Universidad del Zulia

Facultad de Medicina
Escuela de Medicina
Departamento de Ciencias fisiolgicas
Ctedra de Farmacologa
Dr. Javier De La Hera
Junio de 2011


Ansiolticos




Teoras de la ansiedad
Aparentemente diversas estructuras del sistema lmbico, principalmente el
complejo septo-hipocmpico (en gran parte de naturaleza colinrgica)
constituyen un sistema de alarma que es activado por percepciones evaluadas
(acertada o errneamente) como amenazantes sobre la base de
condicionamientos cognitivos o por una alteracin primaria en el funcionamiento
de dichas estructuras. Presuntamente su activacin originara ansiedad, mientras
que los frmacos ansiolticos reduciran la actividad del sistema. Por otro lado la
activacin del ncleo central de la amgdala originara alteraciones
conductuales, somticas y vegetativas propias de los estados de ansiedad y
miedo, dadas sus proyecciones al hipotlamo, sustancia gris central, locus
coeruleus, ncleos del rafe, ncleos vagales, etc.
La teora cognitiva de Aarn Beck sugiere que la ansiedad es una respuesta a la
percepcin errnea de peligro, debida a una permanente distorsin en el
procesamiento de la informacin
La teora psicoanaltica propone que los sntomas de la ansiedad provienen de
conflictos inconscientes y no resueltos entre impulsos para obtener
gratificacin libidinosa o agresiva y el reconocimiento del Ego del dao externo
que podra resultar de dicha gratificacin
La teora gentica propone la existencia de un patrn familiar, de mayor
tendencia a presentar el trastorno.
Teora biolgica:
Las estructuras lmbicas incluido el sistema septo-hipocmpico, son reguladas por
aferencias de naturaleza noradrenrgica, serotoninrgica y dopaminrgicas
procedentes de los ncleos del tronco enceflico:
El sistema noradrenrgico, proveniente del locus coeruleus, proyecta
ampliamente a la corteza cerebral y diversas zonas el sistema lmbico. Se
presume que funciona como un sistema de alerta general y alarma cuya activacin
promovera un incremento del estado de atencin y vigilia. Datos experimentales
sugieren que en los estados de ansiedad y particularmente en los trastornos de
pnico, existe liberacin excesiva y paroxstica de Norepinefrina a
consecuencia de una disfuncin de los receptores
2
adrenrgicos
2
inhibidores. Corroborando esta teora observamos que drogas como Clonidina
(agonista
2
) tiene acciones ansiolticas, mientras que los antagonistas
2
como
Yohimbina tienen propiedades ansigenas.
El sistema serotonrgico proviene de los ncleos del rafe del tronco enceflico,
de donde surgen proyecciones a diversas reas neocorticales y estructuras
lmbicas como el complejo septo-hipocmpico. As observamos que la reduccin
de la transmisin serotoninrgica por maniobras farmacolgicas tales como
interaccin con los receptores 5HT
1A
por Buspirona o inhibicin de la
recaptacin de serotonina por Fluoxetina, origina acciones ansiolticas. La
utilidad de la buspirona en el manejo de la ansiedad y la eficacia de los inhibidores
de la recaptacin de serotonina en los trastornos obsesivos-compulsivos y en el
pnico sugieren una disfuncin del sistema serotonrgico como sustrato
neurobiolgico de dichas patologas.
GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del SNC y regula los sistemas
adrenrgico y serotonrgico, implicados en las bases biolgicas de los trastornos
de ansiedad. El sistema GABArgico parece tener un importante papel en la
bbgnesis de la ansiedad dada la eficacia ansioltica de las benzodiacepinas,
moduladores alostricos del receptor GABA
A.
Se ha propuesto que los trastornos
de ansiedad podran ser consecuencia de anomalas estructurales del receptor
GABA
A
y/o la existencia de sustancias endgenas ansigenas como el
pptido inhibidor de la unin del Diazepam y la Colecistoquinina.

Clasificacin de los Ansiolticos

Frmaco ansioltico es aquel que alivia o suprime el sntoma ansiedad sin producir
sedacin o sueo

a) Benzodiacepinas.
b) Agonistas parciales de los receptores 5HT
1A:
Buspirona, Ipsapirona,
Gepirona, Tiaspirona y Tandospirona.
c) Antidepresivos: Principalmente los inhibidores selectivos de la recaptacin de
serotonina ISRS y Venlafaxina.
d) Antiepilpticos: Tiagabina y Pregabalin.
e) Otros: Antihistamnicos, neurolpticos, as como bloqueadores alfa dos y beta
adrenrgicos.

Benzodiacepinas
Sitio de accin ansioltica:
Las benzodiacepinas actan primariamente a nivel del Sistema lmbico y dentro
de este, el Hipocampo y la Amgdala ms especficamente.
Estas drogas incrementan el efecto inhibitorio del GABA, originndose el efecto
ansioltico por accin directa sobre estas estructuras lmbicas, o indirectamente
inhibiendo la actividad serotonrgica de los Ncleos del Rafe que proyectan hacia
la Amgdala y el Hipocampo.
3
Efecto ansioltico
Alivian la tensin subjetiva, pero ms eficazmente los sntomas objetivos tales
como sudoracin, taquicardia, molestias digestivas, etc. Por el contrario los
antidepresivos y azaperonas tienen ms efectos beneficiosos sobre los
componentes psquicos de la ansiedad que sobre los fsicos.
Son tiles en los estados de ansiedad generalizada (Preferiblemente en
tratamientos de corta duracin) siendo menos eficaces en los trastornos de pnico
e ineficaces en los trastornos fbicos, as como en la ansiedad de tipo no
neurtico como la presente en la esquizofrenia y la depresin. Una excepcin es el
Alprazolam que tiene utilidad en el tratamiento de los trastornos de pnico y
otras formas depresivas de ansiedad.
Accin relajante muscular
Ocurre como consecuencia del incremento de la accin inhibidora GABArgica en
el SNC a varios niveles: Mdula espinal (inhibicin presinptica), formacin
reticular activadora descendente del tronco enceflico, ganglios basales y
cerebelo. Las dosis a las cuales se observa relajacin muscular, tambin producen
sedacin, lo que puede limitar su utilidad como relajantes musculares.
Accin anticonvulsiva y antiepilptica
Administradas por va endovenosa (Diazepam, Lorazepam y Midazolam) tienen
accin anticonvulsiva general, frente a convulsiones de diversa etiologa
(Epilepsia, toxinas bacterianas, sndrome de abstinencia, estimulantes del SNC
como Pentilenotetrazol, etc.) Algunas benzodiacepinas como Clonazepam,
Nitrazepam, Lorazepam y Diazepam son eficaces en determinados tipos de
epilepsia, concretamente en las ausencias (Clonazepam y Nitrazepam) y para
revertir el estado epilptico (Diazepam, Lorazepam y Midazolam) donde son tan
eficaces como los barbitricos, pero por tener un ndice teraputico mayor, su
empleo es bastante ms seguro.
Induccin del sueo
Aumentan el tiempo total de sueo y su eficiencia. Con relacin a las etapas del
sueo, provocan una reduccin importante de las etapas 3 y 4 (sueo de
ondas lentas) con incremento significativo de la latencia para la aparicin del
primer perodo MOR o REM
La administracin prolongada de las benzodiacepinas conduce a tolerancia al
efecto hipntico despus de 1-2 meses de iniciado el tratamiento.
Otras acciones
Depresin respiratoria aguda y apnea, cuando se administran rpidamente por
va endovenosa.
A dosis hipnticas, en pacientes sanos, los cambios en el patrn respiratorio, son
comparables a los que ocurren durante el sueo fisiolgico.
Hipotensin y reduccin del gasto cardaco en pacientes con problemas tales
como estados hipovolmicos insuficiencia cardaca congestiva.
Mecanismo de accin
Las benzodiacepinas se unen a un sitio especfico (receptor benzodiacepnico) en
la interfase entre las subunidades alfa y gamma
2
, en el complejo macromolecular,
receptor GABA
A
. Como resultado de esta interaccin ocurre una modulacin
alostrica en el complejo, incrementando las acciones inhibitorias de GABA al
4
aumentar la frecuencia de apertura del canal de iones de cloruro en respuesta al
GABA.

Caractersticas farmacocinticas
Absorcin: Todas las benzodiacepinas se absorben bien por va oral,
dependiendo la rapidez de absorcin de su grado de liposolubilidad.
Por va oral las que se absorben ms rpidamente son Triazolam, Diazepam y
Nordiazepam.
Puesto que todas las benzodiacepinas son suficientemente liposolubles,
atraviesan fcilmente la barrera hemato-enceflica, por lo que el comienzo del
efecto y el tiempo en alcanzar la concentracin plasmtica mxima (T
max
),
dependen de su velocidad de absorcin.
El Clorazepato, que es una pro-droga, se descarboxila rpidamente en el jugo
gstrico, por hidrlisis cida hasta N-desmetil-diazepam (Nordiazepam o
Nordazepam) el cual se absorbe por completo y rpidamente siendo el
responsable de las acciones farmacolgicas del Clorazepato. Diazepam y
Clordiazepxido en parte se transforman tambin en dicho metabolito activo, en el
estmago.
Algunas benzodiacepinas como Flurazepam sufren un extenso metabolito pre-
sistmico o primer paso heptico, por lo que sus acciones farmacolgicas se
deben principalmente a sus metabolitos activos
Existen preparados comerciales para la administracin parenteral de
Clordiazepxido, Midazolam, Diazepam y Lorazepam.
A partir de su administracin intramuscular, Diazepam y Clorazepato presentan
una absorcin errtica y lenta. Solamente Midazolam y Lorazepam se absorben
rpidamente al ser administradas por va intramuscular, porque son mucho ms
hidrosolubles.
Distribucin: Una vez que llegan al torrente sanguneo, se unen en elevada
proporcin a las protenas plasmticas, entre un 70% para Alprazolam y un 99%
para Diazepam, siendo las concentraciones en lquido cefalorraqudeo
aproximadamente igual a la concentracin de droga libre en plasma.
Las benzodiacepinas sufren un proceso de distribucin desde el compartimiento
central hacia tejidos bien irrigados como el SNC y luego hacia compartimientos
perifricos (msculo o tejido graso) siguiendo un modelo bicompartimental, o de
tres compartimientos las de mayor solubilidad en lpidos, como Midazolam o
Diazepam, ocurriendo una rpida captacin en el cerebro y rganos con gran
perfusin despus de la administracin EV ( oral, si es un compuesto de absorcin
rpida) seguida de redistribucin a los tejidos menos perfundidos, especialmente
msculo y tejido adiposo, acumulndose en el tejido adiposo de donde se liberan
ms lentamente.
La eliminacin de las benzodiacepinas ocurre mediante metabolismo heptico
que puede dividirse en dos fases:
Fase I: Incluye las reacciones de oxidacin microsomal: N-desalquilacin,
hidroxilacin aliftica y nitroreduccin.
Muchos de los metabolitos que se originan son activos y tienen una vida media
de eliminacin ms prolongada que la droga original o droga madre, lo que
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prolonga la duracin de sus acciones farmacolgicas. Tenemos como ejemplo el
Flurazepam, utilizado comnmente como hipntico, que teniendo una vida media
de 3 horas, es oxidado por enzimas hepticas a tres metabolitos activos, cuyas
vidas medias de eliminacin van de 30 a 100 horas, lo que puede dar lugar a
depresin residual (sedacin) durante el da y posibilidad de acumulacin con el
uso continuo.
Otro ejemplo es el Desmetildiazepam con una vida media de 40 horas, es un
metabolito activo de Clordiazepxido, Diazepam y Clorazepato, siendo adems
biotransformado a Oxazepam, el cual tambin es un metabolito activo.
Sin embargo otras benzodiacepinas como Triazolam, Alprazolam y Midazolam
de vida media corta y que son -hidroxiladas, sus metabolitos activos pasan
rpidamente a la fase II del metabolismo heptico, por lo que tienen una
duracin de accin corta y no tienden a acumularse con el uso continuado ni
a dar lugar a depresin residual.
Fase II: Comprende reacciones de conjugacin con cido glucurnico o con
sulfato originando compuestos inactivos que se excretan por la orina. Se
metabolizan directamente por conjugacin con cido glucurnico:
Lorazepam, Oxazepam y Temazepam.
Las reacciones de oxidacin (fase I) pueden ser alteradas por factores como la
edad, enfermedad heptica e inhibidores metablicos tales como Cimetidina,
estrgenos, Omeprazol, etc., mientras que las reacciones de conjugacin ( fase II )
son menos susceptibles de ser alteradas por dichos factores. Por lo tanto,
tenemos que en pacientes con alteraciones del funcionamiento heptico,
ancianos, o aquellos que reciben drogas inhibidoras del metabolismo
oxidativo heptico, es preferible indicar benzodiacepinas que se eliminan
por conjugacin con cido glucurnico o las que se eliminan rpidamente
como Triazolam y Midazolam

Clasificacin
De acuerdo a la duracin de su accin se clasifican en:
Benzodiacepinas de accin ultracorta y corta Menor de 6 horas
Benzodiacepinas de accin intermedia Entre 6 y 24 horas
Benzodiacepinas de accin prolongada Mayor de 24 horas

Esta clasificacin se basa en el valor de la vida media de eliminacin de estas
drogas y/o la de sus metabolitos activos.
Sin embargo tambin se debe tomar en cuenta que la duracin de un efecto
determinado, depende del tiempo durante el cual la concentracin del frmaco
est por encima de un valor umbral y este se encuentra fuertemente
condicionado por el fenmeno de redistribucin, especialmente cuando
consideramos el caso de una sola dosis endovenosa de una benzodiacepina muy
liposoluble.
En el caso de las benzodiacepinas con elevada liposolubilidad, como Diazepam y
Midazolam, especialmente al ser administradas por va endovenosa, presentan
una fase inicial de distribucin muy rpida y luego de una dosis nica, las
concentraciones plasmticas caen hasta 10 veces durante los primeros 30
6
minutos. En este caso no hay correlacin entre la semivida de eliminacin y la
duracin del efecto.
Por otro lado, durante los tratamientos continuados, la semivida condiciona el
intervalo entre las dosis y el tiempo que debe transcurrir hasta obtener el estado
estacionario. Con las benzodiacepinas de accin prolongada como el Diazepam,
la actividad ansioltica ser creciente hasta que se alcance el estado estacionario
luego de varios das de administracin, pero existe el peligro de acumulacin y si
el incremento de los niveles plasmticos es excesivo, aparecern otros efectos
como sedacin, sueo, ataxia, etc.

Clasificacin qumica:
Compuestos 2-ceto: En su gran mayora son oxidados a metabolitos activos y
tienen vidas medias prolongadas (>20 horas). Estos incluyen a Diazepam,
Clordiazepoxido, Clorazepato, Clonazepam y Prazepam.
Compuestos 3-hidroxy: Oxazepam y Lorazepam, son conjugados, excretados en
la orina y con medias vidas de 12 horas aproximadamente.
Triazolo-benzodiacepinas: Alprazolam y Triazolam son oxidados va la enzima
citocromo P4503A4, con vidas medias de 11-16 horas y 1,5-5,5 horas
respectivamente.

Reacciones adversas:
-Depresin SNC: Sedacin, somnolencia, incoordinacin motora, incapacidad de
coordinar movimientos finos, incremento en el tiempo de reaccin y alteracin de
la capacidad para conducir vehculos, son las reacciones adversas ms
frecuentes. Se deben generalmente a desajustes en la dosis, en relacin con el
efecto que se desea obtener, principalmente con las benzodiacepinas de accin
prolongada, por acumulacin de la droga o sus metabolitos activos.
-Amnesia antergrada, especialmente de lo aprendido o vivido en las primeras 3
horas luego de la ingesta, por alteracin de los procesos de consolidacin y
almacenamiento. Esto ocurre especialmente con las benzodiacepinas ms
potentes como Midazolam y Lorazepam.
-Reacciones paradjicas: Signos y sntomas de hiper-excitabilidad, ansiedad,
agitacin, confusin, amnesia antergrada, alteraciones afectivas (pnico o
depresin), problemas de conducta (agresin) y sonambulismo. Esto se
presenta ms frecuentemente con las benzodiacepinas de accin corta, como
Triazolam.
-Posible deterioro de la capacidad de aprender nueva informacin de manera
significativa, sobre todo si implica esfuerzo en el proceso cognoscitivo.
-Estados de confusin en ancianos
-Reacciones de desinhibicin o descontrol: Conducta agresiva u hostil, euforia,
inquietud, alucinaciones, conducta hipomanaca, paranoia, depresin, ideacin
suicida, etc.
-Fenmenos ansiosos de rebote al cesar el efecto del frmaco, especialmente
con las benzodiacepinas de accin corta como Triazolam.
-Hipotensin y depresin respiratoria al ser administradas rpidamente por va
endovenosa. Sin embargo su capacidad de producir depresin letal del SNC es
pequea si no se asocian a otros depresores del SNC como alcohol, opiodes, etc.
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-Exacerbacin de los problemas respiratorios en pacientes con enfermedad
pulmonar crnica o apnea y trastornos respiratorios asociados al sueo.
-Accin teratgena en forma de labio leporino, por lo que es prudente evitar su
administracin los primeros tres meses de embarazo. La de mayor riesgo es
alprazolam con 0,7% de incidencia contra 0.06% en la poblacin general.

Tolerancia y dependencia:
Se desarrolla tolerancia a los efectos ansioltico, sedante, hipntico y
antiepilptico, lo que parece relacionarse con una regulacin en menos de los
receptores benzodiacepnicos.
El desarrollo de tolerancia se traduce en la necesidad de incrementar la dosis para
seguir obteniendo el mismo efecto, siendo esta tolerancia cruzada con la del
etanol y otros hipnticos-sedantes.
Las benzodiacepinas son frecuentemente utilizadas compulsivamente, al igual que
otros hipnticos-sedantes, por sus efectos considerados deseables, tales como
alivio de la ansiedad, euforia e induccin del sueo, lo que conducira al desarrollo
de tolerancia y dependencia fsica.
La dependencia fsica se traduce en la necesidad de continua administracin del
frmaco para prevenir un sndrome de supresin o abstinencia a estas drogas, el
cual se caracteriza por ansiedad, insomnio, excitabilidad creciente del SNC, e
inclusive convulsiones, dependiendo la gravedad de los sntomas, de los frmacos
especficos, la magnitud de las dosis utilizadas y de lo prolongado del uso.
Aproximadamente el 35% de los pacientes tratados con benzodiacepinas durante
ms de cuatro semanas, desarrollan cierto grado de dependencia fsica.
Las benzodiacepinas que presentan mayor potencial de frmacodependencia son
las de mayor potencia y vida media de eliminacin ms corta (Menor latencia y
mayor severidad del sndrome). La prescripcin de dosis bajas en forma
intermitente, minimiza el problema. Se recomienda, de todas formas, no prolongar
ms all de cuatro semanas, el tratamiento en casos de insomnio.
Aunque se desarrolla ms lentamente tolerancia al efecto ansioltico, parece que
su eficacia como ansiolticos, desaparece tras cuatro meses de tratamiento
continuo. Estudios clnicos sugieren adems que el uso prolongado de estos
frmacos durante aos, puede agravar el estado ansioso.

Interacciones
Sinergismo con otros depresores del SNC como alcohol, barbitricos,
antidepresivos, antihistamnicos, opiodes, etc.
Cimetidina, Etanol, Disulfiram y anticonceptivos orales inhiben el metabolismo
oxidativo de las benzodiacepinas. Fenitoina, Rifampicina y Fenobarbital inducen
dicho metabolismo.







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Principales benzodiazepinas utilizadas en nuestro pas

Tmax
(Horas)
T1/2
(Horas)

Comentarios

Usos clnicos
De accin corta
Midazolam
(Doricum)
0,3 1,3-3,1 Muy liposoluble
Rpida inactivacin
Elevado Vd: 50,2 l/Kg
Premedicacin
anestsica y trans-
operatoria
Triazolam
(Somese)
1,2 2,2 Rpido inicio de accin
Rpida inactivacin
Fenmeno de rebote

Insomnio
De accin
intermedia


Alprazolam
(Tafil)

1-2

6-20
Sntomas de abstinencia
severos
Rpida absorcin oral
Ansiedad asociada a
depresin
Estados de pnico
Bromazepam
(Lexotanil)
1 10-20 Metabolitos activos
Insomnio
Flunitrazepam
(Rophinol)
1 15-30 Metabolitos activos Insomnio

Lorazepam
(Ativan)
1-2 9-22 Metabolismo por conjugacin Ansiedad
Estado epilptico
Nitrazepam
(Mogadon)
1 18-31 Metabolitos activos Antiepilptico
Insomnio

Oxazepam
(Vuscobras)

2-4

4-13
Metabolismo por conjugacin
Combinado con
anticolinrgico

Trastornos de ansiedad
Temazepam
(Levanxene)
2-3 8-12 Absorcin oral lenta
Metabolismo por conjugacin

Insomnio
De accin
prolongada

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Clobasam
(Frisium)
1-4 9-30 Metabolito activo principal
responsable de sus acciones
Trastornos de ansiedad
Antiepilptico
Clonazepam
(Rivotril)
1-3 20-40 Metabolito inactivo
Absorcin va rectal
Antiepilptico
(pequeo mal)
Clorazepato
(Tranxene)
0,9 24-60 Prodroga
T1/2 de metabolito activo
Trastornos de ansiedad

Clordiazepxido
(Librium)
(Librax)

1-4

6-28
Somnolencia diurna
Primera en salir al mercado
Combinacin con
anticolinrgico

Ansiedad
Abstinencia del alcohol

Diazepam
(Valium)
(Talema)

1-2

20-100
Benzodiazepina prototipo
T1/2 de metabolitos activos
Absorcin va rectal
Muy liposoluble
Ansiedad
Estado epilptico
Relajacin muscular
M. preanestsica
Flurazepam
(Fluralema)
1 51-100 T1/2 de metabolitos activos
Sedacin diurna

Insomnio
Tmax : Tiempo en alcanzar la concentracin plasmtica mxima en horas
T1/2 : Vida media de eliminacin
Usos teraputicos
-Alivio de la ansiedad. La inmediatez de la respuesta es la principal ventaja de
las benzodiacepinas en comparacin con otros ansiolticos como Buspirona o los
antidepresivos. Sin embargo, para algunos autores, su uso debe limitarse a cortos
perodos de tiempo, por el potencial desarrollo de frmacodependencia.
Con las benzodiacepinas de accin corta o intermedia hay menos riesgo de
sedacin y acumulacin, pero habra que administrarlas 2 o 3 veces al da, si se
quiere mantener el efecto ansioltico y evitar el rebote.
Con las de accin prolongada es suficiente una sola dosis diaria, necesitndose
de 6-10 das para alcanzar el estado estacionario.
-Induccin del sueo o hipnosis. Generalmente a dosis algo mas elevadas que
las necesarias para obtener un efecto ansioltico, se utilizan para inducir el sueo
-Tratamiento de la epilepsia y estados convulsivos
En el tratamiento de las convulsiones de diversa etiologa incluyendo el estado
epilptico, una de las mas utilizadas es el Diazepam por va endovenosa, ya que
dada su alta liposolubilidad, alcanza rpidamente altas concentraciones en el
SNC; pero por la misma razn, descienden con rapidez, siendo necesario repetir
las dosis (con la consiguiente acumulacin del Diazepam y/o sus metabolitos
activos) o administrar otros frmacos como Fenobarbital o Fenitona.
Lorazepam administrado por va endovenosa, es en la opinin de algunos autores,
ms eficaz que Diazepam y adems con una duracin de accin ms prolongada.
En el tratamiento del pequeo mal se utilizan Clonazepam, Clobazam, Nitrazepam
y otras, limitando el desarrollo de tolerancia al efecto antiepilptico, su utilidad
clnica.
-Relajacin muscular. El Diazepam es la benzodiacepina con efectiva accin
relajante muscular. Es de utilidad en pacientes con espasmo muscular de casi
cualquier etiologa, inclusive por traumatismo muscular local.
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Invariablemente ocurre sedacin como efecto colateral, en las dosis requeridas
para reducir el tono muscular de manera significativa. El sitio de accin del
Diazepam, en la reduccin de la espasticidad, es la mdula espinal.
El Diazepam es de utilidad tambin en las distonas y discinecias tanto idiopticas
como iatrognicas.
-Supresin o abstinencia del Etanol y otros sedantes-hipnticos. En estos
casos se prefieren benzodiacepinas de accin prolongada, en dosis
progresivamente decrecientes para atenuar y suprimir el sndrome de abstinencia
a dichas drogas.
-Terapia coadyuvante Dado que la ansiedad es causa de alteraciones
autonmicas y endocrinas (con repercusiones cardiovasculares, digestivas,
endocrinas y ginecolgicas) y viceversa, hay la tendencia a recurrir en forma
exagerada al uso de los ansiolticos. La adicin sistemtica de ansiolticos en el
tratamiento de la hipertensin, lcera gstrica y cardiopata isqumica, no se
justifica y mucho menos la asociacin de psicofrmacos en un mismo preparado
comercial con el anticido, antianginoso o antihipertensivo.




Antagonistas de las Benzodiazepinas
Flumazenil (Ro151788) (Lanexat)
Antagoniza de manera competitiva la unin y los efectos alostricos de la
benzodiacepinas y otros ligandos del receptor benzodiacepnico, como Zolpidem
y las Beta-carbolinas. En realidad se trata de un agonista parcial, con alta afinidad
por el receptor BDZ y mnima actividad intrnseca, que conduce a efectos
anticonvulsivos modestos a dosis elevadas.
Farmacocintica: Aunque se absorbe bien por va oral, sufre un extenso
metabolismo de primer paso, por lo que la biodisponibilidad por va oral no alcanza
el 25%. Se comercializa solo para administracin parenteral en ampollas de 0,5
mg/5 ml. Administrado por va endovenosa, su latencia de accin es breve con un
Tmax de 5-10 minutos y una vida media de eliminacin corta, menor de 1
hora, por su rpido metabolismo heptico, por lo que la duracin de su efecto no
llega a las 4 horas, persistiendo generalmente solo durante 30-60 minutos.
Indicaciones teraputicas: Sobredosis de benzodiacepinas y reversin de los
efectos sedantes de dichos frmacos, cuando se administran durante la anestesia
general o procedimientos diagnsticos o teraputicos. Como las benzodiacepinas
tienen mayor duracin de accin, es comn que la sedacin recurra, lo cual hace
necesaria la administracin repetida del Flumazenil.
La falta de respuesta a la administracin de 3mg de Flumazenil, sugiere con
firmeza que la causa principal de la sedacin no es una benzodiacepina.
Generalmente 1mg de Flumazenil por va endovenosa, es suficiente para
abolir los efectos de dosis teraputicas de las benzodiacepinas.
Ha demostrado utilidad en el tratamiento de la encefalopata en pacientes con
insuficiencia heptica.
Efectos adversos Agitacin, confusin, mareos y nuseas. Sndrome de
abstinencia intenso en pacientes que han desarrollado dependencia a las
11
benzodiacepinas. Convulsiones y arritmias cardacas en pacientes que han
ingerido benzodiacepinas con antidepresivos tricclicos.

Azapironas:
Buspirona, Ipsapirona, Gepirona, Tiaspirona y Tandospirona.

La Buspirona (Buscar, Dalpas) alivia la ansiedad o disforia de intensidad
moderada, sin las propiedades hipnticas, anticonvulsivas o relajantes musculares
de las benzodiacepinas y sin inducir el desarrollo de tolerancia y dependencia
fsica, adems de no presentar tolerancia cruzada con las benzodiacepinas u otros
hipnticos-sedantes.
Produce menos deterioro psicomotor que el Diazepam, no afectando la
ejecucin de destrezas como el conducir vehculos y no potencia los efectos
depresores sobre el SNC de los hipnticos-sedantes, etanol o
antidepresivos. Tampoco altera la memoria, ni provoca trastornos
cognoscitivos.
En contraste con las benzodiacepinas, los efectos de la buspirona tardan hasta 2
semanas en instaurarse, lo cual es valorado como un inconveniente por algunos
pacientes, y sin embargo permite que este frmaco sea adecuado para estados
de ansiedad indiferenciados.
Tanto Buspirona como los antidepresivos (ISRS y Venlafaxina) permiten un mejor
resultado, principalmente a largo plazo en el manejo de los pacientes con
desorden de ansiedad generalizada e inclusive a corto plazo, en comparacin con
las benzodiacepinas.
La respuesta a la Buspirona se reduce en aquellos pacientes que han sido
tratados recientemente con benzodiacepinas, debido a los efectos colaterales del
retiro de las benzodiacepinas.
Mecanismo de accin
Creada originalmente como un neurolptico con dbil actividad antidopaminrgica,
en vivo, el bloqueo dopaminrgico es muy limitado.
Aunque el mecanismo de la accin ansioltica de estos frmacos no est aclarado,
la hiptesis ms aceptada sugiere que la actividad farmacolgica de estos
compuestos se debe a su interaccin con los receptores serotoninrgicos 5-HT
1A.

Funcionalmente la Buspirona y sus derivados se comportan como agonistas
parciales del receptor 5-HT
1A,
pero su efecto final sobre la transmisin

serotoninrgica no est aclarado por completo.
Son agonistas de los autorreceptores 5-HT
1A
y su interaccin con estos
receptores disminuyen la actividad de las neuronas serotoninrgicas del rafe
dorsal y de la sntesis y liberacin de serotonina.
Estos frmacos tambin interactan con los receptores 5-HT
1A
postsinpticos, tanto como agonistas, como antagonistas. El balance global
entre efectos facilitadores e inhibidores sobre la transmisin de 5-HT, podra
variar en las diferentes reas cerebrales.
La Buspirona, por su accin presinptica, disminuye la influencia de las neuronas
5-HT del rafe sobre el sistema septo-hipocmpico y amgdala. Tambin inhibe
directamente la actividad del hipocampo, debido a su interaccin con receptores
12
5-HT
1A
postsinpticos. Sin embargo como el efecto ansioltico de los agonistas
parciales 5-HT
1A
, se desarrolla gradualmente a lo largo de semanas, parece que
se requiere de una modulacin crnica de los receptores 5-HT, para que se
manifieste la actividad teraputica.
Se ha propuesto que el antagonismo sostenido de la accin serotoninrgica
permitira la adaptacin (regulacin hacia arriba) del nmero de receptores
presinpticos y regulacin hacia abajo de los receptores 5-HT
2
en la corteza
cerebral.
Igualmente se propone que el tratamiento a largo plazo regula en menos los
receptores beta-adrenrgicos-1 de manera similar a lo que ocurre con los
antidepresivos.
Las azapironas tienen tambin interacciones moderadas con los sistemas
dopaminrgico y noradrenrgico cerebrales, con tendencia a incrementar el
recambio de ambas catecolaminas, tal vez por acciones en los autorreceptores.
Un metabolito activo de Buspirona y Gepirona es la 1-(2-pirimidil)-piperazina
(1p-p), el cual bloquea los adrenorreceptores
2
y alcanza concentraciones
mayores que el frmaco precursor en el SNC.



Farmacocintica
La Buspirona se absorbe rpidamente cuando se administra por va oral
(Tmax: 30-60 minutos) con un importante metabolismo de primer paso que reduce
su biodisponibilidad (5%). Tiene una alta unin a protenas plasmticas (95%). La
vida media de eliminacin es de 2-4 horas.
Reacciones adversas e interacciones
Mareos, vrtigo, cefalea, sudoracin, taquicardia, etc.
Miosis dependiente de la dosis.
Por encima de 20 mg diarios pueden aparecer sntomas disfricos que pueden
llevar a abandono del tratamiento.
Reacciones hipertensivas cuando se asocia a inhibidores de la MAO.
Pueden agravar el sndrome de abstinencia a benzodiacepinas, probablemente
por las acciones facilitadoras adrenrgicas.
Incrementa los niveles plasmticos de haloperidol.
Indicaciones teraputicas
Ansiedad generalizada de gravedad limitada.
Buspirona debe indicarse en pacientes con historia de frmacodependencia, o en
quienes los antidepresivos no son efectivos o estn contraindicados.
Carece de eficacia en casos de ansiedad graves con ataques de pnico.
Algunos autores sostienen que a dosis menores de 30mg/da, buspirona no es
ms efectiva que un placebo.

Los pacientes tratados con benzodiacepinas tienen el doble de recurrencia de los
sntomas de ansiedad o necesitan ms tratamiento ansioltico que los tratados con
Buspirona o Venlafaxina.
13
Aproximadamente un 50% de los pacientes tratados exitosamente con
benzodiacepinas o Buspirona recaern al suspender la terapia a los 6 meses.


Antidepresivos
Actualmente se consideran de eleccin en el tratamiento de los trastornos de
ansiedad tanto cuando el paciente presenta, depresin como comorbilidad, como
cuando no la presentan, siendo las benzodiacepinas de ayuda durante la fase
aguda, al inicio del tratamiento con estos frmacos. Se consideran drogas de
primera lnea en el tratamiento del desorden de ansiedad generalizada,
trastornos de pnico, desorden de ansiedad social o fobias sociales,
trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos de estrs post-traumtico,
bulimia nerviosa, anorexia nerviosa y trastornos del control de los impulsos
(cleptomana, ludopata, tricotilomana)

Estn aprobados por la FDA para el tratamiento del sndrome de ansiedad
generalizada los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptacin de
serotonina (ISRS) Sertralina, Paroxetina y Escitalopram as como el inhibidor
dual de captacin de serotonina y norepinefrina Venlafaxina, en vista de su
eficacia establecida, la alta co-morbilidad de depresin con dicho desorden, la
carencia de potencial de abuso y frmacodependencia, as como el presentar
efectos colaterales ms tolerables.
Ventajas de los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina:
Alivian los sntomas de ansiedad y tienen efectos benficos en la depresin
mayor, con mnimo riesgo cardiovascular. Mayor eficacia teraputica a medio y
largo plazo. Ausencia de potencial adictivo. Ausencia de efecto sedante para la
mayora de ellos. Desventajas: Prolongada latencia de accin, alto costo, efectos
sexuales adversos e interacciones medicamentosas.
Ventajas de las benzodiacepinas: Alivian los sntomas de ansiedad, rpido
comienzo de accin, bajos costos, alta aceptacin por los pacientes y pueden ser
utilizadas para tratar exacerbaciones agudas de los sntomas de ansiedad.
Desventajas: No son recomendables para tratamientos prolongados, no alivian
los sntomas depresivos, pudiendo inclusive exacerbarlos, provocan deterioro
psicomotor y cognitivo, potencial de abuso y desarrollo de tolerancia, alivio
primordialmente de los sntomas somticos y finalmente se requieren mltiples
dosis diariamente.
Venlafaxina (Efexor ), agente de vida media corta, es eficaz en el tratamiento de
los trastornos de ansiedad a largo plazo (6 meses), con mayor eficacia sobre los
sntomas psquicos de la ansiedad. Provoca nauseas, cefalea, trastornos del
sueo, vrtigo, disfuncin sexual y elevacin de la presin sangunea diastlica,
dosis dependiente en un 13% de los pacientes.
Otros antidepresivos: Nefazodona (ISRS y antagonista de receptores 5HT
2A
) y
Mirtazapina (Incrementa la transmisin NA y 5HT por bloqueo de receptores
presinpticos 5HT
2A
y
2
, as como importante bloqueo de receptores H
1
) tambin
son utilizados en los desordenes de ansiedad.
Los antidepresivos tricclicos (Doxapina, Imipramina) estn asociados con
mltiples efectos adversos: Hipotensin ortosttica, efectos anticolinrgicos,
14
sedacin, disminucin de la velocidad de conduccin cardaca, aumento de peso y
toxicidad en sobredosis. Con los inhibidores de la MAO, se imponen mltiples
restricciones de alimentos e interacciones medicamentosas.

En los trastornos de pnico el antidepresivo tricclico Imipramina ha sido de
eleccin hasta que recientemente han demostrado una similar eficacia los ISRS
(En dosis superiores a las utilizadas en el tratamiento de la depresin) con un
mejor perfil de seguridad y efectos colaterales. Aprobados por la FDA los ISRS
Fluoxetina, Paroxetina y Sertralina. Pendiente para aprobacin Citalopram
Tanto con los antidepresivos tricclicos como con los ISRS, dado que tienen 3-8
semanas de latencia de accin, es posible que al comienzo incrementen la
ansiedad, por lo que es conveniente iniciar el tratamiento con dosis bajas de
Imipramina y asociarla (Los ISRS tambin) con las benzodiacepinas Alprazolam
Clonazepam o Lorazepam. Por otro lado no se ha descrito desarrollo de
tolerancia al efecto ansioltico de los antidepresivos tricclicos o de los ISRS tras
tratamientos prolongados; aunque si se describe un cuadro de abstinencia cuando
se suspende bruscamente el tratamiento con ISRS que desaparece
espontneamente en semanas.

En los trastornos obsesivos-compulsivos las mejores respuestas se obtienen
con Clorimipramina y con los ISRS a dosis mayores que las antidepresivas.
ISRS aprobados por la FDA: Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina y Fluvoxamina.

Los inhibidores de la MAO estn siendo desplazados como drogas de eleccin
en el tratamiento de la fobia social por los ISRS a dosis elevadas, debido a sus
ventajas en cuanto a seguridad y tolerabilidad. ISRS aprobados por la FDA:
Paroxetina, Sertralina y Venlafaxina.


Antiepilpticos que incrementan la transmisin gabargica:

Tiagabina inhibidor selectivo de la recaptacin de GABA es til como
ansioltico en dosis muchos menores que las utilizadas en el tratamiento de la
epilepsia. As mismo ha demostrado ser una promesa en el tratamiento del
sndrome de ansiedad generalizada, desorden de estrs post-traumtico, trastorno
de pnico

Pregabalin estructuralmente relacionado con Gabapentin, aparentemente es un
modulador presinptico de la liberacin de neurotransmisores excitatorios,
uniendose selectivamente a la subunidad alfa2-delta de los canales de
calcio, voltaje dependientes.

Bloqueadores beta y alfa dos adrenrgicos
Propranolol y Atenolol, as como Clonidina, pueden modificar la expresin
autonmica de las fobias situacionales, como la ansiedad por las presentaciones
en pblico. No obstante no han demostrado ser eficaces para controlar trastornos
severos de ansiedad.
15

Antihistamnicos como Hidroxicina, tienen efecto ansioltico pero a dosis
elevadas producen intensa sedacin.

Neurolpticos: A dosis bajas tienen efecto ansioltico; pero dados sus
importantes efectos secundarios (Trastornos extrapiramidales, discinesias tardas,
trastornos endocrinos, etc.) deben restringirse a pacientes cuya ansiedad forma
parte de un cuadro esquizofrnico, o que no respondan a otra medicacin.