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C A P Í T U L O 2

VARÓN DE 55 AÑOS
CON REFLUJO
GASTROESOFÁGICO
SIN RESPUESTA AL
TRATAMIENTO ANTISECRETOR

CASO CLÍNICO

Varón de 55 años de edad, procedente de otro hospital, que con-

sulta por un cuadro clínico de meses de evolución, caracterizado por
pirosis, dolor ocasional retroesternal, y disfagia a sólidos muy espo-
rádica. No refería pérdida de peso, náuseas, vómitos ni alteraciones
en el hábito de las deposiciones, ni síntomas de alarma.
En sus antecedentes personales destacaba cirugía por hernia de
hiato 20 años atrás, sin especificación de la técnica llevada a cabo
durante la intervención. La exploración física y la analítica general
eran normales.
Aportaba un estudio gastroduodenal reciente en el que se obser-
vaba una pequeña hernia de hiato por deslizamiento. Se solicitaron
las siguientes exploraciones: panendoscopia oral, que mostró una
pequeña hernia de hiato por deslizamiento con esofagitis erosiva
(grado C de Los Ángeles), y una manometría esofágica con los si-
guientes resultados: esfínter esofágico inferior con presiones en lími-
tes bajos de la normalidad, y disfunción por relajaciones incomple-
tas, posiblemente posquirúrgicas, y un trastorno motor de cuerpo de
carácter inespecífico, con peristalsis ineficaz.
Ante los hallazgos obtenidos se estableció, como juicio clínico,
X. GARCÍA AGUILERA enfermedad por reflujo gastroesofágico erosiva, y se inició tratamien-
V. FARO LEAL to médico con rabeprazol 20 mg/día, 30 minutos antes del desayuno.
En un control 12 semanas más tarde, el paciente seguía sinto-
mático a pesar de tomar la medicación de forma adecuada. Se rea-
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20
lizó una segunda endoscopia en la que persistía
la esofagitis.
Se efectuó entonces una pHmetría de 24 ho-
ras con sonda de dos canales en posición gas-
troesofágica manteniendo la medicación, en la
que se observaba en el canal proximal un reflujo
gastroesofágico patológico, nocturno, y en el
canal distal, gástrico, un tiempo de neutralización
de acidez en torno a 11 horas. Se sugirió aumen-
tar la dosis de rabeprazol con una segunda toma
de 20 mg en la noche.
Cuatro semanas después se realizó una
segunda pHmetría de 24 horas con la nueva
dosis de medicación y se observó la ausencia de
RGE en el canal esofágico y un tiempo de neu-
tralización ácida en el canal gástrico de 18 horas.
La endoscopia de control no evidenció esofa-
gitis, y el paciente estaba asintomático.
DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
Enfermedad por reflujo gastroesofágico
refractaria.
COMENTARIOS
ENFERMEDAD POR REFLUJO
GASTROESOFÁGICO (ERGE) REFRACTARIA
La ERGE se caracteriza por ser una enferme-
dad prevalente, tener una expresión clínica muy
heterogénea, ser crónica y tener un impacto nega-
tivo sobre la calidad de vida de las personas que
la padecen, que en algunas series ha llegado a ser
comparado con la de los pacientes con diabetes
mellitus (HTA), insuficiencia cardiaca leve o artritis
[1]. La prevalencia en la población general es difí-
cil de estimar, por cuanto en los estudios realiza-
dos no hay un consenso sobre la definición de la
ERGE. Hay dos estudios recientes realizados so-
bre la prevalencia de ERGE en España (uno por
Díaz Rubio et al. [2], publicado en 2004 y otro por
Ponce et al. [3], en 2006), ambos con prevalencias
del 9,8 y del 15 %, respectivamente.
En la definición de ERGE se incluye a los
pacientes que cuentan síntomas, lesiones esofá-
gicas o riesgo de padecer complicaciones a
causa del reflujo gastroesofágico [4-6]. Las mani-
festaciones clínicas son muy variadas, tanto por
Varón de 55 años con reflujo gastroesofágico…
las características del cuadro clínico (síntomas,
lesiones, complicaciones), como por la forma de
presentación (típica o atípica).
La ERGE es una enfermedad, como ya se ha
dicho, muy heterogénea en muchas de sus
características, lo cual dificulta de forma impor-
tante el tratamiento. Por ejemplo: a) cursa con
síntomas en la mayoría de los pacientes, pero no
en todos (existe una forma asintomática en la que
el inicio puede ser una de sus complicaciones);
b) la mayoría de los pacientes no presentan lesio-
nes en los estudios endoscópicos (el 70 % según
algunas series), mientras que en el resto éstas
pueden variar desde erosiones, úlceras y esteno-
sis hasta el esófago de Barrett; c) la relación entre
los síntomas y la gravedad de las lesiones es
totalmente imperfecta, con lo que esta última no
puede servir de guía para la elección del trata-
miento, y d) pacientes con las mismas tasas de
exposición al ácido tienen diferentes respuestas
fenotípicas de la enfermedad [4].
Tradicionalmente, la ERGE se ha estudiado
como un espectro continuo de enfermedad, en la
que la forma no erosiva se considera una enfer-
medad leve, las diferentes formas erosivas una
enfermedad más grave y el esófago de Barrett
una forma muy grave de la ERGE (tabla 1) [7]. Sin
embargo, recientes evidencias han puesto este
concepto en entredicho. En primer lugar, la pro-
gresión de ERGE no erosiva hacia esofagitis ero-
siva o esófago de Barrett raramente se observa,
y, en segundo lugar, la respuesta a la terapia, el
curso clínico y el riesgo de complicaciones (inclui-
da la malignidad) no evolucionan de una forma
continua, como se espera en una enfermedad
progresiva, y es categóricamente diferente en los
tres grupos (tabla 1) [7, 8].
El diagnóstico de ERGE se sospecha ante la
presencia de sus síntomas típicos, pirosis y regur-
gitación, con una alta especificidad pero baja sen-
sibilidad: aproximadamente el 89 % de especifici-
dad y el 38 % de sensibilidad para el síntoma
pirosis; y el 95 % de especificidad, con el 6 % de
sensibilidad, para el síntoma regurgitación, usan-
do como prueba de referencia la pHmetría [1]. Se
ha sugerido que una respuesta sintomática a un
tratamiento corto con un inhibidor de la bomba de
protones (IBP) tiene una sensibilidad y especifici-
dad del 80 y del 57 %, respectivamente, para el
diagnóstico de ERGE [9]. El diagnóstico de ERGE
es formal cuando existen datos objetivos de la
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X. García Aguilera y V. Faro Leal 21

TABLA 1. Características de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE)

Características ERGE no erosiva ERGE erosiva Esófago de Barrett
Prevalencia 50 % 40 % 10 %
Exposición al ácido Leve a moderada Leve a intensa Moderada a intensa
Respuesta Altamente sensible y Grado de inflamación Extensión creciente de
de la mucosa reactiva al ácido (la creciente con el metaplasia columnar
deglución repetida aumento de la con el aumento de la
puede proteger la exposición ácida exposición ácida
mucosa de la
enfermedad grave)
Presentación Amplia variedad de Síntomas típicos de Presentación tardía,
síntomas típicos y reflujo gastroesofági- síntomas más leves en
atípicos co, principalmente relación con la relativa
pirosis insensibilidad al ácido
Respuesta a la Frecuentemente Buena respuesta Buena respuesta
supresión ácida incompleta sintomática y curación sintomática, pero
de la mucosa escasa o ninguna
regresión de la
metaplasia
Complicaciones Asociada con otras Riesgo de estenosis Úlcera y estenosis con
enfermedades péptica con la la enfermedad grave
funcionales digestivas, enfermedad grave
mala calidad de vida
Potencial Bajo Bajo Relativamente alto
de malignidad

Modificado de Fox et al. [7].

enfermedad: esofagitis y/o evidencia de reflujo
gastroesofágico patológico, convirtiendo la en-
doscopia y la pHmetría esofágica en las mejores
pruebas diagnósticas cuando resultan positivas;
en cambio, su negatividad no excluye el diagnós-
tico de ERGE [4]. Aunque la endoscopia es alta-
mente específica (más del 90 %), su sensibilidad
es baja (40-60 %), a expensas del 70 % de pa-
cientes con ERGE no erosiva. La pHmetría esofá-
gica ambulatoria de 24 horas se ha considerado
tradicionalmente la técnica de referencia para el
diagnóstico de ERGE, con una sensibilidad entre
el 77 y el 100 % y una especificidad entre el 88 y
el 100 %. Sin embargo, para la ERGE no erosiva
la sensibilidad cae entre el 0 y el 71 % [1].
Desde su introducción en el mercado, hace
casi dos décadas, los IBP han revolucionado el
tratamiento de la ERGE. El marcado progreso
que constituyeron en el control de los síntomas
y en la curación de las lesiones los ha posiciona-
do en la cúspide del tratamiento, por encima de
los anti H2 y los procinéticos (solos, combinados
o añadidos a los IBP), tanto en la terapia de inicio
como en la de mantenimiento [1, 4, 5, 10].
A pesar de su alto grado de eficacia, el fraca-
so clínico en los pacientes con ERGE se ha des-
crito de forma creciente, y en la actualidad se
estima que cerca del 30 % permanecen sintomá-
ticos con el tratamiento estándar de una dosis
diaria de IBP. La gran mayoría de estos pacientes
permanecerán sintomáticos aun con dosis supe-
riores del fármaco [10].
La literatura médica no recoge una definición
aceptada para el fracaso de los IBP, y esta situa-
ción se engloba bajo el enunciado de «ERGE
refractaria», que es menos específico pero indica
una situación clínica similar. Es decir, no hay una
definición que clarifique cuándo se debe consi-
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22 Varón de 55 años con reflujo gastroesofágico…

derar a un paciente como refractario al tratamien-
to con IBP. En la guía de la Asociación Española
de Gastroenterología (AEG) se recoge que un
paciente con ERGE es refractario al tratamiento
médico desde el punto de vista clínico cuando
tras 12 semanas de tratamiento adecuado con
IBP permanece sintomático o con esofagitis [4].
El problema radica en que la mayoría de los estu-
dios de IBP duran sólo 4 semanas en la ERGE no
erosiva, y hasta 8 semanas en la enfermedad ero-
siva. Difieren además en el objetivo primario del
tratamiento: mientras en la ERGE no erosiva se
busca el alivio sintomático, en la erosiva se busca
la curación de las lesiones esofágicas.
Para estudiar las potenciales causas de la
refractariedad al tratamiento con IBP es funda-
mental observar el fenómeno desde el punto de
vista de las diferentes formas de presentación
fenotípicas de la ERGE que antes se ha explica-
do (fig. 1).
ERGE NO EROSIVA
Varios trabajos han demostrado que el 70 %
de los pacientes con síntomas típicos de ERGE
no muestran lesiones objetivas en los estudios
endoscópicos, lo que convierte a este grupo en la
forma más frecuente de presentación de la enfer-
medad. Numerosos estudios han abordado la
respuesta al tratamiento con IBP en este grupo.
En un ensayo multicéntrico, doble ciego y alea-
torizado se comparó omeprazol 20 mg diarios
con placebo para el control de los síntomas de
209 pacientes con ERGE no erosiva. A las 4 se-
manas de tratamiento sólo el 43 % de los pacien-
tes en el grupo del omeprazol estaban asintomá-
ticos, frente al 14 % en el grupo placebo [11].
En otro estudio se asignó de forma aleatoria a
203 pacientes rabeprazol 20 mg diarios o place-
bo. Tras 4 semanas, sólo el 56,7 % de los pacien-
tes en el grupo del IBP reportaron alivio sintomáti-
co satisfactorio, comparado con placebo (32,2 %)
[12]. En general, la proporción de pacientes con
ERGE no erosiva que no responde al tratamiento
con IBP está en torno al 40-50 % (fig. 1).
Dentro de este grupo de pacientes se pueden
diferenciar dos subgrupos en función de los
resultados de los estudios de pHmetría; ésta se
define como patológica cuando el porcentaje de
tiempo total de exposición ácida dentro de las 24
horas con pH < 4 es mayor del 3,5 % [13]. Los
que tienen una pHmetría patológica constituyen
entre el 50 y el 70 % de los pacientes, mientras
los que muestran una pHmetría normal represen-
tan el 30-50 % restante. Los primeros tienen una
tasa de respuesta a los IBP similar a la de los

ERGE

ERGE no erosiva ERGE erosiva Esófago de Barrett

60-70 % 20-30% 6-10 %

Fallo con IBP 1 vez al día

40-50 % 6-15 % 20 %

Fallo global

25-30 %

Fig. 1. Proporción de pacientes con fracaso al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP) en cada forma de
presentación de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). Modificado de Fass et al. [10].
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X. García Aguilera y V. Faro Leal
pacientes con ERGE erosiva (75-85 %), y los del
segundo grupo, con pHmetría normal, se han
encasillado dentro del grupo denominado «pirosis
funcional», definido por ardor retroesternal episó-
dico, en ausencia de RGE patológico, enfermeda-
des motoras del esófago o anomalías estructura-
les de éste. En este subgrupo la respuesta al
tratamiento antisecretor depende de la concor-
dancia entre los síntomas y la exposición esofági-
ca ácida, y es tan sólo parcial si ésta existe [10].
ERGE EROSIVA
Afecta aproximadamente al 30 % de pacien-
tes con ERGE. Se ha demostrado que la esofagi-
tis erosiva tratada con IBP en dosis estándar
(1 vez al día durante 8 semanas) muestra una tasa
de curación entre el 88 y el 96 %, independiente-
mente del tipo de IBP y de la gravedad de las ero-
siones (fig. 1). Cuanto mayor es el grado de in-
flamación, menor es la tasa de respuesta. Sin
embargo, como la gran mayoría de pacientes
pertenecen al grupo de ERGE erosiva leve-mode-
rada, no parece que ésta sea una causa impor-
tante del fracaso de los IBP en el tratamiento de
la enfermedad [14].
ESÓFAGO DE BARRETT
La prevalencia del esófago de Barrett es del
6 al 12 % de los pacientes a los que se realiza una
endoscopia y tienen síntomas de reflujo gastroe-
sofágico, y del 0,25 al 3,9 % en pacientes no
seleccionados. Como grupo, estos pacientes han
demostrado tener las tasas de exposición ácida
más elevadas en el esófago distal, comparado con
la ERGE erosiva y no erosiva, lo que sugiere la
necesidad de una terapia antisecretora más agre-
siva. Aunque las tasas de alivio sintomático en
estos pacientes alcanzan al 80 %, hay una discre-
pancia entre la resolución de los síntomas y el con-
trol del ácido. Se ha mostrado que el 20-40 % de
pacientes que logran controlar sus síntomas tie-
nen tasas de exposición ácida anormal en la
pHmetría, aun cuando se usan dosis más altas
que las convencionales de IBP. No existen pruebas
concluyentes de que ningún tipo de tratamiento
logre prevenir el desarrollo o la progresión del esó-
fago de Barrett hacia el adenocarcinoma de esófa-
go. Con todo esto, no existe clara evidencia de
que el objetivo del tratamiento en estos pacientes
23
deba ser el control total de la secreción ácida, ni se
ha demostrado que haya alguna ventaja en la
supervivencia que justifique aumentar la dosis de
IBP en pacientes con esófago de Barrett que pre-
sentan pHmetría patológica, pero que se encuen-
tran asintomáticos. Parece prudente definir el fra-
caso del tratamiento con IBP en estos pacientes
cuando no se consigue el alivio sintomático o la
curación de la esofagitis con un ciclo de terapia
estándar con IBP (fig. 1) [1, 4, 9, 10].
CAUSAS POTENCIALES DEL FRACASO
DE LOS IBP
Cumplimiento
Antes de realizar ninguna prueba en estos
pacientes se debe investigar el correcto cumpli-
miento de la terapia prescrita, ya que ésta es la
causa aislada más frecuente del fracaso del tra-
tamiento. El fallo en el cumplimiento va desde el
hecho de no tomar la medicación por haber con-
seguido un alivio sintomático precoz, hasta
tomarla de forma inadecuada respecto a la fre-
cuencia y hora del día en que debe administrarse
(el control ácido es claramente superior cuando el
IBP se toma media hora antes del desayuno).
Otras causas de fallos en el cumplimiento son la
falta de conocimiento sobre la enfermedad trata-
da y sobre la medicación, la gravedad de los sín-
tomas, el número de tomas adicionales por otras
causas, la edad y la personalidad, entre otros.
Infección por Helicobacter pylori
La infección por Helicobacter pylori (HP) poten-
cia los efectos supresores del ácido con los IBP, y
los pacientes HP positivo tienen un pH gástrico
superior al de los HP negativo. Más aún, hay algu-
na evidencia de que las tasas de alivio sintomático
y de curación en ERGE son superiores en los
pacientes HP positivo. Sin embargo, no hay evi-
dencia de que el HP desempeñe un rol patogénico
en el desarrollo de ERGE, por lo cual no está justi-
ficado buscar ni tratar el HP en los pacientes con
ERGE. Por otra parte, HP es un carcinógeno de
clase I, por lo que ante la sospecha de alguna pato-
logía añadida relacionada con HP, en presencia de
ERGE, no hay razones para no buscarlo y tratarlo,
ya que su erradicación no parece tener efectos
adversos clínicamente relevantes en la evolución a
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24 Varón de 55 años con reflujo gastroesofágico…
largo plazo de la ERGE. No hay evidencias de que
el estado de infección por HP pueda estar relacio-
nado con el fracaso del tratamiento con IBP [1, 4,
7, 15].
Biodisponibilidad
Puede variar de forma significativa entre los
diferentes IBP. Por ejemplo, la biodisponibilidad
del omeprazol es del 30-40 %, significativamente
inferior a la del 80 % del lansoprazol o del panto-
prazol. Sin embargo, en repetidos ensayos clíni-
cos se ha demostrado una eficacia clínica similar
entre todos ellos, con lo cual éste tampoco pare-
ce ser un mecanismo de mucha relevancia en el
fracaso terapéutico de los IBP [10, 16].
Resistencia al IBP
Sólo se ha publicado un trabajo sobre la posi-
ble existencia de mutaciones en la H+/K+ ATP-
asa que pudieran conducir a la resistencia a los
IBP. Sin embargo, no se han realizado nuevos
estudios que investiguen estas mutaciones, caso
de que existan, y su rol patogénico en la resis-
tencia al tratamiento antisecretor [17].
Metabolismo rápido
La isoforma 2C19 del citocromo P450
(CYP2C19) es la principal enzima responsable del
metabolismo de los IBP. Polimorfismos genéticos
heredados de estas enzimas determinan la con-
centración en plasma de estos fármacos y modifi-
can su capacidad para suprimir la producción de
ácido. El impacto de esta vía metabólica es más
importante en el caso del omeprazol, seguido del
esomeprazol, del pantoprazol y del lansoprazol;
finalmente, el menos afectado es el rabeprazol. De
acuerdo con todo esto, los pacientes con fenotipo
metabolizador rápido tienen potencialmente peor
control ácido con los IBP que aquéllos con fenoti-
po metabolizador lento. Un estudio realizado por
Furuta et al. [18] mostró tasas de curación del
45,8 % en metabolizadores rápidos con esofagitis
erosiva tratados con lansoprazol 30 mg diarios
durante 8 semanas, comparado con el 84,6 % en
los metabolizadores lentos. Sin embargo, si bien
las variantes de alelos predicen la supresión ácida
gástrica, no se ha mostrado relación entre el geno-
tipo CYP2C19 y la exposición ácida del esófago o
los síntomas relacionados. Por lo tanto, el hecho
de determinar el genotipo de esta enzima en la
práctica clínica es poco probable que prediga la
eficacia del IBP [10, 16].
Escape ácido nocturno
El escape ácido nocturno se ha definido de
forma arbitraria como la presencia de un pH intra-
gástrico inferior a 4 durante al menos 1 hora por la
noche en pacientes en tratamiento con IBP. Este
fenómeno fisiológico se ha observado en el 75 %
de todos los individuos que toman IBP 2 veces al
día (tanto pacientes con ERGE como individuos
sanos). Se ha sostenido que éste es el mecanismo
fisiopatológico de la refractariedad al tratamiento
médico; sin embargo, no se ha mostrado una clara
correlación entre este fenómeno gástrico y los sín-
tomas relatados por los pacientes. A pesar de
esto, se intentó un enfoque terapéutico para con-
trolar la secreción ácida nocturna añadiendo un
anti-H2 a la hora de dormir, obteniéndose un efec-
to meramente transitorio [4, 9]. Estudios adiciona-
les han mostrado que los episodios de escape
ácido nocturno no tienen una relación temporal
con los síntomas de ERGE, y más aún, el 71 % de
estos pacientes que no responden a los IBP tienen
episodios de escape ácido nocturno, pero sólo el
36 % correlaciona estos episodios con sus sínto-
mas. En la actualidad no hay evidencia que justifi-
que descartar este fenómeno como causa de fra-
caso del tratamiento médico con IBP [19].
Reflujo duodenogastroesofágico (RDGE)
Se define como el reflujo del contenido duode-
nal, a través del estómago y hasta el esófago. A
pesar de ser un fenómeno fisiológico, el RDGE se
ha relacionado como causa de síntomas de ERGE
persistentes a pesar del tratamiento con IBP. Se ha
propuesto que la concentración de bilirrubina en el
material refluido es un adecuado marcador de
RDGE, y es precisamente en este dato en lo que
se basa el Bilitec 2000, dispositivo utilizado para
estimar la concentración de bilirrubina en el reflujo
y así inferir el RDGE. Vaezi y Richter [20] encontra-
ron RDGE en el 95% de los pacientes con esófa-
go de Barrett, en el 79 % en esofagitis erosiva y en
el 50 % de ERGE no erosiva. Además, se observó
que la supresión ácida enérgica reducía el RDGE,
probablemente por reducir el volumen del conteni-
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X. García Aguilera y V. Faro Leal
do gástrico total. Un estudio realizado por Tack et
al. [21] reveló que la presencia de RDGE era
mucho mayor que la de reflujo ácido (64 frente al
37 %) en pacientes con ERGE refractario. Los
pacientes con ERGE erosiva tenían mayor número
de episodios de RDGE, y éstos eran más prolon-
gados, que en los individuos con ERGE no erosi-
va. La presencia de RGE ácido junto con RDGE
fue del 26 %, y estaba relacionada con enferme-
dad erosiva más grave. Todos estos resultados
evidencian una asociación entre el fracaso de los
IBP y el RDGE, pero no se ha abordado el grado
de causalidad entre uno y otro. Incluso sigue sin
quedar claro qué componentes —si hay alguno—
de los contenidos en el material refluido desde el
duodeno pueden causar la persistencia de los sín-
tomas [22].
Reflujo gastroesofágico no ácido
Es el reflujo de contenido gástrico al esófago
con pH > 4 (no ácido). La reciente introducción de
la impedancia intraluminal multicanal (IIM), com-
binada con un sensor de pH, permitió la detec-
ción de esta clase de material refluido, sin la con-
comitante caída del pH por debajo de 4. Esta
técnica puede además discernir si lo que refluye
es gas, líquido o una mezcla de ambos. Vela et al.
[23] estudiaron con IIM/pHmetría a 12 pacientes
con síntomas típicos de reflujo, de forma basal y
1 semana después de iniciar IBP. No se observa-
ron diferencias en el número de episodios de
RGE, aunque la mayoría de éstos fueron reflujo
no ácido. Los autores sugieren que el reflujo no
ácido se asocia con los síntomas de ERGE, aun-
que en menor medida que el RGE ácido. Shay et
al. [24] evaluaron a 29 pacientes con ERGE sinto-
máticos a pesar de tomar doble dosis de IBP,
usando IIM/pHmetría. Del total de pacientes estu-
diados, el 41 % tuvieron una IIM anormal, con
supresión correcta del ácido e índice sintomático
positivo. El 18 % tuvo una IIM anormal y fallo en
la supresión ácida, con síntomas más asociados
con RGE ácido que con el no ácido. El 41 % res-
tante tuvo IIM normal y adecuada supresión áci-
da. El estudio sugiere que el RGE no ácido se
asocia con síntomas persistentes en una minoría
de los pacientes en los que fallaron los IBP (41 %).
Al igual que en el caso del RDGE, hay evidencias
de asociación, pero el grado de causalidad aún
no se ha establecido.
25
Hipersensibilidad visceral
Como ya se ha mencionado, la ERGE no ero-
siva contribuye mayoritariamente a la proporción
de pacientes que fracasan con el tratamiento con
IBP, y cerca del 50 % de estos pacientes corres-
ponden al subgrupo de la pirosis funcional. Ade-
más del grupo de la pirosis funcional, hay aproxi-
madamente un 40 % de pacientes en los que sus
síntomas se relacionan con los episodios de RGE
(en rango de pH normal) y un 60 % en los que los
síntomas no se relacionan con aquéllos. Hay tra-
bajos que sostienen que la escasa respuesta al
tratamiento que podría esperarse en este grupo
se obtiene a expensas del 40 % de pacientes en
los que los síntomas se relacionan con el RGE, y
que dichos síntomas se producirían por la pre-
sencia de un esófago hipersensible, en el que
habría un umbral de dolor más bajo de lo normal,
evidenciado por estudios con estimulación eléc-
trica o distensión esofágica con balón [10, 16].
Vaciamiento gástrico
La prevalencia del retardo del vaciamiento
gástrico en los pacientes con ERGE se estima en
torno al 40 %, por lo cual este fenómeno podría
contribuir al fracaso terapéutico de los IBP, aun-
que hay pocos datos sobre su frecuencia en esta
situación. Se sabe que los pacientes afectados no
tienen una prevalencia mayor de esofagitis erosi-
va, y que además el retardo no predice la res-
puesta a los IBP. Hay un estudio en 15 pacientes
realizado por Kudara et al. [25] en el que el retar-
do del vaciamiento gástrico explicaría la falta de
respuesta a los IBP en 4 pacientes; los otros 11
respondieron adecuadamente. El rol que desem-
peña el vaciamiento gástrico en el fracaso del tra-
tamiento con IBP, y la relevancia de esta relación
si existiere, permanecen sin ser dilucidados.
Sin embargo, pacientes con ERGE y retardo del
vaciamiento gástrico pueden seguir experimen-
tando síntomas dispépticos de origen discinético,
a pesar del tratamiento con IBP, y que no estarían
en relación con un fracaso del tratamiento, lo cual
es una posibilidad que debe considerarse.
Comorbilidad psicosocial
Otros factores como el estrés, el estado emo-
cional y la comorbilidad psicosocial no se han
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26 Varón de 55 años con reflujo gastroesofágico…
estudiado nunca, y podrían relacionarse tanto
con la falta de adherencia al tratamiento como
con la ausencia de respuesta al mismo.
En la tabla 2 se exponen de manera resumida
las causas sugeridas del fracaso de los IBP en el
tratamiento de la ERGE, así como su significado
clínico a la luz de la evidencia médica recogida
hasta el momento actual.
ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS
Endoscopia digestiva alta
A pesar de realizarse con frecuencia, inde-
pendientemente de la presencia o ausencia de
síntomas de alarma, en el contexto del fracaso
del tratamiento con IBP en la ERGE, la rentabili-
dad de la endoscopia alta es realmente baja. La
presencia de erosiones sugiere: a) alto grado de
inflamación previo al tratamiento; b) pobre cum-
plimiento del tratamiento; c) medicación conco-
mitante con capacidad erosiva en la mucosa eso-
fágica, d) abuso de alcohol.
La mayoría de los pacientes con esofagitis
erosiva (90 %) se cura adecuadamente con
8 semanas de tratamiento con un IBP 1 vez al día,
TABLA 2. Causas sugeridas del fracaso de los IBP
Factor relacionado con fracaso de los IBP
Cumplimiento del tratamiento
Estado de la infección por H. pylori
Biodisponibilidad
Escape ácido nocturno
Metabolismo rápido
Resistencia a los IBP
Reflujo duodeno gastroesofágico
Reflujo gastroesofágico no ácido
Retardo en el vaciamiento gástrico
Hipersensibilidad visceral
Comorbilidad psicosocial y estrés emocional
Modificado de Fass et al. [10].
salvo los que presentan esofagitis grado C o D de
la escala de Los Ángeles, en los que para la cura-
ción de las lesiones podrían necesitarse dosis
dobles o tratamiento más prolongado. Sin embar-
go estos pacientes, con esofagitis más graves,
representa sólo del 15 al 30 % del total, por lo
que no se considera que pudieran ser muy rele-
vantes en el fracaso global de los IBP [14].
pHmetría esofágica
El control ambulatorio del pH esofágico
durante 24 horas ha sido ampliamente utilizado
en el contexto de la ERGE. Las guías de práctica
clínica de la American Gastroenterological Asso-
ciation para el empleo de la pHmetría [9], así
como las de la Asociación Española de Gastro-
enterología [5], sugieren que la pHmetría debe
considerarse en pacientes que fracasan con el
tratamiento con IBP y realizarla sin suspenderlos,
para procurar asegurar la normalización de la
exposición esofágica ácida.
Como se dijo en la introducción, esta prueba
tiene problemas de sensibilidad en especial en
los pacientes con ERGE no erosiva, y que son de
origen multifactorial: a) alteración de la activi-
Significado clínico
Alto
Bajo: no es necesario ajustar la dosis
Bajo: tasas de respuesta a los IBP comparables
Bajo: fenómeno gástrico fisiológico con
significado clínico incierto
Bajo: probablemente infrecuente
Bajo: faltan datos
Incierto: asociación establecida;, la extensión de la
causalidad es incierta
Incierto: asociación establecida, la extensión de la
causalidad es incierta
Alto: en casos con retardo en el vaciado documen-
tado
Alto: la mayoría de los fracasos de los IBP se
originan en la ERGE no erosiva
Desconocida
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X. García Aguilera y V. Faro Leal
dad física y dietética del paciente debido al caté-
ter; b) variabilidad día a día de la exposición eso-
fágica ácida; c) problemas en el correcto posi-
cionamiento del electrodo; d) no detección de
reflujo no ácido, biliar y pancreático; e) variabi-
lidad intrínseca de la sensibilidad visceral a la
injuria mucosa en el momento de saberse el
paciente examinado, y f) movimientos del catéter
en relación con la ingesta y los cambios de posi-
ción [26].
La cápsula Bravo es un dispositivo sin cables
que busca en cierta medida mejorar parte de los
problemas que ocurren con la pHmetría tradicio-
nal y que, por vía endoscópica, se ubica 5-6 cm
por encima de la unión escamocolumnar. Mejora
la tolerancia del paciente, permite llevar una vida
normal y posibilita periodos de estudio más lar-
gos (48 horas), con lo que aumenta la sensibili-
dad y evita un poco la variabilidad de la exposi-
ción ácida esofágica [26]. En un estudio reciente
realizado por Bhat et al. [27], la cápsula Bravo se
colocó durante 48 horas en 217 pacientes con
sospecha de ERGE. Se obtuvieron lecturas de pH
anormales en el 56 % de los pacientes estudia-
dos: 32,2 % en los 2 días, 16 % en el día 1 y
6,9 % en el día 2. Se observó una mayor proba-
bilidad de pH patológico en las primeras horas
del estudio, en probable relación con la premedi-
cación o con la endoscopia. Lamentablemente, el
estudio no estaba diseñado para valorar el meca-
nismo patogénico subyacente a este fenómeno.
Los autores concluyen que éste es un método
seguro y fiable para el estudio de la ERGE, y que
las variaciones descritas en las primeras horas
del estudio deben ser consideradas al analizar los
resultados. Sin embargo, su función en el trata-
miento de la ERGE aún no está claramente esta-
blecida.
Bilitec 2000
Es un sistema ambulatorio que consiste en un
catéter con fibra óptica que detecta bilirrubina; se
basa en sus propiedades espectrofotométricas,
con un pico de absorción de 450 nm. Fue dise-
ñado para detectar el reflujo biliar usando la bili-
rrubina como marcador. Sin embargo, dado que
la técnica es incapaz de detectar bilis como tal,
se prefiere hablar de RDGE que aúna diferentes
componentes: bilis, jugo pancreático y enzimas,
entre otros. Aumenta la detección de RGE persis-
27
tente del 35 al 75 %. Como ya se mencionó, el
Bilitec ha mostrado que el RDGE se da más fre-
cuentemente en pacientes con ERGE erosiva y
esófago de Barrett. El tratamiento con IBP dismi-
nuye la cuantía del RDGE. Este reflujo, en ausen-
cia de RGE ácido, también es capaz de producir
síntomas, pero en menor medida que el RGE
ácido. El problema es que este sistema requiere
la presencia de bilis para dar un resultado positi-
vo, por lo que en su ausencia (90 %) es incapaz
de detectar el RGE no ácido. Además, requiere
una dieta líquida especial durante el periodo de
investigación para evitar falsos positivos. Se
sugiere que el RDGE puede desempeñar cierto
papel en la persistencia de síntomas en pacientes
tratados con IBP, y que al reducir el RDGE pue-
den disminuir los síntomas en pacientes refracta-
rios con exposición ácida normal. Esta técnica,
en combinación con pHmetría de 24 horas, ha
evidenciado además que el tipo de reflujo más
frecuente es el que combina ácido y bilis, segui-
do del reflujo ácido y, finalmente, del que contie-
ne bilis de forma aislada, y a su vez son poten-
cialmente lesivos para la mucosa esofágica en
este mismo orden. Se necesitan más estudios
para establecer con claridad el rol de esta técni-
ca en el manejo de la ERGE [26, 28].
Impedancia intraluminal multicanal
Es una técnica relativamente nueva, descrita
por Silny en 1991, que consiste en detectar los
cambios en la resistencia al paso de una corrien-
te entre 2 electrodos metálicos (impedancia),
ocasionada por la presencia de un bolo alimenta-
rio en la luz esofágica. La conductividad de la
corriente depende de la concentración iónica del
contenido del esófago: es baja para el aire (alta
impedancia o resistencia) y alta para los conteni-
dos sólidos o líquidos refluidos con muchos iones
(baja impedancia o resistencia). Esta técnica ha
sido adecuadamente validada para el estudio
del funcionamiento esofágico tanto por mano-
metría como por técnicas de videofluoroscopia
[29].
Como ya se dijo, en la actualidad la prueba
de referencia aceptada para el estudio de la
ERGE es la pHmetría. Pero como esta técnica
sólo detecta el RGE ácido y no el RGE no ácido,
para este último sólo quedan métodos como la
aspiración del contenido gástrico en un momento
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28 Varón de 55 años con reflujo gastroesofágico…
puntual, métodos de gammagrafía, el control del
pH/Bilitec con sus limitaciones ya expuestas, y
poco más. La introducción de la IIM combinada
con pHmetría permite detectar la presencia del
bolo en la luz del esófago, independientemente de
si es sólido, líquido, gaseoso o mixto, de su pro-
greso en dirección proximal o distal, del tiempo de
tránsito entre segmentos o a lo largo de todo el
esófago; y a la vez caracterizar si es de tipo ácido
o no ácido, así como su relación temporal con los
síntomas referidos por el paciente [30].
Recientemente, Mainie et al. [31] estudiaron a
168 pacientes con síntomas persistentes a pesar
de doble dosis de IBP y les realizó IIM/pHmetría
de 24 horas para evaluar la frecuencia y presencia
de RGE ácido y no ácido, así como su relación
con síntomas típicos y atípicos. De los 168 pa-
cientes, 144 tuvieron síntomas el día del estudio.
Sesenta y nueve (48 %) de los pacientes sinto-
máticos tuvieron índice sintomático positivo (IS+),
el 11 % con RGE ácido y el 37 % con RGE no
ácido. Se registraron 171 síntomas típicos de
ERGE, de los cuales el 11 % tuvo un IS+ para
RGE ácido, el 31 % para RGE no ácido y el 58 %
tuvo un IS negativo (IS–). De los 131 síntomas atí-
picos que se encontraron, el 3 % tuvo IS+ para
RGE ácido, el 19 % para RGE no ácido y el 78 %
tuvo un IS–.
Este estudio multicéntrico muestra que el
37 % de pacientes con síntomas a pesar de
pauta doble con IBP, tienen IS+ para RGE no
ácido, y que, por tanto, hubiera supuesto un
estudio normal de ser evaluado sólo con pHme-
tría. Se identificó además que los pacientes con
síntomas por RGE ácido son una minoría (11 %),
y que hasta en el 52 % de pacientes sus sínto-
mas no se relacionan con episodios de RGE ni
ácido ni no ácido (IS–), en los cuales podría plan-
tearse un diagnóstico alternativo a ERGE. La pro-
porción de síntomas típicos que se relacionan
con episodios de RGE ácido o no ácido fue
mayor que para los síntomas atípicos (p < 0,01),
que se relacionan con más frecuencia con la
ausencia de RGE. Los autores concluyen que la
IIM/pHmetría es una técnica adecuada para el
estudio de todos los tipos de reflujo, así como su
relación temporal con los síntomas referidos por
el paciente, en los que presentan persistencia de
los síntomas a pesar de doble dosis de IBP [31].
La prescripción cada vez más frecuente de
los IBP por los médicos de atención primaria,
como una prueba diagnóstica en pacientes con
sospecha clínica de ERGE, hace que los pacien-
tes remitidos a la consulta de especialidad sean
los que presentan persistencia de los síntomas a
pesar del tratamiento. Algunos autores ya sugie-
ren que estamos asistiendo a la constitución de la
IIM/pHmetría como la nueva técnica de referencia
para el estudio de estos pacientes, en los que los
síntomas pueden ser secundarios a RGE ácido,
no ácido, o no tener ERGE [30].
Sin embargo, este procedimiento carece de
estandarización y usa parámetros establecidos
arbitrariamente. Y además, la identificación de
RGE no ácido en pacientes con fracaso en el tra-
tamiento con IBP sugiere asociación, pero no
implica relación causal. El papel exacto de esta
técnica en el manejo de la ERGE está aún por
determinar.
TRATAMIENTO
El cuidado apropiado de los pacientes con
ERGE que fracasan en el tratamiento con IBP no
está claramente establecido en la literatura médi-
ca actual. El enfoque inicial comúnmente utiliza-
do consiste en doblar la dosis de IBP, lo cual está
respaldado por varias asociaciones de gastroen-
terología, entre otras la española, la canadiense y
la norteamericana [1, 5, 9]. Sin embargo, varios
estudios han demostrado que lo que aporta esta
acción en términos de tasas de curación o de ali-
vio sintomático puede no ser clínicamente impor-
tante. Hetzel et al. [32] compararon el efecto en la
tasa de curación en pacientes con esofagitis ero-
siva que recibieron 20 o 40 mg de omeprazol
durante 8 semanas. Se observó que la diferencia
era del 6 % para la dosis doble. Al extender el tra-
tamiento 4 semanas había un aumento de la ta-
sa de curación, pero no fue significativo. Estos
datos apuntan a que la mayoría de pacientes que
requieren un aumento de dosis por encima de la
estándar permanecerán sintomáticos a pesar de
doblar la dosis. Doblar la dosis también parece
beneficioso en el grupo de pacientes con pirosis
funcional, en los que sus síntomas se relacionan
con los episodios de RGE [10].
Para los pacientes que siguen sintomáticos a
pesar de la doble dosis de IBP hay muy poca
información en la literatura médica sobre el trata-
miento que debe seguirse. En los que el síntoma
predominante es la regurgitación y se evidencia
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RGE no ácido o RDGE, la adición al tratamiento
de fármacos que reduzcan las relajaciones transi-
torias del esfínter esofágico inferior (EEI) podría
ser beneficiosa. Este fenómeno es el mecanismo
que subyace en la mayoría de los episodios de
RGE, tanto en personas sanas como en pacientes
con ERGE. Parecen estar controlados por estímu-
los vagales en relación con la presión intragástri-
ca y la distensión del estómago, con lo cual se
produce el paso de aire y/o de contenido alimen-
tario al esófago. Esto ocurre fisiológicamente. La
mayoría de los estudios han fallado en demostrar
que los pacientes con ERGE tienen una mayor
tasa de relajaciones transitorias del EEI. Sin
embargo, lo que sí está claro es que la prevalen-
cia de RGE ácido durante estos episodios es
mayor en estos pacientes, con lo cual se deduce
que debe de haber otros factores influyentes
(obesidad, tabaco, hernia de hiato, etc.) [33].
En varios estudios, la adición de baclofeno
—un agonista de los receptores GABA-B con
efecto inhibitorio sobre las relajaciones del EEI—
al tratamiento redujo de forma significativa la
exposición al RDGE, así como los síntomas rela-
cionados. Esto respalda el empleo de baclofeno
en este grupo de pacientes, aunque la experien-
cia en pacientes que han fracasado con el trata-
miento con IBP es escasa. Además, se han
descrito efectos secundarios, como mareo, con-
fusión, pesadez de cabeza y temblor, lo cual limi-
ta su empleo en la práctica clínica habitual de
forma continuada [33].
El tegaserod, un agonista parcial de los
receptores 5HT4, inicialmente propuesto para el
tratamiento del intestino irritable con predominio
de estreñimiento, ha mostrado tener un efecto
limitado en las relajaciones transitorias del EEI.
En un estudio en pacientes con ERGE leve-
moderada consiguió una reducción significativa
(más del 50 %) de la exposición esofágica ácida
posprandial. Sin embargo, aún falta experiencia
en los pacientes con ERGE refractaria, y su efica-
cia en este grupo todavía no se ha demostrado
[34].
El efecto de añadir procinéticos en la medica-
ción de la ERGE refractaria se desconoce. Sin
embargo, en pacientes en los que se demuestre
un retardo en el vaciamiento gástrico, la adición
de estos fármacos al tratamiento con IBP es una
opción atractiva. Además de los procinéticos de
siempre, como domperidona y metoclopramida,
29
hay una serie de fármacos nuevos que están
investigándose y cuya acción en la ERGE refrac-
taria no ha sido estudiada. El itopride, un antago-
nista D2 e inhibidor de la colinesterasa, acelera el
vaciamiento gástrico, y se ha propuesto para el
tratamiento de la dispepsia funcional, pero se ha
observado además que es capaz de disminuir
la exposición esofágica ácida. El mosapride, un
agonista parcial de los receptores 5HT4 que
mejora la motilidad digestiva alta pero no la baja,
disminuye también la exposición esofágica ácida
[35, 36].
Añadir un modulador del dolor en los pacien-
tes con ERGE refractaria es otra estrategia tera-
péutica atractiva, debido a que muchos de estos
pacientes padecen pirosis funcional con hiper-
sensibilidad visceral. Los antidepresivos tricícli-
cos y los inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina (ISRS) han mostrado ser altamente
eficaces en el control del dolor torácico no car-
diaco de presumible origen esofágico. Se em-
plean en dosis bajas que no influyen en el estado
de ánimo. No hay estudios que respalden la pres-
cripción de estos fármacos en los pacientes con
fracaso previo con IBP, pero pueden ser una
alternativa hasta que se desarrollen nuevos fár-
macos [37].
El efecto de ligandos de sales biliares, como
la colestiramina, en el fracaso de los IBP, no se ha
definido, y existe controversia sobre si estos fár-
macos deben ser tenidos en consideración [38].
La cirugía antirreflujo no se recomienda en
pacientes que fracasan con IBP, debido a que la
respuesta positiva al tratamiento médico tiene
valor de predicción de éxito de la terapia quirúr-
gica [1, 5, 9]. Además, un importante número de
pacientes sometidos a cirugía antirreflujo (entre el
30 y el 60 %) siguen recibiendo un IBP para el
control de los síntomas [33]. En un estudio reali-
zado por Ciovica et al. [39] se asignaron de forma
aleatoria 579 pacientes con ERGE a recibir como
tratamiento un IBP en dosis única o doble si lo
precisaba (antes del desayuno y de la cena),
o cirugía antirreflujo por vía laparoscópica para
evaluar su calidad de vida con tratamiento y sin
él. Los resultados mostraron que la calidad de
vida recuperaba la normalidad tras la cirugía, y la
diferencia resultó estadísticamente significativa a
los 3 y 12 meses de seguimiento. Sin embargo, el
seguimiento es relativamente corto, pues, como
ya se mencionó, un número importante de
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30 Varón de 55 años con reflujo gastroesofágico…

ERGE con síntomas típicos

IBP 1 vez al día

Persistencia de síntomas

IBP 2 veces al día

Persistencia de síntomas

IIM/pH o Bilitec/pH o Tratar el síntoma

predominante

IS+ para IS– IS+ para RGE Regurgitación Pirosis

RGE acido no ácido

Aumentar la Considerar
Fármacos
dosis de IBP otras causas
que actúen en el EEI
(baclofén o tegaserod)
Endoscopia
Manometría

Sin otro diagnóstico

Persistencia de los síntomas

Moduladores del dolor

ISRS-ADT

Fig. 2. Algoritmo de manejo de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) refractaria. IBP: inhibidor de la bomba de pro-
tones. IIM: impedancia intraluminal multicanal. pH: pHmetría. IS: índice sintomático. RGE: reflujo gastroesofágico. EEI: esfín-
tes esofágico inferior. ISRS: inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina. ADT: antidepresivos tricílicos. Modificado de
Fass et al. [10].

pacientes sigue necesitando un IBP para contro-
lar sus síntomas tras la cirugía, y esto puede
suceder 20 meses, 4 años o 10 años después.
De forma similar se han sugerido técnicas
endoscópicas para el tratamiento de la ERGE
refractaria. Varios estudios han descrito que
éstas pueden reducir o incluso eliminar el uso de
IBP en pacientes que muestran respuesta parcial
a los IBP [40]. La radiofrecuencia incrementa la
presión basal del EEI y disminuye la frecuencia de
las relajaciones transitorias del EEI, el número de
episodios de RGE posprandiales y la exposición
esofágica ácida. Efectos similares se han descri-
to con la gastroplicatura endoscópica. Sin em-
bargo, se necesitan más estudios para establecer
claramente el papel de estas técnicas en el trata-
miento de la ERGE en general y en el contexto del
fracaso terapéutico con los IBP [14].
En conclusión, los pacientes que fracasan
con dosis estándar de IBP deben recibir una
dosis 2 veces al día, 30 minutos antes del de-
sayuno y de la cena. Si el paciente permanece
sintomático, se debe realizar una evaluación
diagnóstica posterior con IIM/pHmetría y/o Bili-
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tec/pHmetría o pasar a otro escalón de trata-
miento en función de si los síntomas predomi-
nantes son la pirosis o la regurgitación. En fun-
ción de los resultados de las técnicas se pueden
utilizar fármacos que regulen la función del EEI
(relajaciones transitorias) o utilizar los modulado-
res del dolor (fig. 2).
Si los síntomas del paciente no se relacionan
con episodios de RGE ácido o no ácido, hay que
considerar la posibilidad de que los síntomas
sean causados por patologías diferentes al RGE
o que puedan agravarlo; por ejemplo, acalasia,
cáncer de esófago, estenosis esofágica, esofagi-
tis de otra causa diferente a la péptica (infeccio-
sa, cáustica, entre otras), antiinflamatorios no
esteroideos y esofagitis eosinofílica. En cada uno
de estos casos habría que realizar otras pruebas
complementarias para llegar al diagnóstico:
endoscopia, biopsias y manometría [16].
Si bien los conocimientos sobre la patogenia
de la ERGE se han incrementado con las nuevas
técnicas diagnósticas, aún se necesitan más es-
tudios que ayuden a posicionarlos correctamente
en el contexto de la evaluación de los pacientes
con ERGE, así como en los que fracasan con los
IBP, aunque a la luz de los estudios recientes
todo parece indicar que la IIM será reconocida
dentro de poco como la nueva técnica de refe-
rencia, en cuanto su disponibilidad en todos los
centros no sea un factor limitante. Las nuevos
fármacos que actúan sobre el EEI pueden ser, en
un futuro, buenos coadyuvantes en el manejo de
esta patología, dado que sus alteraciones moto-
ras constituyen el fenómeno subyacente a la
ERGE en la mayoría de los casos.
En la figura 2 se presenta un algoritmo ideal
de tratamiento de la ERGE refractaria, en el que
se usan todas las pruebas diagnósticas existen-
tes en la actualidad, si bien es cierto que son
pocos los centros hospitalarios que en estos
momentos están en disposición de ofrecerlas a
sus pacientes.
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