacin por ultrasonidos: se utiliza para pequeas cantidades de principio
activo con tamaos pequeos.
Tamizacin por corriente de aire: corriente de aire a presin asociado a brazo
mecnico giratorio: doble fuerza, presin - succin.
Tamizacin hmeda: se tamiza una suspensin (no es un slido pulverulento) de
partculas. Se utiliza si el producto tiende a formar aglomerados.
Aspectos crticos del proceso de tamizacin
Calibrado de tamices: se descalibran con el uso. Se calibran mediante
microscopa (slamente si la abertura de malla es superior a 25 micras). Cada
20-30 anlisis, se tamiza con productos de referencia (de los cuales se conoce
perfectamente el tamao de partcula)
Carga de material y tiempo de tamizacin: la carga pequea lleva a errores de
pesaje elevados. La excesiva carga aumenta el tiempo de tamizacin
Forma de la partcula: esfrica o irregular.
Propiedades del material: cohesividad: aglomerados, adhesin a hilos del
tamiz (se resuelve aadiendo slice coloidal o tamizacin hmeda). Cargas
electrostticas: adhesin a hilos del tamiz.
2.2. Sedimentacin
El fundamento est en que la velocidad de sedimentacin depende del tamao
y es predecible por la ecuacin de Stokes:
v: velocidad de sedimentacin
d: dimetro
(ps - p1): densidad de las partculas y del fluido
nu: viscosidad del fluido
Mtodos
Cmara de sedimentacin continua: consta de una entrada superior de la
suspensin de slido. Dentro de la cmara actan dos tipos de fuerza: la primera
es la propia fuerza del movimiento del fluido y la segunda es la gravedad, de tal
manera que a mayor tamao de partcula, antes caer. A mayor tamao, mayor
verticalidad (antes cae). Esto ocurre siempre en cmaras de sedimentacin
continuas.
Sedimentacin centrfuga (multicmaras centrfugas): en funcin del tamao de
partcula se pueden discriminar fracciones granulomtricas diferentes. El lmite
inferior de tamao que permite separar la sedimentacin por gravedad son 2
micras. La sedimentacin centrfuga permite hasta 0.5 micras.
Separadores ciclnicos: tambin tiene una centrfuga. Consiste en la separacin
de partculas suspendidas en una corriente de aire.

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2.3. Elutriacin
Puede considerarse como variante de la sedimentacin. Consiste en la
introduccin de la muestra a separar en un aparato donde hay una corriente de
fluido, en el que se encuentran las partculas, y que va en sentido contrario al flujo
de sedimentacin (nicamente sedimentarn aquellas partculas cuya velocidad sea
mayor que la del movimiento del fluido).
El agua se utiliza como principal fluido. El problema viene cuando tenemos slidos
hidrosolubles, en estos casos se sustituye el agua por corrientes de aire.
El lmite inferior de separacin es de 10 micras. Para separacin de menor tamao
se utilizan elutriadores centrfugos (menor de 1 micra).

3. Criterios de seleccin del procedimiento de separacin

En funcin del: 1) Tamao de partcula, 2) Solubilidad del slido
Tcnica

Intervalo de tamao de
partcula (m)

Fluido utilizado

Tamizacin

5-10000

Aire

Sedimentacin por
gravedad
centrfuga
ciclones

2-10000
2-0.1
1-25

Agua
Agua o aire
Aire

Elutriacin por
gravedad
centrfuga

10-200
20-0.2

Aire o agua
Aire o agua

La diferencia fundamental entre la sedimentacin por gravedad y centrfuga est

en el tamao de partcula (gravedad: 2-10000 y centrfuga 2-0.1).
*Nota: no usar nunca suspensiones acuosas para la separacin de principios
activos hidrosolubles.

4. Mezclados de slidos: tipos de mezclas

Una cosa es separar y otra mezclar. El mezclado es fundamental para conseguir
una concentracin eficaz (se ve ms adelante). La operacin de mezclado consiste
en hacer lo ms homognea posible la asociacin de distintos componentes slidos
pastosos, lquidos o gaseosos.

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El mezclado es muy importante en relacin a la uniformidad de contenido del
principio activo en la mezcla (que haya la misma proporcin en todos los puntos de la
muestra). Tambin es importante a nivel de la biodisponibilidad final: dependiendo
de cmo sea el mezclado, la biodisponibilidad de los compuestos cambia de
forma sustancial. Ejemplo: la digoxina e hidrocortisona en comprimidos tienen la
biodisponibilidad en funcin del mtodo de mezclado utilizado.
Existen varios TIPOS de mezclas: la mezcla ordenada siempre se produce con
componentes cohesivos, por ejemplo productos micronizados. La mezcla aleatoria
se produce con componentes que son poco cohesivos. Las sustancias que son poco
cohesivas tienen flujo libre (mucho flujo) mientras que las que son ms cohesivas
fluyen menos. El problema de la mezcla ordenada es la rotura de aglomerados (los
componentes cohesivos se aglomeran entre s y es muy difcil romperlos). En el caso
de la mezcla aleatoria el problema principal es lo que se denomina segregacin, la
segregacin implica siempre una separacin de una parte de la mezcla del total de la
mezcla, es un fenmeno que siempre se debe evitar.

5. Mecanismos de mezclado
Tenemos fundamentalmente 2 mecanismos bsicos de mezclado: por una parte el
mecanismo convectivo y por otra parte mecanismo difusivo.
El mecanismo convectivo implica la transferencia o movimiento de grupos de
partculas de un componente a regiones ocupadas por el otro. Un grupo de partculas
se desplaza en bloque.
En el mecanismo difusivo, la transferencia se produce por partculas individuales
de un componente a regiones ocupadas por otro. No hay desplazamiento en bloque.

6. Mecanismos de segregacin
En materiales poco cohesivos existe una tendencia a la segregacin. La
segregacin puede producirse por gravedad: si existen diferencias grandes de tamao
o densidad de los componentes.
En mezclas ordenadas (cohesivos), el mecanismo de segregacin es por
desplazamiento de las partculas adsorbidas al aadir a la mezcla otros componentes
con mayor afinidad por un portador. Este portador secuestra las partculas. El
secuestrante sustituye a las partculas de la muestra.

7. ndices de mezclado

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Para cuantificar si el mezclado es bueno o malo utilizamos un parmetro que
nos indica el grado de homogeneidad que se denomina ndice de mezclado. Se
toman muestras en distintos puntos de una mezcla y anlisis de la proporcin de un
componente en cada una de ellas.
El valor de la desviacin estndar entre muestras para la proporcin de ese
componente mide la homogeneidad de la mezcla. Cuanto menor es, mejor ser la
mezcla (mayor homogeneidad de la mezcla).
Los nombres de los que describieron los ndices de mezclado fueron Poole,
Lacey, Ashton y Valentin. Su valor aumenta a medida que la muestra se homogeniza
hasta un valor de 1 (mezcla perfecta o completa).
Es importante que la toma de muestra se realice de forma correcta: debemos
tomar un nmero de muestras suficientemente elevado y que sea representativo. El
nmero mnimo de muestras que se deben tomar es 10. El tamao de la muestra
tambin es importante, el tamao debe estar en relacin con el fin de la mezcla
(tamao de muestra fijado en funcin del fin de la mezcla). En mezclas poco cohesivas
la toma de muestra no debe inducir la segregacin.

8. Equipos de mezclado
Los mezcladores se clasifican en funcin del dispositivo que genera el movimiento
de las partculas.
Mezcladores mviles: lo que rota es el recipiente entero que contiene la mezcla.
Mezcladores estticos que se dividen en dos: los que tienen un dispositivo de
agitacin interna y los que no tienen un dispositivo de agitacin interna. En este
caso el recipiente no se mueve pero si que hay un conjunto de elementos en su
interior que provocan el movimiento y consecuentemente el mezclado.
Mezcladores estticos sin movimiento: el mezclado se produce por progresin
del material en su interior pero sin que exista un dispositivo de agitacin.
En funcin de cmo trabajen se clasifican en: los que trabajan de forma continua o
los que trabajan por lotes.
En el mezclador mvil lo que se mueve es todo el sistema, gira sobre su eje
horizontal. En funcin de la forma del mezclador mvil tenemos: los que son en forma
de V, los cbicos, los cilndricos y los de doble cono. Tienen accin de mezclado suave
y de tipo difusivo. Es muy importante ver qu condiciona la eficacia de este tipo de
aparato. La eficacia de mezclado depende sobre todo de la carga del material y de la
velocidad de rotacin. La mxima eficacia se da cuando se llena 1/3 del volumen del
recipiente y a una velocidad de rotacin que est entre 30 y 100 rpm. Hay que tener

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en cuenta que la velocidad ser menor cuanto mayor sea el tamao del mezclador.
Aquellos mezcladores que cargan mucha cantidad tendrn que ser sometidos a una
velocidad inferior.
Los mezcladores en V son muy verstiles y se pueden usar a pequea y mediana
escala. Los mezcladores trbula provoca un conjunto de turbulencias dentro del
sistema que da lugar a un mezclado a bastante velocidad. El mezclado de doble cono
se utiliza para mezclados industriales.
La ventaja de los mezcladores mviles es la facilidad de operaciones de carga,
descarga, limpieza y mantenimiento
La desventaja de los mezcladores mviles es que hay peligro de segregacin en
materiales poco cohesivos.
El mezclador esttico con agitacin interna. Los que tienen agitacin interna se
dividen en 2: mezclador de cintas y mezclador orbital de tornillo interno.
En el mezclador de cintas lo que tenemos es un dispositivo de agitacin que
consiste en dos cintas helicoidales que giran sobre el mismo eje pero en sentido
contrario de tal manera que se produce un movimiento de la mezcla que da lugar a
un mezclado tipo convectivo (que no difusivo. Movil: difusivo; Esttico: convectivo).
Como estn sometidos a elevadas presiones no se recomienda para materiales friables
(son materiales blandos que se erosionan fcilmente. Se desgastan fcilmente). La
desventaja de este sistema es que existen lo que se denominan zonas muertas, son
zonas en las que no acta el mezclado.
El mezclador orbital de tornillo produce movimiento gracias a un recipiente
troncocnico con brazo articulado unido a un tornillo y el movimiento va por rotacin del
brazo. Es una combinacin equilibrada de mezcla difusiva y conectiva.
Los mezcladores de doble Z y planetarios (tambin son mezcladores estticos
con agitacin interna) se utilizan fundamentalmente para el premezclado de materiales,
es decir, cuando vamos a someter el producto a granulacin por va hmeda. La
ventaja de este tipo de mezclador es que las zonas muertas son mnimas (aumenta la
eficacia de mezclado).
El mezclador esttico sin movimiento produce movimiento porque existe una
serie de conducciones que llevan tabiques incompletos en su interior y el paso de
material a su travs provoca subdivisin y recombinacin. Este mtodo es adecuado
para materiales de segregacin fcil y el mecanismo es convectivo.
Criterios de seleccin de equipos de mezclado:

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Siempre que en la mezcla exista un componente de muy pequea cantidad
(en porcentaje, inferior a 0.5-1%) son componentes que segregan fcilmente y
usaramos un equipo que no tenga tendencia a provocar segregacin.
Si pese a todo no podemos evitar el problema de segregacin se tiende a
mezclar el conjunto de la mezcla en dos etapas: primero mezclamos una parte
del total y luego mezclo las partes restantes. En la primera mezcla tenemos una
parte de componente mezclado con la otra parte y en la siguiente etapa tenemos
la parte restante con la nueva parte a mezclar.
A veces este problema no se resuelve con la eleccin del equipo simplemente
y debe recurrirse a la pulverizacin o granulacin para que las mezclas sean
estables.

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TEMA 9: Microencapsulacin
Es una tecnologa muy innovadora. Aunque vayamos a ver la aplicacin de la
microencapsulacin en el mbito farmacutico, hoy en da tambin interesa mucho
tanto en agricultura como en cosmtica. La industria cosmtica incluye en las cremas
liposomas que liberan vitamina C. Aunque esta disciplina de la microencapsulacin
puede resultar nueva, fue aplicada por primera vez en los aos 50. Uno de los primeros
frmacos que se microencapsul fue el AAS.
Recordatorio: Formas farmacuticas: las hay de dos tipos, convencionales
(cpsulas, comprimidos, jarabes, etc) y nuevas formas farmacuticas (micropartculas,
nanopartculas y liposomas).

1. Definicin
La microencapsulacin se define como el proceso de recubrimiento del
principio activo con materiales de distinta naturaleza para dar lugar a partculas de
tamao micromtrico.
Hay una segunda definicin (le gusta ms a Elisa): es la tecnologa para
encapsular principios activos lquidos, slidos o gaseosos dentro de un
ncleo adecuado que protege al frmaco, en algunos casos, permite controlar su
liberacin. Esta definicin engloba el objetivo de la microencapsulacin: la proteccin
del principio activo y en algunos casos controlar la liberacin (slo en algunos casos
porque depende del tipo de material empleado para el recubrimiento. Si utilizamos un
material de recubrimiento que se degrade en 3 meses, se conseguira un efecto de
liberacin sostenida).
Tipos de micropartculas (es el trmino general) que podemos encontrarnos,
segn su morfologa y estructura interna:
Microcpsulas: estn formadas por una cubierta externa que rodea a un ncleo
lquido o slido, es un sistema reservorio
Microesfera: cuya estructura es una matriz polimrica en la cual est incluido el
principio activo, son sistemas matriciales.
Tienen en comn que el tamao de partcula es micromtrico. Y se distinguen en
su morfologa y estructura interna.
Las principales diferencias entre ellas son: las microesferas estn compuestas por
un sistema matricial donde el principio activo est incluido en la matriz, a diferencia de
las microcpsulas que hay un material de recubrimiento que engloba al ncleo donde
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est el principio activo.
El principio activo se puede encontrar tanto en las microesferas como en las
microcpsulas pero, adems de poder encontrarse dentro de la micropartcula,
tambin se puede encontrar adsorbido en la superficie de la microcpsula. Esto
determina la liberacin: si no est adsorbido en la superficie la liberacin ser
prolongada.

2. Aplicaciones en farmacia
Ventajas que nos ofrece la microencapsulacin: tanto a nivel tecnolgico como a
nivel de confort.
Tecnolgicas:
Permite estabilizar frmacos inestables frente a agentes externos (como por
ejemplo las vitaminas, que se oxidan muy fcilmente).
Transformacin de lquidos en formas slidas: mejor almacenaje y manipulacin
que lquidos. Este es el caso de los aceites esenciales.
Incorporacin de principios activos incompatibles en la misma forma
farmacutica. Si tenemos principios activos con distintas solubilidades y
queremos disolver uno con el principio activo en el interior y otro en el exterior
(adsorbido).
Biofarmacuticas y teraputicas:
Enmascarar olores y sabores
Reduccin del efecto irritante sobre la mucosa gstrica
Control de la liberacin del principio activo (sostenida, pulsos, dependiente
de pH, etc. Es la aplicacin ms frecuente de la microencapsulacin. En un
principio no vamos a utilizar la microencapsulacin para enmascarar un olor,
pero si queremos que un principio activo sea de liberacin retardada s que
recurrimos).
Las micropartculas pueden constituir por s mismas una forma farmacutica o
bien ser acondicionadas en una forma farmacutica secundaria. Esto depende de la va
de administracin.
Principio activo

Objetivo

Presentacin

Paracetamol

Enmascaramiento sabor

Comprimido

AAS

Enmascarar sabor,
disminuir irritacin gstrica,
liberacin sostenida

Comprimido o cpsula

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Bromocriptina

Liberacin sostenida

Suspensin inyectable

Leuprorelina

Liberacin sostenida

Suspensin inyectable

Dinitrato de isosorbida

Liberacin sostenida

Cpsula

No se pueden administrar por va intravenosa por el tamao que tienen.

nicamente aquellas inferiores a 5 micras podran inyectarse por va intravenosa pero
habra que controlar si las partculas se agregan (si se agregan forman un grumo que
terminar en trombo).

3. Materiales de recubrimiento
Hasta hace 10 aos no se dispona de los polmeros adecuados para poder
administrar por va parenteral. Podemos utilizar (los ms representativos):
Grasas: cera de carnauba, alcohol estearlico y cido esterico. Las lipasas
gstricas son las responsables de la liberacin.
Protenas: gelatina (primera protena que se utiliz para el material de
recubrimiento) y albmina.
Polmeros (son los que ms se utilizan): son de tres tipos, naturales (alginato,
dextrano, goma arbiga, quitosano), semisintticos (derivados celulsicos) y
sintticos (derivados acrlicos -presentan solubilidad en funcin del pH-, y los
polisteres -son biodegradables y no se podrn utilizar por va parenteral; el que
ms se utiliza es el cido polilctico-gliclico, tambin conocido como PLGA.
Se est utilizando contra el tratamiento de infarto de miocardio, tambin para
tratamiento de cncer y como antipsictico)

4. Mtodos de microencapsulacin
Estn patentados muchsimos mtodos de microencapsulacin. Conforme van
apareciendo nuevos polmeros y nuevos principios activos van apareciendo nuevos
mtodos de microencapsulacin. En 1950 se encapsul el AAS y desde entonces los
mtodos han ido avanzando. Estudiamos los que ms se utilizan a nivel industrial,
los dos primeros son los ms utilizados (coacervacin y extraccin-evaporacin
disolvente):
4.1. Coacervacin (separacin de fases)
Est basada en la induccin de la desolvatacin parcial del polmero que,
a continuacin, se deposita en forma de gotculas de coacervado alrededor del
medicamento que se va a encapsular. Est basada en la desolvatacin parcial del

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polmero (hay muchas formas: cambio de pH, cambio de temperatura). Una vez que
tenemos solvatos y el polmero se desolvate, se deposita alrededor y en forma de
gotculas el principio activo y se formar la micropartcula.
Si lo estudiamos en ms detalle: tenemos nuestro principio activo disperso en
una solucin en la que se ha dispersado el polmero. Se induce la coacervacin y
el polmero que tenemos disuelto forma unas gotculas. stas se depositan sobre el
principio activo que tenamos disperso, a continuacin esas gotas se van a fusionar/
fundir alrededor del principio activo y se formar una capa recubierta dura por
enfriamiento y adicin de agentes reticulantes.
Dentro de la coacervacin existen distintos mtodos en funcin de la naturaleza
de la fase en la que tengamos disuelto nuestro polmero: en fase acuosa o en fase
orgnica.
La coacervacin en fase acuosa se utiliza cuando queramos encapsular
principios activos insolubles en agua. Utilizaremos polmeros que sean solubles en
agua. En funcin de si utilizamos uno o ms polmeros, se distinguen a su vez dos
coacervaciones: la simple (si es 1) o compleja (si hay ms).
La coacervacin en fase orgnica se utiliza con principios activos solubles
en agua e insolubles en disolventes orgnicos. Se utilizarn polmeros solubles en
disolventes orgnicos.
4.1.1. Coacervacin simple
Tenemos un solo polmero que es soluble en agua. Por ejemplo, la gelatina o el
quitosano. Se induce la coacervacin con la adicin de un no-solvente miscible con el
agua (como etanol o acetona) o adicionando sales (como el sulfato sdico y el sulfato
amnico). Tenemos nuestro principio activo disuelto en agua disperso en una solucin
acuosa de gelatina. A continuacin se produce la coacervacin por adicin de etanol y
forma (la gelatina) unas gotas de gelatina alrededor del principio activo. Se reduce un
poco la temperatura, lavaremos y filtraremos para eliminar los restos de etanol que no
nos hacen falta. Por ltimo, se endurece la cpsula adicionando un aldehido.
4.1.2. Coacervacin compleja
Tenemos dos polmeros. Para inducir la coacervacin necesitaremos 2
polmeros que presentan carga opuesta y de esta forma se van a atraer por las cargas
electroestticas. Se suele utilizar un policatin/protena (gelatina o albmina) y un
polianin (como la goma arbiga y el alginato).

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Ocurre de manera espontnea cuando en un medio acuoso se mezclan dos o
ms polmeros que presentan carga opuesta, como consecuencia de la atraccin
electrosttica que sufren. La induccin de la coacervacin se produce por un cambio en
el pH, por tanto, es muy importante tener controlado el pH en todo momento (la carga
de la protena puede variar), que la relacin policatin/polianin sea adecuada.
Suponemos coacervacin en fase acuosa y compleja: tenemos una disolucin
de (goma) acacia y por otro lado nuestro principio activo. Los mezclamos y se forma
una suspensin. Mezclamos la suspensin con una disolucin de gelatina y ajustamos
el pH a 3.8 y se produce una reaccin electrosttica junto con la formacin del
coacervado. Se enfra un poco para que se fusionen las gotas y aadimos un agente
reticulante.
Coacervacin en fase orgnica: principio activo (paracetamol). se utilizan
disolventes orgnicos como cloruro de metileno, acetato d etilo, ciclohexano. La
induccin de la coacervacin se produce por un cambio de temperatura, adicin de un
no-solvente del polmero y adicin de un polmero incompatible.
Trabajamos con un polmero llamado etilcelulosa en ciclohexano (es soluble
en ciclohexano a temperaturas superiores a la ambiente). Al polmero disuelto
en ciclohexano a 80 se le aade el principio activo que es el paracetamol. La
coacervacin se induce por un enfriamiento gradual de la temperatura (de 80 a 20)
el polmero ya no es soluble y se forma el coacervado alrededor de las partculas del
principio activo.
Ventajas: coacervacin en fase acuosa (condiciones suaves de elaboracin,
utilizacin de agua como disolvente, utilizacin de polmeros no txicos). Coacervacin
en fase orgnica: es til para frmacos solubles en agua.
Inconvenientes: se van a formar microcpsulas aglomeradas, presenta problemas
de escalado industrial (a pequea escala funciona pero a nivel industrial no tira) y
puede haber toxicidad por parte de los disolventes orgnicos.
4.2. Extraccin-evaporacin disolvente
Se produce en el seno de una emulsin. El material de recubrimiento que
utilizamos est disuelto en la fase interna. El principio activo estar disuelto o
disperso en la fase interna y el tensioactivo estar siempre en la fase externa. Las
micropartculas las obtendremos evaporando la fase interna de la emulsin. Por tanto,
tendremos dos etapas: una que da lugar a la emulsin (emulsificacin) y otra en la que
habr que evaporar la fase interna (evaporacin).

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Si evaporamos la fase interna, el polmero precipita en forma de gota (tamao
superior al del principio activo).
A continuacin vemos qu tipo de disolventes podemos usar. En este caso
usamos una emulsin no acuosa (O/O): la fase interna es la orgnica y la externa
es oleosa. En una primera etapa preparamos la emulsin (junto con la fase interna se
aade el polmero y el principio activo a encapsular) y junto con la fase externa oleosa
(aceite) se aade un tensioactivo (lecitina). Se forma la emulsin O/O y se evapora el
disolvente y por ltimo, con objetivo de recuperar las micropartculas, se lava, se filtra y
se liofiliza. Esto valdra para principios activos lipfilos.
En un segundo caso tenemos una emulsin de tipo O/A. En la fase interna
tenemos el disolvente orgnico (con el polmero y el principio activo) y en la fase
externa, que es acuosa, tendremos agua y el tensioactivo (alcohol polivinlico).
Preparamos la emulsin (primera etapa) y evaporamos el disolvente y se formarn las
micropartculas. Esto vale para principios activos lipfilos.
Si tenemos que encapsular un principio activo hidrosoluble, no podremos cambiar
simplemente la emulsin a A/O porque tendramos problemas para evaporar el agua.
Lo que se hace es una triple emulsin (A/O/A): fase interna acuosa, dispersa dentro de
una oleosa, y las dos anteriores dispersas en una segunda fase acuosa. De esta forma,
podremos encapsular principios activos hidroflicos. En primer lugar disolvemos el
principio activo en agua y la mezclamos con el disolvente orgnico (forma una emulsin
agua/aceite). Se aade la segunda fase de agua y el tensioactivo y se formara la
emulsin A/O/A. Se usan sobre todo para encapsular protenas.
Ventajas e inconvenientes del mtodo de evaporacin-extraccin del
disolvente (en general): en funcin del tipo de emulsin que preparemos, podremos
encapsular principio activo de cualquier solubilidad. Si preparamos una O/A podremos
encapsular frmacos muy lipoflicos o solubles en disolventes apolares. si usamos
una O/O podremos encapsular frmacos moderadamente lipoflicos o solubles en
disolvente poco polares. Con la triple emulsin A/O/A podremos encapsular frmacos
hidrosolubles (pptidos y protenas).
El principal inconveniente es que en todos ellos se usan disolventes orgnicos:
son txicos, aunque los evaporemos hay que comprobar muy bien que no queda
ningn residuo.
4.3. Polimerizacin interfacial
Tambin se produce en el seno de una emulsin pero es un poco distinto al
mtodo anterior. En este caso se utilizan monmeros en vez de polmeros: uno
soluble en la fase acuosa y el otro en la fase orgnica. De esta forma, cuando
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preparemos la emulsin. Ambos monmeros migran a la interfaz agua/aceite
donde reaccionan en el momento de la microencapsulacin. nicamente se utilizan
monmeros acrlicos (estn dentro de los sintticos).
4.4. Gelificacin inica
La cubierta de las partculas tiene lugar por una reaccin de gelificacin inica
entre un polisacrido (alginato sdico) y un in de carga opuesta (sal de calcio).
La solucin de alginato sdico entra en contacto con el cloruro clcico y se forma la
microcpsula. Se utilizan para encapsular clulas madre.
Ventajas: la microencapsulacin siempre es en condiciones suaves. No hay
soluciones orgnicas y no usamos calor.
Inconveniente: el tamao de las micropartculas es de milmetros, generalmente
se obtienen partculas porosas y la liberacin del principio activo va a ser rpida.
4.5. Atomizacin y atomizacin-congelacin
La pulverizacin del material recubierto disuelto o fundido contiene el principio
activo en una cmara de evaporacin o enfriamiento. La cmara de evaporacin tiene
una parte superior por la que inyectamos la solucin. A la vez tiene una entrada de aire
caliente que hace que la solucin salga en forma de aerosol. Estas gotas irn por una
cmara de secado y da lugar a las micropartculas
Ventajas: es muy verstil
podemos encapsular principios
contacto del principio activo con
de disolventes residuales (baja
condiciones aspticas.

(en cuanto a principios activos como a polmeros),

activos termolbiles e higroscpicos (el tiempo de
el aire caliente es muy bajo), tendremos bajos niveles
toxicidad), fcilmente transferible a escala industrial,

Inconvenientes: coste elevado de utillaje, bajo rendimiento de produccin (50%),

porosidad de las partculas.
Se utiliza en la industria alimentaria para encapsular colorantes.
4.6. Recubrimiento en lecho fluido
Requiere utillaje especfico. Se suspenden pequeas partculas de principio
activo en un lecho de aire, al mismo tiempo que se dispersa un agente de
recubrimiento. La cubierta se origina por evaporacin del agente. La corriente de aire
hace que las partculas estn girando constantemente y desde arriba dejamos caer el
material de recubrimiento.
Ventajas: podremos usar principio activo independientemente de sus propiedades
fisicoqumicas, versatilidad del material de recubrimiento.

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Inconvenientes: irregularidad de las partculas recubiertas (no son esfricas), no
es suficiente un solo ciclo (requiere varios ciclos de recubrimiento para asegurar el
recubrimiento de todas las micropartculas lo que se traduce en un mayor consumo de
material de recubrimiento).

5. Caracterizacin de micropartculas
5.1. Caractersticas morfolgicas, estructura interna y tamao de partcula
En primer lugar hay que caracterizar la morfologa. Esto se hace utilizando
microscopa electrnica de barrido. Podemos observar si son esfricas o no
(dependiendo del mtodo, algunas partculas no eran esfricas) y si la superficie de la
partcula es porosa o no (si no es porosa la liberacin es ms lenta).
El tamao y la distribucin de tamaos de las partculas (condiciona la va
de administracin): se puede conocer por tamizacin, sedimentacin, tcnicas de
difraccin de lser (obtenemos una grfica con forma de campana de Gauss y nos
da el tamao medio de partcula y la distribucin de tamaos. Si la campana es muy
puntiaguda quiere decir que la distribucin de tamaos es bastante homognea)
5.2. Rendimiento de su produccin
Es una relacin entre el peso de micropartculas y la cantidad de material
(principio activo ms polmero) que hemos utilizado para prepararlas:

Esto tiene importancia desde el punto de vista econmico: 50 microgramos = 300

5.3. Eficacia de encapsulacin y contenido en principio activo

5.4. Estudio de liberacin de la molcula activa

La liberacin depende del principio activo que estemos microencapsulando, del
material de recubrimiento y del tipo de micropartcula que hayamos obtenido (porosas,
con superficie no porosa).
Cuanto ms rpido se degrada, ms rpida es la liberacin del principio activo.
Generalmente se obtienen grficas parecidas a las de perfusin IV (relaciona
porcentaje liberado frente al tiempo).
5.5. Otros
Control de disolventes orgnicos residuales.

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Estudio de las interacciones del principio activo con el material de
recubrimiento. Determinar cmo se libera el principio activo.
Va parenteral: ser necesario ensayos de esterilidad y apirogenicidad.
Si son comprimidos: propiedades de flujo y resistencia a la compresin.

6. Criterios para la seleccin de los materiales de recubrimiento y del

mtodo de microencapsulacin
Consideraciones para el diseo de la microcpsula:
Para seleccionar el mejor material de recubrimiento hay que fijarse en la va de
administracin. Si administramos las partculas por va oral hay que usar un material
de recubrimiento que no se degrade con la mucosa gstrica. La va de administracin
tambin nos va a determinar el tamao de partcula (< 100 micras por va subcutnea e
intramuscular.
No existe un mtodo nico para todos los principios activos.
El objetivo principal de la microencapsulacin es controlar de alguna manera el
comportamiento del principio activo. Hay un gran componente econmico (no es lo
primero que se usa).

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TEMA 10: Filtracin

1. Caracterizacin y objetivos del proceso de filtracin
La filtracin consiste en un proceso de separacin y lo que pretendemos separar
son partculas slidas de un fluido. Con esto pretendemos 2 cosas: aislar materiales
en suspensin o en forma precipitada (que lgicamente interesa que desaparezcan de
la solucin) o bien obtener lquidos que sean transparentes (tiene ms inters desde
el punto de vista de la tecnologa farmacutica). Tambin se usa como tcnica de
esterilizacin para materiales termolbiles.
El medio poroso puede ser: filtro, lecho filtrante o medio filtrante. El residuo son
slidos que quedan retenidos, en conjunto, forman la torta (depsito que no es capaz
de atravesar el filtro) en la superficie de filtro. El lquido que se va a filtrar es el efluente
o lquido turbio, y el lquido que pasa se denomina filtrado.
Caractersticas que definen un filtro u otro:
Caudal: se mide mediante la determinacin del tiempo que tarda un
determinado volumen en atravesar el sistema de filtracin. Hay filtros que
soportan un caudal mayor y otros que tienen menor caudal. El caudal aumenta
al aumentar el nmero de poros y dimetro de los mismos. Sin embargo, el
caudal es inversamente proporcional al espesor del filtro y viscosidad del lquido
(a menor espesor, mayor caudal. Cuanto ms viscoso es el material, tendr
menor velocidad de filtrado y por tanto menor caudal).
Porosidad: es la relacin entre el volumen de los poros y el volumen total del
filtro. No es lo mismo tener dos poros y de un tamao de partcula grande, que
200 poros de un tamao de partcula ms pequeo. Depende del nmero de
poros y del dimetro medio de los poros.
Superficie de filtracin: a mayor rea especfica de filtracin, mayor ser el
caudal. Hace referencia a la superficie especfica.
Lmite de separacin: hace referencia a la dimensin de las partculas ms
pequeas que el filtro puede retener.
Caudal o velocidad de flujo: es el volumen de lquido que se filtra por unidad
de tiempo (t). Si tenemos el flujo del lquido (J) y el rea del filtro (A) podemos
determinar el caudal (Q), siendo Q=JA. Se observa que a mayor rea de filtro y
mayor flujo, mayor ser el caudal.
Coadyuvantes de la filtracin: son sustancias pulverulentas insolubles e
inertes que se incorporan al fluido que se va a filtrar. Ej: talco, caoln, carbn
vegetal.

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2. Modalidades de filtracin
Dependiendo del tamao del producto a separar, existen 4 modalidades:
Filtracin convencional o clarificante: retiene partculas relativamente grandes
(hasta 10 micras) y sirve para clarificar soluciones.
Microfiltracin: separa partculas pequeas (entre 10 y 0.1 micras). Elimina
las bacterias en inyectables intravenosos. Es una tcnica muy utilizada para la
administracin por va parenteral.
Ultrafiltracin: separacin de macromolculas de bajo peso molecular (0.2 y
0.002 micras). Se usa sobre todo en estudios de unin de frmacos a protenas
plasmticas (se utiliza cuando queremos separar un compuesto que se ha unido
a un frmaco).
smosis inversa: transferencia de disolvente a travs de la membrana
semipermeable (0.002-0.0003 micras). No pasan otras molculas (slo el agua).
Se usa para separar iones de un fluido (desalinizacin de aguas).
Mecanismos de retencin de partculas
Cribado: mecnico, partculas retenidas por tamao mayor al del poro del filtro.
Adsorcin: partculas retenidas en canalculos del poro mediante distintas
fuerzas (electrostticas o de Van der Waals).
Formacin de torta: todos los materiales que se depositen de forma continua
llegan a formar lo que hemos definido como torta. Una vez que se forma la
torta, sta acta como lecho filtrante. Se produce como accin de los propios
materiales al depositarse en el filtro. En otras palabras, la torta es la porquera
que se va quedando en el filtro, simplemente por el hecho de que ests filtrando
algo.
Segn el mecanismo de retencin se distinguen dos tipos de filtracin: la filtracin
en profundidad y la filtracin en superficie.
2.1. En profundidad
La diferencia fundamental entre la filtracin en profundidad y la filtracin en
superficie es el mecanismo de retencin. En la filtracin en profundidad funcionan
dos mecanismos que hemos visto: el cribado y la adsorcin. Es una red porosa con
canalculos en donde se retienen las partculas de mayor tamao que el del poro.
Ventajas que tiene: no se da colmatacin rpida (podemos filtrar un caudal grande
sin que se obstruya o tapone) y poseen alta capacidad de retencin (no siempre
ocurre).
Desventajas: se puede adsorber lquido en el interior de estas membranas. Puede
ocurrir la cesin de impurezas al filtrado. Los microorganismos pueden ser retenidos
con facilidad y contaminar el filtrado y lo ms importante es que no tiene tamao de

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poro definido. Cuando decimos que un tipo de filtro no tiene tamao de poro definido
NO significa que cuantitativamente no podamos trabajar en el intervalo que sabemos
que es capaz de filtrar sino que el tamao preciso del poro no est definido.
2.2. En superficie
En este caso el mecanismo de filtracin es el cribado mediante poros de tamao
definido. En la actualidad se usan filtros de membranas (con un espesor de 100 a 150
micras). La filtracin es sobre todo por cribado y en muy pequea parte puede ocurrir
por adsorcin.
Se usan en microfiltracin y ultrafiltracin. Su eficacia depende de: las
propiedades del flujo a tratar (composicin y materiales, temperatura y volumen),
y la permeabilidad de la membrana (viene condicionada por su morfologa y por la
porosidad).
Ventajas de filtros de membrana: tamao de poro controlado-definido (retencin
prcticamente del 100%) (en profundidad el tamao de poro NO est definido), no
contamina la muestra por no poseer fibras (homogneo), el tamao de poro y la
integridad son fciles de determinar (mediante el ensayo del punto de burbuja: capaz
de medir tanto el tamao de poro como la integridad, es decir, si el filtro est roto o no),
el filtro es de poco espesor (filtros delgados) y por tanto retienen muy poco lquido en
su interior.
Desventajas: rpida colmatacin (tienden a obstruirse con ms facilidad)

3. Factores que afectan a la velocidad de filtracin

3.1. Presin
Para que se produzca la filtracin, debe existir una diferencia de presiones a
ambos lados del lecho filtrante. El gradiente puede generarse por: gravedad, accin
de fuerza centrfuga o por aplicacin de una presin positiva (filtracin a presin) o
a presin negativa (filtracin a vaco. Utilizada a nivel de laboratorio en prcticas de
qumica).
Si aumentamos la presin, aumenta la velocidad de flujo. Pero si existe torta
floculenta (gran cantidad), no existe aumento (de la velocidad de flujo) al aumentar la
presin.
La velocidad de flujo es mxima en las etapas iniciales de la filtracin,
independientemente de la presin, porque todava no existe la torta.

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En el caso de los slidos, la velocidad de flujo es inversamente proporcional a la
cantidad de tortas y a la cantidad de materiales en suspensin.
3.2. Filtro, rea filtrante y viscosidad del medio
A mayor resistencia del filtro, menor velocidad de flujo. sta resistencia est
condicionada por el material y caractersticas del filtro: a mayor porosidad y tamao del
poro, menor resistencia. El caudal del filtrado aumenta al aumentar el rea de filtracin
(superficie de 10 cm2 velocidad mayor que si es de 5)
En cuanto a la viscosidad del medio: la viscosidad es inversamente proporcional
al flujo. Podemos buscar estrategias para incrementar la fluidez (previo al proceso
de filtracin): utilizando disolventes, generalmente de baja viscosidad o aumentando
la temperatura (en caso de soluciones oleosas, como el aceite, a mayor temperatura
mayor fluidez). Lo anterior era en el caso de lquidos. En el caso de gases, una mayor
temperatura supone una mayor viscosidad.

4. Requisitos de un sistema de filtracin

Lo ideal es que todos los requisitos se cumplan. En la prctica no se cumplen
todos:
Un filtro debe tener un elevado poder de retencin de partculas y
microorganismos.
Alta resistencia mecnica y qumica (que no se degrade por la presencia de
un disolvente fuerte).
Facilidad de desprendimiento de la torta: si se forma la torta la velocidad de
filtracin disminuye de forma importante. Cabe la posibilidad que a la par que se
filtra, se vaya retirando la torta (si para quitar la torta hay que romper el filtro, el
sistema no nos vale).
Permitir un volumen alto de filtracin antes de colmatacin. Antes de que se
obstruya debemos haber filtrado la mayor cantidad posible.
Elevado caudal de filtracin (volumen filtrado por unidad de tiempo) con mnima
resistencia al flujo.
No extraccin de componentes del filtro durante filtracin.
Escasa o nula capacidad de adsorcin de sustancias y componentes de bajo
peso molecular.

5. Materiales filtrantes
5.1. Sueltos
Los filtros sueltos son filtros de algodn y lana de vidrio. Es aconsejable en
partculas muy grandes (se colocan los filtros en cuello de embudo).

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5.2. Porosos
Se llaman de vidrio fritado (la ventaja de este vidrio es que posee una alta inercia
qumica). Es una red rgida porosa con carga negativa.
5.3. Tejidos y membranas
Se utilizan fibras naturales (algodn) o sintticas (nylon, tefln). Tejidos
metlicos (rejillas): son resistentes a la colmatacin pero no se utilizan mucho. Los
principales tipos de materiales filtrantes son:
Fibras de celulosa: retienen entre 0.6 y 55 micras (esto se denomina valor
nominal de retencin, lo vimos cuando estudiabamos la separacin de
sustancias). Son fibras y tejidos de algodn. El papel de celulosa tiene estructura
de esponja.
steres de celulosa: permite trabajar a alta temperatura (mximo 80C y tiene
alto caudal. Generalmente son nitrocelulosas, de carcter hidroflico y se pueden
utilizar con disolventes orgnicos.
Fibras de polipropileno (sinttico): la ventaja fundamental es la gran
resistencia mecnica, qumica y trmica. Son filtros, que ha diferencia de los
steres de celulosa, son hidrfobos.. El tamao de poro est entre 25 y 80
micras.
Fibra de vidrio: cabe la posibilidad de que haya cesin al filtrado de fragmentos
de fibra (es una desventaja grande). Sin embargo, tiene elevada resistencia
qumica, trmica y adems es de bajo coste (ms baratos que los de celulosa)
Filtros de Nylon-66: es mejor que el algodn: se utiliza como material
hidroflico. La estabilidad mxima es de 80C (por tanto no son filtros
autoclavables) y no se puede utilizar como filtro a alta temperatura.
Polisulfona: son materiales hidroflicos y tambin tienen la posibilidad de filtrar
un auto alto caudal. Son resistentes a altas temperaturas.
Difluoruro de polivinilideno (PVDF): son de alto caudal y tienen gran
compatibilidad qumica. Son hidroflicos
Politetrafluoruro de etileno (Tefln): son filtros hidrfobos (a diferencia del
anterior). Se utilizan mucho en filtracin de gases y soportan un intervalo de
temperatura entre 100 y 260C.
Policarbonato: son hidrfilos y autoclavables (ventaja fundamental. Esto implica
un procedimiento mucho ms sencillo. Mientras se pueda usar autoclavado ser
la tcnica de eleccin). Presentan gran homogeneidad en el tamao del poro.

6. Ultrafiltracin
La caracterstica diferencial (con respecto a la filtracin) de la ultrafiltracin
era la presencia de una presin que va entre 0.3 y 7 atmsferas. Las membranas
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especficas para ultrafiltracin deben cumplir los siguientes requisitos: membranas de
un reducido espesor y permeables. Generalmente de naturaleza polimrica y con
poros muy pequeos.
Nos interesa el filtrado retenido (a diferencia de la microfiltracin que interesaba
el filtrado).
Recordar los conceptos de intervalo de eficacia: rango comprendido entre los
pesos moleculares mnimo y mximo de los solutos que, respectivamente, pasan y
son retenidos por la membrana. Peso molecular nominal de corte: capacidad de la
membrana para retener el 90% al menos de todos las molculas de Pm mayor al
establecido.

7. Filtracin tangencial
Filtra de forma convencional, es decir, de tal manera que el fluido incida
verticalmente (por la fuerza externa que sea). El fluido cursa paralelo sobre la
membrana sin detenerse en ningn momento (se dice que es un proceso en continuo).
El flujo final aumenta de forma considerable con respecto a la filtracin convencional.
Filtracin tangencial

Filtracin convencional

Circulacin tangencial del fluido

Flujo vertical

La filtracin est afectada por un nmero

mucho menor de factores

La velocidad de filtracin se ve afectada

por muchos factores (densidad,
viscosidad)

Hay una posibilidad de que quede un

mnimo depsito de producto en el filtro

Hay mucha ms torta. Prdida de eficacia

por exceso de torta

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8. Dispositivos de filtracin
Disposicin de los filtros a nivel industrial:
El equipo ms simple para lquidos son unos tanques con un fondo falso
perforado, sobre el cual se colocan los filtros que hemos descrito (Buchner a gran
escala).
Tambin cabe la posibilidad de usar filtros prensa, estos filtros filtran cantidades
muy grandes con la idea de obtener un gran rendimiento de filtracin
Dispositivos de filtracin:
Fuerza impulsora

Laboratorio

Industrial

Gravedad

Embudos y filtros de
tejidos

Equipos industriales
(lechos granulares de
partculas)

Vaco
Presin
Centrifugacin

9. Filtracin de gases

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El objetivo de esta filtracin es eliminar polvo o grmenes dispersos en un
gas (filtracin de aire). Otra finalidad es recuperar partculas que pueden haber sido
arrastradas en un proceso farmacotcnico (pueden liberarse al medio una serie de
partculas que han podido ser arrastradas por ese proceso).
Se usan diferentes tipos de filtros de gases:
Marcos: para eliminar las partculas de aire con celdas de material filtrante en
los circuitos de ventilacin.
Placas porosas de vidrio o metal.
Mangas filtrantes: para filtracin de gases con alta proporcin de slidos.
(cuando hay una gran cantidad de partculas slidas en un gas).

10. Controles del proceso de filtracin

Se rigen por distintos ensayos. Entre ellos:
10.1. Ensayos de integridad
El primer experimento para controlar la integridad es el ensayo de punto de
burbuja, se define como la presin de aire que debe aplicarse sobre la membrana para
desplazar el lquido hasta la aparicin de burbujas. El punto de burbuja depende del
radio del poro, de la tensin superficial y de la presin aplicada. Siendo . El punto de
burbuja es mayor a menor dimetro de poro. No es un ensayo indicado para filtros en
profundidad. Los filtros en profundidad no poseen un tamao de poro definido. Lo que
nos permite comprobar este ensayo es tanto la integridad como el tamao del poro.

Adems del punto de burbuja, tenemos el ensayo de difusin. Se realiza si

la superficie del filtro es muy grande (industria), donde el punto de burbuja es difcil
de detectar. Consiste en aplicar cierta presin pero inferior al punto de burbuja, en
este caso el filtro est humedecido. El aire fluye segn la ley de difusin de Fick.
Este ensayo evala la integridad y el tamao de poro adems de la filtracin de altos
volmenes.

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