INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

UNIDAD PROFESIONAL INTERDISCIPLINARIA DE BIOTECNOLOGÍA

ACADEMIA DE CIENCIA Y TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA
MANUAL DE PRÁCTICAS DE LABORATORIO

DISEÑO Y ESTABILIDAD DE
MEDICAMENTOS

ALUMNO: CRISTÓBAL SURIANO REYES

GRUPO 8FV1 EQUIPO 5

ELABORADO POR:

María Esther Bautista Ramírez

Verónica Chávez Infante

Yolanda Gómez y Gómez

1
 ÍNDICE GENERAL

PÁG

PRACTICA 1. Caracterización física y química de los ingredientes de preformulación 3

PRÁCTICA 2. Solubilidad y factores que la modifican 6

PRÁCTICA 3. Análisis farmacéutico de tabletas de paracetamol 9

PRÁCTICA 4. Optimización de una formulación farmacéutica en forma de suspensión 13

PRÁCTICA 5. Estabilidad acelerada de medicamentos 15

PRÁCTICA 6. Valoración de los productos de descomposición de fármacos 19

2
Caracterización física y química de los ingredientes de preformulación
PRACTICA No.1

Objetivo General

 Determinar las propiedades físicas y químicas del principio activo

Objetivos Específicos

 Observar la morfología del fármaco y cuál es su importancia en los estudios de preformulación

 Identificar el pH en el cual es soluble el principio activo y por qué es importante esta característica.
 Realizar el ensayo de identificación del principio activo
 Determinar el coeficiente de partición del fármaco para determinar la naturaleza de la molécula.

Introducción

Los medicamentos son sistemas de administración de fármacos. Así pues, son medios para administrar
los fármacos de una forma segura, eficaz, reproducible y conveniente. Cada tipo de forma
farmacéutica requiere un estudio cuidadoso de las propiedades físicas y químicas de las sustancias
farmacológicas con el fin de lograr que el producto sea estable y eficaz, entre estas propiedades se
encuentran el tamaño de partícula, solubilidad, disolución, coeficiente de partición, constante de
ionización, propiedades cristalinas, estabilidad y propiedades organolépticas. La preformulación
puede describirse como una fase del proceso de desarrollo del medicamento en la que se caracterizan
las propiedades físicas, químicas y mecánicas que permitan diseñar las formas farmacéuticas que le
confieran mayor estabilidad, seguridad y eficacia. En esta etapa es prioritario tener disponibilidad de
los datos en una fase temprana del diseño del medicamento, con el fin de adoptar las medidas
necesarias para definir las propiedades fisicoquímicas y la manera como éstas podrían afectar el
desarrollo potencial de una posible forma farmacéutica. Las actividades involucradas en esta etapa
son:

 Evaluación de la Compatibilidad: Evalúan la compatibilidad del fármaco con los auxiliares de

formulación (como excipientes) y entre las formas farmacéuticas de los medicamentos.

 Evaluación de la estabilidad: Mediante los estudios primarios se permite evaluar la estabilidad de

los medicamentos a través de los tipos y mecanismos de descomposición (hidrólisis, solvólisis,
oxidación, reducción, racemización, epimeración, entre otros).

 Métodos de procesamiento: Determinan los efectos de los métodos de procesamiento sobre las
propiedades físicas y químicas del fármaco.

 Estudios de degradación: Tienen en cuenta los estudios forzados de degradación en diferentes

formas de presentación del medicamento.

3
En la tabla 1 se muestra una lista de la información recomendada que se necesita para la preformulación

Tabla1. Caracterización de un fármaco mediante la preformulación

Prueba Método/función/caracterización
Espectroscopia Ensayo simple con UV
Solubilidad Solubilidad de fases, pureza
Acuosa Solubilidad intrínseca, efectos del pH
pKa Control de solubilidad, formación de sales
Sales Solubilidad, higroscopicidad, estabilidad
Disolventes Vehículos, extracción
Coeficiente de partición Lipofilia, actividad de la estructura
Disolución Biofarmacia
Punto de fusión Polimorfismo, hidratos, solvatos
Desarrollo del ensayo UV, HPLC
Térmica, hidrólisis, oxidación, fotólisis,
Estabilidad (en solución y estado sólido)
iones metálicos, pH
Microscopia Morfología, tamaño de partícula
Flujo del polvo
Densidad
Angulo de reposo
Propiedades de compresión Formación de comprimidos y cápsulas
Compatibilidad con el excipiente Elección del excipiente

Metodología

1. El profesor asignará los fármacos de estudio

2. Desarrollo del ensayo de identidad. Investigar en la farmacopea según el principio activo.
3. Realizar las pruebas de solubilidad en agua destilada y a diferentes pH, pesando 10 mg del
fármaco en 1 mL de solución a los diferentes pH (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14).
4. Realizar un espectro UV, disolviendo 1 mg del fármaco en 10 mL de agua al pH en el cual se
solubilice el fármaco.
5. Determinar el coeficiente de partición del fármaco pesando 10 mg y mezclando 5 mL de agua
y 5 mL de octanol, separar las fases, filtrar, diluir y determinar la concentración en cada fase
del fármaco utilizando una curva tipo.

DETERMINACION DE SALICILATOS

Preparar una solución del estándar de ácido acetilsalicilico para obtener concentraciones de 30, 20,
10, 5 y 2.5 g/ml. Disolver el estándar agregando NaOH 0.1 N. Determinar la absorbancia a 298
nm

4
DETERMINACIÓN DE SULFADIAZINA

Elaborar una curva tipo de sulfadiazina con las siguientes concentraciones: 10, 5, 2.5, 1.0, 0.5, 0.25
g/ml. Disolver el fármaco con un poco de NaOH. Leer a 265 nm, utilizando como blanco el
disolvente de la curva.

6. Analizar microscópicamente la morfología y el tamaño de partícula del fármaco.

Cuestionario

1. Investigar qué es polimorfismo y cuantos tipos existen

2. Investigar las condiciones de tensión que se utilizan para valorar la estabilidad en la
preformulación del fármaco sólido y en solución acuosa.
3. Cómo se evalúa la compatibilidad del fármaco con los excipientes

Bibliografía

Michael E. Aulton., Farmacia: La ciencia del diseño de las formas farmacéuticas , Churchill Livingtone,
2007.2ª Ed. ,ISBN.8481717289.

5
 Solubilidad y factores que la modifican
Practica No. 2

Objetivo general

 Que el alumno evalué la importancia de las condiciones en que se lleva a cabo la solubilidad de
un fármaco

Objetivos específicos

 Se evaluarán las condiciones de pH, temperatura y concentración de un polímero y la importancia

de estos parámetros para que se lleve a cabo su liberación de este.
 Se analizará la ventaja de un polímero como transportador y la influencia de la concentración de
este, en la liberación de un fármaco en diferentes condiciones de temperatura y pH.

Introducción

Los parámetros de solubilidad se han utilizado para la selección de disolventes de polímeros, resinas y
plastificantes y se han relacionado con la solubilidad de los fármacos, la adhesión de cubiertas y
comprimidos e interrelación fármaco excipiente. Los polímeros se emplean en farmacia como
viscosantes, en cubiertas y como vectores de medicamentos.

La entrega controlada de fármacos se produce cuando un polímero, ya sean naturales o sintéticos, es

juiciosa la combinación con un medicamento o agente activo de tal manera que el agente activo se
libere del material de una forma prediseñada. En la mayoría de los sistemas de liberación controlada,
el fármaco, se introduce en el interior de lo que se denomina transportador, siendo éste normalmente
un material polímero. La velocidad de liberación de la sustancia deseada está prácticamente
controlada por las propiedades del polímero, aunque, por otra parte, existen otros factores, tales como
el pH del medio en el que se va a realizar la liberación.

Teniendo en cuenta estos factores, es posible conseguir sistemas de liberación que actúen lentamente y
de forma continua durante largos periodos de tiempo. La utilización de estos materiales supone un gran
avance en la administración de fármacos, debido a que, si se tienen en cuenta los sistemas conocidos
hasta ahora, los perfiles de actuación son muy diferentes. Con la mayoría de los sistemas
convencionales para la administración de un fármaco, el nivel de dicha sustancia en el organismo,
alcanza un valor máximo y después cae hasta un mínimo, siendo necesaria la aplicación de una nueva
dosis. Además, si el máximo o el mínimo de concentración del fármaco en el medio se sitúan por
encima del nivel de toxicidad o por debajo del nivel mínimo efectivo, se pueden producir de forma
alternante períodos de toxicidad y de ineficacia. Esta situación es particularmente problemática si
ambos niveles (toxicidad y efectividad) están muy próximos.

En este punto, los sistemas poliméricos presentan la ventaja de que son capaces de mantener la
concentración de fármaco entre esos dos niveles a partir de una única dosis, así como de liberarla de
una forma continua en un tiempo determinado. Para que la sustancia que se va a liberar alcance el
lugar de liberación deseado, en primer lugar, se tiene que producir la difusión de la misma desde la

6
superficie de su transportador hasta el medio que lo rodea y a partir de ahí, mediante un marcador
alcanzará el lugar sobre el que deberá ejercer su efecto. El comportamiento de liberación de agentes
bioactivos es el resultado del fenómeno de difusión en el polímero y de restricciones de transferencia
de masa en la interfase polímero/líquido. Independientemente del sistema de liberación, el coeficiente
de difusión del agente bioactivo a través del polímero depende de los parámetros estructurales y
morfológicos del mismo, así como de la concentración de soluto en él.

Una de las tareas más laboriosas en el campo de la tecnología de la liberación controlada, reside en
el desarrollo de formulaciones polímeros (tipo matriz) capaces de liberar fármacos a velocidad
constante durante un tiempo determinado. Una aproximación es la utilización de polímeros hidrófilos
que presenten la capacidad de hincharse en un medio acuoso, sin disolverse, y de liberar el fármaco
disuelto o disperso en ellos, proporcionando una velocidad prácticamente constante.

Materiales
 Sulfadiazina
 Acido acetilsalicílico
 Soporte: ácido algínico
 Vasos de precipitados
 Pipetas pasteur o jeringas
 Parrillas
 Agitadores magnéticos
 Baño maría

Metodología

1. Preparar 500mL de solución de CaCl2 0.3M

2. Preparar 500mL de solución salina a pH 7.

3. Preparar 50mL de solución de ácido algínico a concentraciones de 0.5, 1, 1.5 y 2%, primero
hidratar en frío y posteriormente solubilizarlo a 40°C con agitación. Mantenerlo en agitación y en
baño maría a esa temperatura.

4. Suspender el fármaco en una 10 mL de agua (0.2 g) y adicionarlo al soporte que se encuentra en

baño maría, mezclar hasta homogenizar.

5. Con ayuda de pipetas Pasteur o jeringas tomar la solución anterior y dejarla caer poco a poco (en
forma de gotas) en la solución endurecedora (CaCl2) con el fin de formar pequeñas esférulas.

6. Al terminar, filtrar las esférulas con ayuda de gasa, enjuagarlas con solución salina y almacenarlas
en refrigeración en un frasco que tenga solución salina.

7
PRUEBAS

1. Realizar previamente una curva de concentración del fármaco.

2. Contar las esférulas, separarlas por tamaño (lo más uniforme posible) y dividir el total de
esférulas en 4 partes.

3. Adicionar en dos vasos de precipitados 50 mL de buffer a pH 3 y 50 mL de buffer a pH 7

respectivamente.

4. Colocar en dos vasos más, 50 mL de agua a 25 y 35°C respectivamente (mantener las

temperaturas).

5. Adicionar las esférulas a cada vaso y mantener una agitación constante, tomar 2 mL de
muestra cada 5 min hasta completar 30 min.

6. Leer en el espectro

Cuestionario

1. ¿Defina solubilidad?

2. ¿qué factores influyen en la solubilidad?

3. Diga la diferencia entre solubilidad y disolución

Referencias

Heller J, Pangburn SH y Penhale DWH, "uso de polímeros en Bioerodible autorregulado sistemas de

entrega de drogas", en la liberación controlada de tecnología, aplicaciones farmacéuticas, Lee PI, y la
buena WR (eds.), Washington, DC, ACS Symposium Series, pp 172-187, 1987

Saéz et al. , “Revista Iberoamericana de Polímeros”, Volumen 5(1), marzo de 2004. Hidrogeles y
Fármacos, pp 586

8
 Disolución
PRACTICA No. 3

Introducción
La disolución es el proceso por medio del cual una substancia se dispersa en otra a nivel molecular y el
proceso está determinado por la afinidad entre ambas especies. En el caso de la disolución sólido en
líquido, el producto a disolver (soluto) pasa al disolvente para dar origen a una solución. Lo anterior
involucra una transferencia de masa o materia.

La cuantificación de los cambios de concentración del soluto en la solución respecto al tiempo

representa un proceso cinético denominado “velocidad de disolución”, Este proceso está
caracterizado por una constante de velocidad que puede ser de orden diverso, (cero, primero o
segundo) según el modelo o tipo de cinética que se haya presentado. La velocidad intrínseca de
disolución se refiere a las características de disolución de un fármaco puro, en condiciones de
superficie constante y velocidad aparente de disolución es el proceso de disolución de fármacos
contenidos en un medicamento, sin considerar una superficie constante del sólido.

El conocimiento de la disolución intrínseca es de vital importancia en la búsqueda de nuevos fármacos

ya que es un punto de partida para formular un medicamento clínicamente efectivo. La prueba de
disolución puede indicar si la materia prima o el proceso de producción está fuera de control, las
pruebas de disolución farmacopéicas tienen como objetivo establecer no menos de un determinado
por ciento de fármaco disuelto en un tiempo dado, un perfil de disolución proporciona por un lado
mayor seguridad e información acerca del proceso global de disolución y es una base de datos
potencialmente útiles para efectos de correlaciones de disolución in vitro con resultados de
biodisponibilidad.

Como indicador en los estudios del desarrollo de un producto se determina o evalúa la posible
interferencia de los excipientes o del método de manufactura sobre la liberación y disolución del
principio activo a partir del medicamento. Entre los factores que afectan la velocidad de disolución
aparente de un fármaco contenido en un medicamento son: la formulación, proceso de manufactura,
empaque y edad del producto, factores relacionados al disolutor, pH del medio, temperatura, volumen,
viscosidad, gases disueltos, etc.

1. Tiempo para la humectación inicial de

la forma de dosificación.
2. Desintegración de la forma en
gránulos grandes.
3. Desagregación en gránulos pequeños.
4. Disolución mayoritaria del fármaco.
5. Máximo disuelto.
(Fig. 1). Perfil de disolución aparente típico de un
fármaco contenido en una forma farmacéutica
sólida.
9
Fig. 2 gráficas típicas para diversos modelos de disolución: 1. Raíz cúbica, 2. Orden cero, 3. Orden
uno, 4. Raíz cuadrada.

Modelo Ecuación

Orden cero

Raíz cúbica

Raíz cuadrada

Orden uno (método de Wagner)

Tabla 1. Ecuaciones representativas de los distintos modelos de disolución representados en la figura 2.

Metodología

Realizar las siguientes pruebas de control de calidad para las tabletas:

1. Apariencia (20 tabs): Color, Olor, Textura superficial

2. Peso promedio: Se pesan 20 tabletas y se calcula el peso medio. La variación con respecto del
valor medio en el peso de no más de 2 tabletas no puede sobrepasar en un porcentaje mayor que
el que se indica en la siguiente tabla y ninguna tableta debe de diferir en más del doble de ese
porcentaje

10
3. Tomar un comprimido (pesado) y someter al perfil de disolución como se indica:

I. Aparato 1: 50 rpm
II. Medio: solución reguladora de acetato 0,05 M, preparada mezclando 2,99 g de acetato de
sodio trihidrato y 1,66 mL de ácido acético glacial con agua para obtener 1 litro de una
solución de pH 4,50 ± 0,05.
III. Tomar muestra (3 ml) cada minuto los primeros 5 min y después cada 5 min hasta los 30 min.
IV. Filtrar y determinar la cantidad de paracetamol a 248 nm, realizando diluciones si es
necesario utilizando la curva tipo que a continuación se muestra.
V. Graficar el % liberado contra el tiempo
VI. Determinar el modelo de disolución al que se ajustan los datos obtenidos
VII. Utilizar la siguiente curva para calcular las concentraciones del fármaco

g/mL de Absorbancia 248 nm

paracetamol

2.5 0.158

5.0 0.256

10 0.458

20 0.914

Tolerancia - No menos de 80 % (Q) de la cantidad declarada de C9H8O4 se debe disolver en 30

minutos.

Cuestionario
1. ¿Qué determina la calidad de los comprimidos para caracterizarlos como terapéuticamente
útiles?
2. Enlista cuales son los parámetros de comprobación de la calidad de las tabletas:
3. Enlista las pruebas que pide la farmacopea para el análisis de tabletas de paracetamol,
menciona los límites de calidad para cada prueba y el método por el cual deben realizarse:
4. En los métodos generales de análisis (MGA) de la FEUM investiga lo que es una prueba de
disolución:

11
 5. ¿Qué tipo de medios o soluciones son las que se emplean típicamente para la prueba de
disolución según FEUM?
6. Efectúa la descripción de los aparatos 1 y 2 de la prueba de disolución:
7. ¿Cuál es el significado de Q en una prueba de disolución?
8. Realiza los diagramas de flujo para la prueba de identidad y otro para la prueba de
disolución:

Bibliografía
Cardenas,H., Cortés,A., (1996). Aspectos biofarmacéuticos de la evaluación de medicamentos.
México: UAM.

Aulton, M.. (2007). Farmacia: La ciencia del diseño de las formas farmacéuticas. Churchill Livingtone:
ISBN.8481717289.

Helman, j. Farmacotecnia, Tomo VI, CECSA

Blog www.uv.mx/personal/izcamacho

FEUM 9a. Ed.

12
Optimización de una formulación farmacéutica en forma de suspensión
PRACTICA No. 4

Introducción
Una suspensión es un sistema disperso heterogéneo constituido por partículas de un sólido insoluble
(fase dispersa) de tamaño de partícula mayor de 0.1 micra, dispersadas en un líquido (medio
dispersante).

En general la formulación de una suspensión es la siguiente: principio activo, humectante, viscosante,

agente floculante, medio dispersante además de otros como son correctores de sabor, aromas,
antioxidantes, conservadores, redispersantes, reguladores de pH.

La formulación de una suspensión requiere el conocimiento de las propiedades de la fase dispersa y el

medio dispersante. Los materiales para la formulación de una suspensión deben ser cuidadosamente
seleccionados dependiendo de la vía de administración y los posibles efectos adversos.

Es importante conocer las propiedades del material a suspender, las partículas deben tener baja
tensión superficial y se deben humedecer fácilmente, se pueden añadir surfactantes para favorecer
estas propiedades, el tamaño de partícula influye en la absorción, distribución y biodisponibilidad del
fármaco, la viscosidad del medio de dispersión puede ser alta ya que favorecen una baja
sedimentación. Las suspensiones son una importante forma de administración de fármacos incluyendo
la oral, tópica, parenteral e incluso oftálmica.

Es importante recordar cuando se desarrolla una formulación que todos los componentes tienen un
efecto en la estabilidad física y química de la suspensión, en la tabla 1 se muestran los excipientes más
utilizados para elaborar una suspensión.

Excipientes Excipientes Excipientes

Ácido acético
etanol propilenglicol
(glacial)
Acetona Acido fumárico propilparabeno
Aerosil 200 Glicerol Simeticona
Aspartame Ácido clorhídrico Acetato de sodio
Bentonita hidroxipropilcelulosa Cloruro de sodio
Acido benzoico Kaolin Citrato de sodio
Alcohol bencílico lecitina Gluconato de sodio
Hidróxido de
maltodextrina Hipoclorito de sodio
calcio
Carragenina metiparabeno Dióxido de titanio

13
Metodología:

Elaborar las siguientes formulaciones:

Composición (%p/v) A B C D E
Sulfadiazina 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4
Benzoato de sodio 0.04 0.04 0.04 0.04
Celulosa (Avicel) 0.15 0.15 0.12 0.15
Ac. Cítrico 0.2 0.2
Carboximetilcelulosa 0.04
Fosfato Sodicodibasico 0.28 0.28
glicerina 1 mL 1 mL 1 mL 1 mL
Sol. de sorbitol al 70 % 7 mL 7 mL 7 mL
H2O cbp 20 mL 20 mL 20 mL 20 mL 20 mL

Pesar los componentes de cada formula y añadir
en el siguiente orden:
1. A 10 mL de agua añadir el conservador
previamente pulverizado y mezclar hasta
dispersión homogénea.
2. Añadir lentamente el Avicel y mezclar hasta
dispersar.
3. Añadir lentamente la CMC y mezclar hasta
una completa disolución.
4. Añadir la solución de sorbitol al 70%, la
glicerina y mezclar.
5. Determinar pH.
6. Disolver el fosfato sódico y el ácido cítrico
previamente pulverizados en 2 mL de agua,
añadirlo a la formulación y mezclar.
7. Suspender la sulfadiazina hasta conseguir
homogeneidad.
8. Determinar pH
Una vez terminadas las formulaciones,
determinar:
a) Velocidad de sedimentación
b) Concentración de sulfadiazina
c) Densidad relativa
d) pH
e) Características físicas

Cuestionario

1. ¿En qué casos se utiliza la forma farmacéutica en suspensión?

2. ¿Cuáles son los componentes de una suspensión? Dé ejemplos de ellos
3. ¿Qué es un sistema floculado y un sistema defloculado?
4. ¿Cómo se determina la viscosidad en una suspensión?

Bibliografía
Michael E. Aulton., Farmacia: La ciencia del diseño de las formas farmacéuticas , Churchill Livingtone,
2007.2ª Ed. ISBN.8481717289.

14
 Estabilidad acelerada de medicamentos
PRACTICA No. 5

Objetivo

 Proveer evidencia documentada de cómo las características físicas, químicas, fisicoquímicas,

microbiológicas y biológicas del medicamento, varían con el tiempo bajo la influencia de factores
tales como: temperatura, humedad y luz.

Introducción

Estabilidad es la propiedad de un medicamento contenido en un envase de determinado material para

mantener durante el tiempo de almacenamiento y uso las características físicas, químicas,
fisicoquímicas, microbiológicas y biológicas entre los límites especificados. La estabilidad de las
sustancias farmacéuticas, en las formas de dosificación, es muy importante desde el punto de vista
industrial y legal sanitario, tienen como fin el comprobar la capacidad de los medicamentos para
almacenarse por tiempos relativamente largos, determinando tiempos o fechas límite para uso
conveniente, también sirven para el reconocimiento entre diferentes fórmulas o procesos de
fabricación, de las condiciones óptimas de preparación.

Generalmente se considera que un medicamento ha caducado o que no es adecuado para su

consumo cuando una determinada fracción de la cantidad original de las moléculas ha desaparecido,
es decir que su concentración no ha disminuido por debajo del 90% del valor declarado en el
marbete, durante y hasta el fin de su fecha de caducidad.

Las pruebas de estabilidad acelerada son estudios designados para aumentar la degradación química
o el cambio físico en un fármaco o forma farmacéutica, usando condiciones de almacenamiento
exageradas. Tienen como fin el visualizar los posibles efectos químicos a largo plazo y los efectos de
tiempos de exposición cortos a condiciones climáticas extremas.

La norma oficial mexicana NOM-073-SSA1-2005, estabilidad de medicamentos establece los

requisitos de los estudios de estabilidad que deben efectuarse a los medicamentos nacionales o
importados que se comercialicen en México, esta norma es de observancia obligatoria en los
establecimientos para la producción de medicamentos para uso humano (título decimosegundo,
capítulo VII, artículo 257, fracción I de la ley general de salud), la vigilancia y el cumplimiento de la
presente norma corresponde a la secretaría de salud, cuyo personal realizará la vigilancia y
verificación de la misma.

En los estudios de estabilidad acelerada para registro de un medicamento o modificaciones a las

condiciones de registro, se deben llevar a cabo en tres lotes piloto o de producción con la formulación
y el material de envase sometido a registro, de acuerdo con el siguiente cuadro:

15
 A. Medicamentos con fármacos nuevos

Condiciones de almacenamiento Análisis

40ºC+/-2oC con 75% de humedad relativa +-
30, 60, 90 y 180 días
5% para formas farmacéuticas sólidas

40ºC+/-2oC a humedad ambiente para formas

30, 60, 90 y 180 días
farmacéuticas líquidas y semisólidas

30ºC+/-2oC a humedad ambiente para todas las

Inicial, 90 y 180 días
formas farmacéuticas

B. Medicamentos con fármacos conocidos

Condiciones de almacenamiento Análisis

40ºC+/-2oC con 75% de humedad relativa +-
30, 60 y 90
5% para formas farmacéuticas sólidas

40ºC+/-2oC a humedad ambiente para formas

30, 60 y 90
farmacéuticas líquidas y semisólidas

30ºC+/-2oC a humedad ambiente para

Inicial y 90 días
todas las formas farmacéuticas

Tabletas y grageas: Los parámetros a evaluar son: concentración del fármaco, características
organolépticas, desintegración y/o disolución, humedad cuando proceda.

Cápsulas y obleas: Los parámetros a evaluar son: concentración del fármaco, características
organolépticas del contenido de la cápsula u oblea, desintegración y/o disolución, humedad cuando
proceda.

Emulsiones: Los parámetros a evaluar son: Concentración del fármaco, características organolépticas,
viscosidad, y cuando proceda: prueba de eficacia de conservadores y/o valoración de los mismos,
limites microbianos, esterilidad, y prueba de irritabilidad ocular o en piel, en el análisis inicial y final.
Todos los estudios deben llevarse a cabo con el tapón para determinar si existe alguna interacción
entre ellos, que afecte la estabilidad del producto.

Soluciones y Suspensiones: Los parámetros a evaluar son la concentración del fármaco,

características organolépticas, pH, límites microbianos, y cuando proceda resuspendabilidad (en
suspensiones), pérdida de peso (envase de plástico), prueba de eficacia de conservadores y/o
valoración de los mismos, esterilidad, materia particulada y pruebas de irritabilidad ocular o en piel,
que se deben llevar a cabo en muestras en contacto con el tapón para determinar si existe alguna
interacción que afecte la estabilidad del producto.

16
Polvos y liofilizados: Los parámetros a evaluar son: concentración del fármaco, características
organolépticas, humedad; y cuando proceda prueba de eficacia y/o valoración de los mismos,
esterilidad, éstas se deben llevar a cabo en análisis inicial y final. Si el producto es para reconstituir, se
debe prepara de acuerdo a las instrucciones indicadas en la etiqueta y los parámetros a examinar
durante el periodo de conservación recomendado son: concentración del fármaco, característica
organoléptica y pH.

Aerosoles y nebulizadores: Los parámetros a evaluar son: concentración del fármaco, dosis
entregadas (mg/acción de válvula), características organolépticas, tamaño de partícula
(suspensiones). S e deben considerar las especificaciones para limites microbianos o la cuenta total de
microorganismos aerobios, cocos gran positivos y estafilococos coagulasa positiva, cuando proceda.

Cremas, geles, pastas y ungüentos (pomadas): Los parámetros a evaluar son: concentración del
fármaco, características organolépticas, homogeneidad, penetrabilidad y/o viscosidad; y cuando
proceda: pH, prueba de eficacia de conservadores y/o valoración de los mismos, tamaño de partícula
de irritabilidad ocular o en piel, límites microbianos; estas pruebas se deben llevar a cabo en análisis
inicial y final.

Un cambio significativo en estudios de estabilidad acelerada se define como:

1. Pérdida de potencia del 5% del valor inicial de valoración del lote

2. Todo producto de degradación que exceda su límite
3. Fuera de límites de pH
4. Disolución fuera de límites
5. Fuera de especificaciones de apariencia y propiedades físicas

Si ocurre un cambio significativo a 40oC/75% de Humedad relativa (HR), entonces debe realizarse un
estudio incluyendo los datos de 6 meses de un estudio de 1 año a 30oC y 60% de HR.

Metodología

Realizar la siguiente metodología para las tabletas de tiempo inicial, 1, 2 y 3 meses de estabilidad

1. Pesar 10 tabletas de ácido acetilsalicílico por separado, calcular el peso promedio y

triturarlas.
2. Pesar una cantidad equivalente a 50 mg de ácido acetilsalicílico.
3. Pasar a un matraz volumétrico de 50 ml.
4. Agregar 20 mL de agua y 10 mL de NaOH 1N, agitar y llevar al aforo con agua.
5. Mezclar y filtrar.
6. Tomar una alícuota de 5 mL y llevarla a un matraz aforado de 100 mL posteriormente llevar al
aforo con NaOH 0.1N, mezclar.
7. Leer a 298 nm y calcular la concentración de AAS con la curva tipo de salicilatos.

17
Cuestionario

1. ¿Qué es estabilidad química y cómo se mide?

2. ¿Cómo se predice cuánto durará un producto farmacéutico para llegar a 90% de su principio
activo (t 90%)?

3. ¿Qué parámetros se determinan a supositorios y óvulos para evaluar su estabilidad?

4. ¿Cómo se determina la estabilidad a largo plazo?

5. ¿Cómo se lleva a cabo la selección de lotes para realizar los estudios de estabilidad?

Bibliografía

Villafuerte RL, Estabilidad de medicamentos. Instituto Politécnico Nacional. 1ª ed. 2002, México.

NOM-073-SSA1-2005

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 Valoración de los productos de descomposición de fármacos
PRACTICA No. 6

Introducción
Los medicamentos están constituidos de moléculas orgánicas llamados fármacos que son los que
interactúan con el organismo vivo para producir el efecto terapéutico. La descomposición de un
medicamento se da por reacciones con agentes inertes del medio ambiente, como el agua, el oxígeno
o la luz.

Por lo regular las condiciones de reacción son las ambientales, además de que la duración de éstas se
da en el término de meses o años. Los tipos de degradación más importantes de los productos
farmacéuticos son la hidrólisis, la oxidación y la fotólisis. En los análisis de estabilidad se deben de
analizar tanto los fármacos intactos, así como los productos de degradación, de ser posible seguir el
transcurso de una reacción midiendo los productos de esta.

En estudios de fórmulas nuevas es difícil diferenciar o discriminar si hay degradación o no cuando la

degradación es incipiente, una medida precisa de los productos de degradación requiere de su
caracterización como en el caso de tetraciclina la cual da productos de degradación nefrotóxicos
como la 4-epianhidrodrotetraciclina. Es importante hacer notar que los fármacos pueden sufrir
diferentes tipos de degradación que nos llevaran a diferentes productos de reacción.

Cuando se quiere identificar una reacción de degradación desde el principio, no se requiere

únicamente que el método sea específico, sino que también sea suficientemente sensible para
identificar cualquier variación con respecto a la concentración final. La transformación química de los
fármacos produce sustancias menos activas y tóxicas en la mayoría de los casos, lo que conduce a un
efecto terapéutico ineficiente o incluso nulo. Aunque también podrían ocurrir transformaciones en las
que la toxicidad se vea incrementada o en las que la potencia farmacológica sea exacerbada.

Un caso muy conocido de incremento en la toxicidad debido a transformaciones químicas es la del

fármaco diyododietilenetano o Stalinon, introducido en Francia en 1953, donde la transformación de
este producto en triyodoetilenetano y sobre todo en monoyodoetilenetano provocó la muerte a 101
personas. La potencia terapéutica de los fármacos podría desaparecer cuando estos sufren reacciones
de degradación como la hidrólisis o la oxidación como la penicilina, adrenalina y atropina.

En otros casos por ejemplo la rifampicina genera productos de degradación que no son tóxicos y que
conservan la misma potencia que la rifampicina. Los productos de degradación deben identificarse y
limitar su concentración hasta donde sea posible, asegurando particularmente que estos no
contribuyan a un incremento en la toxicidad del preparado farmacéutico.

Para el desarrollo del método analítico que distinga entre las diferentes moléculas generadas como
productos de degradación es importante medir una propiedad del fármaco que cambie cuando un
grupo funcional sufra una reacción. La electroforesis capilar es una técnica apropiada para la
separación de mezclas muy complejas como son los extractos de plantas medicinales que se puede
utilizar para determinar los productos de degradación de los fármacos. Este método tiene como

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característica una enorme eficiencia, además de que utiliza menor cantidad de solventes comparada
con el HPLC y los tiempos de detección de las moléculas son muy cortos.

La ranitidina es un antagonista de los receptores H2, la cual es ampliamente prescrita para el

tratamiento de úlceras pépticas, reflujo gastroesofágico y dispepsia. El fármaco se puede administrar
como tabletas, jarabes o inyecciones y se conocen un gran número de sustancias relacionadas con la
degradación de esta sustancia y que pueden ser determinadas utilizando la electroforesis capilar (tabla
1).

Objetivo

 Determinar los productos de descomposición de la ranitidina por electroforesis capilar

Compuesto Estructura

(H3C)2NH2C CH2SCH2CH2NH NHCH3

1 O
C

CHNO2 Ranitidina

(H3C)2NH2C CH2SCH2CH2NH CH2NO2

2 O
C

O
N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]metil]tio]etil]-2-nitroacetamida

(H3C)2NH2C CH2SCH2CH2NH NHCH3

O O
3 C

CHNO2
N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]metil]sulfinil]etil]-N´-metil-2-2nitro1.1-
etendiamina

(H3C)2NH2C CH2SCH2CH2NH NHCH3

O
C
4
CHNO2
N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]tio]etil]-N´-metil-2-nitro-2,2-etendiamina N-
oxido

O2N C CH2
5 (H3C)2NH2C CSHCH2CH2NHCNHCH3
O
2
Aducto formaldehido
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Metodología

1. Preparar un buffer de citratos pesando 5.52 g de citrato trisódico y 21.09 g de ácido cítrico,
ajustar el pH a 2.6, aforando a 100 ml.
2. Utilizar un capilar de 27 cm, inyectar 1 seg, a un voltaje de 6 kV y detectar a 230 nm.
3. Preparar la muestra triturando un comprimido de ranitidina y disolviéndolo en el buffer de corrida
filtrando previamente.
4. Comparar los picos con el electroferograma estándar (fig. 1) y determinar los productos de
degradación detectados.
5. Preparación del estándar: Pesar con exactitud 30 mg de clorhidrato de ranitidina y transferir
cuantitativamente a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver y llevar a volumen con la solución
amortiguadora. La concentración de esta solución es aproximadamente de 0.6 mg/mL de
clorhidrato de ranitidina. Transferir una alícuota de 5 mL de la solución anterior a un matraz
volumétrico de 10 mL, disolver y llevar a volumen con la solución amortiguadora. Filtrar la solución
a través de una membrana de nylon de 0.45 m y colocar en un vial para su análisis.
6. Preparación de la muestra: Pesar individualmente 10 tabletas y transferir a un mortero, triturar
hasta obtener un polvo fino.
7. Preparación del control: Transferir una alícuota de 5 mL de la solución stock de la muestra a un
matraz volumétrico de 25 mL; disolver y llevar a volumen con la solución amortiguadora. Filtrar la
solución mediante una membrana de nylon de 0,45 m y colocar en un vial para su análisis.
8. Preparación de solución stock de la muestra: Pesar con exactitud el equivalente a 150 mg de
clorhidrato de ranitidina y transferir cuantitativamente a un matraz volumétrico de 100 mL,
posteriormente adicionar al matraz aproximadamente 50 mL de la solución amortiguadora
utilizada en el método analítico y colocar en sonicación por 15 minutos. Llevar el matraz a
volumen con la solución amortiguadora. Filtrar la solución a través de una membrana de nylon de
0.45 m.
9. Preparación de la muestra para degradación por calor: Transferir una alícuota de 5 mL de la
solución stock de la muestra a un matraz volumétrico de 25 mL; y colocar en un horno a 40 °C
durante una semana. Disolver y llevar a volumen con la solución amortiguadora. Filtrar la solución
mediante una membrana de nylon de 0,45 m y colocar en un vial para su análisis.
10. Preparación de la muestra para degradación por luz: Transferir una alícuota de 5 mL de la
solución stock de la muestra a un matraz volumétrico de 25 mL, colocar el matraz en un lugar
donde se encuentre expuesto a la luz solar y dejar en reposo durante 1 semana. Disolver y llevar a
volumen con la solución amortiguadora. Filtrar la solución mediante una membrana de nylon de
0,45 m y colocar en un vial para su análisis.
11. Preparación de la muestra para degradación por pH: Transferir una alícuota de 5 mL de la
solución stock de la muestra a un matraz volumétrico de 25 mL adicionar 2 mL de HCL al 0.1 N,
calentar el matraz en baño maría a 60°C durante 1 hora, posteriormente adicionar 2 mL de
NaOH. Disolver y llevar a volumen con la solución amortiguadora. Filtrar la solución mediante una
membrana de nylon de 0,45 m y colocar en un vial para su análisis.

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12. Preparación de la muestra para degradación por oxidación: Transferir una alícuota de 5 mL de
la solución stock de la muestra a un matraz volumétrico de 25 mL, adicionar 5 mL de una solución
peróxido de hidrogeno al 3%, colocar en sonicación por 5 minutos, disolver y llevar a volumen con
la solución amortiguadora. Filtrar la solución mediante una membrana de nylon de 0,45 m y
colocar en un vial para su análisis.

Fig. Electroferograma de los productos de descomposición de la ranitidina.

1. Ranitidina
2. N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]metil]tio]etil]-2-nitroacetamida
3. N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]metil]sulfinil]etil]-N´-metil-2-2nitro1.1-etendiamina
4. N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]tio]etil]-N´-metil-2-nitro-2,2-etendiamina N-oxido
5. Aducto formaldehido

Cuestionario
1. ¿Qué otros métodos existen para determinar los productos de degradación?
2. ¿Qué es lo que produce los productos de degradación en los productos farmacéuticos?
3. Defina fecha de caducidad
4. ¿Hasta qué tiempo se puede garantizar la estabilidad de los medicamentos?
5. Investigue cuales son los productos de degradación de la aspirina y cómo se determinan.

Bibliografía
Villafuerte RL, Estabilidad de medicamentos. Instituto Politécnico Nacional. 1ª ed. 2002, México.

Kelly MA, Altria KD, Grace C, Clark BJ, Optimization, validation and application of a capillary electrophoresis
method for the determination of ranitidine hydrochloride and related substances, Journal of chromatography A,
798(1998)297-306.

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