Tratamiento Psicofarmacológico: Kaplan & Sadock Manual de Bolsillo DE

KAPLAN & SADOCK
MANUAL DE BOLSILLO
DE
TRATAMIENTO
PSICOFARMACOLÓGICO
5.ª edición
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Consulting editor
Samoon Ahmad, M.D.

Associate Professor and Attending Physician,
Department of Psychiatry,
NYU School of Medicine,
New York, New York
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KAPLAN & SADOCK
MANUAL DE BOLSILLO
DE
TRATAMIENTO
PSICOFARMACOLÓGICO
5.ª edición
Benjamin J. Sadock, M.D.

Menas S. Gregory Professor of Psychiatry and Vice Chairman,
Department of Psychiatry, New York University School of Medicine;
Attending Psychiatrist, Tisch Hospital;
Attending Psychiatrist, Bellevue Hospital Center;
Honorary Consultant Psychiatrist, Lenox Hill Hospital,
New York, New York
Virginia A. Sadock, M.D.

Professor of Psychiatry, Department of Psychiatry,
New York University School of Medicine;
Attending Psychiatrist, Tisch Hospital;
Attending Psychiatrist, Bellevue Hospital Center,
New York, New York
Norman Sussman, M.D.

Professor of Psychiatry, Department of Psychiatry;
Associate Dean of Postgraduate Programs,
New York University School of Medicine,
New York, New York
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Av. Carrilet, 3, 9.ª planta – Edificio D
Ciutat de la Justícia
08902 L’Hospitalet de Llobregat
Barcelona (España)
Tel.: 93 344 47 18
Fax: 93 344 47 16
e-mail: lwwespanol@wolterskluwer.com
Traducción
M. Gonzalo Claros Díaz para MedicLingua
Cristina García López para MedicLingua
Revisión científica
Julio Pascual
Neurólogo;
Director del área de Neurociencias,
Hospital Central de Asturias
Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y des-
cribir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de
los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información
que incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud
del contenido de la publicación. Esta publicación contiene información general relacionada con trata-
mientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el
consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden conside-
rarse recomendaciones absolutas y universales.
El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce
en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos
fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación sólo tienen la aprobación de la Food
and Drug Administration (FDA) para un uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional
sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica
clínica, por lo que aconsejamos la consulta con las autoridades sanitarias competentes.
Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270)

Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con
ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su transformación,
interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier
medio, sin la autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de
sus cesionarios.
Reservados todos los derechos.

Copyright de la edición en español © 2012 Wolters Kluwer Health, S.A., Lippincott Williams & Wilkins
ISBN edición en español: 978-84-15419-59-4
Depósito legal: M-15863-2012
Edición en español de la obra original en lengua inglesa Kaplan & Sadock’s Pocket Handbook
of Psychiatric Drug Treatment, fifth edition, de Benjamin J. Sadock, Virginia A. Sadock
y Norman Sussman, publicada por Lippincott Williams & Wilkins
Copyright © 2012 Lippincott Williams & Wilkins
530 Walnut Street

Philadelphia, PA 19106351
West Camden Street
Baltimore, MD 21201
ISBN edición original: 978-1-60913-968-1
Composición: alimon estudio, s.l.

Impresión: Data Reproductions Corp.
Impreso en USA
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Dedicado a todos los que cuidan
de aquellas personas
con una enfermedad mental
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Agradecimientos
Queremos dar las gracias especialmente a nuestras dos asistentes editoriales

que trabajaron en éste y otros libros nuestros: Nitza Jones-Sepulveda y Sa-
ra Cain. Sara Cain nos fue de gran ayuda para la preparación de esta edición
de Kaplan & Sadock. Manual de bolsillo de tratamiento psicofarmacológico.
Ambas afrontaron la complejidad de sus tareas con dedicación, destreza y en-
tusiasmo. También queremos agradecer a Victoria Gregg, M.D., y a James Sa-
dock, M.D., ambos médicos de urgencias, por su ayuda. Finalmente, expresar
nuestro agradecimiento a Charles Marmar, M.D., profesor de psiquiatría y jefe
del departamento en el Centro Médico de Langone en el New York University
Langone Medical Center, por sus ánimos y liderazgo.
Benjamin J. Sadock, M.D.

Virginia A. Sadock, M.D.
Norman Sussman, M.D.
vii
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Prefacio
Nos encontramos ante la 5.ª edición de Kaplan & Sadock. Manual de bolsillo
de tratamiento psicofarmacológico, que cubre todo el espectro del tratamiento
farmacológico tal y como se utiliza en la práctica de la psiquiatría. Al igual que
con cada nueva edición, se han actualizado y revisado todos los apartados, se
han añadido otros nuevos y se han incluido los fármacos más recientes. Quere-
mos expresar nuestro especial agradecimiento al Dr. Samoon Ahmad, que ejer-
ció como consulting editor de esta edición. El Dr. Ahmad es un notable experto
en psicofarmacología que nos brindó su ayuda en cada aspecto del libro. Este
manual de fármacos está destinado a psiquiatras, residentes de psiquiatría y es-
tudiantes de medicina que necesitan una información actualizada sobre el uso
de los fármacos con los que se tratan los trastornos psiquiátricos en personas
adultas y en la edad infantil.
A los profesionales de la medicina que no sean psiquiatras, en especial los
especialistas de la atención primaria que recetan psicótropos, este libro tam-
bién les resultará valioso. Otros profesionales de salud mental que trabajan en
el ámbito de la enfermería, la psicología y la asistencia social también encon-
trarán en el libro información sobre los psicofármacos que recetan a sus pa-
cientes o clientes.
CÓMO UTILIZAR ESTE LIBRO

Los fármacos se recogen alfabéticamente y cada apartado proporciona una
enorme cantidad de datos que incluyen: 1) nombre del fármaco; 2) preparación
y dosis; 3) acciones farmacológicas, con la farmacocinética y la farmacodi-
námica; 4) indicaciones para su uso y aplicaciones clínicas; 5) uso en la edad
infantil, la tercera edad y en mujeres embarazadas y lactantes; 6) efectos se-
cundarios y reacciones adversas y alérgicas, e 7) interacciones farmacológicas.
Al comienzo del libro, el lector encontrará una tabla con los fármacos y el
capítulo donde se explica cada uno.
CLASIFICACIÓN
Hemos clasificado los fármacos según su actividad farmacológica y el mecanis-
mo de acción. Hemos introducido este enfoque para reemplazar las categorías
de antidepresivos, antimaníacos, antipsicóticos, ansiolíticos y timorregulado-
res, que son términos amplios que no reflejan con exactitud el uso clínico de los
psicótropos. Por ejemplo, muchos de los denominados antidepresivos se utili-
zan para tratar los trastornos de ansiedad; algunos ansiolíticos se utilizan para
tratar la psicosis, la depresión y los trastornos bipolares; y fármacos de todas
las categorías se utilizan para tratar otros trastornos clínicos, como los trastor-
nos de la alimentación, los trastornos de angustia y los trastornos del control
de los impulsos. Finalmente, fármacos como la clonidina, el propranolol y el
verapamilo sirven para tratar con eficacia una amplia gama de trastornos psi-
quiátricos, pero no encajan en ninguna de las anteriores categorías de fármacos.
ix
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x PREFACIO
Esta clasificación sigue la utilizada en los principales manuales de texto de far-

macología y es igualmente aplicable a la psicofarmacología.
COMPLEMENTOS NUTRICIONALES
Hemos incluido un capítulo que cubre los complementos nutricionales, así co-
mo los productos fitoterapéuticos con propiedades psicoactivas que utilizan
muchas personas que se automedican con estos compuestos. Si bien algunos
podrían resultar beneficiosos, no se han desarrollado estándares de uso, aunque
muchos se encuentran en evaluación clínica auspiciados por el National Center
for Complementary and Alternative Medicine. Los clínicos deben estar atentos
a la posible aparición de efectos adversos con estos fármacos, además de si apa-
recen interacciones farmacológicas con los psicótropos recetados.
REFERENCIAS
Cada capítulo termina con una referencia a la 9.ª edición de Kaplan and
Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry, por si algún lector necesitara
más información sobre un determinado fármaco. Este manual no puede susti-
tuir a un tratado completo de psiquiatría como el que se acaba de mencionar ni
a su compañero, Kaplan & Sadock. Sinopsis de psiquiatría. El propósito del
Kaplan & Sadock. Manual de bolsillo de tratamiento psicofarmacológico es
ser una referencia de fácil acceso para los profesionales ocupados con la forma-
ción o la práctica clínica.
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Índice de capítulos
Agradecimientos.....................................................................................vii
Prefacio...................................................................................................ix
1. Principios generales de psicofarmacología.............................................1
2. Agonistas del receptor adrenérgico α2, antagonistas del receptor
adrenérgico α1: clonidina, guanfacina, prazosina y yohimbina.............25
3. Antagonistas de los receptores adrenérgicos β.......................................35
4. Anticolinérgicos y amantadina...............................................................39
5. Antiepilépticos........................................................................................45
6. Antihistamínicos.....................................................................................56
7. Barbitúricos y fármacos de acción similar.............................................61
8. Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre
los receptores de las benzodiazepinas....................................................68
9. Bupropión................................................................................................80
10. Buspirona................................................................................................ 85
11. Bloqueadores de los canales de calcio....................................................89
12. Carbamazepina y oxcarbazepina............................................................93
13. Inhibidores de la colinesterasa y memantina..........................................101
14. Disulfiram y acamprosato.......................................................................108
15. Precursores de la dopamina y agonistas de los receptores
dopaminérgicos.......................................................................................113
16. Antagonistas del receptor de la dopamina (antipsicóticos
de primera generación)...........................................................................118
17. Lamotrigina............................................................................................137
18. Litio.........................................................................................................141
19. Agonistas de la melatonina: ramelteón y melatonina.............................157
20. Mirtazapina.............................................................................................161
21. Inhibidores de la monoaminooxidasa.....................................................164
22. Nefazodona.............................................................................................171
23. Agonistas del receptor de opioides: metadona y buprenorfina...............174
24. Antagonistas del receptor de opioides: naltrexona,
nalmefeno y naloxona.............................................................................181
25. Inhibidores de la fosfodiesterasa 5.........................................................188
26. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
y noradrenalina ......................................................................................193
27. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina...........................200
xi
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xii Índice de capítulos
28. Antagonistas de serotonina y dopamina, y fármacos de acción

similar (antipsicóticos atípicos o de segunda generación)......................217
29. Simpaticomiméticos y fármacos relacionados.......................................238
30. Hormonas tiroideas.................................................................................248
31. Trazodona...............................................................................................251
32. Tricíclicos y tetracíclicos........................................................................255
33. Valproato.................................................................................................266
34. Complementos nutricionales...................................................................274
35. Intoxicación y sobredosis........................................................................288
Índice alfabético de materias..................................................................299
Sobre los autores.....................................................................................314
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TABLA A xiii
Tabla A
Índice del libro por nombre genérico del fármaco (cont.)
Número
Nombre genérico Título del capítulo de capítulo
Acamprosato Disulfiram y acamprosato 14

Acebutolol Antagonistas de los receptores adrenérgicos β 3
Acetofenazinaa Antagonistas del receptor de la dopamina 16
Alprazolam Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los 8
receptores de las benzodiazepinas
Amantadina Anticolinérgicos y amantadina 4
Amitriptilina Tricíclicos y tetracíclicos 32
Amlodipino Bloqueadores de los canales de calcio 11
Amobarbital Barbitúricos y fármacos que actúan de forma similar 7
Amoxapina Tricíclicos y tetracíclicos 32
Anfetamina Simpaticomiméticos y fármacos relacionados 29
Apomorfina Precursores de la dopamina y agonistas de los 15
receptores dopaminérgicos
Aprobarbital Barbitúricos y fármacos de acción similar 7
Aripiprazol Antagonistas de serotonina y dopamina, y fármacos 28
de acción similar
Armodafinilo Simpaticomiméticos y fármacos relacionados 29
Atenolol Antagonistas de los receptores adrenérgicos β 3
Atomoxetina Simpaticomiméticos y fármacos relacionados 29
Benzatropina Anticolinérgicos y amantadina 4
Benzfetamina Simpaticomiméticos y fármacos relacionados 29
Biperideno Anticolinérgicos y amantadina 4
Bromocriptina Precursores de la dopamina y agonistas de los 15
Buprenorfina Agonistas del receptor de opioides: metadona y 23
bupremorfina
Bupropión Bupropión 9
Buspirona Buspirona 10
Butabarbital Barbitúricos y fármacos de acción similar 7
Butalbital Barbitúricos y fármacos de acción similar 7
Carbamazepina Carbamazepina y oxcarbazepina 12
Carbidopa Precursores de la dopamina y agonistas de los 15
Certirizina Antihistamínicos 6
Ciproheptadina Antihistamínicos 6
Clorpromazina Antagonistas del receptor de la dopamina 16
Clorprotixenoa Antagonistas del receptor de la dopamina 16
Citalopram Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina 27
Clomipramina Tricíclicos y tetracíclicos 32
Clonazepam Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los 8
Clonidina Agonistas del receptor adrenérgico α2, antagonistas 2
del receptor adrenérgico α1: clonidina, guanfacina,
prazosina y yohimbina
Clorazepato Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los 8
Continúa
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xiv TABLA A
Tabla A
Número
Clozapina Antagonistas de serotonina y dopamina, y fármacos 28
de acción similar
Dantroleno Antagonistas del receptor de la dopamina 16
Desipramina Tricíclicos y tetracíclicos 32
Dextroanfetamina Simpaticomiméticos y fármacos relacionados 29
Diazepam Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los 8
Dietilpropión Simpaticomiméticos y fármacos relacionados 29
Difenhidramina Antihistamínicos 6
Disulfiram Disulfiram y acamprosato 14
Donepezilo Inhibidores de la colinesterasa y memantina 13
Doxepina Tricíclicos y tetracíclicos 32
Droperidol Antagonistas del receptor de la dopamina 16
Duloxetina Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina 26
y de la noradrenalina
Escitalopram Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina 27
Estazolam Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los 8
Etclorvinol Barbitúricos y fármacos de acción similar 7
Fendimetrazina Simpaticomiméticos y fármacos relacionados 29
Fenelzina Inhibidores de la monoaminooxidasa 21
Fenmetrazina Simpaticomiméticos y fármacos relacionados 29
Fenobarbital Barbitúricos y fármacos de acción similar 7
Fentermina Simpaticomiméticos y fármacos relacionados 29
Fexofenadina Antihistamínicos 6
Flufenazina Antagonistas del receptor de la dopamina 16
Flumazenil Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los 8
Fluoxetina Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina 27
Flurazepam Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los 8
Fluvoxamina Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina 27
Gabapentina Antiepilépticos 5
Galantamina Inhibidores de la colinesterasa y memantina 13
Glutetimida Barbitúricos y fármacos de acción similar 7
Guanfacina Agonistas del receptor adrenérgico α2, antagonistas 2
Halazepam Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los 8
Haloperidol Antagonistas del receptor de la dopamina 16
Hidrato de cloral Barbitúricos y fármacos de acción similar 7
Hidrocloruro de Antagonistas de serotonina y dopamina, y fármacos 28
lurasidona de acción similar
Hidroxizina Antihistamínicos 6
Iloperidona Antagonistas de serotonina y dopamina, y fármacos 28
de acción similar
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TABLA A xv
Tabla A
Número
Imipramina Tricíclicos y tetracíclicos 32
Isocarboxazida Inhibidores de la monoaminooxidasa 21
Isradipino Bloqueadore de los canales de calcio 11
Labetalol Antagonistas de los receptores adrenérgicos β 3
Lamotrigina Lamotrigina 17
Levacetilmetadol Agonistas del receptor de opioides: metadona y 23
buprenorfina
Levetiracetam Antiepilépticos 5
Levodopa Precursores de la dopamina y agonistas de los 15
Levotiroxina Hormonas tiroideas 30
Liotironina Hormonas tiroideas 30
Litio Litio 18
Loratadina Antihistamínicos 6
Lorazepam Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los 8
Loxapina Antagonistas del receptor de la dopamina 16
Maprotilina Tricíclicos y tetracíclicos 32
Mazindol Simpaticomiméticos y fármacos relacionados 29
Memantina Inhibidores de la colinesterasa y memantina 13
Meprobamato Barbitúricos y fármacos de acción similar 7
Mesoridazina Antagonistas del receptor de la dopamina 16
Metadona Antagonistas del receptor de opioides: naltrexona, 24
nalmefeno y naloxona
Metanfetamina Simpaticomiméticos y fármacos relacionados 29
Metilfenidato Simpaticomiméticos y fármacos relacionados 29
Metilfenobarbital Barbitúricos y fármacos de acción similar 7
Metohexital Barbitúricos y fármacos de acción similar 7
Metoprolol Antagonistas de los receptores adrenérgicos β 3
Mianserina Tricíclicos y tetracíclicos 32
Midazolam Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los 8
Mirtazapina Mirtazapina 20
Moclobemida Inhibidores de la monoaminooxidasa 21
Modafinilo Simpaticomiméticos y fármacos relacionados 29
Molindona Antagonistas del receptor de la dopamina 16
Nadolol Antagonistas de los receptores adrenérgicos β 3
Nalmefeno Antagonistas del receptor de opioides: naltrexona, 24
Naloxona Antagonistas del receptor de opioides: naltrexona, 24
Naltrexona Antagonistas del receptor de opioides: naltrexona, 24
Nefazodona Nefazodona 22
Nifedipino Bloqueadores de los canales de calcio 11
Nimodipino Bloqueadores de los canales de calcio 11
Continúa
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xvi TABLA A
Tabla A
Número
Nortriptilina Tricíclicos y tetracíclicos 32
Olanzapina Antagonistas de serotonina y dopamina, y fármacos 28
de acción similar
Orfenadrina Anticolinérgicos y amantadina 4
Oxazepam Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los 8
Oxcarbazepina Carbamazepina y oxcarbazepina 12
Paraldehído Barbitúricos y fármacos de acción similar 7
Paroxetina Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina 27
Pemolina Simpaticomiméticos y fármacos relacionados 29
Perfenazina Antagonistas del receptor de la dopamina 16
Pergolida Precursores de la dopamina y agonistas de los 15
Profenamina Anticolinérgicos y amantadina 4
Pimozida Antagonistas del receptor de la dopamina 16
Pindolol Antagonistas de los receptores adrenérgicos β 3
Piperacetazina Antagonistas del receptor de la dopamina 16
Pramipexol Precursores de la dopamina y agonistas de los 15
Prazepam Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los 8
Prazosina Agonistas del receptor adrenérgico α2, antagonistas 2
Pregabalina Antiepilépticos 5
Prociclidina Anticolinérgicos y amantadina 4
Proclorperazina Antagonistas del receptor de la dopamina 16
Promazina Antagonistas del receptor de la dopamina 16
Prometazina Antihistamínicos 6
Propranolol Antagonistas de los receptores adrenérgicos β 3
Protriptilina Tricíclicos y tetracíclicos 32
Quazepam Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los 8
Quetiapina Antagonistas de serotonina y dopamina, y fármacos 28
de acción similar
Reserpina Antagonistas del receptor de la dopamina 16
Risperidona Antagonistas de serotonina y dopamina, y fármacos 28
de acción similar
Rivastigmina Inhibidores de la colinesterasa y memantina 13
Ropinirol Disulfiram y acamprosato 14
Secobarbital Barbitúricos y fármacos de acción similar 7
Selegilina Inhibidores de la monoaminooxidasa 21
Sertralina Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina 27
Sildenafilo Inhibidores de la fosfodiesterasa 5 25
Tacrina Inhibidores de la colinesterasa y memantina 13
Tadalafilo Inhibidores de la fosfodiesterasa 5 25
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TABLA A xvii
Tabla A
Número
Temazepam Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los 8
Tiagabina Antiepilépticos 5
Tiopental Barbitúricos y fármacos de acción similar 7
Tioridazina Antagonistas del receptor de la dopamina 16
Tiotixeno Antagonistas del receptor de la dopamina 16
Topiramato Antiepilépticos 5
Tranilcipromina Inhibidores de la monoaminooxidasa 21
Trazodona Trazodona 31
Triazolam Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los 8
Trihexifenidilo Anticolinérgicos y amantadina 4
Trifluoperazina Antagonistas del receptor de la dopamina 16
Triflupromazina Antagonistas del receptor de la dopamina 16
Trimipramina Tricíclicos y tetracíclicos 32
Valproato Valproato 33
Valproico, ácido Valproato 33
Vardenafilo Inhibidores de la fosfodiesterasa 5 25
Venlafaxina Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina 26
y noradrenalina
Verapamilo Bloqueadores de los canales de calcio 11
Vilazodona Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina 27
Yohimbina Agonistas del receptor adrenérgico α2, antagonistas 2
Zaleplón Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los 8
Ziprasidona Antagonistas de serotonina y dopamina, y fármacos 28
de acción similar
Zolpidem Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los 8
Zonisamida Antiepilépticos 5
a Yano se fabrica.
- No se comercializa en España (noviembre de 2011).
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1
Principios generales
de psicofarmacología
INTRODUCCIÓN
Desde su aparición a mediados de la década de 1950, los fármacos utilizados
para tratar los trastornos psiquiátricos se han convertido en una de las clases de
medicamentos más prescritas. Además de los que la Food and Drug Adminis-
tration (FDA) ha autorizado usar en la intervención primaria de los trastornos
mentales, se utilizan otros muchos fármacos para indicaciones no autorizadas.
De hecho, en muchos de los capítulos que siguen se explican los compuestos
diseñados para tratar afecciones generales neurológicas o médicas.
Tres términos generales describen de forma intercambiable los fármacos pa-
ra tratar los trastornos psiquiátricos: los psicótropos, los psicofármacos y los
fármacos psicoterapéuticos. Tradicionalmente se han dividido en cuatro cate-
gorías: 1) antipsicóticos o neurolépticos, para tratar la psicosis; 2) antidepresi-
vos, para tratar la depresión; 3) antimaníacos o timorreguladores, para tratar el
trastorno bipolar, y 4) fármacos contra la ansiedad o ansiolíticos, para tratar los
estados de ansiedad (y que, en dosis altas, también son eficaces como hipnóti-
cos). Sin embargo, tales distinciones categóricas resultan cada día menos váli-
das por las razones siguientes:
1. Muchos fármacos de una clase se utilizan para tratar trastornos asignados
previamente a otra clase. Por ejemplo, la mayoría de los antidepresivos se
utilizan hoy también para tratar un amplio abanico de trastornos de ansiedad.
2. Los fármacos que se introdujeron para tratar la esquizofrenia, como los an-
tagonistas de serotonina y dopamina (ASD), también están indicados para el
tratamiento del trastorno bipolar y presentan cierta actividad antidepresiva.
3. Los fármacos de las cuatro categorías se utilizan para tratar síntomas y tras-
tornos como el insomnio, los trastornos de la conducta alimentaria, altera-
ciones del comportamiento asociadas a la demencia y trastornos del control
de los impulsos.
4. Fármacos como la clonidina, el propranolol, el verapamilo, el modafinilo y
la gabapentina sirven para tratar con eficacia numerosos trastornos psiquiá-
tricos y no resulta fácil encajarlos en la clasificación tradicional.
5. Algunos términos psicofarmacológicos descriptivos son arbitrarios y su sig-
nificado se solapa con el de con otros. Por ejemplo, los ansiolíticos disminu-
yen la ansiedad, los sedantes producen un efecto tranquilizante o relajante y
los hipnóticos producen sueño. Sin embargo, la mayoría de los ansiolíticos
funcionan como sedantes y se pueden utilizar como hipnóticos a altas dosis, y
todos los hipnóticos a dosis bajas se pueden utilizar para una sedación diurna.
CLASIFICACIÓN
En este libro se utiliza una clasificación en la que cada fármaco se explica se-
gún su categoría farmacológica. Cada uno se describe en términos de sus ac-
1
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2 Manual de bolsillo de TRATAMIENTO PSICOFARMACOLÓGICO
ciones farmacológicas, que incluyen la farmacodinamia y la farmacocinética.

También se comentan las indicaciones, las contraindicaciones, las interaccio-
nes entre los fármacos y los efectos secundarios adversos.
La tabla A (v. pág. xiii) recoge cada fármaco psicoterapéutico según su nom-
bre genérico y el título y número del capítulo en el cual se explica.
ACCIONES FARMACOLÓGICAS
Los principales determinantes de los efectos clínicos de un fármaco sobre un
paciente se determinan por sus propiedades farmacocinéticas y farmacodiná-
micas. En términos claros, la farmacocinética describe lo que el cuerpo le hace
al fármaco, y la farmacodinamia describe lo que el fármaco le hace al cuerpo.
Los datos farmacocinéticos permiten seguir la absorción, distribución, meta-
bolismo y excreción del fármaco en el cuerpo, mientras que los datos farma-
codinámicos miden los efectos del fármaco sobre las células del cerebro y de
otros tejidos del organismo.
Farmacocinética
Absorción. Los fármacos llegan al cerebro a través del torrente circulato-
rio. Los que se administran por vía oral se disuelven en el líquido del tubo di-
gestivo –según su liposolubilidad y el pH local del tubo digestivo, la movilidad
y el área de la superficie– y luego se absorben en la sangre.
La acidez en el estómago se puede reducir mediante inhibidores de la bomba
de protones, como el omeprazol, el esomeprazol y el lansoprazol; mediante los
bloqueadores del receptor H2 de la histamina, tales como la cimetidina, la fa-
motidina, la nizatidina y la ranitidina; o mediante antiácidos. La motilidad in-
testinal y gástrica se puede enlentecer mediante los anticolinérgicos, o se puede
aumentar mediante los antagonistas del receptor de la dopamina (ARD), tales
como la metoclopramida. La comida también puede aumentar o disminuir la
velocidad y el grado de absorción del fármaco.
Como norma, la administración parenteral puede alcanzar una concentración
terapéutica en el plasma con más rapidez que la oral. No obstante, algunos fár-
macos se emulsionan deliberadamente en una matriz transportadora insoluble
para la administración intramuscular, que da lugar a la liberación paulatina del
fármaco durante varias semanas. Estas formulaciones se denominan preparacio-
nes de liberación prolongada. La administración intravenosa es la vía más rá-
pida para alcanzar la concentración terapéutica en la sangre, pero también com-
porta el mayor riesgo de efectos adversos potencialmente mortales y súbitos.
Distribución y biodisponibilidad. Los fármacos que circulan unidos a
las proteínas plasmáticas se denominan fijados a las proteínas, y los que cir-
culan sin fijar se denominan libres. Sólo la fracción libre puede atravesar la ba-
rrera hematoencefálica.
La distribución de un fármaco al cerebro está gobernada por el torrente
circulatorio regional del cerebro, la barrera hematoencefálica y la afinidad del
fármaco por sus receptores en el cerebro. Las acciones terapéuticas del fárma-
co se ven favorecidas por un torrente circulatorio encefálico elevado, una alta
liposolubilidad y una elevada afinidad por el receptor.
Un volumen de distribución del fármaco es una medida del espacio aparente
en el cuerpo disponible para contener el fármaco, que puede variar con la edad,
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1 · PRINCIPIOS GENERALES DE PSICOFARMACOLOGÍA 3
el sexo, el contenido del tejido adiposo y el estado de la enfermedad. Un fár-

maco muy liposoluble, como el diazepam, y que, por lo tanto, se distribuye con
mucha facilidad por el tejido adiposo, puede tener una actividad clínica breve a
pesar de que la semivida de eliminación sea muy larga.
La biodisponibilidad se refiere a la fracción de la cantidad total del fármaco
administrado que se puede recuperar posteriormente del torrente circulatorio.
Se trata de una variable importante, porque la normativa de la FDA especifica
que la biodisponibilidad de una formulación genérica no puede diferir de la de
una marca registrada en más del 30 %.
Metabolismo y excreción
Vías metabólicas. Las cuatro vías metabólicas principales para los fárma-
cos son la oxidación, la reducción, la hidrólisis y la conjugación. El metabolis-
mo normalmente produce metabolitos inactivos que se excretan con facilidad,
pero también transforma muchos profármacos inactivos en metabolitos activos
desde el punto de vista terapéutico.
El metabolismo se produce principalmente en el hígado, y la bilis, las heces
y la orina son las vías principales de excreción. Los fármacos psicoterapéuticos
también se excretan en el sudor, en la saliva, en las lágrimas y en la leche materna.
Cuantificación del metabolismo y excreción. Los cuatro parámetros im-
portantes referentes al metabolismo y a la excreción son el tiempo para conse-
guir la concentración máxima en el plasma, la semivida, el efecto de primer
paso y la eliminación.
El tiempo entre la administración de un fármaco y la aparición de la con-
centración máxima en el plasma cambia según la vía de administración y la
velocidad de absorción.
La semivida de un fármaco es la cantidad de tiempo que se necesita para,
mediante el metabolismo y la excreción, reducir a la mitad una concentración
plasmática determinada. Un fármaco administrado uniformemente a intervalos
más cortos que su semivida alcanzará el 97 % de su concentración plasmática
en equilibrio estacionario después de cinco semividas.
El efecto de primer paso se refiere al metabolismo inicial de los fármacos
administrados por vía oral dentro de la circulación portal del hígado. Se descri-
be como la fracción de fármaco absorbido que, sin ser metabolizado, alcanza
la circulación sistémica.
La eliminación es una medida de la cantidad de fármaco excretado por el
cuerpo en un tiempo dado.
Enzimas del citocromo P450. El sistema enzimático del citocromo P450
(CYP) es responsable de la inactivación de la mayoría de los fármacos psicote-
rapéuticos. Se ha denominado así porque las enzimas contienen un grupo hemo
que absorbe una gran cantidad de luz a una longitud de onda de 450 nm. Aun-
que están presentes por todo el cuerpo, estas enzimas actúan principalmente
en el retículo endoplasmático de los hepatocitos y de las células del intestino.
Así pues, la fisiopatología celular, como la ocasionada por la hepatitis vírica o
la cirrosis, podría hacer que las enzimas CYP no sean tan eficaces a la hora de
metabolizar el fármaco.
Las enzimas CYP humanas comprenden varias familias y subfamilias bien
definidas. En la nomenclatura de las CYP, la familia está designada por un
número, la subfamilia por una letra mayúscula y el miembro particular de la
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subfamilia por un segundo número (p. ej., 2D6). Las personas con polimorfis-
mos genéticos en los genes de las CYP que codifican versiones ineficientes se
consideran metabolizadores lentos.
El sistema CYP está sujeto tanto a la inhibición como a la inducción (tabla 1-1):
Inducción. La expresión de los genes del CYP podría inducirse por el alco-
hol, por determinados fármacos (barbitúricos, antiepilépticos) o por el taba-
co. Por ejemplo, un inductor del CYP 3A4, como la cimetidina, aumentaría el
metabolismo y disminuiría la concentración plasmática de un sustrato de 3A4,
como el alprazolam.
Inhibición. Algunos fármacos no son sustratos de una determinada enzima,
pero podrían inhibirla indirectamente y enlentecer el metabolismo de otros que
sí son sustratos. Por ejemplo, la administración simultánea de un inhibidor del
CYP 2D6, como la fluoxetina, inhibiría el metabolismo y, por lo tanto, eleva-
ría la concentración plasmática de los sustratos del CYP 2D6, incluida la ami-
triptilina. Si se inhibe una enzima CYP, entonces se acumula su sustrato hasta
que se metaboliza por un CYP alternativo. La tabla 1-2 recoge los psicótropos
representativos que son sustrato de los citocromos P450 humanos junto con los
inhibidores representativos.
Farmacodinamia
Las principales consideraciones farmacodinámicas son la molécula sobre la
que se actúa, la curva de respuesta a la dosis, el índice terapéutico y la apari-
ción de tolerancia, dependencia y síntomas de abstinencia.
Molécula sobre la que se actúa. Los psicótropos pueden actuar sobre mu-
chas de las moléculas de las células del cerebro. Algunos activan (agonistas) o
inactivan (antagonistas) los receptores de un neurotransmisor específico. Otros,
en particular los antidepresivos, se fijan a los transportadores que normalmente
captan la serotonina o la noradrenalina desde la hendidura sináptica al interior
de la terminación nerviosa presináptica (inhibidores de recaptación), y de esta
forma los bloquean.
Algunos fármacos bloquean el paso de los cationes o de los aniones a través
de los canales iónicos que atraviesan las membranas celulares (inhibidores o blo-
queadores de los canales). Otros se fijan a las enzimas catabólicas que se suelen
encargar de inactivar a los neurotransmisores, con lo que las inhiben y prolongan
la vida útil de los neurotransmisores activos (p. ej., inhibidores de la monoami-
Tabla 1-1
Comparación de la inhibición y de la inducción metabólicas
Inhibición Inducción
Mecanismo Efecto químico directo sobre Incremento de la síntesis de
la enzima existente la enzima metabolizadora
Se necesita exposición Sí No
inmediata
Se necesita exposición previa No Sí
Velocidad de inicio Rápida Lenta
Velocidad de compensación Rápida Lenta
Estudio in vitro Sencillo (homogeneizados Difícil (requiere células
celulares) intactas en el cultivo)
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Tabla 1-2
Fármacos psicótropos representativos que son sustrato de los CYP
humanos junto con los inhibidores representativos
CYP 3A CYP 2D6 CYP 2C19
Sustratos Sustratos Sustratos
Triazolam Desipramina Diazepam a
Alprazolam Nortriptilina Amitriptilina a
Midazolam Paroxetina Citalopram a
Quetiapina Venlafaxina Inhibidores
Nefazodona Tramadol Fluvoxamina
Buspirona Fluoxetina a Omeprazol
Trazodona Citalopram a
Ramelteón Inhibidores
Zolpidem a Quinidina
Amitriptilina a Fluoxetina
Imipramina a Paroxetina
Haloperidol a Bupropión
Citalopram a Terbinafina
Clozapina a Difenhidramina
Diazepam a
Inhibidores
Ritonavir
Ketoconazol
Itraconazol
Nefazodona
Fluvoxamina
Eritromicina
Claritromicina
CYP, citocromo P450.
a Sustrato parcial
nooxidasa). Finalmente, varios fármacos actúan sobre muchas moléculas, aunque

puedan desconocerse los sitios relevantes desde el punto de vista terapéutico.
Curvas de respuesta a la dosis. En la curva de respuesta a la dosis se
representa la respuesta clínica al fármaco en función de su concentración
(fig. 1-1). La potencia se refiere a la comparación de las dosis de diferentes fár-
macos que se necesitan para conseguir un efecto determinado. Por ejemplo,
el haloperidol es más potente que la clorpromazina porque se necesitan unos
2 mg de haloperidol para conseguir el mismo efecto terapéutico que 100 mg de
clorpromazina. Sin embargo, el haloperidol y la clorpromazina tienen la mis-
ma eficacia clínica (es decir, se alcanza la misma respuesta clínica máxima).
Índice terapéutico. El índice terapéutico es una medida relativa de la
toxicidad o inocuidad de un fármaco. Se define como la proporción de la me-
diana de la dosis tóxica (DT50) –la dosis a la cual el 50 % de las personas ex-
perimentan efectos tóxicos– por la mediana de la dosis eficaz (DE50) –la dosis
a la cual el 50 % de las personas experimentan los efectos terapéuticos–. Por
ejemplo, el haloperidol tiene un índice terapéutico elevado, como se pone de
manifiesto por el amplio margen de dosis a las que se prescribe sin tener que
vigilar su concentración en el plasma. Por el contrario, el litio tiene un índice
terapéutico bajo, por lo que conviene vigilar de cerca la concentración en el
plasma para impedir que resulte tóxico.
Las variaciones a la respuesta a un determinado fármaco se producen entre
las personas e incluso dentro de la misma persona. Una persona podría ser hi-
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Ejemplos de curvas dosis-respuesta
C
Efecto terapéutico
Dosis
Figura 1-1. En las curvas de dosis-respuesta se representa el efecto terapéutico en función del
aumento de la dosis, a menudo en forma de logaritmo de la dosis. El fármaco A tiene una respuesta lineal
a la dosis, los fármacos B y C producen curvas sigmoideas y el fármaco D tiene una respuesta curvilí-
nea. Aunque dosis más pequeñas del fármaco B son más potentes que las dosis iguales del fármaco C,
este último tiene una eficacia máxima mayor que el B. El fármaco D presenta un margen terapéutico de
tal forma que tanto las dosis bajas como las altas resultan menos eficaces que las intermedias.
porreactiva, de reactividad normal o hiperreactiva a un determinado fármaco.

Por ejemplo, mientras que algunas personas necesitan 50 mg/día de sertralina,
otras requieren 200 mg/día para controlar los síntomas. Una respuesta al fárma-
co que no esté relacionada con la dosis y que resulte impredecible se denomina
idiosincrásica. Por ejemplo, el diazepam administrado como sedante provoca,
paradójicamente, agitación en algunas personas.
Tolerancia, dependencia y síntomas de abstinencia. Una persona que con
el tiempo acaba respondiendo menos a un determinado fármaco se dice que de-
sarrolla tolerancia a los efectos del mismo. La aparición de la tolerancia se asocia
a la de la dependencia física, que es la necesidad de continuar con la administra-
ción del fármaco para prevenir la aparición de síntomas de abstinencia.
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Las interacciones farmacológicas pueden ser farmacocinéticas o farmacodi-
námicas, y su capacidad para ocasionar problemas graves varía enormemente.
Las interacciones farmacológicas farmacocinéticas hacen referencia a los efec-
tos de los fármacos en función sus respectivas concentraciones plasmáticas.
Las interacciones farmacológicas farmacodinámicas se refieren a los efectos de
los fármacos sobre la actividad de sus receptores correspondientes.
Las interacciones farmacodinámicas entre fármacos que provoquen cambios
bioquímicos aditivos podrían favorecer los efectos adversos tóxicos. Por ejem-
plo, cuando los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) se administran a
la vez que los antidepresivos tricíclicos o que los inhibidores selectivos de la re-
captación de serotonina (ISRS), pueden desencadenar el síndrome serotoninér-
gico, en el cual la serotonina se metaboliza lentamente y, por lo tanto, se acumula
en exceso. La interacción del disulfiram y el alcohol constituye otro ejemplo de
toxicidad ocasionada por las interacciones farmacológicas farmacodinámicas.
Se han estudiado bien algunas interacciones farmacológicas importantes des-
de el punto de vista clínico y se ha demostrado su existencia; otras interacciones
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están bien documentadas, pero tienen sólo un efecto modesto; y todavía que-
dan interacciones reales que no se han demostrado, aunque son razonablemente
plausibles. Los médicos deben recordar que 1) los datos farmacocinéticos con
animales no siempre se pueden extrapolar directamente a los humanos; 2) los
datos in vitro no reproducen necesariamente los resultados obtenidos en las con-
diciones in vivo; 3) los informes de un caso aislado pueden contener información
engañosa, y 4) hay que ser críticos con los estudios de las afecciones agudas,
puesto que no siempre son relevantes para las afecciones estacionarias crónicas.
Otra consideración está relacionada con las interacciones farmacológicas
imaginarias. La persona puede estar tomando sólo el fármaco A y más ade-
lante recibir el fármaco A y el B. El médico podría observar entonces cierto
efecto y atribuirlo a la inducción del metabolismo. De hecho, lo que podría ha-
ber ocurrido es que la persona cumplía mejor el tratamiento en un momento de
observación que en otro, o podría darse otro efecto del cual el médico no fuera
consciente. En la bibliografía clínica se podrían encontrar informes de interac-
ciones farmacológicas imaginarias que son raras o inexistentes.
Los médicos bien informados deben tener en cuenta estas consideraciones y
centrarse en las interacciones importantes para la práctica clínica, y no en las
que sean leves, sin probar o totalmente imaginarias. Al mismo tiempo, deben
mantener una actitud abierta y receptiva hacia la posibilidad de que se produz-
can interacciones farmacológicas farmacocinéticas y farmacodinámicas.
SELECCIÓN DEL FÁRMACO

No hay ningún psicótropo que sea eficaz en todos los pacientes con un diagnósti-
co determinado. La posible eficacia de un fármaco sólo se puede predecir en par-
te y depende de sus propiedades y de la biología del paciente. Las decisiones en
cuanto a la elección del fármaco y su uso se hacen caso por caso, basándose
en el juicio de cada médico. En la selección del fármaco intervienen tres facto-
res que afectan a la probabilidad de éxito: 1) el fármaco, 2) el paciente y 3) la
experiencia y el juicio del médico que lo prescribe. La tabla 1-3 destaca algunos
factores que influyen en la selección de los antipsicóticos.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Una indicación terapéutica es un diagnóstico psiquiátrico, tal y como se define
en la décima revisión de la Clasificación internacional estadística de enferme-
dades y otros problemas de salud (CIE-10) o en el Manual diagnóstico y esta-
dístico de los trastornos mentales, cuarta edición, texto revisado (DSM‑IV-TR,
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition, Text
Revision), para los cuales un fármaco específico mejora los síntomas. Los fár-
macos se aprueban basándose en estudios clínicos a gran escala con un diseño
cuidadoso que demuestran que el fármaco es seguro y que la mejoría clínica
es atribuible al fármaco y no al placebo. A continuación, la FDA concede a un
fabricante el derecho oficial de publicitar el fármaco como seguro y eficaz para
dicha indicación terapéutica.
Los médicos deben distinguir entre las indicaciones terapéuticas oficiales y
las extraoficiales, porque cada fármaco es de hecho seguro y eficaz para tratar no
sólo las indicaciones probadas en estudios a la escala de la FDA, sino también un
abanico mucho más amplio de indicaciones descritas en estudios más pequeños.
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Tabla 1-3
Factores que influyen en la elección de los antipsicóticos
Factor A considerar
Respuesta subjetiva Una reacción disfórica a un fármaco determinado predice
que no se cumplirá con el tratamiento
Escaso cumplimiento de Antipsicóticos inyectables de larga duración (haloperidol,
la medicación o alto flufenazina, risperidona, olanzapina)
riesgo de recidiva
Embarazo Probablemente inyecciones de flufenazina, paliperidona (la mayoría
de datos apoyan su seguridad)
Síntomas cognitivos ASD
Síntomas negativos ASD
Resistente al tratamiento Clozapina
Efectos secundarios
Sensibilidad al SEP Clozapina, quetiapina, iloperidona
Discinesia tardía Clozapina, quetiapina y otros ASD
Aumento de peso Ziprasidona, aripiprazol, haloperidol, flufenazina, asenapina
Aumento de la ASD diferente a la risperidona, antipsicóticos convencionales de
prolactina poca potencia
Sedación Antipsicóticos convencionales de gran potencia, aripiprazol
Complicaciones metabólicas
Diabetes Ziprasidona, aripiprazol, haloperidol, flufenazina, asenapina,
iloperidona
Dislipidemia Antipsicóticos de gran potencia, ziprasidona, aripiprazol, asenapina,
iloperidona
ASD, antagonista de serotonina y dopamina; SEP, efecto secundario extrapiramidal.
Proceso de autorización de un fármaco en Estados Unidos

Según la Food, Drug, and Cosmetic Act de Estados Unidos, que se aprobó en
1938 y se enmendó en su mayor parte más adelante, la FDA tiene autoridad
para 1) controlar la disponibilidad inicial de un fármaco al autorizar sólo los
nuevos fármacos para los que se demuestra su inocuidad y eficacia, y 2) asegu-
rar que la ficha técnica propuesta para el fármaco es verdadera y contiene toda
la información pertinente para su uso eficaz y seguro. La Drug Enforcement
Administration (DEA) ha dirigido un paquete adicional de normas estatales
que clasifican los fármacos según su potencial de abuso (tabla 1-4). Se acon-
seja a los médicos que extremen su atención cuando prescriban medicamentos
regulados.
En general, la FDA no sólo garantiza que un nuevo fármaco es seguro y efi-
caz, sino que también es mejor que los ya existentes que se utilizan para las
mismas indicaciones. El nuevo fármaco no se suele autorizar a menos que la
seguridad y la eficacia sean al menos equivalentes a las de los fármacos exis-
tentes, cuando no superior. La tabla 1-5 resume las fases de investigación que
conducen a la autorización de un nuevo fármaco.
Usos para indicaciones no autorizadas

Después de que se haya aprobado un fármaco para el uso comercial, el médi-
co puede, sin notificar a la FDA ni requerir su autorización, y como parte del
ejercicio de la medicina, recetar conforme a la ley una dosis diferente para una
persona, o bien variar las condiciones de uso para las que se autorizó en la ficha
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técnica. Es decir, la Food, Drug, and Cosmetic Act no restringe la manera en la

que un médico puede utiliza un fármaco autorizado.
No obstante, aunque los médicos puedan tratar a las personas con un fárma-
co autorizado para indicaciones no autorizadas –es decir, para indicaciones que
no están incluidas en la ficha técnica oficial del fármaco– sin violar la Food,
Drug, and Cosmetic Act, hacerlo aumenta el riesgo de incurrir en responsabili-
dad por malas prácticas. Se trata de un problema importante porque, si no se si-
gue la ficha técnica autorizada por la FDA, podrían pensar que el médico se es-
tá apartando del tratamiento de referencia prevalente. Sin embargo, los médicos
pueden recetar la medicación siempre que crean que está indicada desde el pun-
to de vista médico para el bienestar de la persona. Esta aclaración no es baladí
en vista de la escalada de reglamentos para médicos que están emitiendo las
agencias nacionales, federales, estatales y locales.
Tabla 1-4
Características de los fármacos de cada nivel según la DEA
Programa Características del fármaco Ejemplos de fármacos

(nivel del control) en cada programa para cada programa
I Potencial de abuso elevado LSD, heroína, marihuana,
En la actualidad no se acepta su uso en peyote, fenciclidina,
los tratamientos médicos en Estados mescalina, psilocibina,
Unidos, por lo que no se puede nicocodeína, nicomorfina
recetar
Se puede utilizar para investigación
II Potencial de abuso elevado Anfetamina, opio, morfina,
Riesgo de dependencia física grave codeína, hidromorfina,
Riesgo de dependencia psicológica fenmetrazina, amobarbital,
grave secobarbital, pentobarbital,
No hay posibilidad de obtener la receta ketamina, metilfenidato
en la farmacia sin nueva prescripción;
no se receta por teléfono
III Potencial de abuso menor que en los Glutetimida; metiprilón;
niveles I y II nalorfina, sulfonmetano;
Riesgo de dependencia física bajo o benzfetamina;
moderado fendimetrazina;
Riesgo de dependencia psicológica clorfentermina; compuestos
elevado que contienen codeína,
Hay que volver a expender las recetas morfina, opio, hidrocodona,
después de 6 meses o cinco dihidrocodeína;
prescripciones dietilpropión; dronabinol
IV Potencial de abuso bajo Fenobarbital,
Escaso riesgo de dependencia física benzodiazepinasa, cloral
Escaso riesgo de dependencia hidrato, etclorvinol,
psicológica etinamato, meprobamato,
Hay que volver a expender las recetas paraldehído
después de 6 meses o cinco
prescripciones
V El potencial de abuso más bajo de todos Preparaciones opioides que
los medicamentos regulados contienen poca cantidad
de ingredientes medicinales
activos no opioides
DEA, Drug Enforcement Administration; LSD, dietilamida del ácido lisérgico.

a En el Estado de Nueva York, las benzodiazepinas se tratan como sustancias de programa II, que requie-
ren una receta por triplicado para suministrarlas durante 3 meses como máximo.
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Tabla 1-5
Fases del desarrollo del fármaco
Estudios experimentales (preclínicos). Los estudios experimentales para establecer una dosis
tolerable y para identificar los órganos diana de la toxicidad de un nuevo fármaco se deben
realizar antes del primer uso de una nueva entidad química en los humanos. Se necesita una
batería convencional de estudios con animales y de estudios in vitro.
Fase I. En los estudios de fase I se introduce por primera vez el nuevo fármaco en los humanos.
Estos estudios, que se suelen realizar con voluntarios sanos y en estrecha vigilancia (a menudo
con el paciente hospitalizado), sirven para caracterizar la absorción, distribución, metabolismo
y excreción del compuesto, para identificar las toxicidades evidentes asociadas a la administra-
ción del fármaco, y para establecer una dosis tolerable de uso para otros estudios.
Fase II. La fase II comprende los primeros estudios comparativos de la eficacia clínica, que suelen in-
cluir una esmerada selección de pacientes con la enfermedad o afección en estudio. Normalmen-
te se utilizan los controles adecuados, se vigilan estrechamente y se optimizan para la recogida
de datos de eficacia. En esta fase se lleva a cabo un trabajo exploratorio para ayudar a determinar
las dosis óptimas del fármaco.
Fase III. Después de que se hayan establecido las primeras pruebas de la eficacia del fármaco en
los estudios de fase II, se necesita más información sobre la eficacia y la inocuidad para evaluar
la relación global de riesgos y beneficios del fármaco, y para proporcionar una base adecuada
para la ficha técnica. Esta información la proporcionan los estudios de fase III, ensayos amplia-
dos con controles y sin controles.
Fase IV. Después de la autorización del fármaco, se deben llevar a cabo las consiguientes activi-
dades de poscomercialización en la fase IV. En esta fase tienen lugar los estudios para elucidar
las nuevas indicaciones o los efectos secundarios y los riesgos.
Cuando utiliza un fármaco para una indicación no autorizada o en una dosis

fuera del intervalo usual, el médico debe documentar el motivo de esta decisión
de tratamiento en la historia clínica de la persona. Si un médico duda sobre un
plan de tratamiento, debe consultar a un colega o sugerir que la persona en tra-
tamiento busque una segunda opinión.
PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS

En conjunto, los psicótropos son notablemente seguros, en especial si se usan
poco tiempo. Sólo unos pocos fármacos, como el litio, la clozapina, el ácido val-
proico y la carbamazepina, requieren una estrecha vigilancia con análisis bio
químicos. También se ha hecho evidente que es necesario realizar análisis de
sangre periódicos para vigilar los cambios de la glucemia y de las concentracio-
nes de lípidos cuando se utilizan los antipsicóticos más nuevos.
Precauciones
Antes de usar un fármaco, es importante estar preparado para solventar sin
percances cualquier efecto secundario esperado. Los médicos deben estar per-
fectamente informados de cualquier medida de seguridad o precaución de la
bibliografía sobre el producto, y deben prever la respuesta al menos para los
efectos secundarios que se describan con más frecuencia.
Reacciones adversas
Los efectos secundarios constituyen un riesgo inevitable del tratamiento me-
dicamentoso. Aunque es imposible poseer un conocimiento enciclopédico de
todos los posibles efectos adversos de todos los fármacos, los médicos que los
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receten deben estar familiarizados con los más habituales, así como los que
conllevan consecuencias médicas graves. A pesar de que la FDA obliga a
que la ficha técnica contenga los resultados de los ensayos clínicos, muchos de
los efectos adversos recogidos no presentan realmente una relación causal con
el uso del fármaco, y con frecuencia se pasan por alto los efectos secundarios
durante los estudios clínicos. Por este motivo, es importante que los médicos
sigan los informes de los acontecimientos adversos asociados al tratamiento
tras la comercialización. Ningún texto ni documento únicos, ni siquiera la ficha
técnica, contiene una lista completa de los posibles acontecimientos emergen-
tes del tratamiento.
Siempre es mejor anticiparse a los efectos adversos esperados, así como a los
efectos secundarios raros pero potencialmente problemáticos, y tener en cuenta
que estos efectos podrían resultar inaceptables para el paciente. Por ejemplo, la
disfunción sexual, el aumento de peso, la sedación diurna, la sudoración excesi-
va, las náuseas y el estreñimiento seguro que harán que algunos pacientes inte-
rrumpan el tratamiento. Así pues, resulta esencial explicar los posibles efectos
adversos al paciente y determinar si sería probable que algún problema que
surja impediría el correcto cumplimiento. Los efectos adversos suelen plan-
tear menos problemas a las personas si se les ha advertido que pueden tenerlos.
Los efectos secundarios de los fármacos se pueden explicar en buena parte
por sus interacciones con varios sistemas neurotransmisores, tanto en el encéfa-
lo como en la periferia. Los fármacos psicoterapéuticos más antiguos, por ejem-
plo, suelen provocar efectos anticolinérgicos (tabla 1-6) o se unen a los recepto-
res dopaminérgicos, histaminérgicos y adrenérgicos, dando lugar a los efectos
adversos recogidos en la tabla 1-7.
Los fármacos más recientes tienden a tener más actividad neurotransmisora
específica o combinaciones de efectos que los hacen más tolerables que los más
antiguos. Sin embargo, algunos de los efectos secundarios de los fármacos
más recientes siguen siendo problemáticos (tabla 1-8), y en algunos casos –co-
mo las náuseas, el aumento de peso y la disfunción sexual, todos resultantes de
la actividad serotoninérgica– estos efectos son más frecuentes que con los fár-
macos más antiguos. No suele ser posible predecir qué personas no tolerarán un
fármaco serotoninérgico.
Tratamiento de las reacciones adversas habituales
Los fármacos psicoterapéuticos pueden provocar un amplio abanico de efectos
adversos. El tratamiento de cada efecto adverso es similar, independientemen-
te del fármaco psicoterapéutico que esté tomando la persona. Si es posible, se
debe utilizar en su lugar otro fármaco con unos beneficios similares pero con
menos efectos adversos. En cada apartado farmacológico se describen con de-
talle los efectos adversos habituales y su tratamiento.
Disfunción sexual. Se puede producir algo de disfunción sexual con el
uso de muchos psicótropos. Esto es con diferencia el efecto adverso más fre-
cuente asociado al uso de los ISRS. Cerca del 50 % al 80 % de las personas que
toman un ISRS describen alguna disfunción sexual, como disminución de la
libido, eyaculación y erección deficientes, o inhibición del orgasmo femenino.
Como norma, el mejor enfoque para el tratamiento farmacológico de la dis-
función sexual implica cambiar del ISRS a la mirtazapina o el bupropión, fár-
macos que es poco probable que ocasionen disfunción sexual. Si se cree que lo
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Tabla 1-6
Posibles reacciones adversas por el bloqueo
de los receptores muscarínicos de la acetilcolina
Visión borrosa
Estreñimiento
Disminución de la salivación
Disminución de la sudoración
Retraso o retroceso de la eyaculación
Delirios
Exacerbación del asma (por la disminución de las secreciones bronquiales)
Hipertermia (por la disminución del sudor)
Problemas de memoria
Glaucoma de ángulo estrecho
Fotofobia
Taquicardia sinusal
Iscuria
Tabla 1-7
Posibles reacciones adversas de los fármacos psicoterapéuticos
y los sistemas neurotransmisores asociados
Antidopaminérgicos Antihistaminérgicos
Disfunción endocrina Hipotensión
Hiperprolactinemia Sedación
Disfunción menstrual Aumento de peso
Disfunción sexual Varios sistemas neurotransmisores
Trastornos del movimiento Agranulocitosis (y otras discrasias de la sangre)
Acatisia Reacciones alérgicas
Distonía Anorexia
Parkinsonismo Anomalías de la conducción cardíaca
Discinesia tardía Náuseas y vómitos
Antiadrenérgicos (principalmente a) Convulsiones
Mareos
Hipotensión postural
Taquicardia refleja
indicado es un ISRS, añadir un fármaco prosexual como el bupropión puede ser

suficiente para revertir la inhibición sexual debida al ISRS. Los fármacos pro-
sexuales más potentes y mejor tolerados de los que se dispone en la actualidad
son los inhibidores de las fosfodiesterasas, como el sildenafilo.
Ansiedad, acatisia, agitación e insomnio. Muchas personas que inician
un tratamiento con antidepresivos serotoninérgicos (p. ej., fluoxetina) experi-
mentan un aumento de la activación psicomotora en las primeras 2 a 3 semanas.
La agitación debida a los ISRS aumentan modestamente el riesgo de exteriori-
zar impulsos suicidas en las personas en riesgo de suicidio. Durante el período
inicial del tratamiento con ISRS, las personas con riesgo de autolesionarse de-
ben permanecer en estrecho contacto con el médico o hay que hospitalizarlas,
según la evaluación del riesgo de suicidio que haga el médico.
El insomnio y la ansiedad asociados al uso de los serotoninérgicos se pueden
contrarrestar con la administración de una benzodiazepina o trazodona durante
las primeras semanas. Si la agitación es extrema o persiste más allá del perío-
do inicial de 3 semanas, se debe considerar otro tipo de antidepresivo, como la
mirtazapina o un fármaco tricíclico. Tanto la medicación antipsicótica típica
como la atípica se asocian a los trastornos del movimiento que se comentarán
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Tabla 1-8
Efectos secundarios habituales asociados a los nuevos psicótropos
Trastornos del movimiento

Los antipsicóticos de primera generación (ARD) son la causa más frecuente de trastornos del
movimiento inducidos por la medicación. La introducción de los ASD ha reducido enormemen-
te la incidencia de estos efectos secundarios, pero todavía se producen diferentes grados de
parkinsonismo, acatisia y distonía relacionados con la dosis. La risperidona es la que más se
parece a los fármacos más antiguos en relación con estos efectos secundarios. La olanzapina
también provoca más SEP de los que sugieren los ensayos clínicos. Se han descrito pocos
trastornos del movimiento inducidos por los ISRS, que oscilan desde la acatisia a la discinesia
tardía.
Disfunción sexual
El uso de fármacos psiquiátricos puede estar relacionado con la disfunción sexual –disminución
de la libido, eyaculación y erección deficientes, e inhibición del orgasmo femenino–. En los
ensayos clínicos con los ISRS, el alcance de los efectos secundarios sexuales se infraestimó
demasiado porque los datos se basaban en informaciones espontáneas de los pacientes. La
tasa de disfunción sexual en la ficha técnica original de la fluoxetina, por ejemplo, fue < 5 %. En
los estudios posteriores en los que la información sobre los efectos secundarios sexuales se
extrajo mediante cuestiones específicas, se encontró que la tasa de disfunción sexual asociada
a los ISRS estaba entre el 35 % y el 75 %. En la práctica clínica, los pacientes no suelen infor-
mar al médico de manera espontánea sobre la disfunción sexual, por lo que resulta imprescin-
dible preguntárselo. De igual forma, algunas disfunciones sexuales pueden estar relacionadas
con el trastorno psiquiátrico principal. Sin embargo, si la disfunción sexual aparece después de
comenzar la farmacoterapia y la respuesta primaria al tratamiento ha sido positiva, merecerá la
pena que se intenten tratar los síntomas. Se han elaborado listas largas de posibles antídotos
contra estos efectos secundarios, pero pocas intervenciones resultan siempre eficaces, y po-
cas tienen algo más que resultados puntuales para apoyar su uso. Si el efecto adverso sexual
no resulta aceptable para el paciente, médico y paciente deben considerar la posibilidad de
que se produzcan efectos secundarios sexuales cuando se ha seleccionado un fármaco y se
cambia el tratamiento por otro que está menos, o nada, asociado a la disfunción sexual.
Aumento de peso
El aumento de peso acompaña al uso de muchos psicótropos como resultado de retención de
líquidos, del aumento de la ingesta calórica, de la disminución del ejercicio o de la alteración
del metabolismo. El aumento de peso también se puede producir como síntoma de un trastor-
no, por ejemplo bulimia o depresión atípica, o como un signo de recuperación de un episodio
patológico. El aumento de peso como consecuencia del tratamiento suele ser un motivo para
el incumplimiento con una pauta posológica. No se han identificado mecanismos específicos
que provoquen aumento de peso, y parece que los sistemas de la histamina y de la serotonina
intervienen en los cambios de peso relacionados con muchos de los fármacos utilizados para
tratar la depresión y la psicosis. Se ha descrito que la metformina facilita el adelgazamiento
entre los pacientes cuyo aumento de peso se atribuye al uso de inhibidores de recaptación de
serotonina y dopamina, y al ácido valproico. El valproato y la olanzapina se han relacionado
con la aparición de la resistencia a la insulina, que hace aumentar el apetito y, por consiguiente,
el peso.
El aumento de peso es un importante efecto secundario de la clozapina y de la olanzapina. Los fac-
tores genéticos que regulan la masa corporal, así como el problema relacionado de la diabetes
mellitus, parecen implicar al receptor de 5-HT2C. Existe un polimorfismo genético en la región
promotora de este receptor que se ha relacionado con un aumento de peso significativamente
menor respecto a los pacientes con el alelo normal. Cabría esperar que los fármacos con una
gran afinidad por la 5-HT2C tengan un mayor efecto sobre la masa corporal de los pacientes con
un polimorfismo en la región promotora del receptor de 5-HT2C.
Adelgazamiento
El adelgazamiento inicial está asociado al tratamiento con los ISRS, pero suele ser transitorio,
por lo que la mayor parte del peso se recuperará en los primeros meses. Se ha demostrado
que el bupropión provoca una modesta y constante pérdida de peso. Cuando se combina con
cambios en la dieta y en el estilo de vida, este fármaco puede facilitar significativamente que
se pierda más peso. El topiramato y la zonisamida, comercializados como tratamientos para la
epilepsia, producen a veces un adelgazamiento constante y sustancial.
Continúa
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Tabla 1-8
Efectos secundarios habituales asociados a los nuevos psicótropos (cont.)
Cambios de la glucemia
Se aumenta el riesgo de anomalías de la glucemia, como la diabetes mellitus, cuando se aumenta
de peso durante el tratamiento con psicótropos. Los datos no son concluyentes, pero la olan-
zapina aparece con más frecuencia que otros ASD en las notificaciones de anomalías de la
glucemia en ayunas, así como en los casos descritos de diabetes hiperosmolar y cetoacidosis.
Hiponatremia
La hiponatremia está asociada al tratamiento con oxcarbazepina e ISRS, en especial en los ancia-
nos. Los síntomas habituales son confusión, agitación y aletargamiento.
Trastorno cognitivo
El trastorno cognitivo consiste en una alteración en la capacidad para pensar. Se sabe que lo
provocan algunos fármacos, como los agonistas de las benzodiazepinas. Sin embargo, otros
psicótropos ampliamente utilizados, como los ISRS, la lamotrigina, la gabapentina, el litio, los
ADT y el bupropión, también están asociados a diferentes grados de trastorno de la memoria
y dificultades para encontrar las palabras. A diferencia de la amnesia anterógrada inducida
por las benzodiazepinas, estos fármacos provocan un tipo más sutil de olvidos. Los fármacos
con propiedades anticolinérgicas es probable que empeoren el funcionamiento de la memoria.
Sudoración
La transpiración grave que no se deba a la temperatura ambiente estará asociada a los ADT, a los
ISRS y a la venlafaxina. Este efecto secundario a menudo provoca una discapacidad social, que
se ha intentado tratar con fármacos a, tales como la terazosina y la oxibutinina.
Trastornos cardiovasculares
Los fármacos más nuevos son menos propensos a tener efectos cardíacos directos. Muchos de
los antiguos, como los ADT y las fenotiazinas, afectaban a la TA y a la conducción cardíaca. La
tioridazina, que se ha utilizado durante décadas, ha demostrado que alarga el intervalo QTc de
manera dependiente de la dosis, lo que puede aumentar el riesgo de muerte súbita, al retrasar
la repolarización ventricular y provocar taquicardias ventriculares polimorfas en entorchado.
Hoy en día se realiza un escrutinio sistemático de los fármacos nuevos en busca de efectos
cardíacos. Un tratamiento prometedor para la psicosis, el sertindol no se comercializó porque
la FDA obligaba a poner un recuadro negro de advertencia. Los efectos leves sobre el QTc ob-
servados con la ziprasidona retrasaron su comercialización. La olanzapina a dosis elevadas y a
dosis normales altas puede alargar el intervalo PR y retrasar la conducción auriculoventricular.
El tratamiento de los efectos secundarios específicos de cada fármaco se recoge en su capítulo
correspondiente.
Erupción
Cualquier fármaco es una fuente potencial de erupción. Algunos psicótropos, como la carbama-
zepina y la lamotrigina, se han relacionado con un aumento del riesgo de dermatitis exfoliativa
grave, por lo que se debe informar a los pacientes sobre la gravedad de las lesiones generaliza-
das que se producen por encima del cuello y que afectan a las membranas mucosas. Se debe
hacer saber al paciente en el momento de recetarlo que, si se manifestaran tales síntomas, se
tiene que dirigir inmediatamente a urgencias, sin intentar concertar una visita con el psiquiatra
que lo recetó.
ADT, antidepresivo tricíclico; ARD, antagonista del receptor de la dopamina; ASD, antagonista de serotoni-
na y dopamina; FDA, Food and Drug Administration; 5-HT2C, serotonina de tipo 2C; ISRS, inhibidor selec-
tivo de la recaptación de serotonina; PA, presión arterial; QTc, prueba rápida corregida para la frecuencia
cardíaca; SEP, efectos secundarios extrapiramidales.
en el capítulo siguiente sobre los trastornos del movimiento inducidos por la

medicación.
Molestias digestivas y diarrea. La mayor parte de la serotonina del cuer-
po se encuentra en el tubo digestivo y los fármacos serotoninérgicos, en parti-
cular la sertralina, la venlafaxina y la fluvoxamina, pueden, por lo tanto, pro-
ducir dolor epigástrico de leve a moderadamente grave, náuseas y diarrea, en
ocasiones sólo durante las primeras semanas de tratamiento. La sertralina pue-
de producir diarrea y la fluvoxamina es más probable que provoque náuseas.
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Estos síntomas se pueden disminuir al mínimo si se inicia el tratamiento con

una dosis muy pequeña y se toma el fármaco después de comer. La alteración
de la dieta, como la dieta a base de plátano, arroz, puré de manzana y tostadas,
puede reducir la diarrea. Estos síntomas suelen curarse con el tiempo, pero al-
gunas personas nunca se acaban de adaptar y deben cambiar a otro fármaco.
Hemorragia digestiva. Los fármacos que inhiben el transportador de
la recaptación de la serotonina, más notablemente los ISRS y los inhibidores
de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), están asociados a un
aumento de la tendencia a sufrir hemorragias, sobre todo hemorragias digesti-
vas. El riesgo es mayor en los pacientes que están tomando anticoagulantes o
que toman ácido acetilsalicílico o antiinflamatorios no esteroideos, por lo que
hay que vigilarlos por si aparece este efecto secundario; sólo se deben utilizar
si son necesarios.
Cefalea. Una pequeña fracción de las personas que comienzan el trata-
miento con algún fármaco psicoterapéutico pueden experimentar cefalea de
leve a moderadamente grave. A menudo se calman con analgésicos no suje-
tos a prescripción, pero algunas personas puede que tengan que cambiar de
medicación.
Anorexia. Los ISRS, al igual que el bupropión, podrían suprimir el apetito
a corto plazo. Estos fármacos se deben utilizar con cautela en los pacientes que
ya estén peligrosamente por debajo de su peso, y el tratamiento se debe vigilar
muy de cerca. La fluoxetina (60 mg/día) en el contexto de un programa integral
de psicoterapia conductual es un tratamiento autorizado para la bulimia y tam-
bién resulta útil para el tratamiento de la anorexia nerviosa. A menos de que se
disponga de un programa psicoterapéutico integral, los ISRS deben utilizar-
se con cautela con las personas que sufren trastornos de la conducta alimentaria.
Aumento de peso. Los fármacos utilizados con más frecuencia inducen
sobrepeso mediante mecanismos tan diversos como la retención de líquidos, la
estimulación del apetito o la alteración del metabolismo. La olanzapina, la clo-
zapina y la mirtazapina están asociadas al aumento precoz, frecuente y a veces
extremo o persistente de la masa corporal. Los ISRS podrían estar asociados a
un aumento de peso más gradual o de aparición tardía que podría no perderse
con dieta y ejercicio. En estos casos hay que intentar ciertos regímenes de die-
ta y ejercicios de último recurso para hacer funcionar un tratamiento que no
resultaba eficaz. Todavía no se ha encontrado ningún fármaco que suprima el
apetito de modo seguro en todas las personas. Los supresores del apetito más
eficaces, las anfetaminas, no son de uso generalizado debido a que pueden pro-
vocar adicción. La adición de topiramato, 25-200 mg/día, o de zonisamida,
50-150 mg/día, puede ayudar a revertir el aumento de peso inducido por el fár-
maco, siempre que se deba al incremento de la ingesta calórica.
El edema se puede tratar elevando las partes del cuerpo afectadas o admi-
nistrando un diurético. Si la persona añade un diurético a un tratamiento con
litio o con medicaciones cardíacas, el médico debe vigilar las concentraciones
sanguíneas, los análisis bioquímicos de sangre y los signos vitales.
El orlistat no suprime el apetito, sino que bloquea la absorción de grasas
en el intestino, lo que reduce la ingesta calórica de alimentos grasos, pero no
afecta ni a los glúcidos ni a las proteínas. Dado que el orlistat provoca la reten-
ción de grasas de la dieta en el intestino, con frecuencia produce un exceso de
flatulencia.
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Somnolencia. Muchos psicótropos provocan sedación. Algunas personas

pueden contrarrestar este efecto adverso con cafeína, pero esta práctica empeo-
rará la hipotensión ortostática.
Es importante que el médico alerte a la persona de la posibilidad de sedación
y documente que se avisó al paciente de que no condujera ni operara ningún
equipo peligroso si se sintiera sedado por los medicamentos. Afortunadamente,
algunos de los nuevos antidepresivos y antipsicóticos es mucho menos probable
que provoquen sedación, y los nuevos fármacos deberán sustituir a la medica-
ción sedante cuando sea posible. El modafinilo se puede añadir para contrarres-
tar los efectos sedantes residuales de los psicótropos.
Xerostomía. La sequedad de boca se debe al bloqueo de los receptores
muscarínicos de la acetilcolina. Cuando las personas intentan aliviar la xe-
rostomía chupando constantemente caramelos duros azucarados, aumentan el
riesgo de caries dental. Pueden evitar el problema mascando chicles sin azúcar
o chupando caramelos duros sin azúcar.
Algunos médicos recomiendan el uso de una disolución al 1 % de pilocarpi-
na, un agonista colinérgico, para lavar la boca tres veces al día. Otros médicos
sugieren comprimidos de betanecol, otro agonista colinérgico, 10-30 mg una
vez o dos veces al día. Es mejor comenzar con 10 mg una vez al día y aumen-
tar la dosis lentamente. Los efectos adversos de los colinomiméticos, como el
betanecol, incluyen pequeños temblores, diarrea, calambres abdominales y la-
grimeo excesivo.
Vista borrosa. El bloqueo de los receptores muscarínicos de la acetilco-
lina provoca midriasis (dilatación de la pupila) y cicloplejía (parálisis del mús-
culo ciliar), lo que da lugar a vista borrosa. El síntoma se puede aliviar con co-
lirios colinomiméticos. Se puede recetar una gota de solución de pilocarpina
al 1 % cuatro veces al día. Como alternativa, se puede utilizar betanecol de la
misma forma que para la xerostomía. El topiramato, un antiepiléptico utilizado
a menudo para tratar al aumento de peso inducido por fármacos, puede provo-
car glaucoma y, a la postre, ceguera. Se debe indicar a los pacientes que infor-
men inmediatamente en cuanto noten algún cambio en la vista cuando utilicen
topiramato.
Iscuria. La actividad anticolinérgica de muchos fármacos psicoterapéuti-
cos puede conducir a disuria inicial, goteo posmiccional, iscuria y aumento de
infecciones de las vías urinarias. El riesgo de estos efectos adversos aumenta
en los ancianos con hiperplasia prostática. Para el tratamiento de los efectos
adversos urológicos suele resultar eficaz administrar 10-30 mg de betanecol
tres a cuatro veces al día.
Estreñimiento. La actividad anticolinérgica de los fármacos psicotera-
péuticos puede ocasionar estreñimiento. Como tratamiento de primera línea
se recetan laxantes formadores de masa, disponibles en diversas marcas co-
merciales. Si el tratamiento falla, se pueden probar purgantes, tales como el
hidróxido de magnesio, u otros preparados laxantes. El uso continuado de los
purgantes puede acabar por hacerles perder su eficacia. También se pude utili-
zar betanecol, 10-30 mg tres o cuatro veces al día.
Hipotensión ortostática. La hipotensión ortostática se debe al bloqueo de
los receptores adrenérgicos a1. El riesgo particular de los ancianos es el de su-
frir una hipotensión ortostática. El riesgo de rotura de cadera por caída aumen-
ta significativamente entre las personas que toman fármacos psicoterapéuticos.
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Hay que enseñar a los pacientes, de la manera más simple posible, a levan-
tarse lentamente y a sentarse en cuanto sufran mareos. Los tratamientos para
la hipotensión ortostática son las siguientes: evitar la cafeína, ingerir al menos
2 l de líquido al día, añadir sal a la comida (a menos que lo prohíba el médico),
reevaluar las dosis de la medicación hipotensora y llevar medias de sostén. Ra-
ramente se necesita fludrocortisona.
Sobredosis
Un efecto adverso extremo del tratamiento farmacológico es el intento de sui-
cidio mediante la sobredosis con un fármaco psicoterapéutico. Los médicos
deben ser conscientes del riesgo y deben recetar los fármacos más seguros
posibles.
Cuando el paciente pueda tender al suicidio, es una buena práctica prescribir
recetas irrellenables para cantidades pequeñas de fármacos. En los casos extre-
mos, hay que intentar comprobar que las personas están tomando la medicación y
no acaparando las píldoras para un intento posterior de sobredosificación. Puesto
que las personas podrían intentar suicidarse justo cuando empiezan a mejorar,
los médicos deben seguir teniendo cuidado al recetar cantidades grandes de me-
dicación antes de que la persona se haya recuperado casi completamente, y estos
pacientes deben acudir a la consulta al menos cada semana.
Los médicos también deben tener en cuenta la posibilidad de una sobredosis
accidental, en particular la de los niños en casa. Hay que informar a los pacientes
de que mantengan los fármacos psicoterapéuticos en un lugar seguro.
Síndromes de abstinencia (por suspensión definitiva)

Una serie de fármacos, entre ellos la paroxetina, la venlafaxina, la duloxetina,
la sertralina, la fluvoxamina y los fármacos tricíclicos y tetracíclicos, llevan
asociada la aparición transitoria de síntomas leves cuando la dosis se suspende
definitivamente o se reduce. Los síntomas de abstinencia más graves están aso-
ciados al litio (manía de rebote), a los ARD (discinesias tardías) y a las benzo-
diazepinas (ansiedad e insomnio).
Los signos y los síntomas del síndrome de abstinencia después del uso de
algún ISRS consisten en agitación, náuseas, desequilibrio y disforia. El síndro-
me es más probable que tenga lugar si la semivida del fármaco en el plasma es
breve, si se ha tomado el fármaco durante al menos 2 meses, o si se utilizan
dosis mayores y se deja de tomar el fármaco abruptamente. Los síntomas duran
poco tiempo y se pueden disminuir al mínimo mediante una reducción gradual
de la dosis.
DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS

Diagnóstico y la identificación de los síntomas a combatir
El tratamiento con los fármacos psicoterapéuticos comienza con la formación
de un vínculo terapéutico entre el doctor y la persona que busca tratamiento. La
anamnesis inicial se destina a definir el problema clínico tan exhaustivamente
como sea posible, con especial atención a la identificación de los síntomas espe-
cíficos que deben combatirse y cuya mejora indicará que el tratamiento farmaco-
lógico está resultando eficaz.
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Antecedentes de la medicación. Los antecedentes pasados y presentes

de la medicación explican el uso de todos los fármacos con receta, sin receta,
fitoterapéuticos y drogas que haya tomado alguna vez, incluidos la cafeína, el
etanol y la nicotina; la secuencia con la que se tomaron los fármacos; las dosis
utilizadas; los efectos terapéuticos; los efectos adversos; detalles de cualquier
sobredosis; y las razones para suspender definitivamente cualquier fármaco.
Las personas y sus familias suelen ignorar los fármacos que se han utilizado
antes, su dosis y la duración del tratamiento. Este desconocimiento puede refle-
jar la tendencia de los médicos a no explicar sus indicaciones farmacológicas
antes de escribir las recetas. Los médicos deben proporcionar el registro por
escrito de sus prescripciones con fármacos a cada persona, para que los presen-
ten a los futuros cuidadores.
Hay que procurar obtener información de cómo respondió la persona a los
fármacos que haya tomado antes debido a que, por su trastorno mental, puede
describir inadecuadamente los efectos de un ensayo farmacológico anterior.
Por lo tanto, si es posible, conviene hacerse con la historia clínica de las perso-
nas para confirmar sus respuestas.
Cómo explicar los fundamentos, los riesgos,

los beneficios y las alternativas al tratamiento
No debe simplificarse en exceso el uso de los psicótropos, ni debe pensarse que
cada diagnóstico tiene su píldora. Existen muchas variables que repercuten en
la respuesta psicológica de un individuo al tratamiento farmacológico. Algunas
personas pueden ver un fármaco como una panacea, y otras como una agresión.
El cumplimiento de la pauta posológica mejora si, en el momento de prescribir
el fármaco, se permite que la persona formule todas las cuestiones que le sur-
jan, si se le facilitan folletos que refuercen el uso adecuado de la medicación,
si se le simplifica la posología tanto como sea posible y si se le asegura que las
consultas ambulatorias comenzarán a la hora de la cita programada.
Elección del fármaco

Antecedentes farmacológicos. Se debe seleccionar un fármaco concre-
to según los antecedentes del paciente respecto a la respuesta a los fármacos
(cumplimiento, respuesta terapéutica y efectos adversos), a los antecedentes fa-
miliares de respuesta al fármaco y al tipo de efectos adversos esperados para
esa persona en particular. Si un fármaco ya había funcionado con eficacia en
una persona o un familiar suyo, se debe utilizar el mismo a menos que haya al-
guna razón específica para descartarlo.
Gama de reacciones adversas. Los psicótropos de una misma clase son
igualmente eficaces, pero difieren en los efectos adversos. Hay que seleccio-
nar un fármaco cuya probabilidad de exacerbar algún trastorno previo, tanto
médico como psiquiátrico, sea menor, y cuyos efectos secundarios más proba-
bles le resulten aceptables al paciente. No obstante, podrían surgir reacciones
idiosincrásicas.
Evaluación del resultado

Las mejoras clínicas que se produzcan durante el transcurso del tratamiento
farmacológico podrían no estar necesariamente relacionadas con los efectos
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farmacológicos del fármaco. Por ejemplo, el sufrimiento psicológico a menudo

mejora cuando un cuidador médico transmite confianza al paciente. Muchos
trastornos remiten espontáneamente, por lo que «sentirse mejor» podría deber-
se a una coincidencia en vez de a la medicación. Por lo tanto, resulta crucial
identificar sin ambigüedad la naturaleza y la evolución esperada de las mejorías
clínicas debidas a los efectos farmacológicos de la medicación.
En la práctica clínica, la impresión subjetiva de una persona sobre un efecto
beneficioso del fármaco es el único indicador coherente de la respuesta futura
a ese fármaco. La evaluación de la respuesta sintomática en estudios clínicos
aleatorizados, con doble ciego y controlados con placebo se basan en escalas de
valoración psiquiátricas cuantitativas, tales como la Escala breve de evaluación
psiquiátrica (BPRS, Brief Psychiatric Rating Scale), la Escala para síndromes
negativos y positivos, la Escala de evaluación de Montgomery-Asberg para la
depresión (MADRS, Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), la Escala
de evaluación de Hamilton para la depresión (HAM-D), la Escala de evaluación
de Hamilton para la ansiedad (HAM-A) o la Escala de evaluación de la activi-
dad global (EEAG: GAF, Global Assessment of Functioning).
Ensayos terapéuticos. Los pacientes preguntan con mucha frecuencia por
el tiempo que tienen que estar tomando la medicación. Se les debe dar una ex-
plicación razonable de probabilidades, pero se les puede decir que es mejor ver
primero si la medicación funciona en ellos y si los efectos secundarios les re-
sultan aceptables. Cualquier explicación más definitiva de la duración del tra-
tamiento deberá esperar a que esté claro el nivel de éxito. Incluso los pacientes
con una aversión filosófica a tomar psicótropos pueden decidir que continúan
la medicación indefinidamente si la mejoría es grande.
El tratamiento se divide conceptualmente en tres fases: el ensayo terapéu-
tico inicial, la continuación y la fase de mantenimiento. El período inicial del
tratamiento debe durar al menos varias semanas debido al retraso en los efec-
tos terapéuticos que caracteriza a la mayoría de las clases de psicótropos. La
duración necesaria de un «ensayo terapéutico» de un fármaco se debe explicar
al comienzo del tratamiento, de modo que el paciente no idee expectativas po-
co realistas de una mejora inmediata de los síntomas. Por desgracia, es más
probable que los pacientes sufran los efectos secundarios en el transcurso del
tratamiento farmacológico antes que algún alivio de su trastorno. Hay casos en
los que la medicación puede incluso empeorar algunos síntomas. Se les debe
recordar que una escasa respuesta inicial a la medicación no indica nada sobre
el resultado final del tratamiento. Por ejemplo, muchos pacientes con trastorno
de angustia sufren agitación o un aumento de las crisis de angustia después de
comenzar un tratamiento con ISRS o con tricíclicos. Los agonistas benzodia-
zepínicos son una excepción de la regla de que existe un retraso en el comienzo
clínico. En la mayoría de los casos, sus efectos ansiolíticos e hipnóticos resultan
evidentes de inmediato.
La toma de la medicación no proporciona una protección absoluta frente a
la recaída. Sin embargo, el tratamiento continuo sí mostrará una protección
significativa.
Razones posibles de los fracasos terapéuticos
El fracaso del ensayo de un fármaco específico debería hacer que el médico
tenga en cuenta una serie de posibilidades.
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Primero, ¿el diagnóstico original fue el correcto? Esta consideración debe

incluir la posibilidad de que coexistiera un trastorno sin diagnosticar, o droga-
dicción o alcoholismo.
Segundo, ¿la persona tomó el fármaco como se le dijo?
Tercero, ¿se administró el fármaco a una dosis suficiente durante el tiempo
adecuado? Las personas pueden tener diferentes velocidades metabólicas y de
absorción para un mismo fármaco, y, si es posible, se debe obtener la concen-
tración plasmática del fármaco para evaluar esta variable.
Cuarto, ¿los efectos adversos del fármaco produjeron signos y síntomas que
no están relacionados con la enfermedad original? Si es así, ¿estos efectos con-
trarrestan la respuesta terapéutica? Los antipsicóticos, por ejemplo, producen
acinesia, que se parece a la abstinencia de psicóticos; la acatisia y el síndrome
neuroléptico maligno se parecen a un incremento de la agitación psicótica. Los
ISRS producen cansancio, insomnio y embotamiento afectivo, síntomas que se
parecen a las manifestaciones de la depresión.
Quinto, ¿la interacción farmacocinética o farmacodinámica con otro fárma-
co que se estuviera tomando redujo la eficacia del fármaco psicoterapéutico?
Independientemente de la selección y uso óptimos del fármaco, algunos pa-
cientes no responden a los distintos ensayos de la medicación.
Se conoce mal el fenómeno de «fatiga» del fármaco, en el que los pacientes
que lo venían tomando durante mucho tiempo, con un buen efecto, de repente
vuelven a presentar los síntomas. Se han sugerido una serie de posibilidades
para la pérdida del efecto terapéutico, entre las que se encuentran:
• Tolerancia farmacodinámica o farmacocinética (taquifilaxia).
• Efectos secundarios (apatía, anhedonia, embotamiento afectivo).
• Comienzo de un trastorno médico con morbilidad asociada.
• Incremento de la gravedad de la enfermedad o cambio en la patogenia de la
enfermedad (progresión).
• Agotamiento de la sustancia efectora (¿neurotransmisor?).
• Concentración plasmática del fármaco situada por debajo o por encima de
su margen terapéutico.
• Acumulación de los metabolitos perjudiciales.
• Diagnóstico inicial erróneo.
• Pérdida de la respuesta al placebo.
• Falta de bioequivalencia cuando se compara con una versión genérica.
Estrategias para incrementar la eficacia

La estrategia inicial más fructífera con la que incrementar la eficacia de un fár-
maco psicoterapéutico consiste en revisar si el fármaco se ha tomado correc-
tamente. Una nueva evaluación clínica de los síntomas psiquiátricos y de los
fundamentos del tratamiento farmacológico constituye una de las herramientas
más valiosas del psicofarmacólogo con la que descubrir los impedimentos para
la eficacia del fármaco que pasaron desapercibidos con anterioridad.
Añadir un fármaco con otra indicación se denomina tratamiento adyuvan-
te. El aumento a menudo comporta el uso de un fármaco que no se considera
en principio un psicótropo. Por ejemplo, para tratar la depresión suele añadirse
la hormona tiroidea a un antidepresivo autorizado. En una situación típica, un
paciente responde poco o nada a una medicación y el médico añade un segun-
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do fármaco para inducir una respuesta mejor, de manera que, en algunos casos,
la politerapia acaba siendo la norma. Casi todos los pacientes con trastorno
bipolar toman más de un psicótropo. La politerapia con fármacos para la depre
sión hace tiempo que se considera la mejor opción para los pacientes con de
presión psicótica. De igual forma, los ISRS suelen mejorar parcialmente a los
pacientes con un trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), por lo que la adición de
un ASD resultaría provechosa.
La medicación también se puede combinar para contrarrestar los efectos se-
cundarios, para tratar síntomas específicos y como una medida temporal para
la transición de un fármaco a otro. Añadir un nuevo fármaco sin retirar el fár-
maco anterior, en particular cuando el primero ha resultado sólo parcialmente
beneficioso, es una práctica habitual. Esto se puede realizar como parte de un
plan de transición desde un fármaco que no está produciendo una respuesta sa-
tisfactoria o como un intento de mantener al paciente en politerapia.
Una limitación del aumento es que se incrementan el incumplimiento y los
efectos adversos, y el médico podría ser incapaz de determinar si era el segun-
do fármaco solo o la politerapia lo que dio lugar a un éxito terapéutico o a un
efecto adverso determinado. La politerapia creará un efecto de amplio espectro
y cambiará la proporción de los metabolitos.
La disminución del riesgo de interacciones entre fármacos, la simplicidad y
un coste menor son algunos de los méritos de una monoterapia con un perfil
farmacológico diferente. Tomar un solo fármaco resulta menos trabajoso que
dos o tres, y es menos probable que el paciente se resista al tratamiento. Muchos
pacientes son reticentes a tomar incluso un fármaco, y menos aún dos.
COMBINACIÓN DE PSICOTERAPIA Y FARMACOTERAPIA

Muchos pacientes se tratan mejor con una combinación de medicación y psi-
coterapia. En muchos casos, los resultados de combinar ambos tratamientos
son superiores que cuando se usa sólo uno. Por ejemplo, la medicación alivia la
depresión que a menudo interfiere con la introspección y la concentración que
se necesitan para la psicoterapia. Y a la inversa, los pacientes que ya están en
psicoterapia tienen más probabilidad de seguir tomando la medicación.
Duración del tratamiento

Uso de la dosis correcta. Las dosis subterapéuticas y las pautas incomple-
tas de tratamiento no se deben recetar únicamente para apaciguar la angustia
del médico por la aparición de efectos adversos. La prescripción de fármacos
para los trastornos mentales la debe realizar un profesional sanitario y requiere
una observación clínica continua. Hay que vigilar muy de cerca la respuesta al
tratamiento y la aparición de los efectos adversos. La dosis del fármaco se debe
ajustar en concordancia, y tan rápido como sea posible se instaurarán los trata-
mientos apropiados de los efectos adversos que aparezcan.
Tratamiento de mantenimiento a largo plazo. Las personas con tras-
tornos del estado de ánimo, de ansiedad y esquizofrénicos tienen mayor riesgo
de recaída en la enfermedad en casi cualquier fase de su vida. Aunque algunos
pacientes suspendan definitivamente el tratamiento porque los fármacos resul-
tan ineficaces o se toleran mal, muchos interrumpen la medicación porque se
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sienten bien. Esto podría deberse a un tratamiento eficaz o simplemente a una

remisión natural. Los médicos deben anticiparse y alertarlos de las variacio-
nes naturales que ocurren en las enfermedades psiquiátricas. Por ejemplo, una
persona que ha estado tomando medicación para tratar un episodio psicótico
agudo podría experimentar, inmediatamente después, un período relativamente
libre de síntomas, por lo que, de forma impulsiva, podría dejar de tomar la me-
dicación sin informar al médico.
Los datos a largo plazo demuestran que quienes dejan de tomar la medica-
ción después de que desaparezca un episodio agudo de enfermedad mental in-
crementan notablemente el riesgo de recidiva durante el año siguiente en com-
paración con las personas que cumplen el tratamiento de mantenimiento. El
hecho es que la mayoría de los trastornos psiquiátricos son crónicos o recurren-
tes. Con alteraciones como el trastorno bipolar, la esquizofrenia o la depresión
acompañada de tentativas suicidas, las consecuencias de la recaída son graves.
Los médicos que vigilan el tratamiento están obligados a «educar» conti-
nuamente al paciente y a insistir en la importancia de tomar la medicación. Al
comparar las enfermedades psiquiátricas con las afecciones médicas crónicas
habituales, como la hipertensión y la diabetes mellitus, los médicos ayudarán a
los pacientes a comprender que los psicótropos no curan los trastornos, sino que
más bien evitan que sus manifestaciones ocasionen sufrimiento o incapacidad.
POBLACIONES ESPECIALES
Niños. Quitando los fármacos para el trastorno por déficit de atención con
hiperactividad y para el TOC, los psicótropos utilizados habitualmente no es-
pecifican en la ficha técnica cómo usarlos con los niños. Cuando se utilizan
para tratar a niños y a adolescentes, los resultados se extrapolan de los estudios
con adultos, por lo que conviene hacerlo con cautela. Por ejemplo, en los niños,
al ser más pequeño el volumen de distribución, se debería usar una dosis más
baja que en los adultos, pero al ser más alto el índice metabólico, se necesita-
rá una mayor proporción de miligramos de fármaco por kilogramo de masa
corporal.
En la práctica, conviene comenzar con una dosis pequeña e incrementarla
hasta que se observen los efectos clínicos. No obstante, el médico podría utili-
zar dosis adultas en los niños si fueran eficaces y los efectos adversos resulta-
ran aceptables.
Ancianos. Cuando hay que tratar a los ancianos, las alteraciones de la fre-
cuencia cardíaca, la hipotensión, la alteraciones cognitivas y las caídas consti-
tuyen las principales fuentes de preocupación. Como seguramente metaboliza-
rán los fármacos lentamente (tabla 1-9), requerirán dosis bajas de medicación.
Otro problema reside en que los ancianos a menudo toman otros medicamen-
tos, lo que requiere que los médicos tengan en cuenta las posibles interacciones
farmacológicas.
En la práctica, se debe comenzar el tratamiento con dosis bajas, típicamente
en torno a la mitad de la dosis normal, que luego se elevará con incrementos
pequeños, y más lentamente que con un adulto de mediana edad, hasta que se
consiga un beneficio clínico o la aparición de efectos adversos inaceptables.
Aunque muchos ancianos requieren dosis bajas de medicación, muchos otros
requieren la dosis adulta habitual.
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Tabla 1-9
Farmacocinética y envejecimiento
Fase Cambio Efecto

Absorción Incremento del pH gástrico La absorción se enlentece, pero es
Disminuyen los villi superficiales completa
Disminuye la motilidad gástrica y el
vaciado del estómago
Disminuye la perfusión intestinal
Distribución Disminuyen el agua corporal total y El Vd aumenta para los fármacos
la masa corporal magra liposolubles, y disminuye para los
Aumenta la grasa corporal total, más hidrosolubles
notable en las mujeres que en los
hombres
Disminuye la albúmina, aumenta Se incrementa el porcentaje
la globulina g, no cambia la fármacos libres que estaban
glucoproteína ácida fijados a la albúmina
Metabolismo Renal: disminuyen el torrente La disminución del metabolismo
circulatorio renal y la tasa de conduce a una prolongación
filtración glomerular de las semividas, si el Vd sigue
Hepático: disminuye la actividad siendo el mismo
enzimática y la perfusión
Masa corporal Disminuye Razonar como mg/kg
total
Sensibilidad del Puede aumentar Aumenta el efecto
receptor
Vd, volumen de distribución.

De Guttmacher L.B. Concise Guide to Somatic Therapies in Psychiatry. Washington, DC: American Psy-
chiatric Press, 1988: 126, con autorización.
Mujeres embarazadas y lactantes. Los médicos que tuvieran que recetar

psicótropos durante el embarazo deben sopesar los riesgos conocidos o la falta
de información sobre los riesgos que conlleva la falta de tratamiento. La regla
básica consiste en no administrar ningún fármaco a una mujer que esté emba-
razada (en particular durante el primer trimestre) o que esté amamantando a su
hijo, a menos que su trastorno mental sea grave.
Si hubiera que utilizar un fármaco asociado al riesgo de defectos congénitos
durante el embarazo, será necesario explicar los riesgos y los beneficios del tra-
tamiento, así como el aborto terapéutico. Los psicótropos más teratógenos son
el valproato, la carbamazepina y, en menor grado, el litio. La exposición al val-
proato está asociada a un riesgo significativo de espina bífida y anomalías cra-
neofaciales de línea media, y la exposición a la carbamazepina provoca defec-
tos similares. El complemento preventivo con ácido fólico reduciría el riesgo de
espina bífida. La exposición al litio durante el embarazo conlleva un riesgo pe-
queño de anomalía de Ebstein, una anomalía grave del desarrollo del corazón.
La administración de fármacos psicoterapéuticos durante el parto, o poco an-
tes, puede provocar sedación y depresión respiratoria neonatales, lo que posible-
mente requeriría la ventilación mecánica, o la dependencia física del fármaco,
que requeriría la desintoxicación y el tratamiento de un síndrome de abstinencia.
Prácticamente todos los psicótropos se secretan en la leche de las madres
lactantes.
Personas con insuficiencia renal o hepática. Las personas con insufi-
ciencia hepática por cualquier causa, como cirrosis, hepatitis, trastornos meta
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bólicos y obstrucción del conducto colédoco, corren el riesgo de acumular una

alta concentración de fármacos metabolizados en el hígado. Los fármacos que
se excretan por los riñones se acumularían a una concentración tóxica en las
personas con insuficiencia renal por cualquier causa, como ateroesclerosis, ne-
frosis, nefritis, trastornos infiltrativos y obstrucción de las vías urinarias. La
presencia de insuficiencia hepática o renal implica la administración de una
dosis reducida, normalmente la mitad de la recomendada para las personas sa-
nas. Se debe estar particularmente atentos a los signos y síntomas de los efectos
adversos de los fármacos en las personas con trastornos hepáticos o renales. Si
estuviera disponible, la vigilancia de la concentración plasmática del fármaco
ayudaría a guiar los ajustes de la dosis.
Personas con otras enfermedades médicas. Hay que descartar que la
causa de los síntomas psiquiátricos esté en un trastorno médico. Las consi-
deraciones sobre el uso de los psicótropos en las personas enfermas desde el
punto de vista médico son un posible incremento de la sensibilidad a los efec-
tos adversos del fármaco, un aumento o disminución del metabolismo y de la
excreción del fármaco, e interacciones con otros fármacos. Al igual que con los
niños y con los ancianos, la práctica clínica más razonable consiste en comen-
zar con una dosis baja, incrementarla lentamente y vigilar los efectos adversos
y clínicos. Hay que prestar una atención especial a las posibles interacciones
entre la enfermedad y el fármaco. Los pacientes con diabetes, por ejemplo, no
deben tratarse con fármacos como la mirtazapina ni la olanzapina por el riesgo
a aumentar de peso, ni con fármacos tales como la olanzapina o el valproato,
que provocan resistencia a la insulina. Los pacientes con trastornos convulsivos
no deben tomar bupropión ni maprotilina ni clomipramina, que disminuyen el
umbral de las convulsiones.
Vigilancia bioquímica
La mayoría de los psicótropos utilizados con más frecuencia no requieren la
comprobación sistemática. No obstante, se pueden prevenir las complicaciones
graves del tratamiento con determinados fármacos con la vigilancia bioquími-
ca de su concentración plasmática o los indicadores analíticos de disfunción
orgánica. Además de los fármacos que requieren vigilancia, las pruebas ana-
líticas y la vigilancia terapéutica de la sangre dependerán del contexto clínico.
El tratamiento con litio y clozapina hay que vigilarlo con regularidad. Puesto
que se ha incrementado la politerapia de antidepresivos con fármacos antipsi-
cóticos atípicos, resulta prudente realizar un ECG de partida y de seguimiento.
En el apartado donde se describe cada fármaco se encontrará más información
sobre la vigilancia.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «General Principles of Psychophar-
macology», apartado 31-1, pág. 2965, y «Pharmacokinetics and Drug Interactions», aparta-
do 31-2, pág. 2988, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.
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2
Agonistas del receptor
adrenérgico α2, antagonistas del
receptor adrenérgico α1: clonidina,
guanfacina, prazosina y yohimbina
La clonidina se desarrolló inicialmente como hipotensor debido a sus efectos

noradrenérgicos. Se trata de un agonista del receptor adrenérgico α2 y reduce
la noradrenalina del plasma. Se ha estudiado en muchas afecciones neurológi-
cas y psiquiátricas, como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad
(TDAH), los tics, la abstinencia de opiáceos y de alcohol, y el trastorno por estrés
postraumático (TEPT). Se ha usado poco porque con frecuencia se produce se-
dación e hipotensión, y porque en los niños afecta al corazón. La guanfacina, otro
agonista del receptor adrenérgico α2, se ha utilizado con más frecuencia debido a
su afinidad diferencial por determinados subtipos del receptores adrenérgicos α2,
lo que da lugar a que la sedación y la hipotensión sean escasas. No obstante, exis-
ten menos estudios clínicos sobre la guanfacina que sobre la clonidina.
La prazosina, un antagonista del receptor adrenérgico α1, ha resultado bene-
ficiosa para el tratamiento de los trastornos del sueño asociados a un trastorno
por estrés postraumático.
CLONIDINA Y GUANFACINA
Acciones farmacológicas
La clonidina y la guanfacina se absorben bien en el tubo digestivo y alcanzan
una concentración plasmática máxima 1-3 h después de la administración oral.
La semivida de la clonidina es de 6-20 h y la de la guanfacina, de 10-30 h.
Los efectos de los agonistas de la clonidina y de la guanfacina sobre los re-
ceptores adrenérgicos α2 presinápticos en los núcleos simpáticos del cerebro
dan lugar a una disminución de la cantidad de noradrenalina liberada desde las
terminaciones nerviosas presinápticas. Esto sirve generalmente para reanudar
el tono simpático del cuerpo a un nivel inferior y disminuir la excitación.
Indicaciones terapéuticas
En la psiquiatría clínica se ha experimentado mucho más con la clonidina que
con la guanfacina. Existe un interés reciente en el uso de la guanfacina para las
mismas indicaciones que responden a la clonidina porque la guanfacina tiene
una semivida más larga y carece, relativamente, de efectos sedantes.
Abstinencia de opioides, de alcohol, de benzodiazepinas o de nicotina.
La clonidina y la guanfacina son eficaces a la hora de reducir los síntomas
autónomos por la retirada rápida de los opioides (p. ej., hipertensión, taqui-
cardia, dilatación de las pupilas, sudoración, lagrimeo y rinorrea), pero no
las sensaciones subjetivas que van asociadas. La administración de clonidina
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(0,1‑0,2 mg dos a cuatro veces al día) se inicia antes de la desintoxicación y

después se disminuye poco a poco durante 1 a 2 semanas (tabla 2-1).
La clonidina y la guanfacina reducen los síntomas de abstinencia del alco-
hol y de las benzodiazepinas, como la ansiedad, la diarrea y la taquicardia.
También reducen los síntomas de deseo compulsivo, ansiedad e irritabilidad
producidos por la abstinencia de la nicotina. Para una buena desintoxicación, la
formulación de la clonidina en parches transdérmicos está asociada a un mejor
cumplimiento a largo plazo que la formulación en comprimidos.
Síndrome de Gilles de la Tourette. La clonidina y la guanfacina son fár-
macos eficaces para el tratamiento del síndrome de Gilles de la Tourette. La
mayoría de los médicos comienzan a tratarlo con los antagonistas del receptor
de la dopamina de referencia (haloperidol y pimozida) y los antagonistas de se-
rotonina y dopamina (risperidona y olanzapina). Sin embargo, si los efectos ad-
versos de estos fármacos plantean problemas, se debe comenzar el tratamiento
con clonidina o guanfacina. La dosis inicial de la clonidina para los niños es
de 0,05 mg/día, que se puede aumentar a 0,3 mg/día en varias dosis. Se nece-
sitan 3 meses antes de que se puedan observar sus efectos beneficiosos en los
pacientes con el síndrome de Gilles de la Tourette. Se ha descrito que la tasa de
respuesta llega al 70 %.
Tabla 2-1
Protocolos de clonidina oral para la desintoxicación de opioides
Clonidina de 0,1 mg a 0,2 mg por vía oral 4 veces al día; mantener para una PA sistólica
< 90 mm Hg o bradicardia; estabilizar durante 2-3 días y luego ir disminuyendo la dosis durante
5-10 días
O
Clonidina de 0,1 mg a 0,2 mg por vía oral cada 4-6 h cuando sea necesario por los signos
o síntomas de abstinencia; estabilizar durante 2 a 3 días y luego ir disminuyendo la dosis
durante 5-10 días
O
Dosis de ensayo con clonidina de 0,1 mg a 0,2 mg por vía oral o sublingual (para los pacientes
que pesan más de 90 kg); comprobar la PA cada hora. Si la PA diastólica > 70 mm Hg y no hay
síntomas de hipotensión, el tratamiento comenzará del siguiente modo:
Peso (kg) Número de parches de clonidina
< 50 1 parche
50-72 2 parches
72-90 2 parches
> 90 2 parches
O
Dosis de ensayo de clonidina oral de 0,1 mg; comprobar la PA después de 1 h
(si PA sistólica < 90 mm Hg, no poner el parche)
Colocar dos parches transcutáneos de clonidina (o tres parches si el paciente pesa > 68 kg) en
una zona lampiña de la parte superior del cuerpo; luego
Durante las primeras 23 h después de la aplicación del parche, administrar clonidina oral a
0,2 mg cada 6 h; luego
Durante las siguientes 24 h, dar clonidina oral a 0,1 mg cada 6 h
Cambiar los parches cada semana
Después de 2 semanas con dos parches, cambiar a un parche (o dos parches si el paciente pesa
> 68 kg)
Después de 1 semana con 1 parche, no poner más parches
PA, presión arterial.

De «American Society of Addiction Medicine. Detoxification: Principle and Protocols». En: The Principles
Update Series: Topics in Addiction Medicine, apartado 11. American Society of Addiction, 1997, con au-
torización.
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2 · Agonistas del receptor adrenérgico α 2… 27
Otros trastornos con tics. La clonidina y la guanfacina reducen la frecuen-

cia y la gravedad de los tics de las personas que sufren estos trastornos con o
sin TDAH concomitante.
Hiperactividad y agresividad en los niños. La clonidina y la guanfacina
pueden ser alternativas útiles para el tratamiento del TDAH, sustituyendo a los
simpaticomiméticos y a los antidepresivos, que pueden producir un empeora-
miento paradójico de la hiperactividad en algunos niños con retraso mental,
agresividad o características en el espectro del autismo. La clonidina y la guan-
facina pueden mejorar el estado de ánimo, reducir el nivel de actividad y mejo-
rar la adaptación social. Algunos niños afectados pueden responder favorable-
mente a la clonidina, pero otros simplemente quedan sedados. La dosis inicial
es de 0,05 mg/día; puede aumentarse a 0,3 mg/día en varias dosis. La eficacia
de la clonidina y de la guanfacina a la hora de controlar la hiperactividad y la
agresividad suele disminuir tras varios meses de uso.
La clonidina y la guanfacina se pueden usar en politerapia con el metilfeni-
dato o la dextroanfetamina para tratar la hiperactividad y la falta de atención,
respectivamente. Se han descrito unos pocos casos de muerte súbita de niños
que tomen clonidina y metilfenidato a la vez; sin embargo, no se ha demostrado
de modo concluyente que estos fármacos hayan contribuido a estas muertes. El
médico debe explicar a la familia que la eficacia y la seguridad de esta politera-
pia no se ha investigado en estudios comparativos. Si se utiliza esta politerapia,
resulta imprescindible una evaluación cardiovascular periódica que incluya los
signos vitales y electrocardiogramas.
Trastorno por estrés postraumático. Las exacerbaciones agudas del
TEPT podrían estar asociadas a síntomas hiperadrenérgicos, tales como hipe-
rexcitación, respuesta de sobresalto exagerada, insomnio, pesadillas vívidas,
taquicardia, agitación, hipertensión y sudor. Estos síntomas podrían remitir con
clonidina o, para lograr un mayor beneficio durante la noche, con el uso de la
guanfacina.
Otros trastornos. La clonidina también puede estar indicada para otros
trastornos de ansiedad (trastorno de angustia, fobias, trastorno obsesivo-com-
pulsivo y trastorno de ansiedad generalizada) y manías, los cuales pueden ser
sinérgicos con el litio o la carbamazepina. En informes puntuales se ha seña-
lado la eficacia de la clonidina para la esquizofrenia y para la discinesia tardía.
Un parche de clonidina reduce la hipersalivación y la disfagia ocasionadas por
la clozapina. Se ha descrito que el uso a dosis bajas resulta eficaz contra los tras-
tornos perceptivos persistentes por alucinógenos.
Precauciones y reacciones adversas

Los efectos adversos más frecuentes asociados a la clonidina son xerostomía,
xeroftalmía, cansancio, sedación, mareos, náuseas, hipotensión y estreñimien-
to, que dan lugar a que el 10 % de los pacientes que la toman dejen de hacer-
lo. Algunas personas también sufren disfunción sexual. Se puede desarrollar
tolerancia a estos efectos adversos. Un perfil adverso similar, pero más leve,
se observa con la guanfacina, en especial con dosis de 3 mg o más al día. Los
adultos con la presión arterial (PA) por debajo de 90/60 mm Hg o con arritmias
cardíacas, en especial con bradicardia, no deben tomar clonidina ni guanfaci-
na. La aparición de la bradicardia obliga a una suspensión definitiva escalonada
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y gradual del fármaco. La clonidina en particular está asociada a la sedación,

algo a lo que no se suele desarrollar tolerancia. La clonidina puede inducir
efectos adversos poco frecuentes del sistema nervioso central (SNC) entre los
que se encuentran el insomnio, la ansiedad y la depresión; los efectos adversos
raros del SNC incluyen sueños demasiado intensos, pesadillas y alucinaciones.
La retención de líquidos debida al tratamiento con clonidina se puede tratar
con diuréticos.
La formulación del parche transdérmico de clonidina puede ocasionar irri-
tación local de la piel, que se puede disminuir al mínimo con la rotación de los
sitios donde se aplica.
Sobredosis. Las personas que ingieran una sobredosis de clonidina pueden
quedar en coma y con las pupilas contraídas, síntomas que se parecen a los de
una sobredosis de opioides. Otros síntomas de la sobredosis consisten en la dis-
minución de la PA, del pulso y de la frecuencia respiratoria. La sobredosis de la
guanfacina produce una versión más suave de estos síntomas. Hay que evitar
la administración de clonidina y guanfacina durante el embarazo y en las ma-
dres lactantes. Los ancianos son más sensibles al fármaco que los adultos más jó-
venes, y los niños son vulnerables a los mismos efectos adversos que los adultos.
Retirada. La suspensión definitiva repentina de la clonidina puede pro-
vocar ansiedad, inquietud, sudores, temblor, dolor abdominal, palpitaciones,
cefalea y un aumento drástico de la PA. Estos síntomas aparecerían unas 20 h
después de la última dosis de clonidina y también se observarían si se saltaran
una o dos dosis. De vez en cuando aparece un conjunto similar de síntomas
entre 2 y 4 días después de la suspensión definitiva de la guanfacina, pero la
evolución habitual es que la PA vuelva poco a poco a la de referencia al cabo
este tiempo. Dado que podrían aparecer síntomas de abstinencia, las dosis de
clonidina y guanfacina se deben escalonar lentamente.
Interacciones farmacológicas
La clonidina y la guanfacina provocan sedación inmediata durante el trata-
miento. Cuando se administran con otros depresores activos del SNC, como
los barbitúricos, el alcohol y las benzodiazepinas, hay que tener en cuenta que
podrían aparecer efectos sedantes aditivos. Los pacientes que toman fármacos
que interfieren con la conducción del nódulo auriculoventricular y del nódulo
sinoauricular, como los bloqueadores β, los inhibidores del canal de calcio y
los digitálicos, podrían necesitar que se les reduzca la dosis. Esta politerapia
aumenta el riesgo de bloqueo auriculoventricular y de bradicardia. No se debe
dar la clonidina con antidepresivos tricíclicos, porque estos pueden inhibir los
efectos hipotensores de aquella.
Interferencias de laboratorio
No se conoce ninguna interferencia asociada a la utilización de la clonidina ni
de la guanfacina.
Dosificación y directrices clínicas

La clonidina está disponible en comprimidos de 0,1, 0,2 y 0,3 mg. Suele comen-
zarse con una dosis de 0,1 mg por vía oral dos veces al día; se puede aumentar
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2 · Agonistas del receptor adrenérgico α 2… 29
la dosis 0,1 mg/día hasta la cantidad adecuada (hasta 1,2 mg/día). La clonidina

siempre se debe retirar escalonadamente para evitar la hipertensión de rebote,
que podría aparecer unas 20 h después de la última dosis. Existe una formula-
ción transdérmica semanal de clonidina con dosis de 0,1, 0,2 y 0,3 mg/día. Suele
comenzarse con un parche de 0,1 mg/día, que se cambiará cada semana en los
adultos y cada 5 días en los niños. Cabe aumentar la dosis, si fuera necesario,
cada 1 a 2 semanas. La transición de la formulación oral a la transdérmica se
debe llevar a cabo poco a poco, solapándolas durante 3 a 4 días.
La guanfacina está disponible en comprimidos de 1-2 mg. Suele comenzar-
se con una dosis de 1 mg antes de dormir, que puede aumentarse hasta 2 mg
después de 3 a 4 semanas, si fuera necesario. Independientemente de la indi-
cación para la que se utilicen la clonidina o la guanfacina, no deben emplearse
si una persona se vuelve hipotensa (PA por debajo de 90/60 mm Hg). Recien-
temente, la FDA ha autorizado una preparación de liberación prolongada de la
guanfacina.
YOHIMBINA
La yohimbina es un antagonista del receptor adrenérgico α2 que se utiliza co-
mo tratamiento de la disfunción eréctil inducida por la medicación y por causas
desconocidas. En la actualidad, el sildenafilo, sus congéneres (v. cap. 25) y el
alprostadil se consideran más eficaces para esta indicación que la yohimbina,
que procede de un alcaloide hallado en las Rubaceae y otros árboles relaciona-
dos, y en la planta Rauwolfia serpentina.
La yohimbina se absorbe erráticamente después de la administración oral, y la
biodisponibilidad oscila del 7 % al 87 %. Presenta un considerable metabolismo
hepático de primer paso. Afecta el sistema nervioso autónomo simpaticomimé-
tico al aumentar la concentración de noradrenalina en el plasma. La semivida
de la yohimbina es de 0,5 h a 2 h. Desde el punto de vista clínico, la yohimbina
incrementa el tono parasimpático (colinérgico).
La yohimbina se ha utilizado para tratar la disfunción eréctil. La erección del
pene se ha relacionado con la actividad colinérgica y el bloqueo adrenérgico α2,
que teóricamente incrementa la entrada de sangre en el pene, disminuye su sa-
lida, o bien ambas cosas. Se ha descrito que este fármaco ayuda a contrarrestar
la pérdida de deseo sexual y la inhibición del orgasmo provocada por algunos
antidepresivos serotoninérgicos (p. ej., inhibidores selectivos de la recaptación
de la serotonina). No resulta útil para estas indicaciones en las mujeres.
Precauciones
Los efectos secundarios de la yohimbina son ansiedad, subida de la PA y de
la frecuencia cardíaca, incremento de la actividad psicomotora, irritabilidad,
temblores, cefaleas, irritación cutánea, mareos, polaquiuria, náuseas, vómitos
y sudoración. Los pacientes con trastorno de angustia muestran una sensibili-
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dad elevada a la yohimbina y sufren un incremento de la ansiedad, de la PA y

de la concentración del 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG) en el plasma.
La yohimbina se debe utilizar con precaución en las pacientes y no se debe
utilizar en quienes padezcan insuficiencia renal, cardiopatías, glaucoma o ten-
gan antecedentes de úlcera gástrica o duodenal.
La yohimbina bloquea los efectos de la clonidina, de la guanfacina y de otros
agonistas del receptor α2.
No se conoce ninguna asociada al uso de la yohimbina.

La yohimbina está disponible en comprimidos de 5,4 mg y su dosificación para
el tratamiento del disfunción eréctil es de unos 18 mg/día en dosis entre 2,7 mg
y 5,4 mg tres veces al día. Si aparecieran efectos adversos importantes, prime-
ro se debe reducir la dosis y luego se incrementará de nuevo poco a poco. La
yohimbina se debe utilizar con buen criterio en los pacientes psiquiátricos, ya
que puede tener un efecto adverso sobre su estado mental. Dado que no tiene
ningún efecto repetitivo sobre la disfunción eréctil, su uso sigue generando
controversias, por lo que los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE-5) consti-
tuyen la medicación preferida para este trastorno.
PRAZOSINA
La prazosina es un derivado de la quinazolina y forma parte de una nueva clase
química de hipotensores. A diferencia de los fármacos mencionados anterior-
mente, que son bloqueadores α2, se trata de un antagonista del receptor adre-
nérgico α1.
Se desconoce el mecanismo exacto de la acción hipotensora de la prazosina,
en particular sobre cómo consigue eliminar las pesadillas. Se sabe que provoca
una disminución de la resistencia periférica total que está relacionada con su
acción como un antagonista del receptor adrenérgico α1. La PA disminuye tan-
to en la posición supina como en bipedestación, y se nota con más claridad en la
PA diastólica. Después de la administración oral, su concentración en el plasma
humano alcanza el máximo a unas 3 h, con una semivida plasmática de 2 h a
3 h; la mayor parte está fijada a las proteínas plasmáticas. No se ha observado
ningún tipo de tolerancia con el tratamiento a largo plazo.
Acción terapéutica
La prazosina se utiliza en psiquiatría para eliminar las pesadillas, en particular
las asociadas al TEPT.
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Tabla 2-2
Agonistas del receptor adrenérgico α2 utilizados en psiquiatríaa
Dosis inicial Intervalo de dosis Dosis inicial Dosis usual

Fármaco Preparaciones usual en los niños usual en los niños usual en los adultos en los adultos
Comprimidos 0,1, 0,2, 0,3 mg 0,05 mg/día Comprimidos de hasta 0,1-0,2 mg dos a cuatro 0,3-1,2 mg/día dos o tres
de clonidina 0,3 mg/día en varias veces al día veces al día (dosis
dosis (0,2-0,8 mg/día) máxima: 1,2 mg/día)
Sistema transdérmico de 0,1, 0,2, 0,3 mg/día 0,05 mg/día Parche de hasta 0,1 mg/día Parche semanal de
clonidina 0,3 mg/día cada cada 7 días 0,1 mg/día
5 días (dosis máxima: 0,6 mg/día
0,5 mg/día cada 7 días
cada 5 días)
Guanfacina Comprimidos 1 mg/día al acostarse 1-2 mg/día al acostarse 1 mg/día al acostarse 1-2 mg al acostarse
de 1 y 2 mg (dosis máxima: (dosis máxima:
3 mg/día) 3 mg/día)
a Las dosis varían en función las indicaciones médicas, como la hipertensión.
31
24/04/12 19:44

Durante los ensayos clínicos y el seguimiento tras la comercialización, las
reacciones más frecuentes fueron mareos (10,3 %), cefaleas (7,8 %), somnolen-
cia (7,6 %), falta de energía (6,9 %), debilidad (6,5 %), palpitaciones (5,3 %) y
náuseas (4,9 %). En la mayoría de los casos, los efectos secundarios desapare-
cieron con el tratamiento continuo o se toleraron sin llegar a disminuir la dosis
del fármaco. No se debe utilizar la prazosina en madres lactantes ni durante el
embarazo.
No se han descrito.
No se han descrito.

El fármaco se suministra en cápsulas de 1, 2 y 5 mg y un pulverizador nasal.
Las dosis terapéuticas utilizadas con más frecuencia suelen oscilar de 6 mg/día
a 15 mg/día administrados en varias dosis, ya que las dosis de más de 20 mg
no incrementan la eficacia. Al añadir un diurético u otro hipotensor, la dosis se
debe reducir a 1 mg o 2 mg tres veces al día para después volver a titularla. El
uso concomitante de un inhibidor de la PDE-5 puede provocar la reducción adi-
tiva de la PA e hipotensión sintomática; por consiguiente, el tratamiento con el
inhibidor de la PDE-5 debe comenzar en la dosis más baja cuando los pacientes
ya están tomando prazosina.
La tabla 2-2 proporciona un resumen de los agonistas del receptor adrenér-
gico α2 utilizados en psiquiatría.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «α2-Adrenergic Receptor Agonists»,
apartado 31-4, pág. 3004, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.
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3
Antagonistas de los
receptores adrenérgicos β
Debido a las inervaciones de muchos, cuando no la mayoría, de los órganos

y vasculatura periféricos por la división simpática del sistema nervioso autó
nomo, sus funciones acaban siendo controladas, en parte, por una de las dos
principales clases de receptores adrenérgicos: los receptores α (tratados en el
capítulo 2 sobre agonistas de los receptores adrenérgicos α) y los receptores β.
Estos receptores se subdividen a su vez según su acción y localización, y se lo
calizan tanto periféricamente como en el sistema nervioso central (SNC). Poco
después de que se usaran para indicaciones cardíacas, se describió que el pro
pranolol resultaba útil contra la agitación, y su uso en psiquiatría se extendió
rápidamente. Los cinco antagonistas de receptores β que se utilizan con más
frecuencia en psiquiatría son el propranolol, el nadolol, el metoprolol, el pindo
lol y el atenolol.
Los antagonistas de los receptores β se diferencian entre sí según su lipofilia,
vías metabólicas, selectividad por los receptores β y semividas (tabla 3-1). Los
antagonistas de los receptores β del tubo digestivo se absorben con distinta efi
cacia. Los fármacos que son más liposolubles (es decir, son lipófilos) es más
probable que atraviesen la barrera hematoencefálica y que entren en el cerebro;
los menos lipófilos es menos probable que lleguen al cerebro. Cuando se desee
actuar sobre el SNC, sería preferible un fármaco lipófilo, pero cuando sólo se
desean efectos periféricos estaría indicado uno menos lipófilo.
Mientras que el propranolol, el nadolol, el pindolol y el labetalol tienen esen
cialmente la misma potencia sobre los receptores tanto β1 como β2, el metopro
lol y el atenolol presentan mayor afinidad por el receptor β1 que por el β2. La
selectividad relativa por el β1 les confiere pocos efectos pulmonares y vascula
res, aunque se deben utilizar con cautela en las personas con asma, porque estos
fármacos conservan alguna actividad sobre los receptores β2.
El pindolol tiene efectos simpaticomiméticos además de ser un antagonis
ta β, lo que ha permitido que se use para el aumento de los antidepresivos. El
pindolol, el propranolol y el nadolol poseen cierta actividad antagonista sobre
los receptores 5-HT1A de la serotonina.
Trastornos de ansiedad
El propranolol resulta útil para el tratamiento de la fobia social, principalmente
de tipo desempeño (p. ej., ansiedad incapacitante antes de la ejecución musical).
Los datos disponibles también indican que se usa en el tratamiento del trastor
no de angustia, del trastorno por estrés postraumático y del trastorno de ansie
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34
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Tabla 3-1
Fármacos adrenérgicos β utilizados en psiquiatría
Categoría Fijación a Selectividad Dosis inicial usual Dosis máxima

Fármaco de embarazo proteínas (%) Lipófilo ASI Metabolismo del receptor Semivida (h) (mg) usual (mg)
Atenolol D 6-16 No Renal β1 > β2 6-9 50 una vez al día 50-100 una vez
al día
Metoprolol C 5-10 Sí Hepático β1 > β2 3-4 50 dos veces al día 75-150 dos
veces al día
Nadolol C 30 No Renal β1 = β2 14-24 40 una vez al día 80-240 una vez
al día
Propranolol C > 90 Sí Hepático β1 = β2 3-6 10-20 dos/tres 80-140 tres
veces al día veces al día
Pindolol B 40 Sí Mínima Hepático β1 > β2 3-4 5 tres/cuatro veces 60 dos/tres
al día veces al día
ASI, actividad simpaticomimética intrínseca.
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3 · Antagonistas de los receptores adrenérgicos β 35
dad generalizado. En la fobia social, el criterio habitual de tratamiento consiste

en tomar de 10 mg a 40 mg de propranolol 20-30 min antes de la situación que
provoca la ansiedad. Se pueden realizar comprobaciones del antagonista de los
receptores β antes de usarlo ante una situación que provoque ansiedad para ase
gurarse de que el paciente no sufre ningún efecto adverso debido al fármaco o
a la dosis. Los antagonistas de los receptores β pueden embotar la cognición en
algunas personas y resultan menos eficaces para el tratamiento del trastorno de
angustia que las benzodiazepinas o que los inhibidores selectivos de la recap
tación de serotonina (ISRS).
Temblor postural provocado por el litio

Los antagonistas de los receptores β resultan beneficiosos para el temblor pos
tural inducido por el litio y para otros temblores posturales provocados por
la medicación –por ejemplo, los provocados por los antidepresivos tricíclicos
(ADT) y el valproato–. El tratamiento inicial para este trastorno del movimien
to incluye disminuir la dosis de litio, eliminar los factores agravantes, como la
cafeína, y administrar el litio al acostarse. Sin embargo, si estas intervenciones
no resultan adecuadas, hay que tratar con 20-160 mg/día de propranolol de dos
o tres veces al día, porque suele resultar eficaz para el tratamiento del temblor
postural provocado por el litio.
Acatisia aguda provocada por los neurolépticos

Muchos estudios han demostrado que los antagonistas de los receptores β pue
den resultar eficaces para el tratamiento de la acatisia aguda provocada por los
neurolépticos. La mayoría de los médicos creen que, para esta indicación,
los antagonistas de los receptores β son más eficaces que los anticolinérgicos y
que las benzodiazepinas. Los antagonistas de los receptores β no resultan efi
caces para el tratamiento de dichos trastornos del movimiento provocados por
los neurolépticos, como la distonía aguda o el parkinsonismo.
Agresividad y comportamiento violento

Los antagonistas de los receptores β pueden ser útiles a la hora de reducir el
número de arrebatos agresivos y violentos de las personas con trastornos im
pulsivos, esquizofrenia y agresividad asociada a lesiones del cerebro, tales co
mo traumatismo, tumores, lesión anóxica, encefalitis, alcoholismo y trastornos
degenerativos (p. ej., enfermedad de Huntington).
Abstinencia alcohólica
Se ha descrito que el propranolol resulta útil como un adyuvante de las benzo
diazepinas, pero no como monoterapia para tratar la abstinencia alcohólica. Se
ha propuesto la pauta posológica siguiente: nada de propranolol para un pulso
por debajo de 50 lat/min; 50 mg de propranolol para un pulso entre 50 lat/min y
79 lat/min; y 100 mg de propranolol para un pulso de 80 lat/min o más.
Tratamiento adyuvante para los antidepresivos

Se ha utilizado el pindolol para potenciar y acelerar los efectos antidepresivos
de los ISRS, de los fármacos tricíclicos y del tratamiento electroconvulsivo.
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Con estudios pequeños se ha demostrado que el pindolol administrado al co

mienzo del tratamiento antidepresivo puede acortar en varios días la latencia
de la respuesta, que dura usualmente entre 2 y 4 semanas. Dado que los anta
gonistas de los receptores β posiblemente inducirán una depresión en algunas
personas, las estrategias de potenciación con estos fármacos conviene dejarlas
claras mediante estudios controlados.
Otros trastornos
Una serie de casos clínicos y estudios controlados han aportado datos que indi
can que los antagonistas de los receptores β podrían proporcionar un pequeño
beneficio a las personas con esquizofrenia y síntomas maníacos. También se
han utilizado en algunos casos de tartamudeo (tabla 3-2).

Los antagonistas de los receptores β están contraindicados en las personas con
asma, con diabetes insulinodependiente, con insuficiencia cardíaca congestiva,
con vasculopatías significativas, con angina persistente y con hipertiroidismo.
La contraindicación en las personas diabéticas se debe a que los fármacos anta
gonizan con la respuesta fisiológica normal a la hipoglucemia. Los antagonistas
de los receptores β pueden empeorar las deficiencias de conducción auriculo
ventricular y conducir a un bloqueo auriculoventricular completo y a la muerte.
Si el médico decide que la proporción entre riesgo y beneficio justifica que se
ensaye un antagonista de receptores β en una persona que además padezca una
de estas afecciones médicas, la primera elección debe ser un fármaco selecti
vo de los β1. Todos los antagonistas de receptores β disponibles hoy en día se
excretan en la leche materna y hay que administrarlos con cautela a las madres
lactantes.
Los efectos adversos más frecuentes de los antagonistas de los receptores β
son la hipotensión y la bradicardia. Las personas con riesgo de estos efectos ad
versos deben recibir una dosis de ensayo de 20 mg/día de propranolol para va
lorar la reacción al fármaco. Aunque probablemente infrecuente, la depresión
se ha relacionado con los antagonistas lipófilos de los receptores β, como el
propranolol. Las náuseas, los vómitos, la diarrea y el estreñimiento también se
Tabla 3-2
Usos psiquiátricos para los antagonistas de los receptores adrenérgicos β
Definitivamente eficaz
Ansiedad por desempeño
Temblor provocado por el litio
Acatisia provocada por los neurolépticos
Probablemente eficaz
Tratamiento complementario para la abstinencia alcohólica y otros trastornos relacionados
con fármacos
Tratamiento complementario para la agresividad o el comportamiento violento
Posiblemente eficaz
Tratamiento adyuvante de los antipsicóticos
Tratamiento adyuvante de los antidepresivos
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3 · Antagonistas de los receptores adrenérgicos β 37
Tabla 3-3
Efectos adversos y toxicidad de los antagonistas de los receptores
adrenérgicos β
Cardiovasculares
Hipotensión
Bradicardia
Insuficiencia cardíaca congestiva (en los pacientes con el funcionamiento del miocardio
amenazado)
Respiratorios
Asma (menos riesgo con los fármacos selectivos de los β1)
Metabólicos
Empeoramiento de la hipoglucemia en los pacientes diabéticos tratados con insulina o
fármacos orales
Digestivos
Náuseas
Diarrea
Dolor abdominal
Función sexual
Impotencia
Neuropsiquiátricos
Apatía
Cansancio
Disforia
Insomnio
Pesadillas demasiado intensas
Depresión (raro)
Psicosis (raro)
Otros (raro)
Fenómeno de Raynaud
Enfermedad de Peyronie
Síndrome de abstinencia
Empeoramiento de rebote de la angina de pecho ya existente cuando se dejan de tomar los
antagonistas de los receptores adrenérgicos β
pueden deber al tratamiento con estos fármacos. Los efectos adversos graves en
el SNC (p. ej., agitación, confusión y alucinaciones) resultan raros. La tabla 3-3
recoge los posibles efectos adversos de los antagonistas de los receptores β.
La administración simultánea del propranolol incrementa la concentración
plasmática de antipsicóticos, antiepilépticos, teofilina y levotiroxina. Otros an
tagonistas de los receptores β posiblemente tendrán efectos parecidos. Los an
tagonistas de los receptores β que se eliminan por los riñones pueden tener
efectos parecidos sobre fármacos que también se eliminan por la vía renal.
Los barbitúricos, la fenitoína y el tabaquismo incrementan la eliminación de
los antagonistas de los receptores β que se metabolizan en el hígado. Varias
notificaciones han asociado las crisis hipertensas y la bradicardia con la coad
ministración de estos fármacos y los inhibidores de la monoaminooxidasa. La
administración simultánea de un antagonista de los receptores β e inhibidores
del canal de calcio podría provocar una supresión de la contractilidad del mio
cardio y de la conducción nodal auriculoventricular.
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INTERFERENCIAS DE LABORATORIO
Los antagonistas de los receptores β no interfieren con las pruebas analíticas
habituales.

El propranolol está disponible en comprimidos de 10, 20, 40, 60, 80 y 90 mg;
en disoluciones de 4, 8 y 80 mg/ml; y en cápsulas de liberación prolongada de
60, 80, 120 y 160 mg. El nadolol está disponible en comprimidos de 20, 40, 80,
120 y 160 mg. El pindolol está disponible en comprimidos de 5 y 10 mg. El
metoprolol está disponible en comprimidos de 50 y 100 mg, y en comprimidos
de liberación prolongada de 50, 100 y 200 mg. El atenolol está disponible en
comprimidos de 25, 50 y 100 mg. El acebutolol está disponible en cápsulas de
200 y 400 mg.
Para el tratamiento de los trastornos crónicos, la administración de propra
nolol suele iniciarse a 10 mg por vía oral tres veces al día o a 20 mg por vía oral
dos veces al día. Se puede elevar la dosis en 20-30 mg/día hasta que comience
a aparecer un efecto terapéutico. La dosis se debe estabilizar en el intervalo
adecuado para el trastorno en tratamiento. El tratamiento del comportamiento
agresivo a veces requiere dosis de hasta 80 mg/día y los efectos terapéuticos
sólo se observarían cuando la persona ha estado tomando la dosis máxima du
rante 4 a 8 semanas. Para el tratamiento de la fobia social, principalmente la de
desempeño, el paciente debe tomar de 10 mg a 40 mg de propranolol 20-30 min
antes del desempeño.
Se debe vigilar con regularidad el pulso y la presión arterial (PA), y se debe
retirar el fármaco si el pulso cae por debajo de 50 lat/min o si la PA sistólica
está por debajo de 90 mm Hg. Se debe suspender temporalmente si produce
mareos graves, ataxia o sibilancias. El tratamiento con los antagonistas de los
receptores β nunca debe suspenderse de golpe, por lo que el propranolol debe
retirarse a razón de 60 mg/día hasta que se alcanza una dosis de 60 mg/día, tras
lo cual se debe seguir disminuyendo a razón de 10-20 mg/día cada 3 o 4 días.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «β-Adrenergic Receptor Antago-
nists», apartado 31-5-2, pág. 3011, en la novena edición de Comprehensive Textbook of
Psychiatry.
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4
Anticolinérgicos y amantadina
Los anticolinérgicos bloquean la acción de la atropina. En la práctica clínica de

la psiquiatría, estos fármacos se utilizan principalmente para tratar los trastor-
nos motores provocados por la medicación, en particular el parkinsonismo y la
distonía aguda provocados por los neurolépticos, y el temblor postural ocasio-
nado por la medicación. La amantadina se utiliza principalmente para el trata-
miento de los trastornos motores producido por la medicación, como el parkin-
sonismo provocado por los neurolépticos. También se utiliza como antivírico
para prevenir y tratar la infección por el virus de la gripe A.
ANTICOLINÉRGICOS
Todos los fármacos anticolinérgicos se absorben bien en el tubo digestivo des-
pués de la administración oral y son lo suficientemente lipófilos para alcanzar
el sistema nervioso central (SNC). El trihexifenidilo y la benzatropina alcanzan
una concentración máxima en el plasma a las 2-3 h de la administración oral
y su acción dura de 1 h a 12 h. La benzatropina se absorbe igual de rápido por
administración intramuscular (i.m.) e intravenosa (i.v.); se prefiere la adminis-
tración i.m. porque tiene un menor riesgo de efectos adversos.
Los seis fármacos anticolinérgicos recogidos (tabla 4-1) en este apartado
bloquean los receptores muscarínicos de la acetilcolina, y la benzatropina tam-
bién tiene algunos efectos antihistaminérgicos. Ninguno de los anticolinérgicos
disponibles actúa sobre los receptores nicotínicos de la acetilcolina. De estos
fármacos, el trihexifenidilo es el más estimulante, quizás porque actúa a través
de las neuronas dopaminérgicas, y la benzatropina es el menos estimulante y,
por lo tanto, está menos asociado al potencial adictivo.
La indicación principal para el uso de los anticolinérgicos en la práctica psi-
quiátrica consiste en el tratamiento del parkinsonismo provocado por los neu-
rolépticos, que se caracteriza por temblor, rigidez, rigidez en rueda dentada,
bradicinesia, sialorrea, postura encorvada y festinación. Todos los anticolinér-
gicos disponibles resultan igual de eficaces para el tratamiento de los sínto-
mas parkinsonianos. El parkinsonismo provocado por los neurolépticos suele
aparecer con más frecuencia en los ancianos y se observa más habitualmente
con los antagonistas del receptor de la dopamina (ARD) de gran potencia, por
ejemplo, el haloperidol. El comienzo de los síntomas suele producirse al cabo
de 2 o 3 semanas de tratamiento. La incidencia del parkinsonismo provocado
por los neurolépticos es menor con los nuevos antipsicóticos de la clase de los
antagonistas de serotonina y dopamina (ASD).
Estos fármacos también están indicados para el tratamiento de la distonía
aguda provocada por los neurolépticos, que es más frecuente entre los jóvenes
39
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Tabla 4-1
Fármacos anticolinérgicos
Nombre Contenido Dosis oral Dosis i.v. o i.m.

genérico del comprimido Inyectable diaria usual a corto plazo
Benzatropina 0,5, 1,2 mg 1 mg/ml 1-4 mg una a tres 1-2 mg
veces
Biperideno 2 mg 5 mg/ml 2 mg una a 2 mg
tres veces
Profenamina 10, 50 mg — 50-100 mg una a —
tres veces
Orfenadrina 100 mg 30 mg/ml 50 a 100 mg 60 mg i.v. durante
tres veces 5 min
Prociclidina 5 mg — 2,5-5 mg tres —
veces
Trihexifenidilo Elixir de 2,5 mg, — 2-5 mg dos a —
2 mg/5 ml cuatro veces
i.m., intramuscular; i.v., intravenosa.
varones. El síndrome a menudo aparece pronto en el transcurso del tratamien-

to, suele estar asociado a los ARD muy potentes (p. ej., haloperidol) y suele
afectar con mucha frecuencia a los músculos del cuello, la lengua, la cara y la
espalda. Los anticolinérgicos resultan eficaces para el tratamiento a corto pla-
zo de las distonías y para la prevención de las distonías agudas provocadas por
los neurolépticos.
La acatisia se caracteriza por un sentido subjetivo y objetivo de inquietud,
ansiedad y agitación. Aunque resulte razonable ensayar los anticolinérgicos pa-
ra el tratamiento de la acatisia aguda provocada por los neurolépticos, no se
suelen considerar eficaces como antagonistas de los receptores adrenérgicos β,
las benzodiazepinas y la clonidina.

Los efectos adversos de los anticolinérgicos se deben al bloqueo de los recep-
tores muscarínicos de la acetilcolina. Hay que utilizar los anticolinérgicos con
cautela, o mejor no utilizarlos, en las personas con hipertrofia prostática, is-
curia y glaucoma de ángulo estrecho. Los anticolinérgicos se utilizan de vez
en cuando como droga por su leve capacidad para elevar el estado de ánimo, en
especial el trihexifenidilo.
El efecto adverso más grave asociado a la toxicidad anticolinérgica es la in-
toxicación anticolinérgica, que se puede caracterizar por delirios, coma, con-
vulsiones, agitación, alucinaciones, hipotensión grave, taquicardia supraventri-
cular y manifestaciones periféricas (irritación cutánea, midriasis, xerodermia,
hipertermia y disminución de los sonidos intestinales). El tratamiento debe
comenzar con la retirada definitiva inmediata de todos los anticolinérgicos.
Una vez diagnosticado el síndrome de la intoxicación anticolinérgica, se puede
tratar con fisostigmina, un inhibidor de la acetilcolinesterasa, 1-2 mg i.v. (1 mg
cada 2 min) o i.m. cada 30 min o 60 min. El tratamiento con fisostigmina se
debe utilizar sólo en casos graves y sólo cuando están disponibles los servicios
de auxilio vital y de vigilancia cardíaca de urgencias, ya que la fisostigmina
puede desencadenar hipotensión grave y estenosis bronquial.
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4 · ANTICOLINÉRGICOS Y AMANTADINA 41
Las interacciones farmacológicas más frecuentes con los anticolinérgicos se
producen cuando se coadministran con psicótropos que también tienen activi-
dad anticolinérgica, tales como los ARD, los fármacos tricíclicos y tetracícli-
cos, y los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Muchos otros fárma-
cos de venta con receta y preparados fríos no sujetos a prescripción también
inducen una actividad anticolinérgica significativa. La coadministración de es-
tos fármacos puede dar lugar a un síndrome de intoxicación anticolinérgica po-
tencialmente mortal. Los anticolinérgicos también pueden retrasar el vaciado
gástrico, lo que disminuye la absorción de los fármacos que se degradan en el
estómago y que normalmente se absorben en el duodeno (p. ej., la levodopa y
los ARD).
No se conoce ninguna que se pueda asociar a los anticolinérgicos.

Los seis fármacos anticolinérgicos tratados en este capítulo están disponibles
en distintos tipos de preparaciones (v. tabla 4-1).
Parkinsonismo provocado por neurolépticos. Para el tratamiento del
parkinsonismo provocado por los neurolépticos, se debe dar el equivalente de
1 mg a 3 mg de benzatropina una o dos veces al día. El anticolinérgico se debe
administrar durante 4 a 8 semanas y después suprimirlo para evaluar si la per-
sona todavía lo necesita. Los anticolinérgicos se deben retirar poco a poco a lo
largo de 1 a 2 semanas.
No suele estar indicado el tratamiento con anticolinérgicos como prevención
contra el desarrollo del parkinsonismo provocado por neurolépticos porque los
síntomas al comienzo son suficientemente leves y graduales como para permi-
tir que el médico inicie el tratamiento sólo después de que esté claramente in-
dicado. Sin embargo, la prevención puede estar indicada en los varones jóvenes
si se va a utilizar un ARD muy potente. El médico debe intentar retirar defini-
tivamente el fármaco contra el parkinsonismo en 4 a 6 semanas para evaluar si
hay que continuar administrándolo.
Distonía aguda provocada por neurolépticos. Para el tratamiento a cor-
to plazo y la prevención de la distonía aguda provocada por neurolépticos, se
deben administrar por vía i.m. de 1 mg a 2 mg de benzatropina o un fármaco
equivalente. Se puede repetir la dosis a los 20 min o 30 min, si fuera necesario.
Si la persona sigue sin mejorar otros 20-30 min, se debe administrar una ben-
zodiazepina (p. ej., 1 mg de lorazepam i.m. o i.v.). La distonía laríngea es una
urgencia médica que hay que tratar con benzatropina, hasta 4 mg en un plazo de
10 min, y después 1-2 mg de lorazepam, administrados lentamente por vía i.v.
La prevención de las distonías está indicada para las personas que hayan
tenido un episodio o para las de alto riesgo (varones jóvenes que toman ARD
muy potentes). El tratamiento preventivo se administra durante 4 a 8 semanas
y después se va suprimiendo poco a poco durante 1 a 2 semanas para que se
pueda evaluar si se sigue necesitando. El uso preventivo de los anticolinérgicos
en las personas que necesitan antipsicóticos constituye un tema muy controver-
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tido, dada la existencia de los ASD, que están relativamente libres de efectos
parkinsonianos.
Acatisia. Como ya se mencionó, los anticolinérgicos no son los fármacos
de elección para este síndrome. Es mejor probar en primer lugar los antago-
nistas de los receptores adrenérgicos β (cap. 3) y quizás las benzodiazepinas
(cap. 8) y la clonidina (cap. 2).
AMANTADINA
La amantadina es un antivírico utilizado para la prevención y el tratamiento
de la gripe. Se ha descubierto que tiene propiedades antiparkinsonianas y en la
actualidad se utiliza para tratar dicho trastorno, así como las acinesias y otros
signos extrapiramidales, que incluyen los temblores peribucales focales (sín-
drome del conejo).
La amantadina se absorbe bien desde el tubo digestivo después de la adminis-
tración oral, alcanza una concentración máxima en el plasma al cabo de unas
2-3 h, tiene una semivida de unas 12-18 h y alcanza la concentración en equili-
brio estacionario después de unos 4 a 5 días de tratamiento. La amantadina se
excreta, sin metabolizar, por la orina y su concentración plasmática puede ser
el doble en los ancianos respecto a los adultos más jóvenes. La amantadina se
acumula en el organismo cuando los pacientes padecen una insuficiencia renal.
La amantadina aumenta la neurotransmisión dopaminérgica en el SNC; no
obstante, se desconoce el mecanismo exacto del efecto, que podría implicar la
liberación de la dopamina desde las vesículas presinápticas, el bloqueo la re-
captación de la dopamina en las terminaciones nerviosas presinápticas, o un
efecto agonista sobre los receptores postsinápticos de la dopamina.
La indicación principal para el uso de la amantadina en psiquiatría consiste en
tratar los signos y los síntomas extrapiramidales, como el parkinsonismo, la
acinesia y el denominado síndrome del conejo (temblor peribucal focal de tipo
coreoatetoideo) provocados por la administración de fármacos ARD o ASD. La
amantadina resulta tan eficaz como los anticolinérgicos (p. ej., benzatropina)
para estas indicaciones y da lugar a la mejora de aproximadamente la mitad de
las personas que la toman. Sin embargo, la amantadina no se suele considerar
tan eficaz como los anticolinérgicos a la hora de tratar las reacciones distónicas
agudas y no es tan eficaz para tratar la discinesia ni la acatisia tardías.
La amantadina es un compromiso razonable para las personas con sínto-
mas extrapiramidales que serían sensibles a otros efectos anticolinérgicos, en
particular quienes toman un ARD poco potente o los ancianos, los cuales son
propensos a los efectos adversos anticolinérgicos, tanto en el SNC (p. ej., de-
lirio anticolinérgico) como en el sistema nervioso periférico (p. ej., la iscu-
ria). La amantadina está asociada a una menor pérdida de la memoria que los
anticolinérgicos.
Se ha descrito que la amantadina resulta beneficiosa para tratar algunos
efectos secundarios debidos a los inhibidores selectivos de la recaptación de
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4 · ANTICOLINÉRGICOS Y AMANTADINA 43
serotonina, como el aletargamiento, el cansancio, la anorgasmia y la inhibición

de la eyaculación.
La amantadina se utiliza en la práctica médica general para el tratamiento
del parkinsonismo de cualquier causa, incluida la enfermedad de Parkinson
idiopática.
Precauciones y efectos adversos

Los efectos más habituales de la amantadina sobre el SNC son mareos leves,
insomnio y déficit de concentración (relacionados con la dosis), que aparecen
en el 5-10 % de las personas. La irritabilidad, la depresión, la ansiedad, la di-
sartria y la ataxia aparecen en el 1-5 % de las personas. Se han descrito efectos
adversos más graves en el SNC, entre ellos las convulsiones y los síntomas psi-
cóticos. Las náuseas constituyen el efecto adverso periférico más habitual de la
amantadina, aunque también se han descrito cefaleas, inapetencia y manchas
moteadas en la piel.
Se ha descrito livedo reticularis de las piernas (discromía púrpura de la piel
debida a la dilatación de los vasos sanguíneos) en hasta el 5 % de las personas
que toman el fármaco durante más de 1 mes. Suele disminuir con la elevación
de las piernas y se resuelve en casi todos los casos cuando se termina el trata-
miento con el fármaco.
La amantadina está relativamente contraindicada en las personas con insufi-
ciencia renal o con un trastorno convulsivo. Se debe utilizar con cautela en las
personas con edema o con una cardiovasculopatía. Existen indicios de que es
teratógena y, por lo tanto, no se debe recetar a las mujeres embarazadas, y las
lactantes tampoco la deben tomar, ya que se excreta en la leche materna.
Los intentos de suicidio por sobredosis de amantadina son potencialmente
mortales. Entre los síntomas pueden encontrarse las psicosis tóxicas (confu-
sión, alucinaciones, agresividad) y la parada cardiorrespiratoria. Está indicado
que el tratamiento de urgencias comience con el lavado gástrico.
La coadministración de la amantadina con fenelzina u otros IMAO puede
dar lugar a un incremento significativo de la presión arterial en reposo. Si se
coadministra con estimulantes del SNC, puede producir insomnio, irritabili-
dad, nerviosismo y posibles convulsiones o frecuencia cardíaca irregular. La
amantadina no se debe coadministrar con los anticolinérgicos, porque podría
empeorar los efectos secundarios indeseables (como confusión, alucinaciones,
pesadillas, xerostomía y visión borrosa).

La amantadina está disponible en cápsulas de 100 mg y como jarabe de
50 mg/5 ml. Su dosis inicial suele ser de 100 mg por vía oral dos veces al día,
aunque se puede aumentar con cautela hasta 200 mg por vía oral dos veces al
día, si se considera necesario. Debe recetarse a las personas con insuficiencia
renal sólo tras consultarlo con el médico que trata la afección renal. Si la aman-
tadina consigue aliviar los síntomas extrapiramidales provocados por el fárma-
co, hay que seguir administrándola durante 4 a 6 semanas y luego suspenderla
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definitivamente para determinar si la persona se ha hecho tolerante a los efectos

adversos neurológicos de la medicación antipsicótica. La retirada de la amanta-
dina debe ser paulatina durante 1 a 2 semanas después de que se haya decidido
suspender definitivamente el fármaco. Las personas que estén tomando aman-
tadina no deben ingerir bebidas alcohólicas.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «Anticholinergics and Amantadi-
ne», apartado 31-6, pág. 3014, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psy-
chiatry.
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Antiepilépticos
Los antiepilépticos más recientes descritos en este apartado se desarrollaron

para el tratamiento de la epilepsia, pero se encontró que tenían efectos benefi-
ciosos en los trastornos psiquiátricos. También se utilizan como miorrelajantes
y para el dolor neurógeno. Estos fármacos actúan de muchas formas, entre ellas
incrementando la función del ácido γ-aminobutírico (GABA), los gabaérgicos,
o disminuyendo la función glutamatérgica. Este capítulo incluye seis nuevos
antiepilépticos: la gabapentina, el levetiracetam, la pregabalina, la tiagabina, el
topiramato y la zonisamida, así como uno de los primeros antiepilépticos uti-
lizados, la fenitoína. La carbamazepina, el valproato, la lamotrigina y la oxcar-
bazepina se tratan en otros apartados.
En 2008, la Food and Drug Administration (FDA) advirtió de que estos fár-
macos incrementan en ocasiones el riesgo de ideas o actos suicidas en algunas
personas en comparación con el placebo; no obstante, el riesgo relativo de sui-
cidio era mayor para los pacientes con epilepsia que con otros trastornos psi-
quiátricos. Sin embargo, algunos datos publicados contradicen la advertencia
de la FDA referente al uso de los antiepilépticos y el riesgo de pensamientos
suicidas. Estos estudios sugieren que los antiepilépticos a veces protegen contra
los pensamientos suicidas en el trastorno bipolar. Teniendo en cuenta el incre-
mento inherente de riesgo de suicidio en las personas con trastorno bipolar, los
médicos deben tener muy presentes estas advertencias.
GABAPENTINA
La gabapentina se introdujo inicialmente como medicación antiepiléptica y se
encontró que tenía efectos sedantes útiles para algunos trastornos psiquiátri-
cos, en especial el insomnio. También se encontró que era beneficiosa para re-
ducir el dolor neuropático, incluida la neuralgia posherpética. Se utiliza para
los trastornos de ansiedad (fobia social y trastorno de angustia), pero no como
una intervención principal para los trastornos del estado de ánimo resistentes
al tratamiento o las manías.
En los humanos, la mayor parte de la gabapentina circula en la sangre sin fijarse
a proteínas y no se metaboliza de forma apreciable. Se elimina inalterada por
excreción renal y se extrae en las hemodiálisis. La comida sólo afecta de forma
moderada a la velocidad y el grado de absorción. En los ancianos disminuye su
eliminación, lo que requiere un ajuste de la dosis. La gabapentina hace aumen-
tar el GABA en el cerebro y también podría inhibir la síntesis del glutamato.
Incrementa la serotonina en sangre y modula los canales de calcio para reducir
la liberación de la monoamina. Tiene actividad antiepiléptica así como miorre-
lajante y analgésica.
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En neurología, la gabapentina se utiliza para el tratamiento de las crisis epilép-
ticas generalizadas y parciales. Resulta eficaz para reducir el dolor de la neu-
ralgia posherpética y otros síndromes de dolor relacionados con la neuropatía
diabética, con el dolor neuropático del cáncer, con la fibromialgia, con la meral-
gia parestésica, con las amputaciones y con las cefaleas. Se ha visto que resulta
eficaz en algunos casos de prurito crónico.
En psiquiatría, la gabapentina se utiliza como hipnótico debido a sus efec-
tos sedantes. Tiene propiedades ansiolíticas y ayuda a los pacientes con an-
siedad social y trastorno de angustia. Podría disminuir el deseo compulsivo
de alcohol en algunos pacientes y mejorar también el estado de ánimo; por lo
tanto, se podría utilizar en los pacientes deprimidos. Algunos pacientes bipo-
lares han mejorado cuando se utiliza la gabapentina como complemento de los
timorreguladores.

Los efectos adversos son leves, y los más frecuentes son la somnolencia diur-
na, la ataxia y el cansancio, que normalmente son proporcionales a la dosis. La
sobredosis (más de 45 g) conlleva diplopía, habla titubeante, aletargamiento y
diarrea, pero todos los pacientes se recuperan. El fármaco se clasifica como de
categoría C en el embarazo y aparece en la leche materna, por lo que es mejor
evitarlo en las embarazadas y en las madres lactantes.
La biodisponibilidad de la gabapentina puede disminuir a tan sólo el 20 %
cuando se administra con antiácidos. En general, no hay interacciones farma-
cológicas. El uso continuo no interfiere con la administración de litio.
La gabapentina no interfiere con ninguna prueba analítica, aunque se han des-
crito informes ocasionales de positivos verdaderos y falsos en la detección toxi-
cológica de fármacos o drogas, como las anfetaminas, los barbitúricos, las ben-
zodiazepinas y la marihuana.

La gabapentina se tolera bien y se puede incrementar la dosis hasta el intervalo
de mantenimiento en pocos días. Una estrategia general consiste en comenzar
con 300 mg el día 1, incrementar a 600 mg el día 2, a 900 mg el día 3 y, pos-
teriormente, incrementar hasta 1 800 mg/día en varias dosis a medida que se
necesite para aliviar los síntomas. La dosis diaria total final tiende a estar entre
1 200 mg/día y 2 400 mg/día, pero de vez en cuando se llegan a alcanzar los
resultados con dosis de tan sólo 200-300 mg/día, en especial en los ancianos.
La sedación suele constituir el factor limitante a la hora de determinar la dosis,
aunque algunos pacientes han llegado a tomar hasta 4 800 mg/día.
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5 · ANTIEPILÉPTICOS 47
La gabapentina está disponible como cápsulas de 100, 300 y 400 mg y como

comprimidos de 600 mg y 800 mg. También se encuentra disponible una diso-
lución oral de 250 mg/5 ml. Aunque la retirada repentina de la gabapentina no
provoque efectos de abstinencia, todos los antiepilépticos se tienen que ir reti-
rando de forma escalonada.
TOPIRAMATO
El topiramato se desarrolló como antiepiléptico y se encontró que resultaba útil
para muchas afecciones psiquiátricas y neurológicas, entre ellas la prevención
de la migraña, el tratamiento de la obesidad, la bulimia, los atracones de comi-
da y el alcoholismo.
El topiramato tiene efectos gabaérgicos y hace incrementar el GABA en el
cerebro de los humanos. La biodisponibilidad oral es del 80 % y no se altera
significativamente con la comida. El 15 % se encuentra fijado a las proteínas y
un 70 % se elimina por excreción renal. Si existiera una insuficiencia renal, se
eliminará tan sólo un 50 %, por lo que hay que disminuir la dosis. La semivida
ronda las 24 h.
El topiramato se utiliza principalmente como antiepiléptico y se ha encontrado
que, en monoterapia, es mejor que el placebo para los pacientes con trastornos
convulsivos. También se ha utilizado para prevenir las migrañas, para dejar de
fumar, para los síndromes dolorosos (p. ej., lumbalgia), para el trastorno por
estrés postraumático (TEPT) y para el temblor esencial. Su uso conlleva adel-
gazamiento, lo que se ha aprovechado para contrarrestar el aumento de peso
provocado por muchos psicótropos. También se ha utilizado para la obesidad
general y para el tratamiento de la bulimia y del trastorno del atracón. El com-
portamiento automutilante podría disminuir en el trastorno de personalidad
limítrofe. Proporciona poco o ningún beneficio para el tratamiento de los tras-
tornos psicóticos. En un estudio, la politerapia de topiramato con bupropión
mostró cierta eficacia contra la depresión bipolar, pero los estudios de doble
ciego controlados con placebo no han logrado demostrar que la monoterapia de
topiramato resulte eficaz para la manía aguda en los adultos.

Los efectos adversos más frecuentes del topiramato son las parestesias, el adel-
gazamiento, la somnolencia, la anorexia, los mareos y los problemas de me-
moria. Algunas veces se producen alteraciones del sentido del gusto. En mu-
chos casos, los efectos adversos oscilan entre leves y moderados, y se atenúan
cuando se disminuye la dosis. No se han descrito muertes por sobredosis. El
fármaco altera el equilibrio ácido-base (poco bicarbonato en el plasma), lo que
conduce a arritmias cardíacas y a la formación de cálculos renales en aproxi-
madamente el 1,5 % de los casos. A los pacientes que lo tomen se les debe insis-
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tir en que beban mucho líquido. Se desconoce si el fármaco atraviesa la placen-

ta o si aparece en la leche materna, pero es mejor evitarlo en las embarazadas
y en las madres lactantes.
El topiramato presenta pocas interacciones farmacológicas con otros antiepilép-
ticos. Podría aumentar la concentración de la fenitoína hasta un 25 % y la del áci-
do valproico hasta un 11 %, y no afecta a la concentración de la carbamazepina,
ni del fenobarbital ni de la primidona. La concentración del topiramato disminu-
ye entre el 40 % y el 48 % si a la vez se administra carbamazepina o fenitoína.
No se debe combinar con otros inhibidores de la anhidrasa carbónica, como la
acetazolamida o la diclofenamida, porque podría hacer aumentar el riesgo de ne-
frolitiasis o los problemas relacionados con el calor (oligohidrosis e hipertermia).
El topiramato no interfiere con ninguna prueba analítica.

El topiramato está disponible como comprimidos sin ranurar de 25, 50, 100 y
200 mg. Para reducir el riesgo de efectos cognitivos y sedantes adversos, su do-
sis se ajusta poco a poco durante 8 semanas hasta un máximo de 200 mg dos
veces al día. Para indicaciones no autorizadas expresamente se suele utilizar
como complemento, comenzando con 25 mg al acostarse, dosis que se incre-
mentará semanalmente otros 25 mg cuando sea necesario, si es que se tolera.
La dosis final cuando se pretende conseguir el adelgazamiento a menudo está
entre 75 mg/día y 150 mg/día al acostarse. Las dosis de más de 400 mg no van
acompañadas de un incremento de la eficacia. Se puede dar toda la dosis al
acostarse para aprovechar los efectos sedantes. Quienes sufran una insuficien-
cia renal deben tomar la mitad de la dosis.
TIAGABINA
La tiagabina se introdujo como tratamiento de la epilepsia en 1997 y se encon-
tró que resultaba eficaz para algunas afecciones psiquiátricas, como la manía
aguda. Sin embargo, los problemas de efectos secundarios (v. a continuación)
junto con la falta de datos comparativos han limitado su uso en otros trastornos
distintos a la epilepsia.
La tiagabina se absorbe bien y tiene una biodisponibilidad de aproximadamen-
te el 90 %, a pesar de que la mayor parte (96 %) se fija a las proteínas plasmáti-
cas. Es sustrato del CYP3A, que lo transforma con eficacia en los metabolitos
inactivos 5-oxo-tiagabina y derivados glucuronidados, y sólo el 2 % se excreta
intacto por la orina. El resto se excreta metabolizado en las heces (65 %) y por
la orina (25 %). La tiagabina bloquea la captación del GABA (un neurotrans-
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misor inhibidor de naturaleza aminoacídica) en las neuronas y en los neuro-

gliocitos, lo que potencia la acción inhibidora del GABA sobre los receptores
GABAA y GABAB, lo que a su vez probablemente acabe produciendo efectos
antiepilépticos y analgésicos, respectivamente. Bloquea levemente los recepto-
res de la histamina 1 (H1), de la serotonina de tipo 1B (5-HT1B), de las benzo-
diazepinas y del canal del cloro.
La tiagabina se utiliza raramente para los trastornos psiquiátricos y en tal caso
sólo se utiliza para el trastorno de ansiedad generalizada y el insomnio. Está
indicada principalmente para la epilepsia generalizada.

La tiagabina a veces provoca convulsiones de abstinencia, problemas neuro
psiquiátricos o cognitivos (falta de concentración, problemas de lenguaje o del
habla, somnolencia y cansancio), estado epiléptico y muerte repentina inespe-
rada en la epilepsia. La sobredosis oral repentina de la tiagabina se acompa-
ña de convulsiones, estado epiléptico, coma, ataxia, confusión, somnolencia,
adormecimiento, problemas del habla, agitación, aletargamiento, mioclonía,
estupor, temblores, desorientación, vómitos, hostilidad, parálisis temporal y
depresión respiratoria. Se han descrito muertes por sobredosis polifarmacoló-
gica en tratamientos que incluyen tiagabina. Se pueden producir casos graves
de exantema, incluido el síndrome de Stevens-Johnson.
La tiagabina se clasifica como de categoría C para el embarazo debido a que
en los animales se ha demostrado que provoca pérdida del feto y teratogenia.
Se desconoce si aparece en la leche materna. No hay que dárselo ni a las emba-
razadas ni a las madres lactantes.
Pruebas analíticas
La tiagabina no interfiere con ninguna prueba analítica.
Dosis y administración
La administración de tiagabina no se debe iniciar con dosis de carga altas ni
rápidamente, dado el riesgo de efectos adversos graves. En los adultos y en los
adolescentes de 12 años o mayores con epilepsia que están tomando también
inductores enzimáticos, la tiagabina se debe iniciar a 4 mg/día e incrementarla
cada semana 4 mg más al día durante el primer mes y, luego, incrementarla ca-
da semana de 4 mg/día a 8 mg/día durante las semanas 5 y 6, que acaban siendo
de 24 mg/día a 32 mg/día administrados en dos a cuatro dosis en la semana 6.
En los adultos (pero no en los adolescentes) se debe incrementar adicionalmen-
te la dosis de tiagabina cada semana de 4 mg/día a 8 mg/día hasta una dosis
de 56 mg/día como máximo. La concentración plasmática en los pacientes con
epilepsia suele oscilar entre 20 ng/ml y 100 ng/ml (50 nM/l a 250 nM/l), pero
no está relacionada sistemáticamente con los efectos antiepilépticos y, por lo
tanto, no se vigila por norma.
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LEVETIRACETAM
Este fármaco se desarrolló inicialmente como un noótropo (que mejora la me-
moria) y acabó siendo un potente antiepiléptico, por lo que se comercializó
como medicamento para la crisis epiléptica parcial. Se ha utilizado para tra-
tar la manía aguda y la ansiedad, y como coadyuvante en el tratamiento con
antidepresivos.
Los efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) no se conocen bien, pero
el levetiracetam parece mejorar indirectamente la inhibición del GABA. Se ab-
sorbe rápida y completamente, y la concentración máxima se alcanza al cabo
de 1 h. La comida retrasa la velocidad de absorción y disminuye la cantidad
absorbida. No se fija significativamente a las proteínas plasmáticas y no se me-
taboliza por el sistema de CYP hepáticos. Su metabolismo implica la hidrólisis
del grupo acetamida. La concentración en el plasma no se correlaciona con los
efectos terapéuticos.
Este fármaco está principalmente indicado para el tratamiento de los trastornos
convulsivos, como las crisis epilépticas parciales, las convulsiones mioclónicas
y la epilepsia generalizada idiopática. En psiquiatría se ha utilizado para la in-
dicación no autorizada de la manía aguda, como un tratamiento complementa-
rio para la depresión grave, y como ansiolítico.

Los efectos secundarios más frecuentes del levetiracetam son somnolencia,
mareos, ataxia, diplopía, trastorno amnésico, apatía y parestesias. Algunos pa-
cientes sufren alteraciones del comportamiento durante el tratamiento y po-
drían tener alucinaciones. Algunos pacientes suicidas entran en estados de agi-
tación. No se debe utilizar en las embarazadas ni en las mujeres lactantes.
Hay pocas interacciones, cuando no ninguna, con otros fármacos, incluidos
otros antiepilépticos. No interacciona con el litio.
No se ha descrito ninguna.

El fármaco está disponible en comprimidos de 250, 500, 750 y 1 000 mg, com-
primidos de liberación prolongada de 500 mg; solución oral de 100 mg/ml; y
una solución intravenosa de 100 mg/ml. En la epilepsia, la dosis diaria de adulto
típica es de 1 000 mg.
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En vista de su eliminación renal, se debe reducir la dosis en los pacientes con

trastornos renales.
ZONISAMIDA
Originalmente se utilizó como antiepiléptico para el tratamiento de los tras-
tornos epilépticos, y luego se descubrió que también era útil para el trastorno
bipolar, la obesidad y el trastorno del atracón.
La zonisamida bloquea los canales de sodio, podría potenciar ligeramente la
actividad de la dopamina y de la serotonina, y también inhibe la anhidrasa
carbónica. Algunos datos sugieren que quizá bloquee los canales de calcio.
Se metaboliza por el sistema CYP 3A hepático, por lo que las sustancias in-
ductoras de las enzimas, como la carbamazepina, el alcohol y el fenobarbital,
incrementan la eliminación del fármaco y reducen su disponibilidad. La zoni-
samida no altera el metabolismo de otros fármacos. Tiene una semivida larga,
de 60 h, por lo que se dosifica con facilidad una vez al día, preferentemente
al acostarse.
Se usa principalmente para tratar los trastornos convulsivos generalizados y las
crisis epilépticas parciales resistentes al tratamiento. En estudios controlados
de psiquiatría se encontró que era útil para la obesidad y el trastorno del atra-
cón. Los estudios sin controles indican que sería útil para el trastorno bipolar,
en particular la manía; sin embargo, lo razonable es que se realicen más estu-
dios que confirmen esta indicación.

La zonisamida es una sulfamida y, por lo tanto, a veces provoca exantema mor-
tal y discrasias sanguíneas, aunque sean acontecimientos raros. En aproxima-
damente el 4 % de los pacientes aparecen cálculos renales. Los efectos secun-
darios más frecuentes son somnolencia, trastorno cognitivo, insomnio, ataxia,
nistagmo, parestesia, anomalías del habla, estreñimiento, diarrea, náuseas y xe-
rostomía. El adelgazamiento constituye también un efecto secundario habitual,
lo que se ha explotado para tratar a los pacientes que han ganado peso durante
el tratamiento con los psicótropos o, como se mencionó más arriba, les cuesta
trabajo controlarse con la comida. La zonisamida no se debe utilizar en las em-
barazadas ni en las madres lactantes.
La zonisamida no inhibe las isoenzimas del CYP y no provoca interacciones
farmacológicas. Es importante no administrar una politerapia de inhibidores
de la anhidrasa carbónica con la zonisamida, debido al incremento del ries-
go de nefrolitiasis relacionado con el incremento de la uremia.
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La zonisamida a veces eleva la fosfatasa alcalina hepática e incrementa el nitró-
geno en forma de urea y la creatinina en la sangre.

La zonisamida está disponible en cápsulas de 25, 50 y 100 mg. Para la epilep-
sia, el intervalo de dosis es de 100 mg/día a 400 mg/día, y los efectos secunda-
rios se hacen más pronunciados con dosis por encima de 300 mg. Debido a que
su semivida es larga, se administrarán una vez al día.
PREGABALINA
La pregabalina es similar a la gabapentina desde el punto de vista farmacoló-
gico. Se cree que inhibe la liberación del exceso de neurotransmisores de ex-
citación. Aumenta la cantidad de GABA en las neuronas, su afinidad de unión
es seis veces mayor que la de la gabapentina y tiene una semivida más larga.
La pregabalina muestra una farmacocinética lineal, y se absorbe prácticamen-
te en su totalidad en poco tiempo en proporción a la dosis. La concentración
máxima plasmática se alcanza en aproximadamente 1 h, y el equilibrio esta-
cionario en 24-48 h. La biodisponibilidad es muy alta, con una semivida de
eliminación media de unas 6,5 h. La comida no altera su absorción. La prega-
balina no se fija a las proteínas plasmáticas y se excreta prácticamente intacta
(metabolismo < 2 %) por los riñones. No está sujeta al metabolismo hepático y
ni induce ni inhibe las enzimas hepáticas, como el sistema del CYP. Podría te-
ner que reducirse la dosis en los pacientes con una eliminación de la creatinina
inferior a 60 ml/min. Además, hay que reducir las dosis diarias aproximada-
mente otro 50 % por cada disminución del 50 % adicional de la eliminación de
la creatinina. La mayor parte de la pregabalina se elimina en las hemodiálisis,
por lo que después de cada tratamiento dialítico tal vez sea necesario adminis-
trar una dosis adicional al paciente.
Se ha autorizado el uso de pregabalina para el tratamiento de la neuropatía pe-
riférica diabética y para la neuralgia posherpética, así como para el tratamiento
complementario al comienzo de las crisis epilépticas parciales. Se ha encon-
trado que resulta beneficiosa para algunos pacientes con trastorno de ansiedad
generalizado. En los estudios no se ha podido encontrar una relación repetitiva
entre dosis y respuesta, aunque se encontró que 300 mg de pregabalina al día
eran más eficaces que 150 mg o 450 mg. A algunos pacientes con trastornos
de angustia o de ansiedad social podría resultarles beneficiosa la pregabalina,
pero hay pocos datos que apoyen su uso sistemático para tratar a las personas
con estos trastornos. Muy recientemente se autorizó su uso para el tratamiento
de la fibromialgia.
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Los efectos adversos más frecuentes que conlleva la pregabalina son mareos,
somnolencia, vista borrosa, edema periférico, amnesia o pérdida de memoria, y
temblores. Este fármaco potencia los efectos sedantes del alcohol, de los anti-
histamínicos, de las benzodiazepinas y de otros depresores del SNC. Aún que-
da por ver si la pregabalina acarrea síntomas de abstinencia de las moléculas de
tipo benzodiazepina. Hay pocos datos sobre su uso en las embarazadas o en las
madres lactantes, pero es mejor no administrársela.
En vista de que no se metaboliza en el hígado, la pregabalina carece de interac-
ciones farmacológicas metabólicas.
No hay.

La dosis recomendada para la neuralgia posherpética es de 50 mg o 100 mg por
vía oral tres veces al día. La dosis recomendada para la neuropatía periférica
diabética es de 100 mg a 200 mg por vía oral tres veces al día. Los pacientes
con fibromialgia requerirán hasta 450-600 mg/día repartidos en varias dosis.
La pregabalina se encuentra en forma de cápsulas de 25, 50, 75, 100, 150, 200,
225 y 300 mg.
FENITOÍNA
La fenitoína es un antiepiléptico relacionado con los barbitúricos desde el pun-
to de vista de su estructura química. Está indicado para el control de las convul-
siones tonicoclónicas generalizadas (epilepsia mayor) y de las crisis epilépticas
parciales complejas (lóbulo temporal, psicomotor), y para la prevención y el tra-
tamiento de las convulsiones que se producen durante una neurocirugía o des-
pués de ella. Los estudios han demostrado que la fenitoína presenta una eficacia
comparable a la de otros antiepilépticos para el trastorno bipolar, pero los médi-
cos deben tener en cuenta que existe peligro de hiperplasia gingival, leucopenia
o anemia, y peligro de toxicidad debido a que la farmacocinética no es lineal.
Acción farmacológica
Al igual que otros antiepilépticos, la fenitoína provoca un bloqueo de los cana-
les de sodio activados por voltaje y, por lo tanto, resulta eficaz como antima-
níaco. El promedio de la semivida en el plasma después de la administración
oral es de 22 h, con un intervalo de 7 h a 42 h. La concentración terapéutica en
equilibrio estacionario se alcanza tras 7 a 10 días (5 a 7 semividas) de iniciar
el tratamiento con la dosis recomendada de 300 mg/día. La concentración en el
plasma se debe alcanzar al menos a las 5 a 7 semividas del inicio del tratamien-
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to. La fenitoína se excreta por la bilis y luego se reabsorbe en el intestino para

acabar excretándose por la orina. La excreción de la fenitoína por la orina se
produce parcialmente con la filtración glomerular y por la secreción tubular.
Los pequeños incrementos de la dosis de fenitoína podrían elevar su semivida
y producir un incremento muy notable de la concentración en el plasma. Los
pacientes deben seguir estrictamente la dosis prescrita y se recomienda la vigi-
lancia regular de su concentración.
Además de estar indicada para las convulsiones tonicoclónicas generalizadas
(epilepsia mayor) y las crisis epilépticas parciales complejas (lóbulo temporal,
psicomotoras), la fenitoína se utiliza también para el tratamiento de la manía
aguda en el trastorno bipolar.

Las reacciones adversas que se describen con más frecuencia con el tratamien-
to con fenitoína suelen estar relacionadas con la dosis y entre ellas se encuen-
tran el nistagmo, la ataxia, el habla titubeante, la disminución de la coordina-
ción y la confusión mental. Otros efectos secundarios son mareos, insomnio,
nerviosismo transitorio, espasmos motores y cefaleas. En algunas notificacio-
nes aparecen discinesias provocadas por la fenitoína, similares a las provocadas
por las fenotiazinas y otros neurolépticos. Los efectos secundarios más graves
son trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis y pancitopenia con o sin su-
presión de la médula ósea.
En una serie de notificaciones se sugiere que aparece una linfadenopatía (lo-
cal o generalizada), que incluye hiperplasia benigna del ganglio linfático, seu-
dolinfoma, linfoma y enfermedad de Hodgkin. La exposición prenatal (en el
útero) a la fenitoína hace aumentar el riesgo de anomalías congénitas y a veces
provoca la aparición de un trastorno hemorrágico potencialmente mortal rela-
cionado con la disminución de la concentración de los factores de coagulación
dependientes de la vitamina K. Se ha descrito la aparición de hiperglucemia y
también en ocasiones el incremento de la glucemia en los pacientes diabéticos.
La ingesta intensa y repentina de alcohol, los fármacos amiodarona, clordiaze-
póxido, cimetidina, diazepam, disulfiram, estrógenos, fluoxetina, antagonistas
de H2, isoniazida, metilfenidato, fenotiazinas, salicilatos y trazodona a veces
incrementan la concentración de fenitoína en el plasma. Los fármacos carba-
mazepina y reserpina, así como el alcoholismo crónico, a veces consiguen dis-
minuir la concentración de fenitoína.
La fenitoína a veces disminuye la concentración de la tiroxina en el plasma, y
podría incrementar la concentración en el plasma de la glucosa, de la fosfatasa
alcalina y de la γ-glutamiltranspeptidasa.
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Los pacientes comenzarán con una cápsula oral de liberación prolongada de
100 mg tres veces al día y luego se ajustará la dosis para adaptarse a los requi-
sitos de cada persona. Entonces se les podrá cambiar a una dosis diaria única,
que es más cómodo, para lo que se deben utilizar cápsulas de liberación pro-
longada. Se recomienda la vigilancia regular de la concentración de fenitoína,
cuyo intervalo normal suele ser de 10-20 μg/ml.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «Anticonvulsants: Gabapentin, Le-
vetiracetam, Pregabalin, Tiagabine, Topiramate, Zonisamide», apartado 31-7, pág. 3021,
en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.
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6
Antihistamínicos
La actividad anticolinérgica y sedante de los antihistamínicos explica por qué

se usan con frecuencia para muchos trastornos psiquiátricos. Algunos antihis-
tamínicos (antagonistas de los receptores H1 de la histamina) se utilizan para
tratar el parkinsonismo y la distonía aguda provocados por los neurolépticos,
y como hipnóticos y ansiolíticos. La difenhidramina se utiliza para tratar el
parkinsonismo y la distonía aguda causados por los neurolépticos, y a veces
como hipnótico. El dihidrocloruro de hidroxizina y el embonato de hidroxizina
se utilizan como ansiolíticos. La prometazina se emplea por sus efectos sedan-
tes y ansiolíticos. Con la ciproheptadina se ha tratado la anorexia nerviosa y la
inhibición del orgasmo masculino y femenino provocada por los fármacos se-
rotonérgicos. Los antihistamínicos que se emplean con más frecuencia en psi-
quiatría se recogen en la tabla 6-1. La fexofenadina, la loratadina y la cetirizina
se utilizan con menos frecuencia en la práctica psiquiátrica.
La tabla 6-2 recoge los antihistamínicos que no se utilizan en psiquia-
tría, pero que a veces provocan efectos adversos psiquiátricos o interacciones
farmacológicas.
Los antagonistas del H1 utilizados en psiquiatría se absorben bien en el tubo
digestivo. Los efectos antiparkinsonianos de la difenhidramina intramuscular
(i.m.) comienzan a los 15-30 min y los efectos sedantes de la concentración
máxima, al cabo de 1-3 h. Los efectos sedantes de la hidroxizina y de la prome-
tazina empiezan a los 20-60 min y duran de 4 h a 6 h. Como los tres fármacos
se metabolizan en el hígado, las personas con una hepatopatía, por ejemplo ci-
rrosis, alcanzarán la concentración plasmática elevada con la administración a
largo plazo. La ciproheptadina se absorbe bien por vía oral y sus metabolitos
se excretan por la orina.
La activación de los receptores H1 estimula la vigilia, por lo que el antago-
nismo del receptor causará sedación. Los cuatro fármacos poseen cierta activi-
dad colinérgica antimuscarínica. La ciproheptadina es única entre los fármacos
por la potencia de sus propiedades antihistamínicas y antagonistas del receptor
5-HT2 de la serotonina.
Los antihistamínicos resultan útiles para tratar el parkinsonismo, la distonía
aguda y la acatisia cuando están provocados por algún neuroléptico. Constitu-
yen una alternativa a los anticolinérgicos y a la amantadina para estos propó-
sitos. Los antihistamínicos son hipnóticos relativamente inocuos, pero no son
mejores que las benzodiazepinas, que se han estudiado mucho mejor en térmi-
nos de eficacia y efectos secundarios. No se ha demostrado que los antihista-
mínicos sean eficaces para el tratamiento ansiolítico a largo plazo, por lo que
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6 · ANTIHISTAMÍNICOS 57
Tabla 6-1
Antagonistas de la histamina utilizados habitualmente en psiquiatría
Nombre genérico Duración de la acción (h)

Difenhidramina 4-6
Hidroxizina 6-24
Prometazina 4-6
Ciproheptadina 4-6
debería tratarse preferentemente con benzodiazepinas, buspirona o inhibidores

selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS). La ciproheptadina se utili-
za a veces para tratar las alteraciones del orgasmo, en especial su retraso, como
resultado del tratamiento con fármacos serotonérgicos.
Dado que hace aumentar de peso, la ciproheptadina puede resultar relativa-
mente útil para el tratamiento de trastornos de alimentación, como la anorexia
nerviosa. También reduce las pesadillas recurrentes de temas postraumáticos.
Su actividad antiserotoninérgica podría contrarrestar el síndrome de la seroto-
nina provocado por el uso simultáneo de varios fármacos activadores de la se-
rotonina, como los ISRS y los inhibidores de la monoaminooxidasa.

Las antihistamínicos conllevan frecuentemente sedación, mareos e hipotensión,
que serán intensos en los ancianos, los cuales también son propensos a padecer
los efectos anticolinérgicos de estos fármacos. La excitación y la agitación para-
dójicas constituyen un efecto adverso observado en un número pequeño de perso-
nas. La descoordinación motora puede dar lugar a accidentes, por lo que hay que
advertir a los pacientes sobre la conducción y el manejo de maquinaria peligrosa.
Otros efectos adversos habituales son epigastralgia, náuseas, vómitos, diarrea y
estreñimiento. Debido a su leve actividad colinérgica, algunas personas sufren
xerostomía, iscuria, vista borrosa y estreñimiento. Por este motivo también, los
antihistamínicos se deben utilizar sólo a dosis muy bajas, cuando sea necesario,
en las personas con glaucoma de ángulo estrecho o afecciones obstructivas diges-
tivas, de la próstata o de la vejiga. La ciproheptadina o la difenhidramina a veces
inducen un síndrome anticolinérgico central con psicosis. Cuando toman cipro-
heptadina, algunas personas aumentan de peso, lo que contribuiría a la eficacia
que se ha descrito en algunas personas con anorexia nerviosa.
Además de los efectos adversos anteriores, los antihistamínicos tienen cierto
potencial adictivo. La administración simultánea de los antihistamínicos con
opioides aumenta la euforia que experimentan las personas con farmacodepen-
dencia. Las sobredosis de antihistamínicos son mortales. Aparecen en la leche
materna, por lo que no hay que administrarlos a las madres lactantes. Debido a
cierto potencial teratógeno, se debe evitar también el uso de los antihistamíni-
cos en las mujeres embarazadas.
La capacidad sedante de los antihistamínicos es aditiva a la de otros depresivos
del sistema nervioso central, como el alcohol, otros fármacos hipnóticos sedan-
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tes y muchos psicótropos, incluidos los fármacos tricíclicos y los antagonistas

del receptor de la dopamina (ARD). La actividad anticolinérgica también se
añadirá a la de otros anticolinérgicos y a veces da lugar a síntomas anticoli-
nérgicos intensos o intoxicación. La ciproheptadina antagoniza con los efectos
beneficiosos de los ISRS.
Los antagonistas del H1 suelen eliminar el habón y la induración que provocan
las pruebas cutáneas de la alergia. La prometazina a veces interfiere con las
pruebas del embarazo y en ocasiones aumenta la glucemia. La difenhidramina
puede producir un resultado positivo falso en la prueba de orina para la fenci-
clidina. La hidroxizina eleva falsamente los resultados de algunas pruebas para
los 17-hidroxicorticoesteroides en la orina.

Los antihistamínicos están disponibles en numerosas preparaciones (tabla 6-3).
Las inyecciones intramusculares deben ser profundas, porque la administra-
ción superficial provoca una irritación local.
La administración intravenosa (i.v.) de 25 mg a 50 mg de difenhidramina
constituye un tratamiento eficaz para la distonía aguda provocada por los neu-
rolépticos, que suele desaparecer inmediatamente. El tratamiento con 25 mg
tres veces al día, hasta 50 mg cuatro veces al día si fuera necesario, se utiliza
para tratar el parkinsonismo provocado por los neurolépticos, la acinesia y los
movimientos orales. La difenhidramina se puede emplear como hipnótico a
una dosis de 50 mg para el insomnio transitorio leve. No se ha demostrado que
las dosis de 100 mg sean mejores que las de 50 mg, pero producen más efectos
anticolinérgicos.
La hidroxizina se utiliza con más frecuencia como ansiolítico a corto plazo.
No se debe administrar por vía i.v. porque resulta irritante para los vasos san-
guíneos. Suelen resultar eficaces las dosis de 50 mg a 100 mg por vía oral cua-
tro veces al día para un tratamiento a largo plazo o de 50 mg a 100 mg por vía
i.m. cada 4-6 h para el tratamiento a corto plazo.
La anorgasmia provocada por los ISRS a veces se revierte con 4-16 mg/día
de ciproheptadina oral 1 h o 2 h antes de la actividad sexual.
Tabla 6-2
Otros antagonistas de la histamina que se recetan con frecuencia
Clase Nombre genérico

Antagonistas de segunda generación del receptor H1 de la histamina Cetirizina
Loratadina
Fexofenadina
Antagonistas del receptor H2 de la histamina Nizatidina
Famotidina
Ranitidina
Cimetidina
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Tabla 6-3
Dosis y administración de los antagonistas habituales de la histamina
Medicación Vía Preparación Dosis común

Difenhidramina Oral Cápsulas y comprimidos: 25 mg, 50 mg Adultos: 25-50 mg tres a cuatro veces al día
Líquido: 12,5 mg/5,0 ml Niños: 5 mg/kg tres a cuatro veces al día, sin
superar los 300 mg/día
i.m. profunda o i.v. Solución: 10 o 50 mg/ml Lo mismo que la oral
Dihidrocloruro de hidroxizina Oral Comprimidos: 10, 25, 50 y 100 mg Adultos: 50-100 mg tres a cuatro veces al día
Jarabe: 10 mg/5 ml Niños de menos de 6 años: 2 (mg/kg)/día en varias
dosis
Niños de más 6 años: 12,5‑25,0 mg tres a cuatro
veces al día
i.m. Solución: 25 o 50 mg/ml Lo mismo que la oral
Embonato de hidroxizina Oral Suspensión: 25 mg/ml Las mismas dosis que para el dihidrocloruro
Cápsulas: 25, 50 y 100 mg
Prometazina Oral Comprimidos: 15,2, 25,0 y 50,0 mg Adultos: 50-100 mg tres a cuatro veces al día para
la sedación.
Jarabe: 3,25 mg/5 ml Niños: 12,5-25,0 mg por la noche por la sedación
Rectal Supositorios: 12,5, 25,0 y 50,0 mg
i.m. Solución: 25 y 50 mg/ml
Ciproheptadina Oral Comprimidos: 4 mg Adultos: 4-20 mg/día
Jarabe: 2 mg/5 ml Niños de 2-7 años: 2 mg dos o tres veces al día
(máximo: 12 mg/día)
Niños de 7-14 años: 4 mg dos o tres veces al día
(máximo: 16 mg/día)
i.m., intramuscular; i.v., intravenosa.
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Una serie de casos clínicos publicados y estudios pequeños también han in-
dicado que la ciproheptadina podría utilizarse en ocasiones para el tratamiento
de los trastornos de alimentación, como la anorexia nerviosa. La ciprohepta-
dina está disponible en comprimidos de 4 mg y en solución de 2 mg/5 ml. Los
niños y los ancianos son más sensibles a los efectos de los antihistamínicos que
los adultos más jóvenes.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «Antihistamines», apartado 31-8,
pág. 3033, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.
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7
Barbitúricos y fármacos
de acción similar
El primer barbitúrico que se utilizó en medicina fue el barbital, que se introdu-

jo el 1903, y luego vi´nieron el fenobarbital, el amobarbital, el pentobarbital, el
secobarbital y el tiopental. Se han sintetizado muchos más, pero muy pocos han
acabado teniendo aplicación clínica (tabla 7-1). Estos fármacos llevan asocia-
dos muchos problemas, entre los que se encuentran su elevado potencial adic-
tivo, un intervalo terapéutico estrecho con un índice terapéutico bajo y efectos
secundarios desfavorables. Se ha conseguido eliminar prácticamente el uso de
los barbitúricos y de los compuestos similares, como el meprobamato, gracias
a las benzodiazepinas y los hipnóticos, como el zolpidem, la eszopiclona y el
zaleplón, que tienen un potencial adictivo menor y un índice terapéutico mayor
que los barbitúricos. Sin embargo, los barbitúricos todavía se utilizan mucho
para el tratamiento de determinados trastornos convulsivos y mentales.
Los barbitúricos se absorben bien por vía oral. La mayor parte se fija a las pro-
teínas plasmáticas, aunque varía su liposolubilidad. Se metabolizan en el híga-
do y se excretan por los riñones. Su semivida específica oscila entre 1 h y 120 h.
También son capaces de inducir las enzimas hepáticas (citocromo P450), con
lo que reducen su propia concentración y la de cualquier otro fármaco que se
administre a la vez que se metabolice en el hígado. En el mecanismo de acción
de los barbitúricos interviene el complejo receptor del ácido γ-aminobutírico
(GABA)-receptor de las benzodiazepinas-canal de iones de cloro.
Tratamiento electroconvulsivo
El metohexital se utiliza habitualmente como un anestésico para el tratamiento
electroconvulsivo (TEC). Presenta menos riesgos cardíacos que los otros anes-
tésicos barbitúricos. Utilizado por vía intravenosa (i.v.), el metohexital produ-
ce rápidamente inconsciencia y, debido a que se redistribuye con rapidez, su
acción dura poco tiempo (5-7 min). La dosificación típica para el TEC es de
0,7-1,2 mg/kg. El metohexital se puede utilizar para interrumpir las convulsio-
nes prolongadas del TEC o para limitar la agitación posconvulsiva.
Convulsiones
El fenobarbital es el barbitúrico utilizado con más frecuencia para el trata-
miento de las convulsiones. Está indicado para el tratamiento de las convulsio-
nes tonicoclónicas generalizadas y las crisis epilépticas parciales simples. Los
barbitúricos por vía parenteral se utilizan como tratamiento de urgencia de las
61
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convulsiones, independientemente de la causa. El fenobarbital por vía i.v. se

debe administrar lentamente, a razón de 10-20 mg/kg para el estado epiléptico.
Narcoanálisis
El amobarbital se ha utilizado históricamente como una ayuda diagnóstica en
una serie de afecciones clínicas, entre ellas, reacciones de conversión, catato-
nía, estupor histérico y mutismo inexplicado, y para diferenciar el estupor de
depresión, esquizofrenia y lesiones encefálicas estructurales.
La anamnesis con amobarbital se realiza colocando al paciente en una posi-
ción de decúbito supino y administrándole amobarbital i.v. a 50 mg por minuto.
Se continúa la infusión hasta que el nistagmo lateral es constante o se observa
adormecimiento, normalmente de 75 a 150 mg. A continuación se pueden ad-
ministrar de 25 a 50 mg cada 5 min para mantener la narcosis. Después de la
anamnesis, el paciente tendrá que permanecer en reposo de 15 min a 30 min
antes de intentar caminar.
Debido a la posible aparición del laringoespasmo, cuando se administra
amobarbital i.v., el fármaco de elección para el narcoanálisis es el diazepam.
Sueño
Los barbitúricos reducen la latencia del sueño y el número de despertares, aun-
que al cabo de dos semanas ya suele aparecer tolerancia a estos efectos. La
retirada definitiva de los barbitúricos a menudo conduce a incrementos de rebo-
Tabla 7-1
Dosis de barbitúricos (adultos)
Preparaciones Intervalo de dosis Intervalo de dosis

Fármaco disponibles hipnótica antiepiléptica
Amobarbital 200 mg 50-300 mg 65-500 mg i.v.
Aprobarbital Elixir de 40 mg/5 ml 40-120 mg Sin establecer
Butabarbital Comprimidos de 15, 30 45-120 mg Sin establecer
y 50 mg, elixir de 30
mg/5 ml
Fenobarbital Comprimidos entre 15 y 30-150 mg 100-300 mg i.v.,
100 mg hasta 600 mg/día
Elixir de 20 mg/5 ml
Inyección de 30 a 130
mg/ml
Metilfenobarbital Comprimidos 100-200 mg 200-600 mg
de 32, 50 y 100 mg
Metohexital 500 mg/50 cm3 1 mg/kg para Sin establecer
tratamiento
electroconvulsivo
Pentobarbital Cápsulas de 50 y 100 mg 100-200 mg 100 mg i.v. cada
Elixir o inyección minuto hasta
de 50 mg/ml 500 mg
Supositorio de 30, 60, 120
y 200 mg
Secobarbital Cápsula de 100 mg, 100 mg 5,5 mg/kg i.v.
inyección de 50 mg/ml
i.v., intravenosa.
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7 · BARBITÚRICOS Y FÁRMACOS DE ACCIÓN SIMILAR 63
te de las medidas electroencefalográficas del sueño y a un empeoramiento del

insomnio.
ABSTINENCIA DE HIPNÓTICOS SEDANTES

A veces se utilizan los barbitúricos para determinar el alcance de la tolerancia a
estos o a otros hipnóticos para guiar la desintoxicación. Una vez conseguida, se
administra por vía oral una dosis de prueba de pentobarbital (200 mg) y se exa-
mina al paciente 1 h después. Se determinan los requisitos de tolerancia y do-
sis según el grado de afectación del paciente. Si no queda sedado, se le pueden
administrar otros 100 mg de pentobarbital cada 2 h, hasta tres veces (máximo,
500 mg durante 6 h). La cantidad necesaria para la intoxicación leve correspon-
de aproximadamente a la dosis diaria del barbitúrico utilizado. A continuación,
el fenobarbital (30 mg) puede sustituir a cada 100 mg de pentobarbital. Este
requisito de dosis diaria se puede administrar en varias dosis y reducirse gra-
dualmente un 10 % al día, haciendo los ajustes según los signos de abstinencia.

Algunos efectos adversos de los barbitúricos son similares a los de las benzo-
diazepinas, entre ellos, la disforia paradójica y la desorganización cognitiva.
Los efectos adversos infrecuentes relacionados con el uso de los barbitúricos
son el desarrollo del síndrome de Stevens-Johnson, la anemia megaloblástica
y la neutropenia.
Una diferencia importante entre los barbitúricos y las benzodiazepinas re-
side en el bajo índice terapéutico de los primeros. Su sobredosis resulta mortal
con facilidad. Además de tener un índice terapéutico estrecho, los barbitúricos
conllevan un riesgo significativo de potencial adictivo y de desarrollo de tole-
rancia y dependencia. La intoxicación con barbitúricos se manifiesta mediante
confusión, somnolencia, irritabilidad, hiporreflexia o arreflexia, ataxia y nis-
tagmo. Los síntomas de la abstinencia de barbitúricos son similares a los de la
abstinencia de benzodiazepinas, aunque más marcados.
Debido a que existen indicios de teratogenia, no hay que utilizar los barbitú-
ricos en las embarazadas ni en las mujeres lactantes. Los pacientes con antece-
dentes de toxicomanía, depresión, diabetes, insuficiencia hepática, nefropatía,
anemia grave, dolor, hipertiroidismo o insuficiencia suprarrenal deben tomar-
los con precaución.
Los barbitúricos también están contraindicados en los pacientes con porfi-
ria aguda intermitente, déficit del impulso respiratorio o reserva respiratoria
limitada.
La principal preocupación sobre las interacciones farmacológicas reside en los
efectos potencialmente aditivos sobre la depresión respiratoria. Los barbitú-
ricos se deben utilizar con mucho cuidado cuando se han recetado otros fár-
macos para el sistema nervioso central (SNC) (incluidos los antipsicóticos y
los antidepresivos) y agentes del SNC que no se han recetado (p. ej., alcohol).
También hay que ser cuidadoso al recetar barbitúricos a los pacientes que están
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tomando otros fármacos que se metabolizan en el hígado, en especial los fár-

macos para el corazón y los antiepilépticos. Dado que cada paciente tiene una
sensibilidad muy diferente de cara a la inducción enzimática provocada por los
barbitúricos, no es posible predecir el grado de afectación del metabolismo de
los fármacos administrados simultáneamente. Entre los que tal vez vean incre-
mentado su metabolismo por la administración de barbitúricos se encuentran
opioides, antiarrítmicos, antibióticos, anticoagulantes, antiepilépticos, antide-
presivos, antagonistas del receptor adrenérgico β, antagonistas del receptor de
la dopamina, anticonceptivos e inmunodepresores.
No se conoce ninguna debida a la administración de los barbitúricos.

Los barbitúricos y otros fármacos descritos más adelante comienzan a actuar
al cabo de 1-2 h de su administración. Cada barbitúrico necesita una dosis dife-
rente, y el tratamiento debe comenzar con dosis bajas que se incrementan hasta
conseguir el efecto clínico. Los niños y las personas mayores son más sensibles
a sus efectos que los adultos. Los barbitúricos que más se utilizan están dispo-
nibles en muchas formas farmacéuticas. Se prefieren los que tienen una semi-
vida en el intervalo de 15 h a 40 h porque los fármacos de acción prolongada
tienden a acumularse en el cuerpo. Los médicos deben instruir a los pacientes
con claridad sobre los efectos adversos y el potencial adictivo que conllevan
los barbitúricos.
Aunque en psiquiatría no suele requerirse la determinación de la concen-
tración de barbitúricos en la sangre, vigilar la concentración del fenobarbital
es una práctica estándar cuando se utiliza como antiepiléptico. La concentra-
ción terapéutica en la sangre para el fenobarbital en esta indicación oscila entre
15 mg/l y 40 mg/l, aunque algunos pacientes pueden sufrir efectos adversos
importantes en dicho intervalo.
Los barbitúricos forman parte de productos politerápicos con los cuales el
médico debe estar familiarizado.
OTROS FÁRMACOS DE ACCIÓN PARECIDA

Existen una serie de fármacos que actúan de un modo similar a los barbitúri-
cos y que se utilizan para tratar la ansiedad y el insomnio. Tres de ellos son el
paraldehído, el meprobamato y el hidrato de cloral. Estos fármacos se utilizan
muy poco, por su potencial adictivo y sus posibles efectos tóxicos.
Paraldehído
Se trata de un éter cíclico y se utilizó por primera vez en 1882 como hipnótico.
También se ha empleado para tratar la epilepsia, los síntomas de abstinencia
del alcohol y el delirium tremens. A causa de su bajo índice terapéutico, se ha
sustituido por las benzodiazepinas y por otros antiepilépticos.
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Acciones farmacológicas. El paraldehído se absorbe rápidamente en el

tubo digestivo y mediante inyecciones intramusculares (i.m.). En el hígado se
metaboliza principalmente a acetaldehído, y el fármaco intacto se espira por
los pulmones. Se han descrito semividas que oscilan entre 3,4 h y 9,8 h. Co-
mienza a actuar entre los 15 min y 30 min.
Indicaciones terapéuticas. El paraldehído no está indicado como ansiolí-
tico ni como hipnótico y no se usa mucho en la psicofarmacología actual.
Precauciones y reacciones adversas. El paraldehído provoca con fre-
cuencia un aliento fétido debido a que se espira sin metabolizar. Inflama los
capilares pulmonares y provoca tos. También ocasiona tromboflebitis local
cuando se administra por vía i.v. Algunos pacientes experimentan náuseas y
vómitos con el uso oral. La sobredosis conduce a acidosis metabólica y dis-
minución del filtrado renal. Existe riesgo de adicción entre los farmacodepen-
dientes.
Interacciones farmacológicas. El disulfiram inhibe la acetaldehído des-
hidrogenasa y reduce el metabolismo del paraldehído, lo que conduce a una
posible concentración tóxica de paraldehído. El paraldehído tiene efectos se-
dantes adictivos en politerapia con otros depresores del SNC, como el alcohol
o las benzodiazepinas.
Interferencias de laboratorio. El paraldehído puede interferir con la me-
tirapona, la fentolamina y los análisis de orina del 17-hidroxicorticoesteroide.
Dosificación y directrices clínicas. El paraldehído está disponible en via-
les de 30 ml para uso oral, i.v. o rectal. Para las convulsiones en los adultos se
pueden administrar hasta 12 ml (diluidos en una solución del 10 %) por el tubo
digestivo cada 4 h. Para los niños, la dosis oral es de 0,3 mg/kg.
Meprobamato
El meprobamato, un carbamato, se introdujo poco antes que las benzodiazepi-
nas para tratar específicamente la ansiedad. También se utiliza por sus efectos
miorrelajantes.
Acciones farmacológicas. El meprobamato se absorbe rápidamente desde
el tubo digestivo y desde las inyecciones i.m. Se metaboliza principalmente en el
hígado y una pequeña porción se excreta intacta por la orina. La semivida en
el plasma es de unas 10 h.
Indicaciones terapéuticas. El meprobamato está indicado para el trata-
miento a corto plazo de los trastornos de ansiedad. También se ha utilizado
como hipnótico y se receta como miorrelajante.
Precauciones y reacciones adversas. El meprobamato provoca la depre-
sión del SNC y la muerte por sobredosis, y conlleva riesgo de adicción en los
pacientes con farmacodependencia o alcoholismo. La interrupción definitiva
repentina después del uso a largo plazo puede provocar un síndrome de absti-
nencia, con convulsiones y alucinaciones. También hace empeorar la porfiria
intermitente aguda. Otros efectos secundarios infrecuentes son las reacciones
de hipersensibilidad, las sibilancias, la urticaria, la excitación paradójica y la
leucopenia. No se debe utilizar en los pacientes con afectación hepática.
Interacciones farmacológicas. El meprobamato tiene efectos sedantes
aditivos en politerapia con otros depresores del SNC, como el alcohol, los bar-
bitúricos o las benzodiazepinas.
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Interferencias de laboratorio. El meprobamato interfiere con la metira-

pona, la fentolamina y los análisis del 17-hidroxicorticoesteroide en la orina.
Dosificación y directrices clínicas. El meprobamato está disponible en
comprimidos de 200, 400 y 600 mg; cápsulas de liberación prolongada de 200
y 400 mg; y distintas politerapias, por ejemplo, 325 mg de ácido acetilsalicíli-
co y 200 mg de meprobamato para uso oral. Para los adultos, la dosis usual es
de 400-800 mg dos veces al día. Los ancianos y los niños de 6 a 12 años sólo
requieren la mitad de la dosis.
Hidrato de cloral
El hidrato de cloral es un hipnótico que se utiliza muy poco en psiquiatría de-
bido a que hay muchas otras opciones más inocuas, como las benzodiazepinas.
Acciones farmacológicas. El hidrato de cloral se absorbe bien en el tubo
digestivo. El compuesto original se metaboliza en cuestión de minutos en el hí-
gado para producir el metabolito activo tricloroetanol, que tiene una semivida
de 8-11 h. Una dosis de hidrato de cloral induce el sueño al cabo de 30-60 min
y lo mantiene durante 4-8 h. Probablemente potencie la neurotransmisión ga-
baérgica, que deprime la excitabilidad neuronal.
Indicaciones terapéuticas. La indicación principal del hidrato de cloral
reside en la inducción del sueño. Se debe utilizar durante no más de 2 o 3 días
porque el tratamiento a más largo plazo acarrea un incremento de la incidencia
y de la gravedad de los efectos adversos. Se desarrolla tolerancia a los efectos
hipnóticos del hidrato de cloral a las 2 semanas de tratamiento. Las benzodia-
zepinas superan al hidrato de cloral en todos los usos psiquiátricos.
Precauciones y reacciones adversas. El hidrato de cloral tiene efectos
adversos sobre el SNC, el aparato digestivo y la piel. Las dosis elevadas (> 4 g)
pueden producir estupor, confusión, ataxia, caídas o coma. Los efectos di-
gestivos son irritación inespecífica, náuseas, vómitos, flatulencia y un sabor
desagradable. Si se usa durante mucho tiempo y hay sobredosis, se producirá
gastritis y úlcera gástrica. Además de la tolerancia, puede llegarse a producir
dependencia del hidrato de cloral, con síntomas similares a los del alcoholismo.
La dosis mortal está entre 5 000 y 10 000 mg, lo que lo convierte en una elec-
ción particularmente mala para las personas con tendencias suicidas.
Interacciones farmacológicas. Debido a la interferencia metabólica, está
estrictamente desaconsejado mezclar el hidrato de cloral con alcohol, un cóctel
de mala fama conocido como Mickey Finn. El hidrato de cloral podría despla-
zar a la warfarina de las proteínas plasmáticas y potenciar la actividad anticoa-
gulante; debe evitarse esta combinación.
Interferencias de laboratorio. La administración del hidrato de cloral
puede conducir a unos resultados positivos falsos en la determinación de la
glucosuria cuando se utiliza sulfato cúprico, pero no en los análisis que utilizan
la glucosa oxidasa. El hidrato de cloral también interfiere con la determinación
de las catecolaminas y de los 17-hidroxicorticoesteroides en la orina.
Dosificación y directrices clínicas. El hidrato de cloral está disponible
en cápsulas de 500 mg solución de 500 mg/5 ml y supositorios rectales de 324,
500 y 648 mg. Su dosis estándar es de 500-2 000 mg al acostarse. Dado que se
trata de un irritante digestivo, se debe administrar con abundante agua, leche,
otros líquidos, o antiácidos, para disminuir la irritación del estómago.
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Propofol
El propofol es un agonista del GABAA. También induce la liberación presi-
náptica de GABA y de dopamina (esto último al actuar sobre los receptores
GABAB) y es un agonista parcial en los receptores D2 de la dopamina y del
N-metil-d-aspartato (NMDA). Como es muy liposoluble, atraviesa la barrera
hematoencefálica con facilidad e induce la anestesia en menos de 1 min. La
redistribución rápida fuera del SNC da lugar a que su acción se compense en-
tre 3 min y 8 min después de suspender la infusión. Se tolera bien cuando se
utiliza para sedación consciente, pero conlleva la posibilidad de efectos adver-
sos agudos, como depresión respiratoria, apnea y bradiarritmias, y la infusión
prolongada provoca acidosis y miopatías mitocondriales. El excipiente utiliza-
do para la infusión es una emulsión de soja que también sirve de caldo de cul-
tivo para diferentes microorganismos. El excipiente también puede alterar el
funcionamiento de los macrófagos y provocar anomalías hemáticas y lipídicas,
además de reacciones anafilácticas.
Etomidato
El etomidato es un imidazol carboxilado que actúa sobre las subunidades β2 y
β3 del receptor GABAA. Su acción comienza rápidamente (1 min) y dura poco
(menos de 5 min). El excipiente de propilenglicol se ha relacionado con la aci-
dosis metabólica hiperosmolar. Tiene propiedades tanto proconvulsivas como
antiepilépticas, e inhibe la liberación del cortisol, con posibles consecuencias
adversas después de tomarlo durante mucho tiempo.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «Barbiturates and Similary Acting
Substances», apartado 31-9, pág. 3038, en la novena edición de Comprehensive Textbook
of Psychiatry.
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8
Benzodiazepinas y fármacos
que actúan sobre los receptores
de las benzodiazepinas
La primera benzodiazepina que se introdujo fue el clordiazepóxido, en 1959. En

1963 se comercializó el diazepam. Durante las tres décadas siguientes, el ser más
inocuas y tolerables ayudó a las benzodiazepinas a reemplazar a los antiguos
hipnóticos y ansiolíticos, como los barbitúricos y el meprobamato. En el mundo
se han sintetizado y comercializado docenas de benzodiazepinas y fármacos que
actúan sobre los receptores de las benzodiazepinas. Muchos de ellos no se venden
en Estados Unidos y algunas han dejado de fabricarse porque se usan poco. La
tabla 8-1 recoge los fármacos disponibles hoy en día en Estados Unidos.
El nombre de las benzodiazepinas procede de su estructura molecular. Com-
parten un efecto común sobre unos receptores que se han denominado recepto-
res de las benzodiazepinas, que se encargan de modular la actividad del ácido
γ-aminobutírico (GABA). Los agonistas no benzodiazepínicos, como el zolpi-
dem, el zaleplón y la eszopiclona –los llamados «fármacos Z»– se tratan en este
capítulo porque su efecto clínico se debe a los dominios de unión localizados
cerca de los receptores de benzodiazepinas. También se tratará aquí el fluma-
zenil, un antagonista del receptor de las benzodiazepinas que se utiliza para
revertir la sedación producida por las estas y que también se usa en urgencias
para las sobredosis de benzodiazepinas.
Como las benzodiazepinas tienen un efecto sedante ansiolítico rápido, se uti-
lizan con más frecuencia para el tratamiento agudo del insomnio, la ansiedad,
la agitación o la ansiedad asociados a un trastorno psiquiátrico. Además, las
benzodiazepinas se utilizan como anestésicos, antiepilépticos y miorrelajantes,
y como el tratamiento preferente para la catatonia. Debido al riesgo de depen-
dencia física y psicológica que acompaña su uso prolongado, se debe valorar
constantemente para comprobar si los pacientes en tratamiento siguen necesi-
tándolas. En la mayoría de los pacientes, dada la naturaleza de sus trastornos, a
menudo es mejor utilizar las benzodiazepinas junto con psicoterapia, y en ca-
sos en que los fármacos alternativos que se han probado resultaron ineficaces
o se toleraron mal. Para muchas formas de trastornos de ansiedad crónica se
utilizan hoy en día como tratamiento primario los antidepresivos, por ejemplo
los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) y los inhibi-
dores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), y las benzodia-
zepinas se emplean como tratamiento complementario. La adicción a las ben-
zodiazepinas es poco frecuente y suele aparecer en los pacientes con distintas
farmacodependencias y drogodependencias.
Todas las benzodiazepinas excepto el clorazepato se absorben completamente
después de la administración oral y alcanzan una concentración máxima en el
68
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8 · Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los receptores… 69
Tabla 8-1
Preparaciones y dosis de fármacos que actúan sobre el receptor
de las benzodiazepinas disponibles en Estados Unidos
Dosis usual
Equivalente en los adultos
Fármaco de dosis (mg) Cómo se suministra
Diazepam 5 2,5-40,0 Comprimidos de 2, 5 y 10 mg,
comprimidos de liberación lenta de
15 mg
Clonazepam 0,25 0,5-4,0 Comprimidos de 0,5, 1,0 y 2,0 mg
Alprazolam 0,5 0,5-6,0 Comprimidos de 0,25, 0,5, 1,0
y 2,0 mg
Comprimidos de liberación prolongada
de 1,5 mg
Lorazepam 1 0,5-6,0 Comprimidos de 0,5, 1,0 y 2,0 mg
Por vía parenteral, 4 mg/ml
Oxazepam 15 15-120 Cápsulas de 7,5, 10,0, 15,0 y 30,0 mg
Comprimidos de 15 mg
Clordiazepóxido 25 10-100 Cápsulas y comprimidos de 5, 10
y 25 mg
Clorazepato 7,5 15-60 Comprimidos de 3,75, 7,50 y 15,00 mg
Comprimidos de liberación prolongada
de 11,25 y 22,50 mg
Midazolam 0,25 1-50 Por vía parenteral, 5 mg/ml
Viales de 1, 2, 5 y 10 ml
Flurazepam 15 15-30 Cápsulas de 15 y 30 mg
Temazepam 15 7,5-30,0 Cápsulas de 7,5, 15,0 y 30,0 mg
Triazolam 0,125 0,125-0,250 Comprimidos de 0,125
y 0,250 mg
Estazolam 1 1-2 Comprimidos de 1 y 2 mg
Quazepam 5 7,5-15,0 Comprimidos de 7,5
y 15,0 mg
Zolpidem 10 5-10 Comprimidos de 5 y 10 mg
5 6,25-12,5 Comprimidos de 6,25 y 12,5 mg
Zaleplón 10 5-20 Cápsulas de 5 y 10 mg
Eszopiclona 1 1-3 Comprimidos de 1, 2 y 3 mg
Flumazenil 0,05 0,2-0,5 por min 0,1 mg/ml
Viales de 5 y 10 ml
plasma al cabo de 30 min a 2 h. Este se metaboliza en el estómago, donde se

convierte en desmetildiazepam, que luego se absorbe completamente.
El diazepam, el lorazepam, el alprazolam, el triazolam y el estazolam lo-
gran más rápidamente su absorción, su concentración máxima y el comienzo
de la acción. Resulta imprescindible que los efectos comiencen rápidamente
en las personas que toman una dosis única de benzodiazepina para calmar un
estallido episódico de ansiedad o para dormirse rápidamente. Varias benzo-
diazepinas son eficaces después de la inyección intravenosa (i.v.) pero sólo el
lorazepam y el midazolam se absorben rápida y fiablemente después de la ad-
ministración intramuscular (i.m.).
El diazepam, el clordiazepóxido, el clonazepam, el clorazepato, el fluraze-
pam y el quazepam tienen una semivida en el plasma de 30 h a más de 100 h,
y se describen técnicamente como benzodiazepinas de acción prolongada. La
semivida en el plasma de estos compuestos puede llegar a las 200 h en los me-
tabolizadores lentos por determinación genética. Dado que alcanzar la con-
centración plasmática en equilibrio estacionario de los fármacos tardará hasta
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2 semanas, podrían aparecer síntomas y signos de toxicidad después de tan sólo

7 a 10 días de tratamiento con una dosis que inicialmente parecía estar en el
intervalo terapéutico.
Desde el punto de vista clínico, la semivida por sí sola no determina necesa-
riamente la duración de la acción terapéutica de la mayoría de las benzodiaze-
pinas. El hecho de que todas tengan distintos grados de liposolubilidad signifi-
ca que estas y sus metabolitos activos se fijan a las proteínas plasmáticas, y que
la cantidad fijada es proporcional a la liposolubilidad. La fijación a las proteínas
varía entre el 70 % y el 99 %. Así pues, la distribución, el comienzo y la termi-
nación de la acción después de una dosis única vienen determinados en buena
parte por la liposolubilidad de las benzodiazepinas, no por la semivida de eli-
minación. Las preparaciones con una solubilidad lipídica elevada, tales como
el diazepam y el alprazolam, se absorben rápidamente en el tubo digestivo y se
distribuyen con rapidez al cerebro mediante difusión pasiva a favor del gradien-
te de concentración, lo que hace que su acción comience casi inmediatamente.
No obstante, a medida que la concentración del fármaco se incrementa en el
encéfalo y disminuye en el torrente circulatorio, el gradiente de concentración
se invierte por sí solo, y estos fármacos comienzan a abandonar el cerebro con
rapidez, por lo que el efecto del fármaco se termina muy deprisa. Los fármacos
con una semivida de eliminación más larga, como el diazepam, permanecerían
en el torrente circulatorio durante bastante más tiempo que su acción farmaco-
lógica real sobre los receptores de las benzodiazepinas, ya que la concentración
en el cerebro disminuye rápidamente por debajo de la necesaria para que se per-
ciba su efecto. En cambio, el lorazepam, que tiene una semivida de eliminación
más corta que el diazepam pero es menos liposoluble, tarda más en comenzar
su acción tras una dosis única, ya que el fármaco se absorbe y entra en el ce-
rebro con más lentitud. Sin embargo, dura más la acción después de una dosis
única porque el lorazepam tarda más en abandonar el cerebro y porque la con-
centración encefálica tarda más en disminuir por debajo de la necesaria para
que se noten los efectos. Cuando la dosificación es constante, no se perciben al-
gunas de estas diferencias porque la concentración encefálica está en equilibrio
con una mayor y constante concentración en equilibrio estacionario en la san-
gre, si bien las dosis adicionales seguirán produciendo una acción más rápida y
breve con el diazepam que con el lorazepam. Las benzodiazepinas se distribu-
yen por todo el tejido adiposo, por lo que pueden persistir en el cuerpo, después
de la suspensión definitiva, más tiempo de lo que sería predecible según la se-
mivida de eliminación. Además, la semivida dinámica (es decir, la duración de
acción sobre el receptor) puede ser más larga que la semivida de eliminación.
Las ventajas de los fármacos con una semivida larga frente a los que la tienen
corta consisten en que hay que administrarlos con menos frecuencia, que su con-
centración plasmática varía en menor medida y que los episodios de abstinencia
resultan menos graves. Las desventajas son su acumulación, el aumento del ries-
go de deficiencias psicomotoras diurnas y el incremento de la sedación diurna.
Las semividas del lorazepam, el oxazepam, el temazepam y el estazolam
están entre las 8 h y las 30 h. El alprazolam tiene una semivida de 10-15 h y el
triazolam, la más corta (2-3 h) de todas las benzodiazepinas administradas por
vía oral. Las ventajas de los fármacos con semivida corta frente a los que la tie-
nen larga son su menor sedación diurna y que no se acumulan. Las desventajas
son sus dosis más frecuentes y síndromes de abstinencia más graves y preco-
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ces. El insomnio de rebote y la amnesia anterógrada se cree que constituyen un

problema más relacionado con los fármacos de semivida corta que con los de
semivida larga.
Dado que la medicación acaba acumulándose si se administra con más fre-
cuencia que su semivida de eliminación, los fármacos como el diazepam y el
flurazepam se acumulan con la dosis diaria, lo que a la postre dará lugar a un
incremento de la sedación diurna.
Algunas benzodiazepinas (p. ej., oxazepam) se conjugan directamente me-
diante glucuronidación y luego se excretan. La mayoría se oxidan primero por
la acción del citocromo P450 (CYP) 3A4 y del CYP 2C19, y a menudo producen
metabolitos activos que después se hidroxilarán a otro metabolito activo. Por
ejemplo, el diazepam se oxida a desmetildiazepam, el cual, su vez, se hidroxila
para producir oxazepam. Estos productos sufren una glucuronidación para su
inactivación. Una serie de benzodiazepinas (p. ej., el diazepam, el clordiaze-
póxido) tienen el mismo metabolito activo (desmetildiazepam), que tiene una
semivida de eliminación de más de 120 h. El flurazepam, una benzodiazepina
liposoluble utilizada como hipnótico con una semivida de eliminación corta,
tiene un metabolito activo (desalquilflurazepam) con una semivida de más de
100 h. Se trata, pues, de otra razón más por la que la duración de la acción
de una benzodiazepina no se corresponderá con la semivida del fármaco original.
El zaleplón, el zolpidem y la eszopiclona son distintos desde el punto de vista
estructural y también varía su fijación a las subunidades del receptor de GABA.
Las benzodiazepinas activan los tres sitios de unión específicos de GABA-ben-
zodiazepina (GABA-BZ) del receptor GABAA, que abre los canales de cloro
y reduce la tasa de consumo energético neuronal y muscular. Estos tres fár-
macos actúan selectivamente sobre determinadas subunidades del receptor del
GABA, lo que explicaría su efecto sedante relativamente carente de efectos an-
ticonvulsivos y miorrelajantes.
El zolpidem, el zaleplón y la eszopiclona se absorben bien y rápidamente
después de la administración oral, aunque la absorción se puede retrasar inclu-
so 1 h si se toman con comida. El zolpidem alcanza la concentración máxima
en el plasma al cabo de 1,6 h y tiene una semivida de 2,6 h. La concentración
máxima en el plasma del zaleplón se alcanza en 1 h y su semivida es de 1 h.
Si se toma inmediatamente después de una comida rica en grasas o pesada, la
concentración máxima se retrasa aproximadamente 1 h, lo que reduce el efecto
de la eszopiclona sobre la conciliación del sueño. La semivida de eliminación
en la fase terminal es de unas 6 h en los adultos sanos. La eszopiclona se fija
poco a las proteínas plasmáticas (52-59 %).
El metabolismo rápido y la ausencia de metabolitos activos del zolpidem, del
zaleplón y de la eszopiclona impiden que se acumulen en el plasma cuando es-
tas benzodiazepinas se usan a largo plazo.
Insomnio
Dado que el insomnio puede ser un síntoma de un trastorno físico o psiquiátrico,
no se deben utilizar los hipnóticos durante más de 7 a 10 días consecutivos sin
una investigación exhaustiva de su origen. Sin embargo, de hecho, muchos pa-
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cientes que tienen dificultades para conciliar el sueño desde hace mucho tiempo
se benefician enormemente del uso continuo de los hipnóticos. El temazepam,
el flurazepam y el triazolam son las benzodiazepinas que están indicadas sólo
para el insomnio. El zolpidem, el zaleplón y la eszopiclona también están indi-
cados sólo para el insomnio. Aunque estos «fármacos Z» no suelen provocar
un insomnio de rebote después de la suspensión definitiva de su uso durante
períodos cortos, a algunos pacientes les cuesta más trabajo conciliar el sueño
las primeras noches tras la suspensión definitiva de su uso. La toma de zolpi-
dem, de zaleplón y de eszopiclona durante más de 1 mes no tiene relación con
el retraso de la aparición de los efectos adversos. No se ha apreciado tolerancia
a ningún parámetro de medición del sueño a lo largo de 6 meses en los ensayos
clínicos de la eszopiclona.
El flurazepam, el temazepam, el quazepam, el estazolam y el triazolam son
las benzodiazepinas autorizadas para su uso como hipnóticos. Se diferencian
entre sí principalmente por la semivida: el flurazepam tiene la semivida más
larga y el triazolam, la más corta. El flurazepam podría estar relacionado con el
deterioro cognitivo menor al día siguiente de su administración, y el triazolam,
con la ansiedad leve de rebote y la amnesia anterógrada. El quazepam acarrea-
ría disfunciones diurnas cuando se utiliza durante mucho tiempo. El temaze-
pam o el estazolam pueden constituir un compromiso razonable para la mayo-
ría de los adultos. El estazolam hace conciliar el sueño rápidamente y tiene un
efecto hipnótico durante 6 a 8 h.
El γ-hidroxibutirato (oxibato sódico o GHB), autorizado para el tratamiento
de la narcolepsia y mejora del sueño de onda lenta, también es un agonista del
receptor GABAA, donde se une a receptores específicos del GHB, que tiene la
capacidad de reducir los deseos compulsivos del fármaco y de inducir depen-
dencia, adicción y crisis de ausencia como resultado de las acciones complejas
sobre los sistemas dopaminérgicos del tegmento.
Trastorno de ansiedad generalizado. Las benzodiazepinas son muy efi-
caces para el alivio de la ansiedad asociada al trastorno de ansiedad generaliza-
do. A la mayor parte de las personas hay que tratarlas durante un período relati-
vamente breve, específico y predeterminado. Sin embargo, dado que se trata de
un trastorno crónico con una tasa elevada de recurrencia, en algunas personas
que lo padecen podría estar justificado el tratamiento de mantenimiento a largo
plazo con benzodiazepinas.
Trastorno de angustia. El alprazolam y el clonazepam, ambos benzodia-
zepinas muy potentes, son los fármacos utilizados habitualmente para el tras-
torno de angustia con o sin agorafobia. Aunque los ISRS también están indica-
dos para el tratamiento de este trastorno, las benzodiazepinas tienen la ventaja
de trabajar rápidamente y de no ocasionar una disfunción sexual ni un aumen-
to de peso significativos. No obstante, los ISRS todavía se usan con preferencia
porque actúan selectivamente sobre las afecciones que también aparecen con
frecuencia, como la depresión o el trastorno obsesivo-compulsivo. Las benzo-
diazepinas y los ISRS se pueden iniciar en politerapia para tratar síntomas de
angustia agudos; la benzodiazepina se retirará gradualmente 3 a 4 semanas
después de que hayan aparecido los beneficios terapéuticos de los ISRS.
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Fobia social. Se ha demostrado que el clonazepam es un tratamiento efi-

caz contra la fobia social. Además, se han utilizado otras benzodiazepinas
(p. ej., el diazepam) como medicación complementaria de dicho tratamiento.
Otros trastornos de ansiedad. Las benzodiazepinas se utilizan como
complemento para el tratamiento del trastorno de ajuste con ansiedad, una
ansiedad patológica asociada a los acontecimientos de la vida (p. ej., después
de un accidente), al trastorno obsesivo-compulsivo y al trastorno por estrés
postraumático.
Ansiedad asociada a depresión. Los pacientes deprimidos a menudo pa-
decen una ansiedad importante, y los antidepresivos pueden acarrear un em-
peoramiento inicial de estos síntomas. Por consiguiente, las benzodiazepinas
están indicadas para el tratamiento de la ansiedad asociada a la depresión.
Trastornos bipolares I y II
El clonazepam, el lorazepam y al alprazolam son eficaces para el tratamiento
de los episodios maníacos agudos y como complemento al tratamiento de man-
tenimiento en lugar de los antipsicóticos. Como complemento del litio o de la
lamotrigina, el clonazepam puede incrementar la separación entre los ciclos y
disminuir los episodios depresivos. Las benzodiazepinas a menudo ayudan a
conciliar el sueño a los pacientes con trastorno bipolar.
Catatonia
El lorazepam, a veces en dosis bajas (menos de 5 mg/día) y a veces en dosis muy
altas (12 mg/día o más), se utiliza con regularidad para tratar la catatonia agu-
da, que está asociada con más frecuencia al trastorno bipolar que a la esquizo-
frenia. También se ha dicho que podrían resultar útiles otras benzodiazepinas.
Sin embargo, no hay ensayos comparativos válidos de las benzodiazepinas en la
catatonia. La catatonia crónica no responde tampoco a las benzodiazepinas. El
tratamiento definitivo para este trastorno es el tratamiento electroconvulsivo.
Acatisia
El fármaco de primera línea para la acatisia es con mucha frecuencia un anta-
gonista del receptor adrenérgico β. Sin embargo, las benzodiazepinas también
son eficaces para tratar a algunos pacientes con acatisia.
Enfermedad de Parkinson
Unas pocas personas con enfermedad de Parkinson idiopática responden al uso
a largo plazo de zolpidem con reducción de la bradicinesia y de la rigidez. La
dosis de zolpidem de 10 mg cuatro veces al día se toleraría sin sedación duran-
te varios años.
Otras indicaciones psiquiátricas

El clordiazepóxido y el clorazepato se utilizan para tratar los síntomas de
abstinencia del alcohol. Las benzodiazepinas (especialmente el lorazepam
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por vía i.m.) se emplean para el tratamiento de la agitación, tanto la inducida

por fármacos (excepto la anfetamina) como la psicótica, en la unidad de ur-
gencias. Las benzodiazepinas se han utilizado en lugar del amobarbital para la
anamnesis asistida con fármacos. También se han utilizado para el tratamiento
de la catatonia.
Flumazenil para sobredosis de benzodiazepinas

Se ha utilizado flumazenil para revertir los efectos psicomotores, amnésicos y
sedantes de los agonistas del receptor de las benzodiazepinas, entre ellos, las
benzodiazepinas, el zolpidem y el zaleplón. El flumazenil se administra por
vía i.v. y tiene una semivida de 7-15 min. Los efectos adversos más habituales
son náuseas, vómitos, mareos, agitación, inestabilidad afectiva, vasodilatación
cutánea, dolor en el sitio de la inyección, cansancio, pérdida de la visión y cefa-
leas. El efecto adverso grave más frecuente asociado al uso del flumazenil con-
siste en la precipitación de las crisis epilépticas, que es especialmente probable
en las personas con trastornos convulsivos, las que tienen dependencia física de
las benzodiazepinas y las que han ingerido grandes cantidades de benzodiaze-
pinas. El flumazenil por sí solo puede afectar a la recuperación de información
de la memoria.
En la sobredosis polifarmacológica, los efectos tóxicos (p. ej., convulsiones
y arritmias cardíacas) de otros fármacos (p. ej., antidepresivos tricíclicos) pue-
den surgir cuando el flumazenil revierte los efectos de las benzodiazepinas. Por
ejemplo, las convulsiones provocadas por una sobredosis de antidepresivos tri-
cíclicos se pueden tratar parcialmente en una persona que también ha tomado
una sobredosis de benzodiazepinas. Con el tratamiento con flumazenil pueden
aparecer convulsiones provocadas por los tricíclicos o arritmias cardíacas, y
dar lugar a un desenlace mortal. El flumazenil no invierte los efectos del etanol,
ni de los barbitúricos, ni de los opioides.
Para el tratamiento inicial cuando se sospecha o se sabe que hay una sobre-
dosis de benzodiazepinas, la dosis inicial recomendada de flumazenil es de
0,2 mg (2 ml) administrados i.v. durante 30 s. Si no se obtiene la consciencia
deseada después de este tiempo, se administrará una dosis más de 0,3 mg (3 ml)
durante otros 30 s. Se administrarán más dosis de 0,5 mg (5 ml) durante 30 s a
intervalos de 1 min hasta alcanzar una dosis acumulada de 3,0 mg. El médico
no debe acelerar la administración del flumazenil. Hay que establecer una vía
aérea segura y un acceso i.v. antes de administrar el fármaco. Las personas se
tienen que ir despertando poco a poco.
La mayoría de las personas con sobredosis de benzodiazepinas responden a
una dosis acumulada de 1-3 mg de flumazenil; las dosis por encima de 3 mg no
producen otros efectos con fiabilidad. Si una persona no ha respondido 5 min
después de recibir una dosis acumulada de 5 mg de este fármaco, la causa prin-
cipal de la sedación no se deberá probablemente a los agonistas del receptor de
benzodiazepina, y es poco probable que el suministro de más flumazenil sirva
para algo.
La sedación puede regresar en el 1 % al 3 % de las personas tratadas con
flumazenil. Se puede prevenir o tratar repitiendo las dosis de este fármaco a
intervalos de 20 min. En el tratamiento de repetición no se deben dar más de
1 mg (administrados a 0,5 mg por minuto) de una vez, y no más de 3 mg en 1 h.
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El efecto adverso más frecuente de las benzodiazepinas es la somnolencia, que
se produce en aproximadamente el 10 % de las personas. En consecuencia, se
debe advertir a los pacientes de que tengan cuidado al conducir o al utilizar
maquinaria peligrosa cuando estén tomando estos fármacos. La somnolencia
aparecerá en cualquier momento del día después de tomar una benzodiazepi-
na contra el insomnio la noche anterior, lo que se denomina sedación diurna
residual. Algunas personas también sufren ataxia (menos del 2 %) y mareos
(menos del 1 %). Estos síntomas dan lugar a caídas y fracturas de cadera, en es-
pecial en los ancianos. Los efectos adversos más graves de las benzodiazepinas
se producen cuando se toman a la vez otros sedantes, como el alcohol. Estas
combinaciones pueden ocasionar una somnolencia marcada, desinhibición o
incluso depresión respiratoria. Resulta poco frecuente que los agonistas del re-
ceptor de las benzodiazepinas provoquen deficiencias cognitivas leves que pue-
dan afectar al desempeño del trabajo. Se debe advertir a las personas que estén
tomando agonistas del receptor de las benzodiazepinas que presten una espe-
cial atención al conducir o al hacer funcionar maquinaria peligrosa.
Las benzodiazepinas de gran potencia, en especial el triazolam, ocasiona-
rán amnesia anterógrada. Se ha descrito un incremento paradójico de la agre-
sividad en las personas con un daño cerebral previo. Las reacciones alérgi-
cas a los fármacos son raras, pero unos pocos estudios describen erupciones
maculopapulares e ictericia generalizada. Los síntomas de la intoxicación por
benzodiazepinas son confusión, habla titubeante, ataxia, somnolencia, disnea
e hiporreflexia.
Se ha prestado bastante atención al triazolam en los medios debido a una su-
puesta relación con manifestaciones de comportamiento agresivo graves. Por
lo tanto, el fabricante recomienda utilizar el fármaco durante no más de 10 días
para el tratamiento del insomnio y que los médicos evalúen cuidadosamente la
aparición de cualquier pensamiento anormal o cambios de conducta en las per-
sonas tratadas con el triazolam, prestando la atención adecuada a todas las po-
sibles causas. Este fármaco se prohibió en Gran Bretaña en 1991.
El zolpidem se ha asociado a un comportamiento automático y a amnesia.
Las personas con hepatopatías y los ancianos, cuando toman benzodiazepi-
nas, son particularmente propensos a sufrir efectos adversos y toxicidad, entre
ellos, coma hepático, en especial cuando se administran repetidamente o en
dosis elevadas. Las benzodiazepinas producen una deficiencia respiratoria clí-
nicamente significativa en las personas con la enfermedad pulmonar obstruc-
tiva crónica y con apnea del sueño. El alprazolam puede estimular el apetito
directamente y provocar aumento de peso. Las personas con antecedentes de
farmacodependencia, trastornos cognitivos, insuficiencia renal, hepatopatías,
porfiria, depresión del sistema nervioso central (SNC) o miastenia grave deben
tomar las benzodiazepinas con especial precaución.
Algunos datos indican que las benzodiazepinas son teratógenas, por lo que
no se recomienda su uso durante el embarazo. Además, el uso de las benzodia-
zepinas en el tercer trimestre puede precipitar un síndrome de abstinencia en
los recién nacidos. Estos fármacos aparecen en la leche materna en concentra-
ción suficiente para afectar a los recién nacidos. Las benzodiazepinas podrían
provocar disnea, bradicardia y somnolencia en los bebés lactantes.
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El zolpidem y el zaleplón se suelen tolerar bien. Las dosis de zolpidem de

10 mg/día y de zaleplón por encima de 10 mg/día hacen que unas pocas perso-
nas sufran mareos, somnolencia, dispepsia o diarrea. Estos fármacos aparecen
en la leche materna y, por lo tanto, están contraindicados en las madres lactan-
tes. Se debe reducir la dosis de zolpidem y zaleplón en los ancianos y en las
personas con insuficiencia hepática.
En muy raras ocasiones, el zolpidem puede provocar alucinaciones y cambios
de comportamiento. La administración simultánea de zolpidem y de los ISRS
puede prolongar la duración de las alucinaciones en los pacientes propensos.
La eszopiclona proporciona una respuesta proporcional a la dosis en los an-
cianos para los efectos secundarios de dolor, xerostomía y sabor desagradable,
efecto, este último, con el que la relación es más clara.
Tolerancia, dependencia y abstinencia

Cuando las benzodiazepinas se utilizan durante poco tiempo (1 a 2 semanas)
en dosis moderadas, no suelen provocar efectos importantes de tolerancia, ni
de dependencia, ni de abstinencia. Las benzodiazepinas de acción inmediata
(p. ej., el triazolam) constituirían una excepción a esta regla porque algunas
personas han sufrido un incremento de la ansiedad al día siguiente de una dosis
única del fármaco y han dejado de tomarlo. Algunas personas han descrito tam-
bién una tolerancia a los efectos ansiolíticos de las benzodiazepinas y requieren
mayores dosis para mantener la remisión clínica de los síntomas.
La aparición de un síndrome de abstinencia, también denominado síndrome
de retirada definitiva, depende de durante cuánto tiempo se ha estado tomando
la benzodiazepina, de la dosis, del ritmo de reducción del fármaco y de la se-
mivida del compuesto. El síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas se
compone de ansiedad, nerviosismo, diaforesis, inquietud, irritabilidad, cansan-
cio, aturdimiento, temblores, insomnio y debilidad (tabla 8-2). La suspensión
repentina de las benzodiazepinas, en particular de las de semivida corta, con-
lleva síntomas de abstinencia graves, entre los que se encuentran la depresión,
la paranoia, los delirios y las convulsiones. Estos síntomas graves se produci-
rán con más probabilidad si se utiliza el flumazenil para la inversión rápida de
los efectos agonistas del receptor de las benzodiazepinas. Hasta el 90 % de las
personas tratadas con estos fármacos podrían manifestar algunas característi-
cas del síndrome. La aparición de un síndrome de abstinencia intenso se obser-
va sólo en las personas que han tomado dosis altas durante mucho tiempo. La
aparición del síndrome se puede retrasar durante 1 o 2 semanas en las personas
que han tomado benzodiazepinas de semivida larga. El alprazolam parece estar
Tabla 8-2
Signos y síntomas de abstinencia de las benzodiazepinas
Ansiedad Temblor
Irritabilidad Despersonalización
Insomnio Hiperestesia
Hiperacusia Mioclonía
Náuseas Delirios
Dificultad para concentrarse Convulsiones
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particularmente asociado con un síndrome de abstinencia inmediato e intenso,

y debe retirarse poco a poco.
Cuando hay que suspender definitivamente la medicación, debe hacerse len-
tamente (25 % a la semana) o, de lo contrario, aumentará la probabilidad de re-
caída o de los síntomas de rebote. La vigilancia de los síntomas de abstinencia
(posiblemente con una escala de valoración normalizada) y el apoyo psicológi-
co de la persona resultan útiles para el cumplimiento exitoso de la suspensión
definitiva de la benzodiazepina. Se ha descrito que el uso concurrente de car-
bamazepina durante la suspensión definitiva de la benzodiazepina permite una
retirada más rápida y tolerable que sin carbamazepina. El intervalo de dosis que
se utiliza para facilitar la retirada es de 400-500 mg/día. Algunos médicos han
notificado una dificultad particular durante la retirada gradual del alprazolam,
en especial en las personas que han recibido dosis altas durante mucho tiempo.
Otras notificaciones indican que la suspensión definitiva del alprazolam resulta
satisfactoria si se cambia a clonazepam, que es el que después se retirará poco
a poco.
El zolpidem y el zaleplón producen un síndrome de abstinencia leve que
dura 1 día después usar la dosis terapéutica más alta durante mucho tiempo.
Resulta infrecuente que una persona que toma zolpidem decida incrementarse
la dosis diaria de 300 mg a 400 mg/día. La retirada repentina de una dosis tan
elevada de zolpidem provocaría síntomas de abstinencia durante 4 días o más.
No se desarrolla tolerancia a los efectos sedantes del zolpidem ni del zaleplón.
La interacción más frecuente y potencialmente grave de un agonista del recep-
tor de las benzodiazepinas es la sedación excesiva y la depresión respiratoria
que se produce cuando se administran benzodiazepinas, zolpidem o zaleplón
a la vez que otros depresores del SNC, como alcohol, barbitúricos, fármacos
tricíclicos y tetracíclicos, antagonistas del receptor de la dopamina, opioides
y antihistamínicos. Es probable que se produzca ataxia y disartria cuando se
administra una politerapia con litio, antipsicóticos y clonazepam. Se ha descri-
to que la combinación de benzodiazepinas y clozapina provoca delirios, por lo
que se debe evitar. La cimetidina, el disulfiram, la isoniazida, los estrógenos y
los anticonceptivos orales incrementan la concentración plasmática de diaze-
pam, clordiazepóxido, clorazepato y flurazepam. La cimetidina incrementa la
concentración plasmática del zaleplón. Sin embargo, los antiácidos reducirían
la absorción digestiva de las benzodiazepinas. La concentración plasmática del
triazolam y del alprazolam se incrementa a un nivel potencialmente tóxico con
la nefazodona y la fluvoxamina. El fabricante de la nefazodona recomienda
disminuir la dosis de triazolam un 75 % y la del alprazolam un 50 % cuando se
administran a la vez que la nefazodona. Las preparaciones no sujetas a pres-
cripción de la hierba kava (Piper methysticum), publicitada como un «tranqui-
lizante natural» pueden potenciar la acción de los agonistas del receptor de las
benzodiazepinas a través de la hiperactivación sinérgica de los receptores del
GABA. La carbamazepina disminuye la concentración plasmática del alprazo-
lam. Los antiácidos y la comida a veces reducen la concentración plasmática de
las benzodiazepinas, y el tabaquismo puede incrementar el metabolismo de las
benzodiazepinas. La rifampicina, la fenitoína, la carbamazepina y el fenobar-
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bital aumentan significativamente el metabolismo del zaleplón. Las benzodia-

zepinas pueden incrementar la concentración plasmática de la fenitoína y de la
digoxina. Los ISRS prolongarían las alucinaciones provocadas por el zolpidem
y empeorarían su gravedad. Se han descrito muertes cuando el lorazepam pa-
renteral se administra con la olanzapina parenteral.
Las enzimas CYP 3A4 y CYP 2E1 están implicadas en el metabolismo de la
eszopiclona, que no mostró ninguna posible inhibición sobre CYP 1A2, 2A6,
2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 en los hepatocitos humanos crioconservados. La
administración simultánea de 3 mg de eszopiclona a los pacientes que reciben
400 mg de ketoconazol, un potente inhibidor de CYP 3A4, dio lugar a un au-
mento de 2,2 veces de la exposición a la eszopiclona.
No se conoce ninguna interferencia de laboratorio asociada al uso de las ben-
zodiazepinas ni del zolpidem ni del zaleplón.

Se debe considerar cuidadosamente la decisión clínica de tratar con una benzo-
diazepina a una persona con ansiedad. Se deben descartar las causas médicas de
la ansiedad (p. ej., disfunción tiroidea, cafeinismo y psicofármacos). El uso
de una benzodiazepina se debe comenzar a una dosis baja, y se debe informar a
la persona de las propiedades sedantes y del potencial adictivo del fármaco. Al
comenzar el tratamiento hay que decidir su duración estimada, y se debe vol-
ver a evaluar si es necesario continuar tratamiento al menos cada mes debido
a los problemas asociados al uso a largo plazo. Sin embargo, algunas personas
con trastornos de ansiedad no responden a largo plazo a los tratamientos que
no sean con benzodiazepinas.
Las benzodiazepinas están disponibles en un amplio abanico de formulacio-
nes. El clonazepam se encuentra en una formulación de comprimidos desleí-
bles que facilita su toma en los pacientes que tienen problemas para ingerir las
píldoras. El alprazolam está disponible en una forma de liberación prolongada
que reduce la frecuencia de dosificación. Algunas benzodiazepinas son más po-
tentes que otras, por lo que un compuesto requiere una dosis relativamente más
pequeña que otro para conseguir el mismo efecto. Por ejemplo, el clonazepam
requiere 0,25 mg para conseguir el mismo efecto que 5 mg de diazepam; por
lo tanto, el clonazepam se considera una benzodiazepina muy potente. Por el
contrario, el oxazepam tiene una equivalencia de dosis aproximada de 15 mg y
es un fármaco poco potente.
El zaleplón está disponible en cápsulas de 5 y 10 mg. A los adultos se les suele
administrar una única dosis de 10 mg, que se puede incrementar a un máximo
de 20 mg, según se tolere. Se espera que una única dosis de zaleplón proporcio-
ne 4 h de sueño con una alteración residual mínima. Para las personas de más
de 65 años o con trastornos hepáticos, se recomienda una dosis inicial de 5 mg.
La eszopiclona está disponible en comprimidos de 1, 2 y 3 mg. La dosis ini-
cial no debe superar 1 mg en los pacientes con un trastorno hepático grave o los
que toman inhibidores potentes del CYP 3A4. La dosis recomendada para me-
jorar la conciliación del sueño o su mantenimiento es de 2 mg o 3 mg para los
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adultos (de 18 a 64 años) y de 2 mg para los adultos mayores (65 años o más). La
dosis de 1 mg sirve para que concilien el sueño los pacientes adultos mayores
cuya queja principal es la dificultad para dormirse.
RAMELTEÓN
El ramelteón constituye un tratamiento sin benzodiazepinas para el insomnio, y
fue autorizado por la Food and Drug Administration en 2005.
A diferencia de otros hipnóticos tratados en este apartado, el ramelteón no ac-
túa sobre el sistema de benzodiazepinas o del GABA, sino específicamente so-
bre los receptores MT1 y MT2 de la melatonina en el núcleo supraquiasmático
del cerebro (NSQ). El NSQ regula los ritmos de 24 h, o circadianos, que inclu-
yen el ciclo de dormir y despertar.
Se absorbe rápidamente y la concentración máxima aparece entre 30 min y
90 min después de la administración oral en ayunas. La semivida de elimina-
ción del ramelteón es 1-2,6 h, y la de su metabolito activo, de 2 h a 5 h.
El ramelteón está indicado para el tratamiento del insomnio caracterizado por
dificultad para conciliar el sueño.

Los efectos adversos más frecuentes observados con el ramelteón fueron som-
nolencia, mareos y cansancio. Está asociado a la disminución de la concentra-
ción de testosterona y al incremento de prolactina. No hay indicios de una po-
sible adicción o dependencia, y no está sujeto a fiscalización.
El CYP1A2 es la principal isoenzima del metabolismo hepático del ramelteón.
Se desconoce si el ramelteón interfiere con las pruebas analíticas. Se debe vi-
gilar la concentración de prolactina y de testosterona si los pacientes muestran
signos y síntomas que afecten a la lactancia, a las menstruaciones, a la libido o
a la fertilidad durante el tratamiento.

La dosis recomendada para el uso a largo plazo en los adultos es de 8 mg toma-
dos 30 min o menos antes de acostarse. No se debe combinar el ramelteón con la
fluvoxamina ni debe utilizarse en los pacientes con un trastorno hepático grave.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «Benzodiazepine Receptor Ago-
nists and Antagonists», apartado 31-10, pág. 3044, en la novena edición de Comprehensive
Textbook of Psychiatry.
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9
Bupropión
El bupropión es un antidepresivo que inhibe la recaptación de la noradrenalina

y de la dopamina, sin actuar sobre el sistema de la serotonina, como sí hacen
los antidepresivos que son inhibidores selectivos de la recaptación de la seroto-
nina (ISRS). Esto da lugar a un perfil de efectos secundarios caracterizado por
poco riesgo de disfunción sexual o de sedación y un modesto adelgazamiento
durante el tratamiento intenso y rápido, y el tratamiento a largo plazo. No se
ha relacionado ningún síndrome de abstinencia con la suspensión definitiva del
bupropión. Aunque cada vez se usa más como monoterapia de primera línea, se
sigue utilizando mucho como tratamiento complementario de otros antidepre-
sivos, normalmente los ISRS. También se utiliza para los tratamientos de cese
del tabaquismo.
Existen tres formulaciones de bupropión en Estados Unidos: de liberación in-
mediata (se toma tres veces al día), de liberación prolongada (se toma dos veces
al día) y de liberación extendida (se toma una vez al día). Las diferentes versio-
nes del fármaco contienen el mismo principio activo, pero difieren en su farma-
cocinética y dosificación. En algunos estudios se ha notificado que no coincide
la bioequivalencia entre varias marcas y versiones genéricas del bupropión. En
caso de observar cambios con este fármaco relacionados con la tolerancia o la
eficacia clínica en un paciente que no presentaba problemas, hay que averiguar
si se deben a que ahora estuviera tomando una nueva formulación.
El bupropión de liberación inmediata se absorbe bien en el tubo digestivo. La
concentraciones máxima en el plasma se suele alcanzar a las 2 h de la adminis-
tración oral, y la concentración máxima de la versión de liberación prolongada
se alcanza a las 3 h. La semivida media del compuesto es de 12 h, con una os-
cilación de 8 h a 40 h. La concentración máxima del bupropión de liberación
extendida se produce 5 h después de la ingestión, lo que proporciona un tiempo
mayor para la concentración máxima en el plasma (tmáx), pero unas concentra-
ciones máxima y mínima plasmáticas comparables. La exposición de 24 h que
tiene lugar después de la administración de la versión de liberación extendida
de 300 mg una vez al día es equivalente a la proporcionada por la liberación
prolongada de 150 mg dos veces al día. La utilidad clínica reside en que el
fármaco se tomará una vez al día por la mañana. La concentración plasmática
también se reduce por la tarde, haciendo que sea menos probable que algunos
pacientes experimenten insomnio relacionado con el tratamiento.
La inhibición de la recaptación de la dopamina y de la noradrenalina se su-
pone que interviene en el mecanismo de acción responsable de los efectos anti-
depresivos. El bupropión se fija al transportador de la dopamina en el cerebro.
Su utilidad para el cese del tabaquismo quizá esté relacionada con el efecto so-
bre las vías de recompensa de la dopamina o con la inhibición de los receptores
nicotínicos de la acetilcolina.
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9 · BUPROPIÓN 81
Depresión
Aunque los ISRS están eclipsando al bupropión como tratamiento de primera
línea para la depresión mayor, su eficacia terapéutica en la depresión está de so-
bra demostrada tanto con pacientes ambulatorios como con los hospitalizados.
Las tasas de respuesta y de remisión observadas son comparables a las de los
ISRS. Se ha encontrado que el bupropión previene los episodios de depresión
mayor de invierno en los pacientes con antecedentes de trastorno afectivo de
invierno.
Para dejar de fumar

El bupropión se puede usar en combinación con programas de modificación del
comportamiento para dejar de fumar. Está diseñado para ser utilizado en los
pacientes que están muy motivados y que reciben cierta forma de apoyo con-
ductual estructurado. Este fármaco es más eficaz cuando se combina con sus-
titutos de la nicotina.
Trastornos bipolares
La probabilidad de que el bupropión precipite una manía en las personas con el
trastorno bipolar I es menor que con los antidepresivos tricíclicos, y el empeo-
ramiento o inducción del trastorno bipolar II de ciclo rápido es menos probable
que con otros antidepresivos; sin embargo, hay pocos datos sobre su uso para el
tratamiento de los pacientes con trastorno bipolar.
Trastorno por déficit de atención con hiperactividad

El bupropión se utiliza como fármaco de segunda línea, después de los sim-
paticomiméticos, para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con
hiperactividad (TDAH). No se ha comparado con los fármacos específicos del
TDAH, como el metilfenidato o la atomoxetina, en el TDAH infantil y adulto.
El bupropión es una elección adecuada para las personas que presentan a la vez
TDAH y depresión, o para las personas con TDAH, trastorno de la conducta
o farmacodependencia a la vez. Se puede considerar también su uso en los pa-
cientes que padecen tics cuando son tratados con psicoestimulantes.
Desintoxicación de cocaína
El bupropión quizá esté relacionado con una sensación de euforia; por consi-
guiente, estaría contraindicado para las personas con antecedentes de toxico-
manía. Sin embargo, debido a sus efectos dopaminérgicos, se ha explorado si
sirve para tratar de reducir los deseos convulsivos de cocaína de las personas
a las que se ha retirado esta droga. Los resultados no han sido concluyentes: en
algunos pacientes se redujo el deseo compulsivo y en otros se vio aumentado.
Trastorno del deseo sexual hipoactivo

El bupropión a menudo se añade a fármacos como los ISRS para contrarrestar
los efectos secundarios sexuales, y podría resultar útil como tratamiento pa-
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ra las personas sin depresión con trastorno del deseo sexual hipoactivo. Pue-
de mejorar la excitación sexual, la compleción del orgasmo y la satisfacción
sexual.

Los efectos secundarios más frecuentes son cefaleas, insomnio, xerostomía,
temblores y náuseas. También puede producirse inquietud, agitación e irritabi-
lidad. A los pacientes con trastornos de ansiedad o de angustia graves no se les
debe recetar el bupropión. Muy probablemente por su efecto potenciador sobre
la neurotransmisión dopaminérgica, el bupropión provoca síntomas psicóticos,
como alucinaciones, confusión y catatonía, así como ideas delirantes. Lo más
notable del bupropión lo constituye la ausencia de hipotensión ortostática signi-
ficativa provocada por fármacos, de aumento de peso, de somnolencia diurna y
de efectos anticolinérgicos. Sin embargo, algunas personas quizá experimenten
xerostomía o estreñimiento y adelgazamiento. Podría presentarse hipertensión
en algunos pacientes, pero el bupropión no provoca otros cambios analíticos o
cardiovasculares significativos. Este fármaco ejerce una actividad simpatico-
mimética indirecta, lo que produce efectos ionótropos positivos en el miocar-
dio humano, que podrían ser consecuencia de la liberación de catecolaminas.
Algunos pacientes sufren trastorno cognitivo, del que lo más notorio es la difi-
cultad para encontrar las palabras.
Los problemas de convulsiones han hecho que algunos médicos descarten el
bupropión, pues el riesgo depende de la dosis. Los estudios demuestran que do-
sificado a 300 mg o menos al día, en liberación extendida, la incidencia de con-
vulsiones es del 0,05 %, que no es peor que la de otros antidepresivos. El riesgo
de convulsiones aumenta aproximadamente al 0,1 % con dosis de 400 mg/día.
Respecto a la forma de las ondas electroencefalográficas específicas, aproxi-
madamente el 20 % de los individuos tratados con bupropión muestran ondas
en espiga, ondas agudas y enlentecimiento focal. La probabilidad de que se ten-
gan ondas agudas es mayor en las mujeres que en los hombres. La presencia de
estas formas de onda en quienes tomen un fármaco que se sabe que disminuye
el umbral de las convulsiones puede constituir un factor de riesgo para sufrir-
las. Otros factores de riesgo para las convulsiones son los antecedentes de con-
vulsiones, el alcoholismo, la suspensión reciente de una benzodiazepina, una
enfermedad cerebral orgánica, un traumatismo craneoencefálico o descargas
epileptiformes en el electroencefalograma.
La utilización de bupropión en las mujeres embarazadas no está asociada al
riesgo específico de incremento de la tasa de defectos congénitos. Aparece en
la leche materna, por lo que su uso en las mujeres lactantes se debe basar en las
circunstancias clínicas de la paciente y el criterio del médico.
Se han descrito pocas muertes por sobredosis de bupropión. Los desenlaces
fatales están asociados a casos de dosis enormes y sobredosis multifarmacoló-
gica. Las convulsiones se producen aproximadamente en un tercio de las so-
bredosis y dependen de la dosis, de manera que quienes las sufren es porque
ingirieron una dosis media significativamente mayor. Las muertes se deben a
convulsiones incontrolables, bradicardia sinusal y parada cardíaca. Los sínto-
mas de envenenamiento más frecuentes abarcan convulsiones, taquicardia si-
nusal, hipertensión, síntomas digestivos, alucinaciones y agitación. Las convul-
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9 · BUPROPIÓN 83
siones son típicamente breves y autolimitadas. En general, sin embargo, en los

casos de sobredosis, el bupropión resulta más inocuo que otros antidepresivos,
excepto quizás los ISRS.
INTERACCIONES FÁRMACOLÓGICAS
Dado que el bupropión se administra con frecuencia en politerapia con los
ISRS o la venlafaxina, hay que prestar atención a las posibles interacciones.
Se ha encontrado que el bupropión altera la farmacocinética de la venlafaxina.
En un estudio se observó un aumento significativo de la concentración de ven-
lafaxina y la consecuente disminución de su principal metabolito, la O-desme-
tilvenlafaxina, durante la politerapia con bupropión de liberación prolongada.
La hidroxilación del bupropión apenas se ve inhibida por la venlafaxina. No se
han descrito cambios significativos de la concentración plasmática de los ISRS
paroxetina y fluoxetina. Sin embargo, unos pocos casos clínicos indican que la
politerapia de bupropión y fluoxetina podría estar asociada a angustia, delirios
o convulsiones. El bupropión en politerapia con el litio no suele resultar tóxico
para el SNC ni provocar convulsiones.
Debido a la posibilidad de inducir una crisis hipertensiva, no se debe uti-
lizar el bupropión en politerapia con los inhibidores de la monoaminooxida-
sa (IMAO). Deben pasar al menos 14 días tras la suspensión definitiva de un
IMAO antes de iniciar un tratamiento con bupropión. En algunos casos, la
adición del bupropión permitirá que las personas que toman fármacos anti-
parkinsonianos disminuyan las dosis de los dopaminérgicos. Sin embargo, los
delirios, los síntomas psicóticos y los movimientos discinéticos podrían estar
asociados a la administración simultánea de bupropión y fármacos dopaminér-
gicos, como la levodopa, la pergolida, el ropinirol, el pramipexol, la amantadina
y la bromocriptina. Puede aparecer bradicardia sinusal cuando se combina el
bupropión con el metoprolol.
La carbamazepina puede disminuir la concentración plasmática del bupro-
pión, y este puede incrementar la concentración plasmática del ácido valproico.
Los estudios de la biotransformación del bupropión in vitro han hallado
que la formación de un metabolito activo principal, el hidroxibupropión, se
debe al citocromo 2B6 (CYP 2B6). El bupropión inhibe significativamente el
CYP 2D6.
Ha aparecido un informe que indica que el bupropión podría dar un resultado
positivo falso en las detecciones de anfetaminas en la orina. No han apare-
cido más informes de interferencias de laboratorio asociadas con claridad al
tratamiento con bupropión. Se han descrito cambios en el electrocardiograma
(latidos prematuros y cambios ST-T inespecíficos) sin significado clínico y dis-
minución del número de leucocitos (en torno al 10 %) en muy pocas personas.

El bupropión de liberación inmediata está disponible en comprimidos de 75,
100 y 150 mg. El bupropión de liberación prolongada se encuentra en compri-
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midos de 100, 150, 200 y 300 mg. El de liberación extendida viene en presen-
taciones de 150 y 300 mg.
El bupropión de liberación inmediata para un adulto medio debe iniciarse a
75 mg por vía oral dos veces al día. Al cuarto día de tratamiento se incremen-
tará la dosis a 100 mg tres veces al día. Dado que 300 mg es la dosis recomen-
dada, la persona se mantendrá en ella varias semanas antes de incrementarla
más. La dosis máxima, 450 mg/día, se administrará en tres tomas diarias de
150 mg. Debido al riesgo de convulsiones, el incremento de la dosis nunca de-
be superar los 100 mg en 3 días; una dosis única de bupropión de liberación
inmediata nunca debe superar los 150 mg y la dosis diaria total no debe sobre-
pasar los 450 mg. Se utilizará el máximo de 400 mg de la versión de liberación
prolongada para una posología de dos veces al día, bien de 200 mg dos veces
al día o bien de 300 mg por la mañana y 100 mg por la tarde. Una dosis inicial
de la versión de liberación prolongada, 100 mg una vez al día, se incrementará
a 100 mg dos veces al día después de 4 días; entonces se pasaría a 150 mg dos
veces al día. Una dosis única del bupropión de liberación extendida nunca debe
superar los 300 mg. La dosis máxima es de 200 mg dos veces al día para for-
mulaciones de liberación inmediata o de liberación extendida. Una ventaja de
la preparación de liberación extendida es que, después del ajuste adecuado, se
administrarán 450 mg una vez por la mañana.
Para acabar con su tabaquismo, el paciente debe comenzar tomando 150 mg
de bupropión de liberación prolongada durante 10 a 14 días antes de dejar de
fumar. El cuarto día se incrementará la dosis a 150 mg dos veces al día. El tra-
tamiento suele durar de 7 a 12 semanas.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «Bupropion», apartado 31-11,
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10
Buspirona
La buspirona se clasifica como una azapirona y, desde el punto de vista quími-

co, es diferente a los otros psicótropos. Actúa sobre dos tipos de receptores: los
de la serotonina (5-HT) y los de la dopamina (D). Tiene gran afinidad por el re-
ceptor 5-HT1A de la serotonina, donde actúa como agonista o agonista parcial.
La afinidad por el receptor D2 de la dopamina es moderada, sobre el que actúa
como agonista y como antagonista. La indicación autorizada de este psicótropo
es el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG). En un principio
se creyó que era una alternativa mejor al grupo de las benzodiazepinas porque
la buspirona no posee efectos miorrelajantes ni antiepilépticos. Sin embargo, a
pesar de que hoy se piensa que las azapironas, incluida la buspirona, se toleran
mejor que las benzodiazepinas, al cotejar los resultados se observa que no son
más eficaces.
La buspirona se absorbe bien en el tubo digestivo, pero si se ingiere con comida
se retrasa la absorción. La concentración máxima en el plasma se consigue al
cabo de 40-90 min de la administración oral. A dosis de 10-40 mg se observa
una farmacocinética lineal de dosis única. La farmacocinética no lineal apa-
rece después de varias dosis. Debido a su corta semivida (2-11 h), la buspirona
se dosifica tres veces al día. Un metabolito activo, la 1-pirimidinilpiperazina
(1-PP), es un 20 % menos potente que la buspirona, pero su concentración en el
cerebro es hasta un 30 % mayor que la del compuesto original. La semivida de
eliminación de la 1-PP es de 6 h.
La buspirona actúa como agonista, agonista parcial o antagonista sobre los
receptores 5-HT1A de la serotonina. Su acción más pronunciada, como agonista
presináptico de estos receptores, consiste en inhibir la liberación de la serotoni-
na, con los lógicos efectos ansiolíticos. Su acción agonista sobre los receptores
postsinápticos explica la actividad antidepresiva.
La buspirona no altera al canal de iones cloruro asociado al ácido
γ-aminobutírico (GABA) en el mecanismo de ese receptor, ni tampoco al
transportador de recaptación de la serotonina, diana de otros fármacos que re-
sultan eficaces contra el TAG. La buspirona también actúa sobre los recepto
res 5-HT2 y de la dopamina de tipo 2 (D2), aunque se desconoce la impor-
tancia de su efecto sobre ellos. Sobre los receptores D2 actúa como agonista
y como antagonista. Independientemente de cuáles sean los efectos iniciales,
puesto que los efectos terapéuticos tardan de 2 a 3 semanas en aparecer, segu-
ramente se deban a la modulación de varios neurotransmisores y mecanismos
intraneuronales.
85
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Trastorno de ansiedad generalizado
La buspirona es un fármaco ansiolítico de espectro limitado cuya eficacia sólo
se ha demostrado para el tratamiento del TAG. A diferencia de los ISRS o de la
venlafaxina, la buspirona no resulta eficaz para el tratamiento del trastorno de
angustia, ni para el trastorno obsesivo-compulsivo o ni para la fobia social. Sin
embargo, aventaja a estos fármacos en que no suele provocar disfunción sexual
ni ganancia de peso.
Algunos datos sugieren que, en comparación con las benzodiazepinas, la
buspirona suele ser más eficaz para los síntomas de ira y hostilidad, igual de
eficaz para los síntomas psíquicos de la ansiedad, y menos eficaz para los sín-
tomas somáticos de la ansiedad. El beneficio completo de la buspirona resulta
evidente sólo a dosis por encima de 30 mg/día. En comparación con las benzo-
diazepinas, la buspirona tarda más en comenzar su acción y carece de efectos
eufóricos. A diferencia de las benzodiazepinas, no tiene efectos inmediatos y
se debe decir a los pacientes que la respuesta clínica completa puede tardar de
2 a 4 semanas. Si se necesitara una respuesta inmediata, los pacientes comen-
zarán con una benzodiazepina que se les retirará una vez que comiencen los
efectos de la buspirona. A veces se buscan los efectos sedantes de las benzodia-
zepinas, ya que la buspirona no los tiene; sin embargo, esta sedación provocaría
un deterioro del desempeño motor y trastornos cognitivos.
Otros trastornos
Se han descrito otros muchos usos clínicos de la buspirona, pero la mayor parte
no se han confirmado en los estudios comparativos. Los datos sobre la eficacia
de la buspirona a dosis altas (30-90 mg/día) para los trastornos depresivos son
heterogéneos. Este fármaco manifiesta poca actividad antidepresiva, a conse-
cuencia de lo cual se está usando como fármaco adyuvante para los pacientes
en los que fracasó el tratamiento antidepresivo estándar. En un estudio grande,
el aumento de los ISRS debido a la buspirona funcionó tan bien como otras es-
trategias de uso corriente. A veces se utiliza como adyuvante de los ISRS en el
tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo. Hay datos de que la buspirona
puede resultar beneficiosa contra el incremento de la excitación y de las revivis-
cencias relacionadas con el trastorno por estrés postraumático.
Dado que la buspirona no actúa sobre el complejo del canal de iones de
cloro-GABA, no se recomienda para el tratamiento de la abstinencia de las
benzodiazepinas, del alcohol o de los hipnóticos o sedantes, aunque sí para el
tratamiento de los síntomas de ansiedad concomitantes.
Algunos estudios sueltos sugieren que la buspirona reduce la agresión y la
ansiedad de las personas con una enfermedad orgánica del cerebro o una lesión
traumática del mismo. También se utiliza contra el bruxismo y la disfunción se-
xual inducidos por los ISRS, los deseos compulsivos de nicotina y el trastorno
por déficit de atención con hiperactividad.

La buspirona no provoca aumento de peso, ni disfunción sexual, ni síntomas
de abstinencia del fármaco, ni alteración significativa del sueño. Tampoco pro-
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10 · BUSPIRONA 87
duce sedación ni trastorno cognitivo o psicomotor. Sus efectos adversos más

corrientes son cefaleas, náuseas, mareos y (raramente) insomnio. No conlle-
va sedación. Algunas personas sufrirán una pequeña sensación de inquietud,
aunque ese síntoma podría deberse a un trastorno de ansiedad que no se trató
completamente. No se han descrito muertes por sobredosis de buspirona, y se
estima que la dosis media letal es de 160 a 550 veces la dosis diaria recomen-
dada. Se debe utilizar con precaución en las personas con trastornos hepático y
renal, en las embarazadas y en las madres lactantes. Se puede utilizar con tran-
quilidad en los ancianos.
La administración simultánea de buspirona y haloperidol incrementa la con-
centración del segundo en la sangre. La buspirona no se debe utilizar con los
inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) para evitar episodios de hiper-
tensión, por lo que, para hacer desaparecer los IMAO, deben pasar 2 semanas
entre la suspensión definitiva de estos y el inicio del tratamiento con buspiro-
na. Los fármacos o alimentos que inhiben el citocromo P450 (CYP) 3A4, por
ejemplo, la eritromicina, el itraconazol, la nefazodona y el zumo de pomelo,
incrementan la concentración de buspirona en la sangre.
Las dosis únicas de buspirona pueden provocar la elevación transitoria de la
concentración de la hormona del crecimiento, de la prolactina y del cortisol,
aunque los efectos no revisten ninguna importancia clínica.

La buspirona está disponible en comprimidos monorranurados de 5 y 10 mg y
comprimidos trirranurados de 15 y 30 mg. El tratamiento se suele comenzar
con 5 mg por vía oral tres veces al día o con 7,5 mg por vía oral dos veces al
día. Se elevará la dosis 5 mg cada 2 a 4 días hasta alcanzar el intervalo usual
de dosis de 15-60 mg/día.
Cómo cambiar de una benzodiazepina a buspirona

La buspirona no se tolera bien junto a las benzodiazepinas, los barbitúricos o
el alcohol. Por lo tanto, un problema clínico habitual consiste en iniciar el tra-
tamiento con buspirona en una persona que está tomando benzodiazepinas.
Existen dos alternativas: la primera, que el médico comience el tratamiento
con buspirona poco a poco mientras que va retirando la benzodiazepina; la
segunda, que el médico comience el tratamiento con buspirona, que llegará a
la dosis terapéutica al cabo de 2 a 3 semanas, y en este momento se empiece
a retirar lentamente la dosis regular de la benzodiazepina que venía tomando
el paciente. Los pacientes que han recibido benzodiazepinas con anterioridad,
en especial durante los últimos meses, podrían encontrar que la buspirona no
les resulta tan eficaz como las benzodiazepinas para tratar su ansiedad. Esto se
podría explicar por la ausencia de los efectos sedantes y levemente eufóricos
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inmediatos que sí tienen las benzodiazepinas. La politerapia de buspirona y

benzodiazepinas puede resultar eficaz para el tratamiento de personas con tras-
tornos de ansiedad que no han respondido al tratamiento con estos fármacos
en monoterapia.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «Buspirone», apartado 31-12,
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11
Bloqueadores de
los canales de calcio
El ión de calcio dentro de la célula regula la actividad de varios neurotrans-

misores, como la serotonina y la dopamina, y dicha acción explicaría por qué
se usa para tratar los trastornos del estado de ánimo. Los bloqueadores de los
canales de calcio se utilizan en psiquiatría como antimaníacos para las perso-
nas que son insensibles o intolerantes al tratamiento con los timorreguladores
de primera línea, como el litio, la carbamazepina y el valproato. Entre los blo-
queadores de los canales de calcio se encuentran el nifedipino, el nimodipino,
el isradipino, el amlodipino, el nicardipino, el nisoldipino, el nitrendipino y el
verapamilo. Se utilizan para el control de la manía y para el trastorno bipolar
ultradiano (ciclo del estado de ánimo menor de 24 h).
Los bloqueadores de los canales de calcio se absorben casi completamente des-
pués de la toma oral, con un metabolismo de primer paso hepático significati-
vo. Tras una dosis única, su concentración plasmática varía enormemente en-
tre las personas y dentro de la misma persona. La mayoría alcanza el máximo
en 30 min, aunque el amlodipino tarda unas 6 h. La semivida del verapamilo
después de la primera dosis es de 2-8 h; la semivida se incrementa de 5 h a 12
h transcurridos los primeros días de tratamiento. La semivida de los otros blo-
queadores de los canales de calcio oscilan desde 1-2 h para el nimodipino y el
isradipino, a las 30-50 h en el caso del amlodipino (tabla 11-1).
Se desconoce el mecanismo principal de acción de los bloqueadores de los
canales de calcio en la enfermedad bipolar. Los bloqueadores de los canales
de calcio tratados en este apartado inhiben la entrada del ión en las neuronas
a través de los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo L (de acción
duradera).
Trastorno bipolar
Se ha demostrado que el nimodipino y el verapamilo resultan eficaces como
tratamiento de mantenimiento de las personas con enfermedad bipolar. Los
pacientes que responden al litio responden también al tratamiento con verapa-
milo. El nimodipino puede resultar útil para el ciclo ultradiano y la depresión
breve recurrente. El médico debe comenzar el tratamiento con un fármaco de
acción rápida como el nimodipino o el isradipino, con una dosis inicial baja
que irá incrementando cada 4 a 5 días hasta que observe una respuesta clíni-
ca o aparezcan los efectos adversos. Cuando los síntomas estén controlados,
se sustituirá por un fármaco de acción prolongada, como el amlodipino, para
el tratamiento de mantenimiento. No hay que descartar el uso otros fármacos
89
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Tabla 11-1
Semividas, dosis y eficacia de determinados bloqueadores de los canales
de calcio en los trastornos psiquiátricos
Verapamilo Nimodipino Isradipino Amlodipino
Semivida Corta (5-12 h) Corta (1-2 h) Corta (1-2 h) Larga (30-50 h)
Dosis inicial 30 mg tres veces 30 mg tres veces 2,5 mg dos veces 5 mg, media
al día al día al día presentación
Dosis diaria 480 mg 240-450 mg 15 mg 10-15 mg
máxima
Antimaníaco ++ ++ ++ a
Antidepresivo ± + + a
Antiultradiano b ± ++ (++) a
a No hay estudios sistemáticos, sólo casos clínicos.

b Trastorno bipolar de ciclo rápido.
Adaptado de Robert M. Post, M.D.
cuando no se obtenga una respuesta favorable al verapamilo, el cual se ha de-

mostrado que protege de la manía provocada por los antidepresivos. Los blo-
queadores de los canales de calcio se pueden combinar con otros fármacos,
como la carbamazepina, en los pacientes que responden de forma parcial a la
monoterapia.
Depresión
Ninguno de los bloqueadores de los canales de calcio es eficaz como tratamien-
to contra la depresión; de hecho, pueden ser capaces de impedir la respuesta a
los antidepresivos.
Otras indicaciones psiquiátricas

El nifedipino se utiliza para tratar las crisis de hipertensión asociadas al uso de
los inhibidores de la monoaminooxidasa. El isradipino es capaz de reducir la
respuesta subjetiva a la metanfetamina. Los bloqueadores de los canales de cal-
cio pueden resultar beneficiosos para el síndrome de Gilles de la Tourette, para
la enfermedad de Huntington, para el trastorno de angustia, para el trastorno
explosivo intermitente y para la discinesia tardía.
Otros usos médicos

Estos fármacos se han utilizado para tratar afecciones médicas como la angina,
la hipertensión, el fenómeno de Raynaud, el espasmo esofágico, el parto prema-
turo y determinadas cefaleas. El verapamilo tiene actividad antiarrítmica y se
ha empleado para tratar las arritmias supraventriculares.

Los efectos adversos que se asocian con más frecuencia a los bloqueadores de
los canales de calcio se atribuyen a la vasodilatación: mareos, cefaleas, taqui-
cardia, náuseas, disestesias y edema periférico. En concreto, el verapamilo y
el diltiazem provocan hipotensión, bradicardia y bloqueo auriculoventricular,
que necesita una vigilancia estrecha y, a veces, la suspensión definitiva de los
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11 · BLOQUEADORES DE LOS CANALES DE CALCIO 91
fármacos. Los fármacos se utilizarán con precaución en todos los pacientes con
enfermedad cardiovascular. Otros efectos adversos frecuentes son el estreñi-
miento, el cansancio, el exantema, la tos y las sibilancias. Los efectos adversos
observados con el diltiazem incluyen hiperactividad, acatisia y parkinsonismo;
con el verapamilo, delirios, hiperprolactinemia y galactorrea; con el nimodi-
pino, sensación subjetiva de opresión torácica e irritación cutánea; y con el ni-
fedipino, depresión. Como no se ha evaluado la inocuidad de los fármacos en
las embarazadas, es mejor evitarlos. Dado que aparecen en la leche materna, las
madres lactantes también deben evitarlos.
El verapamilo eleva la concentración en el plasma de la carbamazepina, de la
digoxina y de otros sustratos del citocromo P450 (CYP) 3A4. Se ha descrito que
el verapamilo y el diltiazem, pero no el nifedipino, aceleran la neurotoxicidad
provocada por la carbamazepina. No se deben utilizar bloqueadores de los ca-
nales de calcio en las personas que toman antagonistas del receptor adrenérgi-
co β, hipotensores (p. ej., diuréticos, vasodilatadores e inhibidores de la enzima
conversora de angiotensina) o antiarrítmicos (p. ej., quinidina y digoxina) sin
consultar con un internista o un cardiólogo. Se ha descrito que la cimetidina
incrementa la concentración plasmática del nifedipino y del diltiazem. Algunos
pacientes que se tratan simultáneamente con litio e bloqueadores de los canales
de calcio podrían ver incrementado el riesgo de signos y síntomas de neurotoxi-
cidad, y se han producido muertes.
No se conocen interferencias de laboratorio relacionadas con el uso de bloquea-
dores de los canales de calcio.

El verapamilo está disponible en comprimidos de 40, 80 y 120 mg; comprimi-
dos de liberación prolongada de 120, 180 y 240 mg; y cápsulas de liberación
prolongada de 100, 120, 180, 200, 240, 300 y 360 mg. La dosis inicial es de
40 mg por vía oral tres veces al día y se puede ir incrementando cada 4 a 5 días
hasta 80-120 mg tres veces al día. Por norma, se debe vigilar la presión arterial
y el pulso del paciente, y hacer un electrocardiograma (en los pacientes mayo-
res de 40 años o con antecedentes de cardiopatías).
El nifedipino está disponible en cápsulas de 10 y 20 mg, y en comprimidos
de liberación extendida de 30, 60 y 90 mg. La dosis inicial será de 10 mg por
vía oral tres o cuatro veces al día, que se incrementará hasta una dosis máxima
de 120 mg/día.
El nimodipino está disponible en cápsulas de 30 mg. Se ha utilizado a 60 mg
cada 4 h para el trastorno bipolar de ciclo ultrarrápido y, a veces, muy poco
tiempo a 630 mg/día.
El isradipino se encuentra en cápsulas de 2,5 y 5 mg, y en comprimidos de
liberación prolongada de 5 o 10 mg. La dosis inicial será de 2,5 mg/día que se
incrementará hasta un máximo de 15 mg/día en varias dosis.
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El amlodipino está disponible en comprimidos de 2,5, 5 y 10 mg. La dosis

inicial será de 5 mg una vez por la noche y se incrementará hasta una do-
sis máxima de 10-15 mg/día.
El diltiazem se encuentra en comprimidos de 30, 60, 90 y 120 mg; cápsulas
de liberación extendida de 60, 90, 120, 180, 240, 300 y 360 mg; y comprimi-
dos de liberación extendida de 60, 90, 120, 180, 240, 300 y 360 mg. La dosis
inicial será de 30 mg por vía oral cuatro veces al día y se puede incrementar
hasta un máximo de 360 mg/día.
Los ancianos son más sensibles a los bloqueadores de los canales de calcio
que los adultos más jóvenes. No existe información específica sobre el uso de
estos fármacos en los niños.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «Calcium Channel Inhibitors»,
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12
Carbamazepina y oxcarbazepina
La carbamazepina pertenece a la familia del iminoestilbeno y posee cierta si

militud estructural con el antidepresivo tricíclico imipramina. En Estados Uni
dos se autorizó su uso para el tratamiento de la neuralgia del trigémino en 1968
y para la epilepsia del lóbulo temporal (crisis epilépticas parciales complejas)
en 1974. Es interesante que la carbamazepina se sintetizara primero como un
posible antidepresivo, pero debido a su perfil atípico en numerosos modelos
animales, se acabó desarrollando contra el dolor y los trastornos convulsivos.
En la mayor parte de las directrices se reconoce hoy en día que se trata de un
timorregulador útil para el tratamiento y la prevención de ambas fases del tras
torno afectivo bipolar. Una formulación de liberación prolongada que actúa a
largo plazo fue autorizada por la Food and Drug Administration (FDA) para el
tratamiento de la manía aguda en 2002.
Un análogo de la carbamazepina, la oxcarbazepina, se comercializó como
antiepiléptico en Estados Unidos en 2000, después de que se hubiera utilizado
como tratamiento para la epilepsia infantil en Europa desde 1990. Debido a su
similitud con la carbamazepina, muchos médicos comenzaron a utilizarlo para
tratar a los pacientes con trastorno bipolar. A pesar de que en algunas notifica
ciones se indique que la oxcarbazepina tiene propiedades timorreguladoras, no
se ha confirmado en grandes ensayos controlados con placebo.
CARBAMAZEPINA
La absorción de la carbamazepina es lenta e impredecible. La comida mejora la
absorción. La concentración plasmática máxima se alcanza entre 2 h y 8 h des
pués de una dosis única, y se logra la concentración en equilibrio estacionario
transcurridos 2 a 4 días de una dosis estable. Del 70 % al 80 % se encuentra unida
a las proteínas. Su semivida oscila entre 18 h y 54 h, con una media de 26 h, pero
con la administración constante disminuye a una media de 12 h. Esto se debe a
que la carbamazepina induce las enzimas hepáticas del citocromo 450 (CYP),
en concreto a la autoinducción del metabolismo de la carbamazepina. La induc
ción máxima de las enzimas hepáticas aparece después de unas 3 a 5 semanas
de tratamiento.
La farmacocinética de la carbamazepina es diferente para dos preparaciones
de acción prolongada disponibles en en Estados Unidos, cada una de las cuales
utiliza una tecnología ligeramente diferente. Una formulación requiere comi
da para garantizar el tiempo de tránsito digestivo. Otra preparación se basa en
una combinación de perlas de liberación muy lenta, de liberación extendida y
de liberación inmediata, por lo que resulta idónea para tomarla al acostarse.
La carbamazepina se metaboliza en el hígado, y el metabolito 10,11-epoxi
dado actúa como antiepiléptico. Se desconoce su actividad para el tratamiento
de los trastornos bipolares. Su uso a largo plazo conlleva el incremento de la
proporción de epóxido por molécula original.
93
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Se cree que los efectos antiepilépticos de la carbamazepina se ejercen prin

cipalmente por la fijación a los canales de sodio dependientes del voltaje en el
estado inactivo, con lo que se prolonga su inactivación. Como consecuencia, se
reduce la activación de los canales de calcio dependientes de voltaje y, por lo tan
to, la transmisión sináptica. Otros efectos son la reducción de la corriente a través
de los canales del receptor de N-metil-d-aspartato (NMDA)-glutamato, el anta
gonismo competitivo por los receptores A1 de la adenosina, y la potenciación de
la neurotransmisión catecolaminérgica del sistema nervioso central. Se descono
ce si alguno de estos mecanismos, o todos, también producen timorregulación.
Trastorno bipolar
Manía aguda. Los efectos antimaníacos agudos de la carbamazepina sue
len resultar evidentes en los primeros días de tratamiento. Entre un 50 % y un
70 % de las personas responden al cabo de las 2 o 3 semanas del inicio. Los es
tudios sugieren que la carbamazepina resulta en ocasiones especialmente eficaz
para las personas que no responden al litio, como los que padecen manía dis
fórica, ciclo rápido o tienen antecedentes familiares negativos de trastornos del
estado de ánimo. Los efectos antimaníacos de la carbamazepina pueden ser, y
a menudo lo son, aumentados por la administración concomitante de litio, áci
do valproico, hormonas tiroideas, antagonistas del receptor de la dopamina o
antagonistas de serotonina y dopamina. Algunas personas responden a la car
bamazepina, pero no al litio ni al ácido valproico, y viceversa.
Prevención. La carbamazepina resulta eficaz para prevenir las recidivas,
en particular en los pacientes con trastorno bipolar II y trastorno esquizoafec
tivo, y manía disfórica.
Depresión aguda. Un subgrupo de pacientes con depresión aguda que no
responden al tratamiento sí que responden bien a la carbamazepina. Los pacien
tes con depresión episódica más intensa y menos crónica parecen ser los que
responderán mejor a este fármaco. No obstante, la carbamazepina sigue siendo
un fármaco alternativo para las personas con depresión que no han respondido
a los tratamientos convencionales, entre ellos el tratamiento electroconvulsivo.
Otros trastornos. La carbamazepina ayuda a controlar los síntomas asocia
dos a la abstinencia aguda del alcohol. Aunque carece del potencial adictivo de
las benzodiazepinas en esta población, no resulta más ventajosa que las benzo
diazepinas contra la abstinencia del alcohol y presenta riesgo de efectos adversos,
todo lo cual limita su uso en este contexto. Se ha sugerido que el componente re
currente paroxístico del trastorno por estrés postraumático se podría tratar con
carbamazepina. Los estudios no comparativos apuntan a que la carbamazepina
resulta eficaz para controlar el comportamiento agresivo impulsivo de las perso
nas no psicóticas de todas las edades, incluidos niños y ancianos. También resulta
eficaz para controlar la agitación no aguda y el comportamiento agresivo de los
pacientes con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo. Las personas con sínto
mas positivos prominentes (p. ej., alucinaciones) probablemente serán sensibles al
tratamiento, ya que muestran arrebatos agresivos impulsivos.
La carbamazepina se tolera relativamente bien. Los efectos secundarios leves
del tubo digestivo (náuseas, vómitos, molestias gástricas, estreñimiento, diarrea
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12 · CARBAMAZEPINA Y OXCARBAZEPINA 95
y anorexia) y del sistema nervioso central (ataxia, somnolencia) son los más
habituales. La gravedad de estos efectos adversos se reduce si se incrementa
lentamente la dosis de la carbamazepina y se mantiene a la concentración plas
mática eficaz mínima. A diferencia del litio y del valproato (otros fármacos
para tratar el trastorno bipolar), la carbamazepina no hace aumentar de peso.
Debido al fenómeno de la autoinducción, con la consabida reducción de su con
centración, la capacidad de tolerancia a los efectos secundarios mejoraría con
el tiempo. La mayor parte de los efectos adversos de la carbamazepina están
correlacionados con una concentración plasmática por encima de 9 μg/ml. Los
efectos adversos más graves e infrecuentes son discrasias sanguíneas, hepatitis
y reacciones cutáneas intensas (tabla 12-1).
Discrasias sanguíneas. Los efectos hemáticos del fármaco no están re
lacionados con la dosis. Las discrasias sanguíneas graves (anemia aplásica,
agranulocitosis) se producen en aproximadamente una de cada 125 000 perso
nas tratadas con carbamazepina. La aparición de discrasias sanguíneas poten
cialmente mortales no parece estar correlacionada con el grado de reducción
de los leucocitos (leucopenia) que se observa en el 1 % al 2 % de las personas.
Se debe advertir a los interesados de que la aparición de síntomas como fiebre,
dolor de garganta, erupciones cutáneas, petequias, cardenales y hemorragia fá
cil podrían estar anunciando una discrasia grave, y la persona debe acudir a
un médico inmediatamente. Por norma, se recomienda la vigilancia hemática
de las personas tratadas con carbamazepina a los 3, 6, 9 y 12 meses. Si por en
tonces no hay indicios significativos de depresión de la médula ósea, muchos
expertos considerarán la reducción del intervalo de la vigilancia. Sin embargo,
incluso la vigilancia asidua podría ser incapaz de detectar las discrasias sanguí
neas graves antes de que provoquen síntomas.
Hepatitis. Durante las primeras semanas de tratamiento, la carbamazepi
na puede provocar hepatitis asociada al incremento de las enzimas hepáticas,
en particular de las transaminasas, y colestasis asociada a un aumento de la bi
lirrubina y de la fosfatasa alcalina. Las elevaciones leves de las transaminasas
justifican sólo la observación, pero la elevación persistente por encima del triple
del límite superior de normalidad indica que hay que dejar de administrar el
fármaco. La hepatitis reaparece si se reanuda la administración del fármaco, y
puede acabar con la muerte del paciente.
Efectos cutáneos. De un 10 % a un 15 % de las personas tratadas con carba
mazepina sufren una erupción maculopapular leve en el plazo de 3 meses desde
el inicio del tratamiento. La retirada de la medicación suele hacer desaparecer la
erupción. Algunos pacientes pueden padecer síndromes cutáneos potencialmente
Tabla 12-1
Acontecimientos adversos asociados a la carbamazepina
Efectos adversos relacionados con la dosis Efectos adversos idiosincrásicos

Vista borrosa o doble Agranulocitosis
Vértigo Síndrome de Stevens-Johnson
Alteraciones digestivas Anemia aplásica
Alteración del desempeño de las tareas Insuficiencia hepática
Efectos hemáticos Exantema
Pancreatitis
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mortales, como dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, síndrome de Stevens-

Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. La posible aparición de estos problemas
cutáneos graves hace que la mayoría de los médicos suspendan definitivamente
el uso de la carbamazepina en las personas que manifiestan algún tipo de exante
ma. El riesgo de exantema farmacológico es casi el mismo en el ácido valproico
y la carbamazepina durante los primeros 2 meses de uso, pero posteriormente se
vuelve mucho mayor para la carbamazepina. Si esta pareciera ser el único fár
maco eficaz para una persona que tiene una erupción benigna provocada por el
tratamiento con carbamazepina, se puede volver a intentar utilizar el fármaco,
pues en muchos pacientes en tal situación no vuelve a aparecer la erupción. El
tratamiento previo con prednisona (40 mg/día) en ocasiones suprime la erupción,
aunque pueden aparecer otros síntomas de reacción alérgica (p. ej., fiebre y neu
monía) aunque haya un tratamiento previo con corticoesteroides.
Efectos renales. Excepcionalmente se utiliza la carbamazepina para tratar
la diabetes insípida que no se deba al uso del litio. Esta actividad es resultado de
los efectos directos o indirectos sobre el receptor de la vasopresina. También pue
de conducir a la aparición de hiponatremia y a la intoxicación con agua en algu
nos pacientes, en particular los ancianos, o cuando se utilizan en dosis elevadas.
Otros efectos adversos. La carbamazepina disminuye la conducción car
díaca (aunque menos que los fármacos tricíclicos) y, por consiguiente, hace
empeorar una enfermedad cardíaca ya existente. Se debería utilizar con pre
caución en las personas con glaucoma, hipertrofia prostática, diabetes o antece
dentes de alcoholismo. A veces activa la función del receptor de la vasopresina,
lo que da lugar a una afección que se parece al síndrome de secreción inade
cuada de la hormona antidiurética, que se caracteriza por hiponatremia y, rara
vez, por intoxicación por agua. Esto es lo opuesto a los efectos renales del litio
(es decir, diabetes insípida nefrógena). Sin embargo, el aumento del litio con la
carbamazepina no revierte el efecto del litio. La aparición de confusión, debi
lidad intensa o cefalea en una persona que toma carbamazepina debe instar a
medir los electrólitos en el plasma.
El uso de la carbamazepina rara vez desencadena una respuesta de hipersen
sibilidad inmunitaria que cursa con fiebre, exantema, eosinofilia y posiblemen
te miocarditis mortal.
En los recién nacidos, podrían presentarse anomalías craneofaciales, hipo
plasia de las uñas de las manos y espina bífida si la madre tomó carbamazepina
durante el embarazo. Las embarazadas no deben tomarla a menos que sea ab
solutamente necesario. Todas las mujeres en edad fértil deben tomar de 1 mg a
4 mg de ácido fólico al día incluso aunque no intenten concebir. La carbamaze
pina aparece en la leche materna.
La carbamazepina provoca la disminución de la concentración en el plasma de
muchos fármacos como resultado de la inducción notable del CYP 3A4 hepá
tico (tabla 12-2). Está indicada con frecuencia la vigilancia de cualquier dis
minución de los efectos clínicos. La carbamazepina es capaz de disminuir la
concentración de los anticonceptivos orales en la sangre, lo que da lugar a me
trorragia intercurrente y a que el efecto anticonceptivo sea inseguro. No se de
be administrar junto a los inhibidores de la monoaminooxidasa, que se deben
suspender definitivamente al menos 2 semanas antes de iniciar el tratamiento
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Tabla 12-2
Interacciones farmacológicas de la carbamazepina
Efecto de la carbamazepina sobre Fármacos que pueden alterar

la concentración plasmática de los la concentración plasmática de la
fármacos concomitantes carbamazepina
La carbamazepina puede disminuir Fármacos que pueden incrementar la
la concentración plasmática de concentración plasmática de la carbamazepina
Alprazolam Alopurinol
Amitriptilina Cimetidina
Anticonceptivos hormonales Claritromicina
Bupropión Danazol
Ciclosporina Diltiazem
Clomipramina Eritromicina
Clonazepam Fluoxetina
Clozapina Fluvoxamina
Desipramina Gemfibrozilo
Dicumarol Isoniazidaa
Doxepina Itraconazol
Doxiciclina Ketoconazol
Etosuximida Lamotrigina
Felbamato Loratadina
Fenitoína Macrólidos
Fensuximida Nefazodona
Fentanilo Nicotinamida
Flufenazina Propoxifeno
Haloperidol Terfenadina
Imipramina Troleandomicina
Lamotrigina Valproato a
Mesuximida Verapamilo
Metadona Viloxazina
Metilprednisolona Fármacos que pueden disminuir la concentración
Nimodipino plasmática de carbamazepina
Pancuronio Carbamazepina (autoinducción)
Paracetamol Cisplatino
Primidona Doxorubicina HCl
Teofilina Felbamato
Valproato Fenitoína
Warfarina Fenobarbital
La carbamazepina puede incrementar la Primidona
concentración plasmática de Rifampicina b
Clomipramina Teofilina
Fenitoína Valproato
Primidona
a Se incrementa la concentración del 10,11-epóxido activo.

b Disminuye la concentración de la carbamazepina y se incrementa la concentración del 10,11-epóxido.
De Carlos A Zarate, Jr., M.D., y Mauricio Tohen, M.D.
con la carbamazepina. El zumo de pomelo inhibe el metabolismo hepático de

la carbamazepina. Cuando se utilizan en politerapia con el valproato, se debe
disminuir la dosis de carbamazepina porque el valproato desplaza la que está
fijada a las proteínas, por lo que habrá que incrementar la dosis de valproato.
La concentración en circulación de la tiroxina y de la triyodotironina está aso
ciada a una disminución de la tirotropina que conllevaría el tratamiento. La car
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bamazepina también incrementa el colesterol total en el plasma, principalmen

te al elevar las lipoproteínas de alta densidad. Los efectos sobre el colesterol y
la tiroides no son significativos desde el punto de vista clínico. La carbamaze
pina a veces interfiere con la prueba de supresión de dexametasona y también
podría provocar resultados positivos falsos en las pruebas de embarazo.
La dosis idónea para la actividad antimaníaca es de 1 200 mg/día, aunque varía
considerablemente. La carbamazepina de liberación inmediata debe tomarse
tres o cuatro veces al día, lo que conduce a errores en el cumplimiento. Por
consiguiente, se prefieren las formulaciones de liberación extendida porque se
tomarán tan solo una o dos veces al día. Una forma de carbamazepina de libe
ración extendida contiene cápsulas de 100, 200 y 300 mg. Otra forma, idéntica
a la anterior, se comercializa como tratamiento para el trastorno bipolar. Estas
cápsulas contienen perlas diminutas con tres tipos diferentes de recubrimien
to, por lo que tardan distinto tiempo en disolverse. Las cápsulas no se deben
aplastar ni masticar. Sin embargo, el contenido se puede espolvorear sobre la
comida, sin afectar a la capacidad de liberación extendida. Esta formulación se
puede tomar con o sin comidas. La dosis diaria completa se puede administrar
al acostarse. La absorción es más rápida cuando se administra con una comida
rica en grasas. Otra forma de liberación extendida de la carbamazepina emplea
un sistema de administración del fármaco diferente. Está disponible en compri
midos de 100, 200 y 300 mg.
Las enfermedades cardíacas, hepáticas y hematológicas ya existentes consti
tuyen una contraindicación relativa para el tratamiento con la carbamazepina.
Las personas con una hepatopatía requieren solo entre un tercio y la mitad de
la dosis usual; el médico debe ser cauteloso a la hora de elevar la dosis de tales
personas y, de hacerlo, debe programarlo lenta y gradualmente. En las personas
de más de 40 años o con una enfermedad cardíaca previa, las pruebas analíti
cas incluirán un hemograma completo con recuento de plaquetas, pruebas de
funcionamiento hepático, electrólitos en el plasma y un electrocardiograma. No
es obligatorio realizar un electroencefalograma antes de iniciar el tratamiento,
pero resultará útil en algunos casos para ilustrar los cambios objetivos corre
lacionados con la mejora clínica. En la tabla 12-3 se recoge una breve guía del
usuario para la carbamazepina en el trastorno bipolar.
Vigilancia analítica por norma. No se ha determinado la concentración
plasmática de carbamazepina a la que es eficaz como antimaníaco. El margen
de concentración sanguínea como antiepiléptico está entre 4 μg/ml y 12 μg/ml,
y hay que alcanzarlo antes de determinar si el fármaco resulta eficaz para el
tratamiento de un trastorno del estado de ánimo. Durante el tratamiento con
carbamazepina suele disminuir el número de leucocitos de forma insignificante
desde el punto de vista clínico. Esta pequeña disminución se revierte con litio,
que potencia el factor estimulante de colonias. En aproximadamente uno de ca
da 125 000 pacientes aparecerán efectos hemáticos posiblemente graves debi
dos a la carbamazepina, como pancitopenia, agranulocitosis y anemia aplásica.
Se podrían realizar pruebas analíticas completas cada 2 semanas durante los
primeros 2 meses de tratamiento, y después cada trimestre, pero la FDA ha re
visado la ficha técnica de la carbamazepina para sugerir que el hemograma se
realizará cuando el médico lo vea conveniente. Se informará a los pacientes de
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Tabla 12-3
La carbamazepina en la enfermedad bipolar: una breve guía del usuario
1. Para la depresión o para la eutimia, comenzar con una dosis baja (200 mg) al acostarse; para
los pacientes maníacos hospitalizados, dosis más elevadas (600-800 mg/día en varias dosis).
2. Tomar toda la dosis al acostarse resulta razonable cuando se usa la preparación de liberación
extendida de la carbamazepina.
3. Ajustar lentamente la respuesta del individuo o el umbral de los efectos secundarios.
4. La inducción de la enzima hepática CYP 3A4 y la autoinducción se producen al cabo de 2 o
3 semanas; podrían necesitarse o tolerarse dosis ligeramente más altas en este momento.
5. Advertir que la erupción benigna se produce en el 5 % al 10 % de los que toman el fármaco;
no resulta predecible si progresará al infrecuente exantema intenso, por lo que se debe sus-
pender definitivamente si apareciera alguna erupción.
6. Suelen producirse disminuciones leves del número de leucocitos (normalmente sin conse-
cuencias).
7. Es muy raro que se produzcan agranulocitosis y anemia aplásica (unas pocas por cada millón
de exposiciones nuevas); advertir de la posible aparición de fiebre, dolor de garganta, pete-
quias y encías sangrantes, y que consulten al médico para obtener un hemograma completo
e inmediato.
8. Uso adecuado de los métodos de control de natalidad, incluidas las formas de dosificación más
alta de estrógenos (ya que la carbamazepina disminuye la concentración de los estrógenos).
9. Evitar la carbamazepina en el embarazo (la espina bífida tiene lugar en el 0,5 %; otros desen-
laces adversos graves se producen en aproximadamente el 8 %).
10. Algunas personas responderán bien a la carbamazepina y no a otros timorreguladores (litio) o
antiepilépticos (ácido valproico).
11. La politerapia a menudo resulta necesaria para mantener la remisión y para no perder el efecto
por la aparición de tolerancia.
12. Las interacciones farmacológicas importantes con incremento de la carbamazepina y la po-
sible toxicidad de la inhibición de la enzima 3A4 son: bloqueadores de los canales de calcio
(isradipino y verapamilo); eritromicina y antibióticos macrólidos relacionados; y valproato.
que la fiebre, el dolor de garganta, la erupción cutánea, las petequias, los hema
tomas o las hemorragias inusuales podrían indicar un problema hemático, por
lo que deben notificarlo inmediatamente a un médico. Esta estrategia resulta
probablemente más eficaz que los hemogramas continuos durante el tratamien
to a largo plazo. También se ha sugerido la realización trimestral de pruebas
de funcionamiento renal y hepático, aunque se pone constantemente en duda
el beneficio de realizarlas con tanta frecuencia. No obstante, parece razonable
evaluar el estado hemático, junto con estas pruebas, siempre que se lleve a ca
bo una exploración convencional de la persona. En la tabla 12-4 se recoge un
protocolo de vigilancia.
Se debe suspender definitivamente el tratamiento con la carbamazepina y se
debe concertar una cita con el hematólogo si se descubren los valores analíticos
siguientes: número total de leucocitos por debajo de 3 000/mm3, de eritrocitos
por debajo de 4,0 × 106/mm3, de neutrófilos por debajo de 1 500/mm3, hema
tocrito de menos del 32 %, hemoglobina por debajo de 11 g/100 ml, número de
plaquetas por debajo de 100 000/mm3, número de reticulocitos por debajo del
0,3 %, y sideremia por debajo de 150 mg/100 ml.
OXCARBAZEPINA
Aunque está relaciona con la carbamazepina desde el punto de vista estructu
ral, no se ha establecido su utilidad como tratamiento para la manía en los es
tudios comparativos.
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Tabla 12-4
Vigilancia analítica de la carbamazepina para los trastornos psiquiátricos
de los adultos
Semanal para Mensual 6-12

Basal la estabilidad durante 6 meses meses
Hemograma completo + + + +
Bilirrubina + + +
Alanina aminotransferasa + + +
Aspartato aminotransferasa + + +
Fosfatasa alcalina + + +
Concentración de carbamazepina + + +
Farmacocinética
La absorción es rápida y no se ve afectada por la comida. La concentración
máxima se produce a cabo de unos 45 min. La semivida de eliminación del
compuesto original es 2 h, que permanece estable durante el tratamiento a largo
plazo. El monohidróxido tiene una semivida de 9 h, y se supone que es el deri
vado responsable de la mayor parte de la actividad antiepiléptica.
Efectos secundarios
Los efectos secundarios más frecuentes son sedación y náuseas, y los menos fre
cuentes, trastorno cognitivo, ataxia, diplopía, nistagmo, mareos y temblores. A
diferencia de la carbamazepina, la oxcarbazepina no incrementa el riesgo de dis
crasias sanguíneas graves, por lo que no se necesitará vigilancia hemática. La fre
cuencia de la erupción benigna es menor que la de la carbamazepina, y las erup
ciones graves son muy infrecuentes. Sin embargo, un 25-30 % de los pacientes
que manifiestan un erupción alérgica mientras toman la carbamazepina también
sufren una erupción con la oxcarbazepina. La hiponatremia es más probable con
la carbamazepina, y la sufren aproximadamente del 3 % al 5 % de los pacientes
que toman oxcarbazepina. Es aconsejable conocer la natremia al comienzo del
ciclo de tratamiento porque la hiponatremia podría carecer de manifestaciones
clínicas. En los casos graves pueden presentarse confusión y convulsiones.
No se ha establecido la dosis de la oxcarbazepina para el trastorno bipolar. Está
disponible en comprimidos de 150, 300 y 600 mg. El intervalo de dosis puede
variar de 150 a 2 400 mg/día administrados en varias dosis dos veces al día. En
los estudios clínicos para la manía, las dosis que se suelen utilizar son de 900 a
1 200 mg/día con una dosis inicial de 150 o 300 mg por la noche.
Las sustancias como el fenobarbital y el alcohol, que inducen el CYP 3A4, in
crementan la eliminación de la oxcarbazepina y reducen su concentración. La
oxcarbazepina induce el CYP 3A4/5 e inhibe el CYP 2C19, lo que afectará al
metabolismo de los fármacos que usen esa vía. Las mujeres que toman anticon
ceptivos orales deben consultar a su ginecólogo, porque la oxcarbazepina puede
reducir la concentración del anticonceptivo y, así, disminuir su eficacia.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «Carbamazepine», apartado 31-14,
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13
Inhibidores de la
colinesterasa y memantina
El donepezilo, la rivastigmina y la galantamina son inhibidores de la colines-

terasa que se utilizan para tratar el trastorno cognitivo de leve a moderado en
la demencia del tipo Alzheimer, mientras que la tacrina ya no se utiliza. Estos
fármacos reducen la inactivación del neurotransmisor acetilcolina, por lo que
potencian la neurotransmisión colinérgica que, a su vez, produce una mejoría
modesta de la memoria y del pensamiento orientado por objetivos. La meman-
tina no inhibe la colinesterasa, sino que produce su efecto a través del bloqueo
de los receptores del N-metil-d-aspartato (NMDA). A diferencia de los inhibi-
dores de la colinesterasa, que están indicados para las etapas de leves a mode-
radas de la enfermedad del Alzheimer, la memantina se emplea para las etapas
de moderadas a graves. La tacrina, el primer inhibidor de la colinesterasa que
se introdujo, ya no se utiliza porque su posología requería varias dosis diarias,
por su potencial de hepatotoxicidad y por la consiguiente frecuencia de los ne-
cesarios controles analíticos. En la práctica clínica convencional a menudo se
administra una politerapia de inhibidor de la colinesterasa con memantina, y
en los estudios recientes se ha demostrado realmente que esta politerapia pro-
porciona una respuesta beneficiosa en comparación con una monoterapia de
inhibidor de la colinesterasa.
El donepezilo se absorbe completamente en el tubo digestivo. La concentración
máxima plasmática se alcanza unas 3-4 h después de la dosificación oral. Su
semivida es de 70 h en los ancianos y se toma sólo una vez al día. La concen-
tración en equilibrio se alcanza en unas 2 semanas. La presencia de cirrosis
alcohólica estable reduce un 20 % su eliminación. La rivastigmina se absorbe
rápida y completamente en el tubo digestivo y alcanza la concentración máxi-
ma en el plasma en 1 h, pero se retrasa hasta 90 min si se toma con comida. Su
semivida es 1 h, pero, dado que permanece unida a las colinesterasas, una do-
sis única se mantiene terapéuticamente activa durante 10 h y se toma dos veces
al día. La galantamina es un alcaloide similar a la codeína que se extrae de los
narcisos de la planta Galanthus nivialis. Se absorbe con facilidad y la concen-
tración máxima se alcanza al cabo de 30 min a 2 h. La comida disminuye la
concentración máxima hasta el 25 %. La semivida de eliminación de la galan-
tamina es de aproximadamente 6 h.
La tacrina se absorbe rápidamente en el tubo digestivo. La concentración
máxima plasmática se alcanza unos 90 min después de la dosis oral. La semi-
vida es de unas 2 h a 4 h, por lo que hay que dosificarla de cuatro veces al día.
El mecanismo de la acción principal de los inhibidores de la colinesterasa
es reversible por inhibición sin acilación de la acetilcolinesterasa y de la bu-
tirilcolinesterasa, las enzimas responsables del catabolismo de la acetilcolina
en el sistema nervioso central (SNC). La inhibición enzimática incrementa la
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concentración sináptica de la acetilcolina, sobre todo en el hipocampo y en la

corteza cerebral. A diferencia de la tacrina, que actúa sobre todas las formas de
acetilcolinesterasa, el donepezilo es activo solamente dentro del SNC y tiene
poca actividad en la periferia. El conjunto de efectos secundarios favorables del
donepezilo está correlacionado con su falta de inhibición de las colinesterasas
del tubo digestivo. La rivastigmina tiene algo más de actividad periférica que
el donepezilo y, por lo tanto, es más probable que provoque efectos adversos
digestivos que este.
Los inhibidores de la colinesterasa sirven para tratar con eficacia el trastorno
cognitivo de leve a moderado en la demencia del tipo Alzheimer. Si se usan a
largo plazo, enlentecen el avance de la pérdida de la memoria y disminuyen la
apatía, la depresión, las alucinaciones, la ansiedad, la euforia y los comporta-
mientos motores sin sentido. La autonomía funcional se conserva peor. Algu-
nas personas notan una mejoría inmediata de la memoria, del estado de ánimo,
de los síntomas psicóticos y de las habilidades comunicativas. Otros notan po-
cas mejorías al comienzo, pero son capaces de conservar las facultades cogni-
tivas y adaptativas a un nivel relativamente estable durante muchos meses. Un
beneficio práctico del uso de inhibidores de la colinesterasa consiste en que se
retrasa o reduce la necesidad de tener en casa una enfermera.
El donepezilo y la rivastigmina a veces resultan beneficiosos para los pa-
cientes con enfermedad de Parkinson y enfermedad del cuerpo de Lewy, y para
el tratamiento de los trastornos cognitivos ocasionados por una lesión cerebral
traumática. Se está estudiando si el donepezilo sirve para el tratamiento del
trastorno cognitivo leve, que es menos grave que el ocasionado por la enferme-
dad de Alzheimer. Algunas personas con demencia vascular responden a los
inhibidores de la acetilcolinesterasa. De vez en cuando, estos inhibidores des-
encadenan una reacción catastrófica idiosincrásica, con signos de aflicción y
agitación, que se autolimitan después de retirar definitivamente el fármaco. No
se debe alentar su uso para mejorar la cognición de los pacientes sin demencia.
MEDIDAS PREVENTIVAS Y REACCIONES ADVERSAS

Donepezilo
El donepezilo se suele tolerar bien en las dosis recomendadas. Menos del 3 %
de las personas que lo toman experimentan náuseas, diarrea y vómitos. Estos
síntomas leves son más frecuentes con una dosis de 10 mg que de 5 mg y, cuan-
do se presentan, tienden a solucionarse después de 3 semanas de uso continuo.
A veces hace perder peso y pocas veces tiene alguna relación con bradiarrit-
mias, sobre todo en las personas con una enfermedad cardíaca subyacente. Un
número pequeño de personas experimentan síncope.
Rivastigmina
La rivastigmina se suele tolerar bien, pero quizá haya que disminuir las dosis
recomendadas en el período inicial de tratamiento para limitar los efectos ad-
versos digestivos y sobre el SNC.
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13 · INHIBIDORES DE LA COLINESTERASA Y MEMANTINA 103
Estos síntomas leves son más habituales con dosis de más de 6 mg/día y,
cuando aparecen, tienden a resolverse al disminuir la dosis. Los efectos adver-
sos que suele acarrear con más frecuencia son náuseas, vómitos, mareos, ce-
faleas, diarrea, dolor abdominal, anorexia, cansancio y somnolencia. También
produce adelgazamiento en algunos casos, pero no provoca anomalías hepáti-
cas, ni renales, ni hemáticas, ni de electrólitos.
Galantamina
Los efectos secundarios más habituales de la galantamina son mareos, cefa-
leas, náuseas, vómitos, diarrea y anorexia, que tienden a ser leves y transitorios.
Tacrina
La tacrina es el inhibidor de la colinesterasa menos utilizado, pero requiere
más explicación que los otros por lo engorroso de su ajuste y uso, y porque
plantea el riesgo una elevación posiblemente significativa de la concentración
de las transaminasas hepáticas, la cual se produce en el 25-30 % de las per-
sonas. Además de la elevación de las transaminasas, los efectos adversos es-
pecíficos más habituales asociados al tratamiento con tacrina son náuseas,
vómitos, mialgia, anorexia y exantema, pero solo las náuseas, los vómitos y la
anorexia muestran una relación clara con la dosis. La elevación de las transa-
minasas aparece de forma característica durante las primeras 6 a 12 semanas
de tratamiento, y los acontecimientos por la acción colinérgica están relacio-
nados con la dosis.
Hepatotoxicidad. La tacrina conlleva el incremento de la actividad plas-
mática de la alanina aminotransferasa (ALT) y de la aspartato aminotransfe-
rasa (AST). La medición de la ALT es el indicador más sensible de los efectos
hepáticos de la tacrina. La elevación de la actividad de la ALT en el plasma de
más o menos el 95 % de las personas resulta detectable durante las primeras
18 semanas de tratamiento. El tiempo medio necesario para que la elevación de
la ALT regrese a la normalidad después de retirar el tratamiento con la tacrina
es de 4 semanas.
Para la vigilancia convencional de las enzimas hepáticas hay que medir se-
manalmente la actividad de la AST y de la ALT durante las primeras 18 sema
nas, cada mes durante los 4 siguientes meses, y cada 3 meses a partir de enton-
ces. Si hubiera un incremento de la dosis, la AST y la ALT se evaluarán cada
semana durante al menos 6 semanas desde ese momento. Se vigilará cada se-
mana a todo paciente con una actividad levemente elevada de la ALT y no se
le volverá a exponer a la tacrina hasta que la actividad de la ALT recupere su
margen normal. En cuanto un paciente tenga una actividad elevada de la ALT e
ictericia, se debe detener el tratamiento con tacrina, y no hay que volvérsela
a administrar nunca más.
La tabla 13-1 resume la incidencia de los efectos secundarios adversos prin-
cipales asociados a cada uno de los inhibidores de la colinesterasa.
Todos los inhibidores de la colinesterasa se deben utilizar con precaución con
los fármacos que también poseen actividad colinomimética, como el suxame-
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Tabla 13-1
Incidencia (%) de los principales efectos secundarios adversos
con los inhibidores de la colinesterasa
Dosis Calambres
Fármaco (mg/día) Náuseas Vómitos Diarrea Mareos musculares Insomnio
Donepezilo 5 4 3 9 15 9 7
Donepezilo 10 17 10 17 13 12 8
Rivastigmina 1-4 14 7 10 15 ND ND
Rivastigmina 6-12 48 27 17 24 ND ND
Galantamina 8 5,7 3,6 5 ND ND ND
Galantamina 16 13,3 6,1 12,2 ND ND ND
Galantamina 24 16,5 9,9 5,5 ND ND ND
ND, no está descrito a partir de datos de estudios clínicos; incidencia de menos del 5,0 %.
tonio y el betanecol. La administración simultánea de los inhibidores de la coli-

nesterasa y de los fármacos que tienen actividad antagonista colinérgica (p. ej.,
los fármacos tricíclicos) resulte contraproducente con toda probabilidad. La
paroxetina tiene los efectos anticolinérgicos más marcados entre los nuevos an-
tidepresivos y ansiolíticos, y se debe evitar por esa razón así como por su efecto
inhibidor del metabolismo de algunos de los inhibidores de la colinesterasa.
El donepezilo sufre un metabolismo considerable a través de las isoenzimas
citocromo 2D6 (CYP 2D6) y 3A4. Dicho metabolismo a veces se ve incremen-
tado por la acción de la fenitoína, la carbamazepina, la dexametasona, la rifam-
picina y el fenobarbital. Los fármacos de uso frecuente, como la paroxetina, el
ketoconazol y la eritromicina, incrementan significativamente la concentración
del donepezilo. La mayor parte se encuentra fijado a proteínas, pero no desplaza
a otros fármacos que estén unidos a ellas, como la furosemida, la digoxina o la
warfarina. La rivastigmina circula principalmente sin fijarse a las proteínas del
plasma y no presenta interacciones farmacológicas significativas.
Al igual que el donepezilo, la galantamina se metaboliza mediante las isoen-
zimas CYP 2D6 y 3A4 y, por esta razón, quizá interaccione con los fármacos
que inhiben estas vías. La paroxetina y el ketoconazol se utilizarán con mucho
cuidado.
No se han asociado interferencias de laboratorio al uso de los inhibidores de la
colinesterasa.

Antes de iniciar el tratamiento con el inhibidor de la colinesterasa, hay que des-
cartar que la demencia no tiene causas que se puedan tratar y que el diagnóstico
de demencia es atribuible al tipo Alzheimer.
El donepezilo está disponible en comprimidos de 5 y 10 mg. La dosis inicial
de tratamiento serán 5 mg cada noche. Si se tolera bien y se obtiene cierto be-
neficio claro al cabo de 4 semanas, se debe incrementar a una dosis de mante-
nimiento de 10 mg cada noche. La absorción del donepezilo no se ve afectada
por las comidas.
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La rivastigmina está disponible en cápsulas de 1,5, 3, 4,5 y 6 mg y en parches

de administración diaria de 4,6 y 9,5 mg. La dosis inicial recomendada es de
1,5 mg dos veces al día durante un mínimo de 2 semanas, tras lo cual se incre-
mentará 1,5 mg/día a intervalos de al menos 2 semanas hasta alcanzar la dosis
deseada de 6 mg/día, tomada en dos dosis iguales. Si se tolera, se podría ajustar
más la dosis hasta un máximo de 6 mg dos veces al día por vía oral o 9,5 mg/día
en forma de parches cutáneos. El riesgo de acontecimientos adversos digesti-
vos se reducirá al administrar la rivastigmina con la comida.
La galantamina está disponible en comprimidos de 4, 8 y 16 mg. El intervalo
de dosis sugerido es de 16 mg a 32 mg/día, administrados dos veces al día. La
dosis mayor se tolera mejor que la dosis menor. La dosis inicial es de 8 mg/día, y
se incrementará la dosis una vez transcurridas 4 semanas como mínimo. Todos
los incrementos de dosis posteriores se producirán a intervalos de 4 semanas y
dependerán de la capacidad de tolerancia.
La tacrina está disponible en cápsulas de 10, 20, 30 y 40 mg. Antes de iniciar
el tratamiento con este fármaco, conviene realizar una exploración física y ana-
lítica completa, prestando especial atención a las pruebas de funcionamiento
hepático y a los índices hemáticos de partida. El tratamiento se iniciará a 10 mg
cuatro veces al día y después se elevará la dosis a incrementos de 10 mg cada
6 semanas hasta llegar a 160 mg/día; la tolerancia de la persona a cada dosis
está indicada por la ausencia de efectos secundarios inaceptables y de elevación
de la actividad de la ALT. La tacrina se debe tomar cuatro veces al día; lo ideal
sería 1 h antes de las comidas porque su absorción se reduce aproximadamente
un 25 % cuando se toma durante las primeras 2 h después de las comidas. Si se
utiliza la tacrina, se deben seguir las directrices específicas para la inducción
de la ALT provocada por la este fármaco que se describen anteriormente.
MEMANTINA
La memantina se absorbe bien después de la administración oral, y la con-
centración máxima se alcanza al cabo de unas 3-7 h, sin que la comida altere
de ninguna forma su absorción. La farmacocinética es lineal en el intervalo
terapéutico de la dosis y tiene una semivida de eliminación terminal de unas
60‑80 h. El 45 % se encuentra fijado a las proteínas plasmáticas.
La memantina se metaboliza poco, y la mayoría (57 % al 82 %) de una dosis
administrada se excreta intacta por la orina; el resto se convierte principal-
mente en tres metabolitos polares: el conjugado a N-gludantano, 6-hidroxime-
mantina y 1-nitroso-desaminomemantina. Estos metabolitos son prácticamente
incapaces de antagonizar con el receptor del NMDA, mientras que la meman-
tina es un antagonista de este receptor con una afinidad de baja a moderada.
Se cree que la sobreexcitación ejercida por el neurotransmisor glutamato sobre
los receptores del NMDA interviene en la enfermedad de Alzheimer, ya que
el glutamato desempeña una función integral en las vías neurales asociadas al
aprendizaje y a la memoria. El exceso de glutamato sobreestimula los recepto-
res del NMDA y provoca que haya demasiado calcio en las células nerviosas,
lo que conduce finalmente a la muerte celular observada en la enfermedad de
Alzheimer. La memantina a veces protege las células contra el exceso de glu-
tamato mediante el bloqueo parcial de los receptores del NMDA asociados a la
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transmisión anómala del glutamato, al mismo tiempo que permite la transmi-

sión fisiológica asociada con el funcionamiento celular normal.
La memantina es el único tratamiento autorizado en Estados Unidos para la
enfermedad de Alzheimer de moderada a grave.

La memantina es inocua y se tolera bien. Los efectos adversos más frecuentes
son mareos, cefaleas, estreñimiento y confusión. No se recomienda usar este
fármaco en los pacientes con insuficiencia renal grave. Se ha descrito un caso
de sobredosis con 400 mg de memantina, en el que el paciente experimentó
inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, somnolencia, estupor y pérdida de
conciencia, aunque luego se recuperó sin secuelas permanentes.
Los estudios in vitro realizados con sustratos marcadores de las enzimas
CYP 450 (CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 y 3A4) mostraron que la memantina
las inhibía mínimamente. No se esperan interacciones farmacocinéticas con los
fármacos metabolizados por ellas.
Dado que la memantina se elimina en parte mediante secreción tubular, la
administración simultánea con un fármaco que utilice el mismo sistema catió-
nico renal, como la hidrocolorotiazida de triamtereno, la cimetidina, la raniti-
dina, la quinidina y la nicotina, posiblemente altere la concentración plasmática
de ambos fármacos. La administración simultánea de memantina y una com-
binación de hidroclorotiazida y triamtereno no alteró la biodisponibilidad de
la memantina ni del triamtereno, y la biodisponibilidad de la hidroclorotiazida
disminuyó un 20 %.
El pH de la orina se altera con la dieta, los fármacos (p. ej., los inhibidores
de la anhidrasa carbónica, el topiramato, el bicarbonato de sodio) y el estado
clínico del paciente (p. ej., acidosis tubular renal o infecciones graves de las
vías urinarias). La eliminación de la memantina se reduce aproximadamente
un 80 % cuando la orina es alcalina, de pH 8. Por lo tanto, cualquier alteración
alcalinizante del pH de la orina puede conducir a la acumulación del fármaco
con un posible incremento de los efectos adversos. Así pues, la memantina se
debe utilizar con precaución en estas circunstancias.
No se han encontrado interferencias de laboratorio debidas a la memantina.

La memantina está disponible en comprimidos de 5, 10 y 20 mg, y la dosis ini-
cial recomendada es de 5 mg/día. La dosis recomendada que hay que alcanzar
es de 20 mg/día. El fármaco se administra una o dos veces al día en dosis inde-
pendientes con incrementos semanales de 5 mg según la tolerabilidad.
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No se ha visto que la cognición ni la función global de los pacientes con una

enfermedad de leve a moderada que reciban una politerapia de memantina e in-
hibidor de la colinesterasa mejoren significativamente más que los que reciben
una monoterapia con inhibidor de la colinesterasa.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «Cholinesterase inhibitors», apar-
tado 31-15, pág. 3089, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.
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Disulfiram y acamprosato
El disulfiram se desarrolló como una preparación para el tratamiento del alco-

holismo y ha estado en uso clínico desde entonces. Con los años se ha recono-
cido que las mismas propiedades que constituyen el principal efecto terapéuti-
co del disulfiram (es decir, la capacidad para producir síntomas desagradables
después de la ingesta de alcohol, también conocida como reacción disulfiram-
alcohol), también pueden tener consecuencias peligrosas. Con frecuencia es-
tán relacionadas, aunque hay más, con la deshidratación y el desequilibrio de
electrólitos a consecuencia de los vómitos, que es un síntoma de la reacción
disulfiram-alcohol. En los casos más intensos, se han descrito afecciones clí-
nicas graves, tales como depresión respiratoria, colapso cardiovascular, insufi-
ciencia cardíaca aguda, convulsiones, pérdida del conocimiento y muerte. Estas
posibles complicaciones, así como el desarrollo más reciente de medicamentos
antialcohólicos alternativos, han sido los factores limitantes para que el disulfi-
ram se usara más ampliamente. Muchos médicos han dejado de recetarlo por el
riesgo de reacciones disulfiram-alcohol graves e incluso mortales. A diferencia
de este, el otro fármaco tratado en este capítulo, el acamprosato no genera efec-
tos secundarios repelentes.
Otros fármacos que resultan útiles para reducir el consumo de alcohol son
la naltrexona, el nalmefeno, el topiramato y la gabapentina, que se tratan en sus
correspondientes capítulos.
DISULFIRAM
El disulfiram se absorbe casi completamente en el tubo digestivo después de la
administración oral. Se estima que su semivida es de 60-120 h. Por consiguien-
te, se necesitarían de 1 a 2 semanas para que se considere eliminado por com-
pleto del organismo después de haber tomado la última dosis.
El metabolismo del etanol transcurre con la oxidación mediante la alcohol
deshidrogenasa para formar acetaldehído, que se metaboliza a continuación a
acetil-coenzima A (acetil-CoA) mediante la aldehído deshidrogenasa. El disul-
firam es un inhibidor de la aldehído deshidrogenasa que interfiere con el meta-
bolismo del alcohol al producir un notable incremento de la concentración san-
guínea del acetaldehído. Su acumulación (a una concentración hasta 10 veces
mayor que la que se genera en el metabolismo normal del alcohol) produce un
amplio abanico de reacciones desagradables, denominado reacción disulfiram-
alcohol, que se caracteriza por náuseas, cefalea pulsátil, vómitos, hipertensión,
irritación cutánea, sudoración, sed, disnea, taquicardia, dolor pectoral, vértigo
y vista borrosa. La reacción se produce casi inmediatamente después de ingerir
una bebida alcohólica y puede durar de 30 min a 2 h.
La concentración en la sangre está relacionada con la acción. La
concentración plasmática del disulfiram puede variar entre los individuos
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14 · DISULFIRAM Y ACAMPROSATO 109
debido a una serie de factores, principalmente la edad y el funcionamien-

to hepático. En general se ha demostrado que la intensidad de la reacción
disulfiram-alcohol es proporcional a la cantidad ingerida de alcohol y de di
sulfiram. No obstante, en la práctica clínica rara vez se mide la concentra-
ción plasmática del disulfiram. La correlación positiva entre la alcoholemia
y la intensidad de la reacción se describe del siguiente modo: en los indivi-
duos sensibles, un pequeño incremento de la alcoholemia de 5 mg a 10 mg
por 100 ml puede provocar síntomas leves; los síntomas totalmente desa-
rrollados aparecen con una concentración de alcohol de 50 mg por 100 ml;
y las concentraciones altas de 125 mg a 150 mg por 100 ml harán perder el
conocimiento y entrar en coma.
La indicación principal para el uso del disulfiram es como tratamiento de
condicionamiento repelente contra el alcoholismo. Tanto el temor a tener una
reacción disulfiram-alcohol como el recuerdo de haberlo sufrido condicionan
a la persona para que no tome alcohol. Normalmente, una descripción grá-
fica de la gravedad y de lo desagradable que resulta la reacción disulfiram-
alcohol desanima lo suficiente a la persona para que no consuma alcohol. El
tratamiento con disulfiram se debe combinar con otros tratamientos, como
psicoterapia personal, psicoterapia de grupo y grupos de apoyo (como Alco-
hólicos Anónimos [AA]). El tratamiento con disulfiram requiere una vigilan-
cia cuidadosa, porque la persona puede decidir simplemente que no tomará
la medicación.

Con consumo de alcohol. La intensidad de la reacción disulfiram-alco-
hol varía según las personas. En los casos extremos, está marcada por depre-
sión respiratoria, colapso cardiovascular, infarto de miocardio, convulsiones y
muerte. Por consiguiente, el disulfiram está contraindicado para las personas
con enfermedad pulmonar o cardiovasculopatía. Además, hay que utilizarlo con
cautela, o mejor no usarlo, con las personas con nefritis, daño cerebral, hipoti-
roidismo, diabetes, hepatopatía, convulsiones, politoxicomanía o un electroen-
cefalograma anormal. La mayor parte de las reacciones mortales suceden en
las personas que toman más de 500 mg de disulfiram al día o que consumen
más de 90 ml de alcohol. El tratamiento de una reacción intensa de disulfiram-
alcohol es principalmente complementario para prevenir el shock. Se ha descri-
to que el oxígeno, la vitamina C intravenosa, la efedrina y los antihistamínicos
ayudan a la recuperación.
Sin consumo de alcohol. Los efectos adversos del disulfiram en ausencia
de consumo de alcohol son cansancio, dermatitis, impotencia, neuritis ópti-
ca, numerosos cambios mentales y lesión hepática. Un metabolito del disulfi-
ram inhibe la dopamina β-hidroxilasa, la enzima que metaboliza la dopamina
en noradrenalina y adrenalina y, por lo tanto, puede empeorar la psicosis de
las personas con trastornos psicóticos. También pueden producirse reacciones
catatónicas.
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El disulfiram incrementa la concentración sanguínea de diazepam, paraldehí-
do, fenitoína, cafeína, tetrahidrocanabinol (el principio activo en la marihuana),
barbitúricos, anticoagulantes, isoniazida y fármacos tricíclicos. No se debe ad-
ministrar a la vez que el paraldehído porque este se metaboliza a acetaldehído
en el hígado.
Se ha descrito en muy raras ocasiones que el disulfiram interfiere con la fija-
ción del yodo 131 a las proteínas. Al inhibir la dopamina hidroxilasa, a veces
reduce la concentración urinaria del ácido homovainíllico, el principal meta-
bolito de la dopamina.

El disulfiram está disponible en comprimidos de 250 mg a 500 mg. La dosis
inicial usual es de 500 mg/día por vía oral durante las primeras 1 o 2 sema-
nas, y le sigue una dosis de mantenimiento de 250 mg/día. No deben dosificar-
se más de 500 mg/día. La dosis de mantenimiento oscila entre 125 mg/día y
500 mg/día.
Se debe asesorar a quienes toman disulfiram de que la ingestión de alco-
hol, por pequeña que sea, acarreará una reacción disulfiram-alcohol, con to-
dos sus efectos desagradables. También hay que advertirles de que no ingieran
ninguna preparación que contenga alcohol, como las gotas para la tos, tónicos
de cualquier clase, y comidas y salsas que contengan alcohol. Se han descrito
reacciones en pacientes que usaban lociones con alcohol, colonias o perfumes,
e inhalaban los vapores; por consiguiente, las medidas preventivas tienen que
ser muy explícitas e incluirán cualquier preparación de uso tópico que contenga
alcohol, como los perfumes.
No hay que administrar el disulfiram hasta que la persona lleve al menos
12 h sin ingerir alcohol. Hay que advertirles de que se puede producir una reac-
ción disufiram-alcohol incluso 1 o 2 semanas después de la última dosis de di-
sulfiram. Quienes se estén tratando con disulfiram deben llevar tarjetas identi-
ficativas que describan la reacción disulfiram-alcohol y recojan el nombre y el
número de teléfono del médico al que llamar.
ACAMPROSATO
El mecanismo de acción del acamprosato no se conoce completamente, pero se
piensa que es antagonista de la hiperactividad neuronal relacionada con la ac-
ción del glutamato, un neurotransmisor excitador. Esto se deberá en parte a su
antagonismo sobre los receptores del N-metil-d-aspartato (NMDA).
Indicaciones
El acamprosato se utiliza para tratar a los alcohólicos que quieren seguir ale-
jados del alcohol después de haber dejado de beber. No se ha demostrado su
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14 · DISULFIRAM Y ACAMPROSATO 111
eficacia a la hora de favorecer la abstinencia en las personas que no se han so-

metido a una desintoxicación y que no han alcanzado la abstinencia alcohólica
antes de comenzar el tratamiento.

La mayoría de los efectos secundarios se suelen observar pronto en el trata-
miento y suelen ser leves y transitorios. Los más habituales son cefaleas, dia-
rrea, flatulencias, dolor abdominal, parestesias y diversas reacciones cutáneas.
No se producen efectos adversos después de la retirada repentina del acampro-
sato, incluso después del uso prolongado. Tampoco hay pruebas de que resulte
adictivo. No se debe administrar acamprosato a quienes padezcan una insufi-
ciencia renal grave (eliminación de creatinina de menos de 30 ml/min).
La ingesta simultánea de alcohol y de acamprosato no altera la farmacocinética
de ninguno de los dos. La administración de disulfiram o de diazepam tampo-
co altera la farmacocinética del acamprosato. La politerapia de naltrexona con
acamprosato provoca un incremento de la concentración de acamprosato. No
se recomienda el ajuste de la dosis en tales pacientes. La farmacocinética de la
naltrexona y de su principal metabolito, el 6-β-naltrexol, no se vieron afecta-
dos después de administrarla a la vez que el acamprosato. Durante los estudios
clínicos, los pacientes que tomaban acamprosato a la vez que antidepresivos
describieron tanto aumento como pérdida de peso con más frecuencia que los
pacientes que tomaban cualquiera de los dos en monoterapia.
No se ha visto que el acamprosato interfiera con las pruebas analíticas más
habituales.

Es importante recordar que el acamprosato no se debe utilizar para tratar los
síntomas de abstinencia del alcohol. Sólo se debe administrar después de que
el individuo haya dejado de tomar alcohol con éxito. Los pacientes deben com-
prometerse a permanecer abstemios, y el tratamiento debe formar parte de un
programa de atención integral que incluya psicoterapia o asistencia a grupos
de apoyo.
Cada comprimido contiene 333 mg de acamprosato de calcio, que es equi-
valente a 300 mg de acamprosato. La dosis es diferente según los pacientes, si
bien la dosis recomendada es de dos comprimidos de 333 mg (cada dosis debe
suponer 666 mg en total) tres veces al día. Aunque la dosificación podría reali-
zarse con independencia de las comidas, durante unos ensayos clínicos se com-
paginaron ambas y se dedujo que puede servir de ayuda para el cumplimiento
en los pacientes que suelen ingerir tres comidas al día. En algunas personas re-
sultará eficaz una dosis más baja. Si se olvida una dosis, debe tomarse lo antes
posible, salvo que sea casi la hora de la siguiente, y en ese caso no se tomará la
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dosis olvidada y se reanudará la pauta recetada. No se deben duplicar las dosis.

En los pacientes con insuficiencia renal moderada (eliminación de creatinina de
30 ml/min a 50 ml/min) se recomienda una dosis de un comprimido de 333 mg
tres veces al día.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «Disulfiram and Acamprosate»,
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15
Precursores de la dopamina y agonistas
de los receptores dopaminérgicos
Los agonistas de la dopamina activan los receptores de la dopamina en au-

sencia de dopamina endógena y han sido ampliamente utilizados para tratar
la enfermedad de Parkinson idiopática, la hiperprolactinemia y determinados
tumores hipofisarios (prolactinoma). Dado que la dopamina estimula el cora-
zón e incrementa la circulación sanguínea hacia el hígado, los riñones y otros
órganos, una concentración baja de dopamina conllevará una presión arterial
baja y una entrada cardíaca baja. Los fármacos agonistas de la dopamina tam-
bién se administran para tratar el shock y la insuficiencia cardíaca congestiva.
Su uso en psiquiatría se ha limitado a tratar los efectos adversos de los an-
tipsicóticos, como el parkinsonismo, los síntomas extrapiramidales, la acine-
sia, las discinesias peribucales focales, la hiperprolactinemia, la galactorrea
y el síndrome neuroléptico maligno. De esta clase de fármacos se prescriben
con más frecuencia bromocriptina, levodopa (también denominada l-Dopa) y
carbidopa-levodopa. Los nuevos agonistas del receptor de la dopamina son el
ropinirol, el pramipexol, la apomorfina y la pergolida. En 2007 se retiró la per-
golida del mercado debido al riesgo de daño grave en las válvulas cardíacas
de los pacientes. Dos estudios publicados en el New England Journal of Me-
dicine confirmaron la asociación de la pergolida con el incremento de la posi-
bilidad de regurgitación (reflujo de sangre) de las válvulas mitral, tricúspide y
aórtica del corazón.
Hay más estudios en curso para evaluar la eficacia de los agonistas del re-
ceptor de la dopamina a la hora de revertir los síntomas de disfunción sexual
provocada por los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
y la disfunción sexual posterior a los ISRS. Hay pocas notificaciones de la fun-
ción de la amantadina en el aumento de la medicación antidepresiva en los pa-
cientes con depresión resistente al tratamiento y con síndrome de Cotard, un
trastorno neuropsiquiátrico infrecuente en el que la persona mantiene la con-
vicción delirante de que está muerta.
La l-Dopa se absorbe rápidamente después de la administración oral y alcanza
la concentración máxima en el plasma al cabo de 30-120 min. La semivida es
de 90 min. Su absorción se reduce significativamente con los cambios del pH
gástrico y al ingerirse en las comidas. La bromocriptina y el ropinirol se ab-
sorben rápidamente, pero sufren metabolismo de primer paso, de tal forma que
sólo del 30 % al 55 % de la dosis queda biodisponible. La concentración máxi-
ma se alcanza de 1,5 h a 3 h después de la administración oral. La semivida del
ropinirol es de 6 h. El pramipexol se absorbe rápidamente con el metabolismo
de primer paso y alcanza la concentración máxima al cabo de 2 h. Su semivida
es de 8 h. Se han estudiado las formas orales de la apomorfina, pero no están
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disponibles en Estados Unidos. La inyección subcutánea de apomorfina da lu-

gar a la liberación sistémica rápida y controlada, con una farmacocinética li-
neal durante el margen de dosis entre 2 mg y 8 mg.
Después de que la l-Dopa entre en las neuronas dopaminérgicas del sistema
nervioso central, se convierte en el neurotransmisor dopamina. La apomorfina,
la bromocriptina, el ropinirol y el pramipexol actúan directamente sobre los
receptores de la dopamina. La dopamina, el pramipexol y el ropinirol se fijan a
los receptores de la dopamina D3 con una selectividad 20 veces mayor que a los
D2; la proporción correspondiente para la bromocriptina es de menos de 2:1.
La apomorfina se fija selectivamente a los receptores D1 y D2, y tiene poca afi-
nidad por los receptores D3 y D4. La l-Dopa, el pramipexol y el ropinirol no tie-
nen una actividad significativa sobre los receptores que no son dopaminérgicos,
pero la bromocriptina se fija a los receptores de la serotonina 5-HT1 y 5-HT2 y
a los receptores adrenérgicos a1, a2 y b.
Trastornos motores provocados por la medicación
En la psiquiatría clínica actual, los agonistas del receptor de la dopamina se uti-
lizan para el tratamiento del parkinsonismo provocado por la medicación, los
síntomas extrapiramidales, la acinesia y las discinesias peribucales focales. Sin
embargo, su uso ha disminuido abruptamente, debido a que la incidencia de los
trastornos motores provocados por la medicación es mucho más baja con el uso
de los nuevos antipsicóticos atípicos (antagonistas de serotonina y dopamina).
Los agonistas del receptor de la dopamina resultan eficaces para tratar el sín-
drome de piernas inquietas y también pueden resultar útiles cuando se trata de
un efecto secundario de la medicación. El ropinirol está indicado para el sín-
drome de las piernas inquietas.
Para el tratamiento de los trastornos del movimiento provocados por la me-
dicación, la mayor parte de los médicos prescriben anticolinérgicos, amanta-
dina y antihistamínicos porque resultan igualmente eficaces y tienen pocos
efectos adversos. Se sigue utilizando la bromocriptina para el tratamiento del
síndrome neuroléptico maligno; sin embargo, la incidencia de este trastorno
disminuye a media que se van usando menos los antagonistas del receptor de
la dopamina (ARD).
Los agonistas del receptor de la dopamina también se utilizan para contra-
rrestar los efectos hiperprolactinémicos de los ARD, que conllevan los efectos
secundarios de amenorrea y galactorrea.
Trastornos del estado de ánimo

La bromocriptina se ha utilizado desde hace mucho para mejorar la respuesta a
los antidepresivos en los pacientes que no responden al tratamiento. Se ha des-
crito que el ropinirol resulta útil como añadido para el tratamiento antidepresi-
vo y como tratamiento para la depresión bipolar II resistente a la medicación. El
ropinirol también se utiliza a veces para el tratamiento de la disfunción sexual
provocada por los antidepresivos. El pramipexol se utiliza cada vez más para
aumentar el efecto de los antidepresivos tricíclicos y para la depresión resisten-
te al tratamiento. Otros estudios han encontrado que el pramipexol es mejor que
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15 · Precursores de la dopamina y agonistas de los receptores… 115
la sertralina para tratar la depresión en la enfermedad de Parkinson y también

se describió que reducía la anhedonia de los pacientes con Parkinson.
Disfunción sexual
Todos los agonistas del receptor de la dopamina mejoran la disfunción eréctil.
No obstante, se utilizan poco porque, en las dosis terapéuticas, provocan con
frecuencia efectos adversos. Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 reciente-
mente introducidos se toleran mejor y resultan más eficaces.

Los efectos adversos son frecuentes con los agonistas del receptor de la dopa-
mina, lo que limita su utilidad. Los efectos adversos dependen de la dosis y son
náuseas, vómitos, hipotensión ortostática, cefaleas, mareos y arritmias cardía-
cas. Para reducir el riesgo de hipotensión ortostática, la dosis inicial de los ago-
nistas del receptor de la dopamina debe ser bastante baja, con incrementos pau-
latinos de la dosis a intervalos de al menos 1 semana. Estos fármacos se deben
utilizar con precaución en las personas con hipertensión, cardiovasculopatía y
hepatopatía. Después de tomarlos durante mucho tiempo, todos (en especial los
ancianos) pueden acabar sufriendo movimientos coreiformes y distónicos y al-
teraciones psiquiátricas –como alucinaciones, delirios, confusión, depresión y
manía– y otros cambios del comportamiento.
El consumo de bromocriptina durante mucho tiempo puede producir fibrosis
retroperitoneal y pulmonar, derrames pleurales y engrosamiento pleural.
En general, el ropinirol y el pramipexol conllevan efectos adversos simila-
res a los de la l-Dopa y la bromocriptina, pero más leves. Así, pueden provocar
ataques de sueño irresistibles que aparecerán de pronto y sin aviso, y que han
ocasionado accidentes con vehículos motorizados.
Los efectos adversos más frecuentes de la apomorfina son los bostezos, los
mareos, las náuseas, los vómitos, la somnolencia, la bradicardia, el síncope y
la transpiración. También se han descrito alucinaciones. Los efectos sedantes
de la apomorfina empeoran si se toma a la vez alcohol u otros depresores del
sistema nervioso central.
Los agonistas del receptor de la dopamina están contraindicados durante el
embarazo, en especial para madres lactantes, debido a que inhiben la produc-
ción de leche.
Los ARD son capaces de revertir los efectos de los agonistas del receptor de la
dopamina, pero sin llegar a tener significación clínica. Se ha descrito que el con-
sumo simultáneo de fármacos tricíclicos y de agonistas del receptor de la do-
pamina ocasionan síntomas de neurotoxicidad, como rigidez, agitación y tem-
blores. También pueden potenciar los efectos hipotensores de los diuréticos y
de otros antihipertensores. No se deben utilizar los agonistas del receptor de la
dopamina junto con los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), como
la selegilina, y se deben suspender definitivamente los IMAO al menos 2 sema-
nas antes de iniciar el tratamiento con el agonista del receptor de la dopamina.
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Las benzodiazepinas, la fenitoína y la piridoxina a veces interfieren con los

efectos terapéuticos de los agonistas del receptor de la dopamina. No se deben
utilizar los alcaloides del cornezuelo ni la bromocriptina a la vez porque podría
provocar la aparición de hipertensión e infarto de miocardio. Los progestáge-
nos, los estrógenos y los anticonceptivos orales quizá interfieran con los efectos
de la bromocriptina y a veces elevan la concentración del ropinirol en el plas-
ma. El ciprofloxacino eleva la concentración plasmática del ropinirol, y la cime-
tidina elevará la del pramipexol.
La administración de la l-Dopa puede provocar falsas de elevaciones de la ure-
mia y de la uricosuria, de glucosuria, de los resultados de las pruebas de ceto-
nuria y de la concentración de catecolaminas en la orina. No se han observado
interferencias de laboratorio con la administración de los otros agonistas del
receptor de la dopamina.

La tabla 15-1 recoge los distintos agonistas del receptor de la dopamina y
sus formulaciones. Para el tratamiento del parkinsonimso provocado por los
antipsicóticos, el médico debe comenzar con una dosis de 100 mg de levodo-
pa tres veces al día, que se puede incrementar hasta la mejora funcional del
paciente. La dosis máxima de l-Dopa es de 2 000 mg/día, pero la mayoría de
las personas responden a dosis por debajo de 1 000 mg/día. La dosis del com-
ponente carbidopa de la formulación l-Dopa-carbidopa debe ser de al menos
75 mg/día.
La dosis de bromocriptina para los trastornos mentales es imprecisa, aunque
parece prudente comenzar con dosis bajas (1,25 mg dos veces al día) e incre-
mentarla poco a poco. La bromocriptina se suele tomar con las comidas para
ayudar a reducir la probabilidad de náuseas.
La dosis inicial del pramipexol es de 0,125 mg tres veces al día, que se in-
crementará a 0,25 mg tres veces al día en la segunda semana, y se seguirá
Tabla 15-1
Preparaciones disponibles de los agonistas del receptor de la dopamina
y de la carbidopa
Nombre genérico Preparaciones
Bromocriptina Comprimidos de 2,5 mg y 5 mg
Carbidopa 25 mg a
Levodopa (l-Dopa) Comprimidos de 100, 250 y 500 mg
Levodopa-carbidopa Comprimidos de 100/10 mg, 100/25 mg y 250/25 mg;
comprimidos de liberación prolongada de 100/25 y 200/50
Pramipexol Comprimidos de liberación prolongada
de 0,375, 0,75, 1,5, 3 y 4 mg
Ropinirol Comprimidos de 0,25, 0,5, 1, 2 y 5 mg
Rotigotinab Parches de 2, 4, 6 y 8 mg
a Fármaco sólo disponible directamente del fabricante.

b Este fármaco se prescribe fuera de Estados Unidos.
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15 · Precursores de la dopamina y agonistas de los receptores… 117
i ncrementando 0,25 mg por dosis cada semana hasta que aparezca el beneficio
terapéutico o los efectos adversos.
Las personas con la enfermedad de Parkinson idiopática suelen mejorar con
dosis diarias totales de 1,5 mg, y la dosis máxima diaria es de 4,5 mg.
La dosis inicial de ropinirol es de 0,25 mg tres veces al día, y se incremen-
tará 0,25 mg por dosis cada semana hasta una dosis diaria total de 3 mg; luego,
se incrementará 0,5 mg por dosis cada semana hasta una dosis diaria total de
9 mg, y entonces otro miligramo por dosis cada semana hasta una dosis máxi-
ma de 24 mg/día, hasta que aparezca el beneficio terapéutico o los efectos ad-
versos. La dosis diaria media para las personas con la enfermedad de Parkin-
son idiopática es de unos 16 mg.
En países fuera de Estados Unidos, la dosis de inicio de los parches de roti-
gotina es de 2 mg, que puede incrementarse a razón de 2 mg a la semana hasta
una dosis máxima de 16 mg/día. La dosis habitual en los pacientes con sínto-
mas parkinsonianos es de 8 mg/día.
La dosis subcutánea recomendada de la apomorfina para la enfermedad de
Parkinson está entre 0,2 ml y 0,6 ml durante los episodios de hipomovilidad
aguda, que se administrarán mediante una pluma inyectora calibrada. La apo-
morfina se puede administrar tres veces al día, con una dosis máxima de 0,6 ml
cinco veces al día.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «Sympathomimetics and Dopamine
Receptor Agonists», apartado 31-29, pág. 3241, en la novena edición de Comprehensive
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16
Antagonistas del receptor de la dopamina
(antipsicóticos de primera generación)
Introducidos a principios de la década de 1950, los antagonistas del receptor de

la dopamina (ARD) representan el primer grupo de fármacos eficaces contra
la esquizofrenia y otras enfermedades psicóticas. Esta categoría incluye todos
los antipsicóticos de los grupos siguientes: fenotiazinas, butirofenonas, tioxan-
tenos, dibenzoxazepinas, dihidroindoles y difenilbutilpiperidinas. Se trata de
antipsicóticos que conllevan síndromes extrapiramidales (SEP) con la dosis clí-
nicamente eficaz. El nuevo grupo de antipsicóticos –los antagonistas de sero-
tonina y dopamina (ASD)– se diferencia de los primeros por su capacidad para
aliviar la psicosis a la vez que es menos probable que provoquen efectos secun-
darios extrapiramidales. Aunque los ARD están siendo reemplazados poco a
poco por los ASD en Estados Unidos, siguen siendo los antipsicóticos receta-
dos con más frecuencia en muchas partes del mundo. En los grandes ensayos
comparativos, el riesgo de aumento de peso, de desregulación de la glucosa y
de anomalías lipídicas debido a los ARD es significativamente menor que el de
los fármacos nuevos. Los ARD de potencia intermedia, como la perfenazina,
se ha visto que son tan eficaces y tolerables como los ASD. La molindona, el
ARD que tiene el menor riesgo de aumento de peso y de efectos secundarios
metabólicos, ya se dejó de fabricar en Estados Unidos.
Los ARD se absorben bien por vía oral, aunque las preparaciones líquidas se ab-
sorben con más eficacia que los comprimidos o las cápsulas. La concentración
máxima plasmática se suele alcanzar entre 1 h y 4 h después de la administra-
ción oral y entre 30 min y 60 min después de la parenteral. El tabaco, el café, los
antiácidos y la comida interfieren con su absorción. La concentración en equi-
librio estacionario se alcanza al cabo de unos 3 a 5 días. La semivida de estos
fármacos es de unas 24 h. Se puede administrar todo en una dosis oral diaria, si
se tolera, una vez que se haya estabilizado al paciente. La mayoría de los ARD
se fijan estrechamente a las proteínas. La formulación parenteral de los ARD da
lugar a que su acción comience más rápido y sea más fiable, y la biodisponibili-
dad es también hasta diez veces más elevada por vía parenteral. La mayoría de
los ARD son metabolizados por las isoenzimas 2D6 y 3A del citocromo P450
(CYP). Sin embargo, existen diferencias entre algunos fármacos.
En Estados Unidos se venden formulaciones parenterales de liberación pro-
longada del haloperidol (haloperidol decanoato) y de la flufenazina. Se suelen
administrar una vez cada 1 a 4 semanas, según la dosis y la persona. Para llegar
a la concentración de equilibrio estacionario en el plasma podrían necesitarse
hasta 6 meses de tratamiento con las formulaciones de liberación prolongada,
lo que indica que el tratamiento oral se debe continuar durante el primer mes o
más del tratamiento antipsicótico con estas formulaciones.
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16 · ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA DOPAMINA 119
Tabla 16-1
Factores que influyen en la farmacocinética de los antipsicóticos
Edad En los ancianos podría disminuir la tasa de eliminación

Afección médica La disminución del torrente circulatorio hepático reduce la eliminación
Una hepatopatía disminuye la eliminación
Inductores de enzimas Carbamazepina, fenitoína, etambutol, barbitúricos
Inhibidores de la Se incluyen ISRS, ADT, cimetidina, bloqueadores β, isoniazida,
eliminación metilfenidato, eritromicina, triazolobenzodiazepinas, ciprofloxacino
y ketoconazol
Cambios de la fijación Puede producirse hipoalbuminemia con desnutrición o insuficiencia
a las proteínas hepática
ADT, antidepresivo tricíclico; ISRS, inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.

Adaptado de Ereshefsky L. «Pharmacokinetics and drug interactions: update for new antipsychotics».
J Clin Psychiatry 1996, 57 (supl. 1)1: 12-25.
La actividad antipsicótica procede de la inhibición de la neurotransmisión

dopaminérgica. Los ARD son eficaces cuando en el cerebro están ocupados
aproximadamente el 72 % de los receptores D2. Los ARD también bloquean los
receptores noradrenérgicos, colinérgicos e histaminérgicos, pero cada fármaco
tiene efectos diferentes sobre estos sistemas receptores.
Se pueden realizar algunas generalizaciones sobre los ARD según su poten-
cia. La potencia se refiere a la cantidad de fármaco que se necesita para conse-
guir los efectos terapéuticos. Los fármacos de potencia baja como la clorproma-
zina y la tioridazina, administrados en dosis de varios cientos de miligramos al
día, suelen hacer aumentar más el peso y causan más sedación que los fármacos
de gran potencia como el haloperidol y la flufenazina, que normalmente se ad-
ministran en dosis de menos de 10 mg/día. Los fármacos de gran potencia tam-
bién es más probable que provoquen el SEP. En la tabla 16-1 se recogen algunos
factores que influyen en las acciones farmacológicas de los ARD.
Muchos tipos de trastornos psiquiátricos y neurológicos se podrían beneficiar
del tratamiento con los ARD. En la tabla 16-2 se muestran algunas de estas
indicaciones.
Tabla 16-2
Indicaciones para los antagonistas del receptor de la dopamina
Episodios psicóticos agudos en la esquizofrenia y en el trastorno esquizoafectivo

Tratamiento de mantenimiento para la esquizofrenia y para los trastornos esquizoafectivos
Manía
Depresión con síntomas psicóticos
Trastorno delirante
Trastorno de personalidad límite
Trastorno psicótico provocado por sustancias psicoactivas
Ideas delirantes y demencia
Trastornos mentales provocados por una afección médica
Esquizofrenia infantil
Trastorno generalizado del desarrollo
Síndrome de Gilles de la Tourette
Enfermedad de Huntington
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Esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo

Los ARD son eficaces para el tratamiento a corto y largo plazo de la es-
quizofrenia y del trastorno esquizoafectivo. Reducen los síntomas agudos y
previenen los empeoramientos futuros. Producen sus efectos más espectacu-
lares contra los síntomas positivos de la esquizofrenia (p. ej., alucinaciones,
delirios y agitación). Los síntomas negativos (p. ej., abstinencia emocional
y ambivalencia afectiva) es menos probable que mejoren significativamen-
te y acaban por empeorar porque estos fármacos producen constricción de
la expresión facial y acinesia, efectos secundarios que imitan los síntomas
negativos.
La esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo se caracterizan por remisión
y recidiva. Los ARD disminuyen el riesgo de reaparición de la psicosis en los
pacientes que se han recuperado mientras se estaban medicando. Después de un
primer episodio de psicosis, hay que seguir medicando a los pacientes durante
1 a 2 años, y si hubo varios episodios, durante 2 a 5 años.
Manía
Los ARD resultan eficaces para tratar los síntomas psicóticos de la manía agu-
da. Dado que los antimaníacos (p. ej., el litio) suelen comenzar a actuar con más
lentitud que los antipsicóticos a la hora de tratar los síntomas agudos, lo nor-
mal es comenzar con politerapia de un ARD o de un ASD con litio, valproato
semisódico, lamotrigina o carbamazepina, y después retirar paulatinamente el
antipsicótico.
Depresión con síntomas psicóticos

La politerapia con un antipsicótico y un antidepresivo constituye uno de los
tratamientos de elección para el trastorno depresivo principal con síntomas psi-
cóticos; el otro es el tratamiento electroconvulsivo.
Trastorno delirante
Los pacientes con un trastorno delirante a menudo responden favorablemente
al tratamiento con estos fármacos. Algunas personas con el trastorno de perso-
nalidad límite que pueden tener pensamientos paranoides durante su trastorno
quizá respondan a los antipsicóticos.
Agitación grave y comportamiento violento

Con los ARD se podrían tratar los pacientes con agitación y violencia inten-
sas, sin tener en cuenta el diagnóstico. Síntomas como irritabilidad extrema,
ausencia de control de los impulsos, hostilidad intensa, hiperactividad patente
y agitación responden al tratamiento a largo plazo con estos fármacos. Los ni-
ños con discapacidad mental, especialmente con un retraso mental profundo
y autismo, a menudo presentan episodios de violencia, agresión y agitación
que responden al tratamiento con antipsicóticos; no obstante, resulta polémica
la administración constante de antipsicóticos para controlar el mal comporta-
miento de los niños.
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Los ARD se utilizan para tratar el síndrome de Gilles de la Tourette, un tras-
torno neuroconductual marcado por tics motores y vocales. El haloperidol y
la pimozida son los fármacos utilizados con más frecuencia, pero los otros
ARD también resultan eficaces. Algunos médicos prefieren utilizar la clo-
nidina para este trastorno, debido a su menor riesgo de efectos secundarios
neurológicos.
Trastorno de personalidad límite

Los pacientes con un trastorno de personalidad límite que experimentan sínto-
mas psicóticos transitorios, como alteraciones perceptivas, desconfianza, ideas
de referencia y agresividad, deberían tratarse con un ARD. Este trastorno tam-
bién acarrea inestabilidad del estado de ánimo, por lo que a los pacientes se les
evaluará para saber si hay que tratarlos con timorreguladores.
Demencia e ideas delirantes

Aproximadamente dos tercios de los ancianos con agitación que sufren va-
rias formas de demencia mejoran cuando se les administra un ARD. Se reco-
miendan dosis bajas de los muy potentes (p. ej., 0,5-1 mg/día de haloperidol).
Los ARD también se utilizan para tratar los síntomas psicóticos y la agitación
asociada al delirio. Hay que establecer la causa del delirio, ya que, a causa de
la toxicidad de los anticolinérgicos, los delirios empeoran con los ARD poco
potentes, que a menudo tienen una actividad antimuscarínica significativa. En
esta población anciana, los efectos secundarios más problemáticos son la ortos-
tasis (mareo), el parkinsonismo y el empeoramiento de la cognición.
Trastorno psicótico provocado por sustancias psicoactivas

La intoxicación con cocaína, anfetaminas, alcohol, fenciclidina u otros fárma-
cos puede provocar síntomas psicóticos. Dado que estos síntomas tienden a
manifestarse durante un tiempo limitado, es preferible evitar los ARD a menos
que el paciente padezca agitación y agresión intensas. Por lo general, las benzo-
diazepinas pueden emplearse para calmar al paciente, y se deben utilizar en vez
de los ARD en los casos de intoxicación con fenciclidina. Cuando un paciente
sufre alucinaciones o delirios como resultado de la abstinencia del alcohol, los
ARD a veces incrementan el riesgo de convulsiones.
Esquizofrenia en la infancia
Los niños con esquizofrenia se benefician del tratamiento con antipsicóticos,
aunque se ha investigado considerablemente menos a esta población. Se están
realizando estudios para determinar si la intervención con medicación desde
los primeros signos de alteración en los niños con un riesgo genético para la
esquizofrenia previene la aparición de síntomas más evidentes. Se necesita con-
siderar cuidadosamente los efectos secundarios, en especial los que afectan a la
cognición y al estado de alerta.
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Otras indicaciones psiquiátricas y no psiquiátricas

Los ARD reducen la corea en las primeras etapas de la enfermedad de Hun
tington. Los pacientes con esta enfermedad a veces sufren alucinaciones, de-
lirios, manía o hipomanía. Estos síntomas psiquiátricos, al igual que algunos
más, responden a los ARD. Se deben utilizar los de gran potencia. No obstante,
los médicos deben ser conscientes de que los pacientes con la forma rígida de es-
te trastorno pueden sufrir el SEP agudo. El uso de los ARD para tratar los tras-
tornos del control de los impulsos se debe reservar para los pacientes en quienes
han fracasado otras intervenciones. Los pacientes con un trastorno generalizado
del desarrollo podrían volverse hiperactivos, gritar y agitarse con combatividad.
Algunos de estos síntomas remiten con los ARD de gran potencia, pero hay po-
cos resultados experimentales que apoyen los beneficios para estos pacientes.
El balismo y el hemibalismo (que afecta sólo a un lado del cuerpo), dos tras-
tornos neurológicos infrecuentes, caracterizados por movimientos impelentes
de las extremidades hacia el exterior del cuerpo, también responden al trata-
miento con antipsicóticos. Otras indicaciones heterogéneas para el uso de los
ARD son el tratamiento de las náuseas, la emesis, el hipo intratable y el prurito.
Los trastornos endocrinos y la epilepsia del lóbulo temporal pueden estar aso-
ciados a psicosis, que responde al tratamiento antipsicótico.
Los efectos secundarios más habituales de los ARD son neurológicos.
Como norma, los poco potentes provocan la mayor parte de los efectos adver
sos no neurológicos y los de gran potencia causan la mayoría de los efectos ad-
versos neurológicos.

La tabla 16-3 resume los acontecimientos adversos que con más frecuencia se
relacionan con el uso de los ARD.
Síndrome neuroléptico maligno

En cualquier momento del tratamiento con los ARD puede manifestarse un
efecto secundario potencialmente mortal: el síndrome neuroléptico maligno,
cuyos síntomas son hipertermia extrema, rigidez muscular intensa y distonía,
acinesia, mutismo, confusión, agitación, e incremento de la presión arterial
(PA) y de la frecuencia del pulso. El análisis bioquímico incluye el número de
leucocitos, la creatinina cinasa, las enzimas hepáticas, la mioglobinemia y la
mioglobinuria, que de vez en cuando se asocian a la insuficiencia renal. Los
síntomas suelen evolucionar durante 24-72 h, y el síndrome sin tratar dura de
10 a 14 días. El diagnóstico a menudo se omite en las primeras etapas y se pue-
de considerar equivocadamente que la abstinencia o la agitación se deben al in-
cremento de la psicosis. Los varones se ven afectados con más frecuencia que
las mujeres, y los jóvenes más que los ancianos. La tasa de mortalidad puede
alcanzar el 20-30 %, o incluso más, cuando intervienen los fármacos de libera-
ción prolongada. Esta tasa también se incrementa cuando se utilizan dosis ele-
vadas de fármacos de gran potencia.
Si se sospecha la existencia de un síndrome neuroléptico maligno, se debe in-
terrumpir inmediatamente el ARD y hacer lo siguiente: apoyo médico para en-
friar a la persona, vigilar los signos vitales, los electrólitos, el equilibrio hídrico
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y el tratamiento sintomático de la fiebre. Los fármacos antiparkinsonianos a ve-

ces reducen un poco la rigidez muscular. El dantroleno, un relajante del músculo
esquelético (0,8-2,5 mg/kg cada 6 h, hasta una dosis total de 10 mg/día) podría
resultar útil para el tratamiento de este trastorno. Cuando la persona no tiene
problemas para ingerir medicación por vía oral, el dantroleno se puede dar en
dosis de 100-200 mg/día. Se pueden añadir al tratamiento la bromocriptina
(20-30 mg/día divididos en cuatro dosis) o la amantadina, y lo normal es que el
tratamiento se continúe durante 5 a 10 días. Cuando se reinicia el tratamiento,
el médico debe considerar cambiar a un fármaco de poca potencia o a un ASD,
aunque estos fármacos, incluida la clozapina, también provoquen el síndrome
neuroléptico maligno.
Umbral de convulsiones
Los ARD pueden disminuir el umbral de convulsiones. Se cree que la clorpro-
mazina, la tioridazina y otros fármacos poco potentes son más epileptógenos
que los muy potentes. El riesgo de provocar una crisis epiléptica por la admi-
nistración farmacológica obliga a tener en cuenta si la persona tiene ya un tras-
torno epiléptico o una lesión cerebral.
Sedación
El bloqueo de los receptores H1 de la histamina es la causa habitual de sedación
asociada a los ARD. La clorpromazina es el antipsicótico típico más sedante.
Las propiedades sedantes relativas de los fármacos se resumen en la tabla 16-3.
Si se administra la dosis diaria completa al acostarse, suelen eliminarse los pro-
blemas de sedación, y a menudo se desarrolla tolerancia a este efecto adverso.
Efectos anticolinérgicos centrales

Los síntomas de la actividad anticolinérgica central son agitación grave; des-
orientación temporal, espacial y de la persona; alucinaciones; convulsiones;
fiebre elevada; y pupilas dilatadas. Pueden seguir el estupor o el coma. El tra-
tamiento de la toxicidad anticolinérgica consiste en la retirada del fármaco o
fármacos causales, estrecha supervisión médica y fisostigmina, 2 mg median-
te infusión intravenosa (i.v.) lenta, repetido en el plazo de 1 h si fuera necesa-
rio. Administrar demasiada fisostigmina resulta peligroso, y los síntomas de su
toxicidad son hipersalivación y sudoración. Sus efectos tóxicos se revierten con
el sulfato de atropina (0,5 mg).
Efectos cardíacos
Los ARD disminuyen la capacidad de contracción cardíaca, alteran la capa-
cidad enzimática de contracción en los cardiocitos, incrementa la cantidad de
catecolaminas en circulación y prolonga el tiempo de conducción auricular y
ventricular y los períodos refractarios. Los ARD de poca potencia, en particu-
lar las fenotiazinas, suelen resultar más cardiotóxicos que los muy potentes. El
haloperidol constituye una excepción, que se ha relacionado con ritmo cardíaco
anormal, arritmias ventriculares, taquicardias ventriculares polimorfas en en-
torchado y muerte súbita cuando se inyecta por vía i.v. La pimozida, la sulpirida
y el droperidol (una butirofenona) también prolongan el intervalo QTc y están
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Tabla 16-3
Antagonistas del receptor de la dopamina: potencia y efectos adversos
Efectos secundarios
Dosis oral equivalente Reacciones
Nombre genérico Clasificación química y terapéutica (mg) Sedación Autónomosa extrapiramidalesb
Pimozidac Difenilbutilpiperidina 1,5 + + +++
Flufenazina Fenotiazina: compuesto de piperazina 2 + + +++
Haloperidol Butirofenona 2 + + +++
Tiotixeno Tioxanteno 4 + + +++
Trifluoperazina Fenotiazina: compuesto de piperazina 5 ++ + +++
Perfenazina Fenotiazina: compuesto de piperazina 8 ++ + ++/+++
Molindona Dihidroindolona 10 ++ + +
Loxapina Dibenzoxazepina 10 ++ +/++ ++/+++
Proclorperazinacc Fenotiazina: compuesto de piperazina 15 ++ + +++
Acetofenazina Fenotiazina: compuesto de piperazina 20 ++ + ++/+++
Triflupromazina Fenotiazina: compuesto alifático 25 +++ ++/+++ ++
Mesoridazina Fenotiazina: compuesto de piperidina 50 +++ ++ +
Clorpromazina Fenotiazina: compuesto alifático 100 +++ +++ ++
Clorprotixeno Tioxanteno 100 +++ +++ +/++
Tioridazina Fenotiazina: compuesto de piperidina 100 +++ +++ +
a Efectos
antiadrenérgicos α y anticolinérgicos.
b Se
excluye la discinesia tardía, que todos los fármacos con dosis antipsicóticas de igual eficacia producen con la misma intensidad y frecuencia.
c La
pimozida se utiliza principalmente en el tratamiento del síndrome de Gilles de la Tourette; la proclorperazina se utiliza rara vez, o casi nunca, como antipsicótico.
Adaptado de American Medical Association. AMA Drug evaluations: Annual 1992. Chicago: American Medical Association; 1992.
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claramente asociados a las taquicardias ventriculares polimorfas en entorchado

y a la muerte súbita. En un estudio, la tioridazina fue responsable de 28 (61 %)
de las 46 muertes súbitas por antipsicóticos. En 15 de estos casos, fue el único
fármaco ingerido. La clorpromazina también prolonga los intervalos de QT y
PR, aplanando las ondas T y deprimiendo el segmento ST. Así pues, estos fár-
macos están indicados sólo cuando los otros han resultado ineficaces.
Muerte súbita
Las notificaciones ocasionales de muerte cardíaca súbita durante el tratamiento
con los ARD pueden tener su origen en las arritmias cardíacas. Otras posibles
causas son las convulsiones, la asfixia, la hipertermia maligna, el golpe de ca-
lor y el síndrome neuroléptico maligno. Sin embargo, no parece haber un in-
cremento global en la incidencia de muerte súbita relacionada con el uso de los
antipsicóticos.
Hipotensión ortostática (postural)

La hipotensión ortostática (postural) aparece habitualmente con los fármacos
de poca potencia, en particular con la clorpromazina, la tioridazina y el clor-
protixeno. Cuando los ARD de poca potencia se inyectan por vía intramuscular
(i.m.), el médico debe medir la PA de la persona (tumbada y en bipedestación)
antes y después de la primera dosis y durante los primeros días del tratamiento.
El bloqueo adrenérgico interviene en la hipotensión ortostática, que se produ-
ce con más frecuencia durante los primeros días del tratamiento. A menudo se
desarrolla tolerancia a este efecto secundario, que es la razón por la que la dosis
inicial de estos fármacos es menor que la dosis terapéutica usual. Los desfalle-
cimientos o las caídas, aunque infrecuentes, pueden conllevar lesiones. Se debe
prevenir a los pacientes de este efecto secundario, e indicarles que se levanten
lentamente después de sentarse y reclinarse. Los pacientes deben evitar tomar
cafeína y alcohol; deben beber al menos 2 l de líquido al día; y si no están en
tratamiento contra la hipertensión, deben añadir sal a la dieta con generosidad.
A algunas personas les resultarán beneficiosas las medias de compresión elástica.
La hipotensión se puede tratar normalmente acostando a los pacientes con
los pies más elevados que la cabeza y moviéndolas de arriba abajo como si fue-
ran en bicicleta. Los fármacos vasoconstrictores o de expansión del volumen,
como la norepinefrina, pueden estar indicados en los casos graves. Dado que la
hipotensión se produce mediante el bloqueo adrenérgico α, los fármacos tam-
bién bloquean las propiedades estimulantes adrenérgicas α de la adrenalina, sin
que se vean alterados los efectos estimulantes adrenérgicos β. Por consiguien-
te, la administración de la epinefrina da lugar al empeoramiento paradójico de
la hipotensión y está contraindicada en los casos de hipotensión provocada por
antipsicóticos. Los fármacos vasoconstrictores adrenérgicos α puros, como el
metaraminol y la norepinefrina, son los fármacos de elección para el tratamien-
to del trastorno.
Efectos hemáticos
La leucopenia temporal con un número de leucocitos de aproximadamente
3 500 representa un problema habitual, pero no grave. Aparece agranulocitosis,
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un problema hemático potencialmente mortal, en aproximadamente una de ca-

da 10 000 personas tratadas con ARD. La púrpura trombocitopénica o no trom-
bocitopénica, las anemias hemolíticas y la pancitopenia se presentan rara vez
en las personas tratadas con ARD. Aunque los hemogramas completos no están
indicados, si una persona refiere dolor de garganta y fiebre, se debe realizar in-
mediatamente un hemograma completo de comprobación. Si los índices hemá-
ticos son bajos, hay que interrumpir la administración de los ARD y la persona
se transferirá a una dependencia médica. La tasa de mortalidad para la compli-
cación puede llegar a ser del 30 %.
Efectos anticolinérgicos periféricos

Los efectos anticolinérgicos periféricos, que consisten en xerostomía y seque-
dad nasal, visión borrosa, estreñimiento, iscuria y midriasis, son habituales, en
especial con los ARD poco potentes, como por ejemplo, la clorpromazina, la
tioridazina y la mesoridazina. Algunas personas también padecerán náuseas y
vómitos.
El estreñimiento se tratará con las preparaciones laxantes usuales, pero el
estreñimiento intenso progresará a íleo paralítico. En tales casos se impone la
disminución en la dosis del ARD o un cambio a un fármaco menos anticoli-
nérgico. La pilocarpina podría utilizarse para tratar el íleo paralítico, aunque
el alivio será sólo transitorio. El betanecol (20-40 mg/día) resultará útil para
algunas personas con iscuria.
El aumento de peso conlleva el incremento de la morbimortalidad y el in-
cumplimiento de la medicación. Los ARD de poca potencia pueden causar un
aumento de peso significativo, pero no tanto como se observa con los ASD
olanzapina y clozapina. La molindona y quizás la loxapina parece menos pro-
bable que provoquen un aumento de peso.
Efectos endocrinos
El bloqueo de los receptores de la dopamina en el fascículo tuberoinfundibular
incrementa la secreción de la prolactina, que agranda las mamas y produce ga-
lactorrea, amenorrea e inhibición del orgasmo en las mujeres, e impotencia en
los varones. Los ASD, con la excepción de la risperidona, no provocan ningún
incremento de la concentración de prolactina y podrían constituir los fármacos
de elección para las personas que padecen efectos secundarios molestos debido
al incremento de la liberación de prolactina.
Reacciones adversas sexuales

Los varones y las mujeres que toman ARD pueden experimentar anorgasmia
y disminución de la libido. Hasta el 50 % de los varones que toman antipsicó-
ticos describen alteraciones eyaculatorias y eréctiles. A menudo se utilizan el
sildenafilo, el vardenafilo y el tadalafilo para tratar la disfunción orgásmica pro-
vocada por los psicótropos, pero no se han estudiado en combinación con los
ARD. La tioridazina está relacionada particularmente con la disminución de la
libido y la eyaculación retrógrada en los hombres. Se han notificado también
priapismo y orgasmos dolorosos, posiblemente debidos a la actividad antago-
nista adrenérgica α1.
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Efectos cutáneos y oculares

Puede producirse dermatitis alérgica y fotosensibilidad, en especial con los
fármacos poco potentes. Al comienzo del tratamiento, por lo general en las
primeras semanas, quizá aparezcan erupciones de urticaria, maculopapulares,
de petequias y edematosas que remiten espontáneamente. También se produce
una reacción de fotosensibilidad que se parece a la quemadura solar grave en
algunas personas que toman clorpromazina. Se debe advertir al paciente de este
efecto secundario e indicarle que no debe estar más de 30-60 min al sol y que
debe utilizar cremas protectoras solares. El uso prolongado de la clorpromazi-
na conlleva una discromía azul-grisácea de las zonas de la piel expuestas a la
luz solar. Los cambios en la piel a menudo comienzan con un color bronceado
o pardo-dorado y progresa a colores como gris pizarra, azul metálico y púrpu-
ra. Estas discromías desaparecen cuando el paciente cambia a otra medicación.
La pigmentación irreversible de la retina está asociada al uso de la tioridazi-
na en dosis por encima de 1 000 mg/día. Un síntoma precoz del efecto secun-
dario a veces es la confusión nocturna relacionada con la dificultad para ver
de noche. La pigmentación puede progresar incluso después de interrumpir la
administración de este fármaco, lo que acabará provocando ceguera. Por este
motivo, la dosis máxima recomendada de tioridazina es de 800 mg/día.
En los pacientes que toman clorpromazina puede aparecer una pigmenta-
ción de los ojos relativamente benigna, caracterizada por depósitos granulares
pardo-blanquecinos concentrados en el cristalino anterior y la córnea posterior
y visibles sólo mediante el examen con lámpara de hendidura. Los depósitos
progresan a gránulos amarillo pardusco y blanco opaco, a menudo con for-
ma de estrella. De vez en cuando, se discolora la conjuntiva con un pigmen-
to pardo. No se observa daño de la retina y la vista casi nunca se ve afectada.
Esta afección se resuelve poco a poco cuando se suspende definitivamente la
clorpromazina.
Ictericia
La elevación de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con un ARD tien-
de a ser transitoria y sin significación clínica. Cuando empezó a utilizarse la
clorpromazina se describieron casos de ictericia obstructiva o colestásica. Solía
aparecer durante el primer mes de tratamiento y venía precedida por síntomas
de dolor de la parte superior del abdomen, náuseas y vómitos, a lo que seguían
fiebre, exantema, eosinofilia, bilirrubinuria e incremento en la sangre de la fos-
fatasa alcalina, de las transaminasas hepáticas y de la bilirrubina. Ahora es
muy raro que aparezca, pero si se produce ictericia, se debe suspender definiti-
vamente la medicación.
Sobredosis
La sobredosis por lo general produce efectos secundarios exagerados de los
ARD. Los síntomas y los signos son depresión del sistema nervioso central
(SNC), SEP, midriasis, rigidez, inquietud, disminución de los reflejos tendinosos
profundos, taquicardia e hipotensión. Los síntomas intensos de la sobredosis son
delirio, coma, depresión respiratoria y convulsiones. El haloperidol puede estar
entre los antipsicóticos típicos más inocuos por sobredosis. Después de una so-
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bredosis, el electroencefalograma muestra enlentecimiento difuso y voltaje bajo.

La sobredosis extrema podría conducir a delirio y coma, con depresión respi-
ratoria e hipotensión. La sobredosis potencialmente mortal suele deberse a la
ingestión de otros depresores del SNC, como el alcohol o las benzodiazepinas.
Si la sobredosis es reciente, se debe administrar carbón activo, si es posible,
y lavado gástrico. Los eméticos no están indicados porque la acción antieméti-
ca de los ARD inhibirá su eficacia. Las convulsiones se pueden tratar con feni-
toína o diazepam por vía i.v. La hipotensión se puede tratar con norepinefrina o
con dopamina, pero no con epinefrina.
Embarazo y lactancia
El uso de los antipsicóticos durante el embarazo está poco correlacionado con
las anomalías congénitas. Sin embargo, se deben evitar los antipsicóticos du-
rante la gestación, en particular durante el primer trimestre, a menos que el be-
neficio supere al riesgo. Se preferirán los fármacos de gran potencia a los poco
potentes, porque estos últimos están asociados a hipotensión.
Los ARD aparecen en la leche materna, aunque a una concentración baja.
Debe desaconsejarse la lactancia a las mujeres que toman estos fármacos.
Estos fármacos conllevan muchas interacciones farmacocinéticas y farmaco-
dinámicas (tabla 16-4). El CYP 2D6 es la isoenzima hepática que con más fre-
cuencia interviene en las interacciones farmacocinéticas de los ARD. Otras
interacciones farmacológicas habituales afectan a la absorción de los ARD.
Los antiácidos, el carbón activo, la colestiramina, el caolín, la pectina y la ci-
metidina tomados antes de que transcurran 2 h desde la administración de anti-
psicóticos reducen la absorción de estos fármacos. Los anticolinérgicos dismi-
nuyen en algunos casos la absorción de los ARD. La actividad anticolinérgica
aditiva de los ARD, de los anticolinérgicos y de los fármacos tricíclicos puede
dar lugar a toxicidad anticolinérgica. La digoxina y los esteroides disminuyen
la movilidad gástrica e incrementan la absorción de los ARD.
Las fenotiazinas, en especial la tioridazina, disminuyen a veces el metabo-
lismo de la fenitoína, por lo que esta alcanzaría una concentración tóxica. Los
barbitúricos pueden incrementar el metabolismo de los ARD, que a su vez ha-
rían disminuir el umbral de convulsiones.
Los fármacos tricíclicos y los inhibidores selectivos de la recaptación de la
serotonina (ISRS) que inhiben el CYP 2D6 –paroxetina, fluoxetina y fluvoxa-
mina– interaccionan con los ARD y dan lugar a un incremento de la concen-
tración plasmática de ambos fármacos. Los efectos anticolinérgicos, sedantes e
hipotensores de los fármacos también son aditivos.
Los antipsicóticos típicos pueden inhibir los efectos hipotensores de la me-
tildopa α y, a la inversa, tendrían un efecto aditivo sobre algunos fármacos hi-
potensores. Los antipsicóticos producen un efecto variable sobre los efectos
hipotensores de la clonidina. La administración simultánea de propranolol in-
crementa la concentración sanguínea de ambos fármacos.
Los ARD potencian los efectos depresores del SNC que ejercen los sedantes,
los antihistamínicos, los opiáceos, los opioides y el alcohol, en particular en las
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Tabla 16-4
Interacciones farmacológicas con los antipsicóticos
Medicamento que
interacciona Mecanismo Efecto clínico
Interacciones farmacológicas más intensas
Antagonistas Efecto farmacológico sinérgico; Hipotensión intensa
del receptor el antipsicótico inhibe el
adrenérgico β metabolismo del propranolol;
el antipsicótico incrementa la
concentración plasmática
Anticolinérgicos Efectos farmacodinámicos Disminución del efecto antipsicótico
Efecto anticolinérgico aditivo Toxicidad anticolinérgica
Barbitúricos El fenobarbital induce el Disminución de la concentración del
metabolismo del antipsicótico antipsicótico
Carbamazepina Induce el metabolismo del Reducción de hasta el 50 % de la
antipsicótico concentración del antipsicótico
Carbón vegetal Reduce la absorción digestiva Puede reducir el efecto del
del antipsicótico y absorbe antipsicótico o intoxicar por
el fármaco durante la sobredosis o por alteraciones
circulación enterohepática digestivas
Epinefrina, El antipsicótico se opone al Hipotensión
norepinefrina efecto vasoconstrictor
Etanol Depresión aditiva del SNC Alteración del estado psicomotor
Fluvoxamina La fluvoxamina inhibe el Se incrementa la concentración de
metabolismo del haloperidol haloperidol y de clozapina
y de la clozapina
Guanetidina El antipsicótico se opone a la Alteración del efecto hipotensor
recaptación de la guanetidina
Litio Desconocido Casos infrecuentes de
neurotoxicidad
Petidina Depresión aditiva del SNC Hipotensión y sedación
Tabaquismo Inducción de las enzimas Reducción de la concentración
microsómicas plasmática de los antipsicóticos
Interacciones farmacológicas de intensidad menor o moderada
Ácido valproico El antipsicótico inhibe el Se incrementan la semivida y la
metabolismo del ácido concentración del ácido valproico
valproico
AD inespecífico Disminución del metabolismo Incremento de la concentración
del AD por inhibición del AD
competitiva
Anfetaminas Disminución del efecto Disminución del efecto de
anorexígenas farmacológico de la adelgazamiento; las anfetaminas
anfetamina podrían empeorar la psicosis;
los esquizofrénicos que no
responden al tratamiento podrían
mejorar
Antiácidos que Formación de un complejo Posible reducción del efecto
contienen aluminio insoluble en el tubo digestivo antipsicótico
Bebidas con cafeína Se forman precipitados con Posible disminución del efecto
soluciones de antipsicóticos antipsicótico
Benzodiazepinas Incremento del efecto Depresión respiratoria, estupor,
farmacológico de la hipotensión
benzodiazepina
Cimetidina Reducción de la absorción y Disminución del efecto antipsicótico
eliminación del antipsicótico
Disulfiram Alteración del metabolismo del Incremento de la concentración del
antipsicótico antipsicótico
Continúa
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Tabla 16-4
Interacciones farmacológicas con los antipsicóticos (cont.)
Fenitoína Inducción del metabolismo del Disminución de la concentración del

antipsicótico; disminución del antipsicótico: incremento de las
metabolismo de la fenitoína concentración de la fenitoína
IECA Crisis hipotensivas aditivas Hipotensión, intolerancia postural
ISRS Alteración del metabolismo del Comienzo repentino de los síntomas
antipsicótico; interacción extrapiramidales
farmacodinámica
Metildopa Desconocidas Elevación de la PA
AD, antidepresivo; IECA, inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina; ISRS, inhibidores selectivos
de la recaptación de serotonina; PA, presión arterial; SNC, sistema nervioso central.
De Ereshosky L, Overman GP, Karp JK. «Current psychotropic dosing and monitoring guidelines». Prim
Psychiatry 1996, 3:21, con autorización.
personas con insuficiencia respiratoria. Cuando estos fármacos se toman con

alcohol, se estaría incrementando el riesgo de golpe de calor.
El tabaquismo a veces disminuye la concentración plasmática de los anti-
psicóticos típicos. La epinefrina tiene un efecto hipotensor paradójico en las
personas que los toman. Estos fármacos disminuirían la concentración de la
warfarina en la sangre, lo que hace disminuir la duración de las hemorragias.
No se deben administrar simultáneamente fenotiazinas, tioridazina y pimozida
con otros fármacos que prolongan el intervalo QT. La tioridazina está contra-
indicada en los pacientes con medicación inhibidora de la isoenzima 2D6 del
citocromo P450 (CYP) o en los que tengan poca cantidad de CYP 2D6.
La clorpromazina y la perfenazina pueden provocar resultados positivos falsos
y negativos falsos en las pruebas inmunitarias de embarazo y dar valores falsa-
mente elevados de la bilirrubina (con tiras reactivas) y del urobilinógeno (con
la prueba del reactivo de Ehrlich). Estos fármacos también están asociados a
un cambio anormal de los resultados de la prueba de tolerancia a la glucosa,
aunque el cambio podría reflejar los efectos de los fármacos sobre el sistema
regulador de la glucosa. Se ha descrito que las fenotiazinas interfieren con la
medición de los 17-cetoesteroides y los 17-hidroxicorticoesteroides, y que pue-
den producir resultados positivos falsos en las pruebas de la fenilcetonuria.

Las contraindicaciones para el uso de los ARD son: 1) antecedentes de respues-
ta alérgica grave; 2) posible ingestión de una sustancia que interaccionará con el
antipsicótico para inducir la depresión del SNC (p. ej., alcohol, opioides, barbi-
túricos y benzodiazepinas) o delirio anticolinérgico (p. ej., escopolamina y posi-
blemente fenciclidina; 3) presencia de una anomalía cardíaca grave; 4) alto riesgo
de crisis epiléptica; 5) presencia de un glaucoma de ángulo estrecho o hipertrofia
prostática si se utiliza un fármaco con actividad anticolinérgica elevada, y 6) pre-
sencia o antecedentes de discinesia tardía. Los antipsicóticos se deben adminis-
trar con cautela a las personas con hepatopatías debido a que la alteración del
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metabolismo hepático puede dar lugar a una concentración plasmática elevada.

La valoración habitual debe incluir un hemograma completo con el número de
leucocitos, pruebas de funcionamiento hepático y electrocardiograma, en espe-
cial en las mujeres mayores de 40 años y en los varones mayores de 30 años. Los
ancianos y los niños son más sensibles a los efectos secundarios que los adultos
jóvenes, por lo que se debe ajustar la dosis del fármaco en concordancia.
Muchos pacientes responden a una amplia gama de dosis de antipsicóticos;
por lo tanto, no hay una dosis establecida para ningún antipsicótico. Como se
desarrolla tolerancia a muchos efectos secundarios, constituye una práctica clí-
nica razonable comenzar con una dosis baja e incrementarla según vaya siendo
necesario. Es importante recordar que el máximo efecto máximo de una dosis
determinada podría permanecer oculto durante 4 a 6 semanas. Las preparacio-
nes disponibles y las dosis de los ARD se recogen en la tabla 16-5.
Tratamiento a corto plazo

El equivalente de 5-20 mg de haloperidol es una dosis razonable para un adulto
en un estado agudo. Un anciano puede obtener mejorías con tan sólo 1 mg de
haloperidol. La administración de más de 25 mg de clorpromazina en una in-
yección podría provocar una hipotensión grave. La administración i.m. del an-
tipsicótico da lugar a una concentración máxima en el plasma al cabo de unos
30 min, frente a los 90 min que tarda por vía oral. La dosis de los fármacos por
vía i.m. es aproximadamente la mitad de la empleada por vía oral. En un cua-
dro de tratamiento a corto plazo se debe mantener en observación a la persona
durante 1 h después de la primera dosis de la medicación, tras lo cual la mayor
parte de los médicos administran una segunda dosis o un sedante (p. ej., benzo-
diazepina) para controlar con eficacia el comportamiento. Los posibles sedan-
tes son el lorazepam (2 mg i.m.) y el amobarbital (50-250 mg i. m.).
Neuroleptización rápida
La neuroleptización rápida (también denominada psicotólisis) consiste en ad-
ministrar dosis i.m. de antipsicóticos cada hora hasta que se consigue sedar
notablemente a la persona. Sin embargo, varios estudios de investigación han
demostrado que la simple espera de algunas horas más después de una dosis
produce la misma mejoría clínica que se observa con la repetición de las do-
sis. No obstante, los médicos deben tener cuidado y evitar que las personas
se vuelvan violentas mientras son psicóticas. Los médicos clínicos previenen
los episodios violentos con la ayuda de sedantes complementarios o utilizan-
do temporalmente coerción física hasta que las personas puedan controlar su
comportamiento.
Tratamiento precoz
Pueden necesitarse 6 semanas enteras para evaluar el alcance de la mejoría de
los síntomas psicóticos. Sin embargo, la agitación y la excitación suelen mejo-
rar con rapidez con el tratamiento antipsicótico. Aproximadamente el 75 % de
las personas con pocos antecedentes de enfermedad muestran una mejoría sig-
nificativa de la psicosis. Los síntomas psicóticos, positivos y negativos, suelen
seguir disminuyendo después de 3 a 12 meses de haber iniciado el tratamiento.
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Tabla 16-5
132
Intervalo de dosis en los adultos (mg/día)
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Nombre genérico Cápsulas Supositorios
o químico (mg) Solución Parenteral rectales (mg) Aguda Mantenimiento
Clorpromazina 30, 75, 150, 10 mg/5 ml, 30 mg/ml, 25 mg/ml 25, 100 100-1 600 oral 50-400 oral
200, 300 100 mg/ml 25-400 i.m.
Proclorperazina 10, 15, 30 5 mg/5 ml 5 mg/ml 2,5, 5, 25 15-200 oral, 15-60 oral
40-80 i.m.
Perfenazina — 16 mg/5 ml 5 mg/ml — 12-64 oral, 8-24 oral
15-30 i.m.
Trifluoperazina — 10 mg/ml 2 mg/ml — 4-40 oral, 4-10 i.m. 5-20 oral
Flufenazina — 2,5 mg/5 ml, 5 mg/ml 2,5 mg/ml (i.m. sólo) — 2,5-40,0 oral, 1,0-15,0 oral, 12,5-50,0 i.m.
5-20 i.m. (decanoato o enantato, semanal
o cada dos semanas)
Flufenazina — — 2,5 mg/ml — — —
decanoato
Flufenazina — 2,5 mg/ml — — — —
enantato
Tioridazina — 25 mg/5 ml, 100 mg/5 ml, — — 200-800 oral 100-300 oral
30 mg/ml, 100 mg/ml
Mesoridazina — 25 mg/ml 25 mg/ml — 100-400 oral, 30-150 oral
25-200 i.m.
Haloperidol — 2 mg/5 ml 5 mg/ml (i.m. sólo) — 5-20 oral 1-10 oral
Haloperidol — — 50 mg/ml, 100 mg/ml — 12,5-25 i.m. 25-200 i.m. (decanoato, mensual)
decanoato (i.m. sólo)
Clorprotixeno — 100 mg/5 ml (suspensión) 12,5 mg/ml — 75-600 oral, 50-400
75-200 i.m.
Tiotixeno 1, 2, 5, 10, 20 5 mg/ml 5 mg/ml (i.m. sólo), — 6-100 oral, 6-30
20 mg/ml (i.m. sólo) 8-30 oral
Loxapina 5, 10, 25, 50 25 mg/5 ml 50 mg/ml — 20-250, 20-75 i.m. 20-100
Molindona — 20 mg/ml — — 50-225 5-150
Pimozida — — — — 0,5-20 0,5-5,0
i.m., intramuscular.
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La dosis diaria eficaz habitual es de aproximadamente 5 mg de haloperidol

o 300 mg de clorpromazina. En el pasado se utilizaban dosis mucho más ele-
vadas, pero los datos sugieren que ocasionaban más efectos secundarios sin
beneficios adicionales. Normalmente se da una dosis diaria única al acostarse
para ayudar a conciliar el sueño y reducir la incidencia de los efectos adversos,
aunque en los ancianos podría incrementar el riesgo de caídas si se levan-
tan de la cama durante la noche. Los efectos sedantes de los antipsicóticos
típicos duran tan sólo unas pocas horas, a diferencia de los efectos antipsicó
ticos, que duran de 1 a 3 días.
Medicaciones intermitentes
Es una práctica clínica común recetar una medicación de administración in-
termitente según se necesite. Aunque esta práctica puede resultar razonable
durante los primeros días de hospitalización de una persona, la duración de la
toma de antipsicóticos, y no el incremento de la dosis, es lo que produce la me-
joría terapéutica. Los médicos hospitalarios podrían sentirse presionados por
el personal y acabar recetando antipsicóticos a demanda, caso en que se especi-
ficarán los síntomas específicos, la frecuencia de administración de los fárma-
cos y las dosis que se pueden dar cada día. Los médicos deben elegir escoger
cantidades pequeñas para las dosis a demanda (p. ej., 2 mg de haloperidol) o
utilizar una benzodiazepina en su lugar (p. ej., 2 mg de lorazepam i.m.). Si se
necesitan dosis a demanda de un antipsicótico después de la primera semana
del tratamiento, puede que el médico considere el incremento de la dosis diaria
en curso del fármaco.
Tratamiento de mantenimiento
Se suele considerar que los primeros 3 a 6 meses después de que se haya pro-
ducido un episodio psicótico constituyen un período de estabilización. A partir
de entonces se puede disminuir la dosis del antipsicótico un 20 % cada 6 me-
ses hasta llegar a la dosis eficaz mínima. Una persona se suele mantener con
antipsicóticos durante 1 a 2 años después del primer episodio psicótico. El tra-
tamiento a menudo continúa durante 5 años después de un segundo episodio
psicótico, y se considerará el mantenimiento de por vida después del tercero,
aunque se debe intentar reducir la dosis diaria cada 6 a 12 meses.
Los antipsicóticos son eficaces para controlar los síntomas psicóticos, pero
las personas probablemente digan que prefieren dejar de tomar los fármacos
porque se sienten mejor sin ellos. El médico debe explicar a los pacientes que
hay que mantener la medicación y tendrá en cuenta sus deseos, la gravedad de
la enfermedad y la calidad de los sistemas de apoyo. Resulta esencial que el mé-
dico conozca a fondo la vida del paciente para intentar predecir los próximos
factores estresantes que podrían requerir un incremento de la dosis o la estre-
cha vigilancia del cumplimiento.
Fármacos de liberación prolongada

Se pueden necesitar preparaciones de liberación prolongada para solventar los
problemas del cumplimiento. Lo típico es que las preparaciones i.m. se admi-
nistren una vez cada 1 a 4 semanas.
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En Estados Unidos están disponibles dos preparaciones de liberación pro-

longada de flufenazina, un decanoato y un enantato, y una preparación de ha-
loperidol decanoato. Las preparaciones se inyectan por vía i.m. en una área de
tejido muscular grande, desde la cual se absorbe lentamente hacia la sangre.
Las preparaciones de decanoato se pueden dar con menos frecuencia que los
enantatos porque se absorben más lentamente. Aunque antes de iniciar la admi-
nistración de liberación prolongada no es necesario estabilizar a la persona con
la preparación oral de los fármacos específicos, se considera una buena práctica
dar al menos una dosis oral del fármaco para evaluar la posibilidad de un efecto
adverso, como el SEP, o una reacción alérgica.
Resulta razonable comenzar con 12,5 mg (0,5 ml) de la preparación de flu-
fenazina o 25 mg (0,5 ml) de haloperidol decanoato. Si los síntomas aparecen
en las siguientes 2 a 4 semanas, la persona se tratará temporalmente con otros
fármacos orales o con otras pequeñas inyecciones de liberación prolongada.
Transcurridas de 3 a 4 semanas, se puede incrementar la inyección de libera-
ción prolongada en una dosis única igual al total de dosis administradas duran-
te el período inicial.
Una buena razón para iniciar el tratamiento de liberación prolongada con
dosis bajas es que la absorción de las preparaciones resultaría más rápida de lo
normal en el comienzo del tratamiento, lo que daría lugar a episodios alarman-
tes de distonía que finalmente quitarán las ganas de cumplir la pauta de la me-
dicación. Algunos médicos mantienen a los pacientes sin medicación durante
3 a 7 días antes de iniciar el tratamiento de liberación prolongada y dan peque-
ñas dosis de estas preparaciones (3,125 mg de flufenazina o 6,25 mg de halope-
ridol) cada pocos días para evitar los problemas iniciales.
Concentración en el plasma
Las diferencias genéticas entre las personas y las interacciones farmacociné-
ticas con otros fármacos influyen en el metabolismo de los antipsicóticos. Si
una persona no ha mejorado después de 4 a 6 semanas de tratamiento, se debe
determinar la concentración plasmática del fármaco, siempre que resulte fac-
tible. Después de que un paciente ha estado recibiendo una dosis determinada
durante al menos cinco veces la semivida del fármaco y, por consiguiente, se
acerca a la concentración en equilibrio estacionario, su concentración en la
sangre podría resultar útil. Una práctica estándar consiste en obtener muestras
plasmáticas en el momento en que habrá un mínimo –justo antes de adminis-
trar la dosis diaria, normalmente al menos 12 h, con más frecuencia de 20 h
a 24 h, después de la dosis previa–. De hecho, no se ha definido bien la curva
de respuesta a la dosis en la mayoría de los antipsicóticos. El fármaco mejor
estudiado es el haloperidol, cuyo margen terapéutico oscila entre 2 ng/ml y
15 ng/ml. Otros intervalos terapéuticos que se han documentado razonable-
mente bien son 30-100 ng/ml para la clorpromazina y 0,8-2,4 ng/ml para la
perfenazina.
Personas resistentes al tratamiento

Lamentablemente, del 10 % al 35 % de las personas con esquizofrenia no me-
joran significativamente con los antipsicóticos. La resistencia al tratamiento
muestra el fracaso en al menos dos ensayos adecuados de antipsicóticos de dos
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clases farmacológicas. Resulta útil determinar la concentración plasmática en

tales personas porque es posible que sean metabolizadores lentos o rápidos, o
que no estén tomando la medicación. Se ha demostrado sin lugar a dudas que
la clozapina resulta eficaz cuando se administra a los pacientes en los que han
fracasado varios ensayos con ARD.
Fármacos complementarios
La politerapia de los ARD junto con otros psicótropos constituye una práctica
habitual para tratar los efectos secundarios o para mejorar más los síntomas.
Con mucha frecuencia, esto implica la utilización de litio u otros fármacos ti-
morreguladores, ISRS o benzodiazepinas. Antes se creía que los antidepresivos
empeoraban la psicosis de los pacientes esquizofrénicos. Con toda probabili-
dad, esta observación se basaba en pacientes con trastorno bipolar que estaban
mal diagnosticados como esquizofrénicos. Abundan los indicios que sugieren
que los antidepresivos, de hecho, mejoran los síntomas de depresión en los es-
quizofrénicos. En algunos casos se pueden añadir anfetaminas a los ARD si los
pacientes permanecen retraídos y apáticos.
ELECCIÓN DEL FÁRMACO

Dada su eficacia probada para el tratamiento de los síntomas psicóticos agu-
dos y el hecho de que la administración profiláctica de los fármacos antipar-
kinsonianos previene o disminuye al mínimo las anomalías motoras agudas,
los ARD aún resultan valiosos, en especial para el tratamiento a corto plazo.
El coste de un tratamiento antiparkinsoniano a base de ARD es considerable-
mente menor que la monoterapia con un antipsicótico más nuevo. La preocu-
pación sobre el desarrollo de la discinesia tardía provocada por los ARD
constituye el principal factor disuasivo para el uso a largo plazo de estos fár-
macos, aunque no esté claro si los ASD están completamente libres de esta
complicación. Los efectos secundarios, como el aumento extremo de peso y
la diabetes mellitus, que aparecen con más frecuencia con los ASD pueden
suponer un mayor riesgo que la discinesia tardía para la salud de muchos pa-
cientes. Así pues, los ARD todavía ocupan un lugar importante en el trata-
miento psiquiátrico. Los ARD no son intercambiables, como cabría esperar.
Por motivos que todavía resultan inexplicables, algunos pacientes responden
mejor a un fármaco que a otro. La elección de un ARD concreto se debe ba-
sar en el conjunto de efectos adversos conocidos de los fármacos. Además de
por las ventajas del coste de la medicación, la elección actual sería un ASD.
Si se cree que sería preferible un ARD, sería mejor un antipsicótico de gran
potencia incluso aunque conlleve más efectos adversos neurológicos, princi-
palmente porque hay una mayor incidencia de otros efectos adversos (p. ej.,
cardíacos, hipotensores, epileptógenos, sexuales y alérgicos) con los fárma-
cos de poca potencia. Si se pretende alcanzar la sedación, se puede dar un
antipsicótico de poca potencia en varias dosis o bien se puede administrar a
la vez una benzodiazepina.
Una reacción desagradable o disfórica (un sentido subjetivo de inquietud,
hipersedación y distonía aguda) a la primera dosis de un antipsicótico prede-
cirá una mala respuesta y el incumplimiento, lo que podría prevenirse con el
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uso preventivo de los fármacos antiparkinsonianos. Por lo general, los médi-

cos deben estar muy atentos a los efectos secundarios graves y a los aconteci-
mientos adversos (descritos anteriormente) independientemente del fármaco
utilizado.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «First-Generation Antipsychotics»,
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17
Lamotrigina
La lamotrigina se desarrolló mediante la selección de antagonistas del folato

que fueran antiepilépticos. Se vio que era eficaz en varios modelos animales
de epilepsia, se desarrolló como antiepiléptico y se comercializó para el trata-
miento adyuvante de las crisis epilépticas parciales en Estados Unidos en 1995.
Los estudios clínicos iniciales abiertos y de farmacovigilancia indicaban que
resultaba eficaz para muchas afecciones neurológicas y psiquiátricas, y que se
toleraba bien (si no se tiene en cuenta el riesgo de exantema). Más tarde, los es-
tudios de doble ocultación controlados con placebo revelaron que la lamotrigi-
na resultaba útil para algunas afecciones neurológicas y psiquiátricas descritas
en los estudios abiertos, pero no para todas. Así pues, como se mostró eficaz
para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar, en 2003 se autorizó
su uso para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar I. La lamo-
trigina también resultó útil para la depresión bipolar aguda, pero la magnitud
del efecto fue demasiado modesta para considerar que realmente mejoraba con
respecto al placebo, por lo que no se autorizó para tratar esta enfermedad. De
igual forma, los pocos datos disponibles sugerían que la lamotrigina podría
resultar útil para el trastorno bipolar de ciclo rápido. En cambio, no era eficaz
como intervención principal para la manía aguda. Por lo tanto, la lamotrigina
ha aflorado como fármaco capaz de «estabilizar el estado de ánimo desde aba-
jo» en el sentido de que puede afectar al máximo el componente depresivo de
los trastornos bipolares.
La lamotrigina se absorbe completamente, el 98 % está biodisponible y tiene
una semivida de 25 h en el plasma en equilibrio estacionario. No obstante, su
índice metabólico varía a lo largo de un intervalo de seis veces, según qué otros
fármacos se administran a la vez. El fármaco se escala lentamente hasta una
dosis de mantenimiento de dos veces al día. La comida no afecta su absorción
y el 55 % se fija a las proteínas del plasma. El 94 % de la lamotrigina y de sus
metabolitos inactivos se excretan por la orina. Entre sus acciones bioquímicas
mejor definidas se encuentran el bloqueo de los canales de sodio sensibles al
voltaje que, a su vez, modulan la liberación del glutamato y del aspartato, y un
pequeño efecto sobre los canales de calcio. También incrementa ligeramente la
concentración de serotonina en el plasma, posiblemente por la inhibición de su
recaptación, y es un inhibidor débil de los receptores 5-HT3 de la serotonina.
Trastorno bipolar
La lamotrigina está indicada para el tratamiento del trastorno bipolar y a veces
prolonga la separación entre los episodios de depresión y manía. Es más eficaz
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a la hora de alargar los intervalos entre los episodios depresivos que entre los
episodios maníacos. También se muestra útil como tratamiento para el trastor-
no bipolar de ciclo rápido.
Otras indicaciones
Existen resultados que indican que produce un beneficio terapéutico para el
tratamiento del trastorno de personalidad límite y para el tratamiento de dife-
rentes síndromes dolorosos.
PRECAUCIONES
Y REACCIONES ADVERSAS
La lamotrigina se tolera muy bien. La ausencia de sedación, de aumento de peso
y de otros efectos metabólicos resulta notoria. Los efectos adversos más habi-
tuales –mareos, ataxia, somnolencia, cefaleas, diplopía, vista borrosa y náuseas–
suelen ser leves. Son frecuentes las notificaciones puntuales de deficiencia cog-
nitiva y dolor articular o lumbalgia.
La aparición de un exantema, lo que es frecuente y a veces muy intenso,
es una fuente de preocupaciones. Cerca del 8 % de los pacientes que comen-
zaron con lamotrigina sufrieron un exantema maculopapular benigno duran-
te los primeros 4 meses de tratamiento. Se debe suspender definitivamente
el fármaco si aparece un exantema. Aunque estas erupciones sean benignas,
preocupa que en algunos casos sean manifestaciones tempranas del síndrome
de Stevens-Johnson o de necrólisis epidérmica tóxica. Sin embargo, incluso si
la lamotrigina se retira en cuanto aparece el exantema u otros signos de reac-
ción de hipersensibilidad, tales como fiebre y linfadenopatía, eso no impide la
aparición posterior de un exantema potencialmente mortal o una desfiguración
permanente.
La estimación de la tasa de erupción grave varía según la fuente de los da-
tos. En algunos estudios, la incidencia de los exantemas graves fue del 0,08 %
en los pacientes adultos que recibían lamotrigina como monoterapia inicial, y
del 0,13 % en los que la recibían como tratamiento complementario. Los datos del
registro alemán según la práctica clínica sugieren que el riesgo de exantema
puede ser de tan sólo uno cada 5 000 pacientes. La aparición de algún tipo de
erupción conlleva la suspensión definitiva e inmediata de la administración del
fármaco.
Se sabe que la probabilidad de una erupción se incrementa si la dosis inicial
y la velocidad del incremento de la dosis superan lo que está recomendado. La
administración simultánea del ácido valproico también incrementa el riesgo y
se debe evitar en la medida de lo posible. Si se utiliza el valproato, hay que se-
guir una pauta posológica más conservadora. Los niños y los adolescentes me-
nores de 16 años son más propensos a los exantemas con lamotrigina. Si un pa-
ciente se salta más de 4 días consecutivos el tratamiento con lamotrigina, tiene
que reiniciarlo con la dosis inicial e ir ajustándola de forma ascendente como si
no la hubiera tomado antes.
Los datos de investigación sugieren que la lamotrigina no está asociada a las
anomalías congénitas en los humanos. Existen muchos datos durante el emba-
razo que lo apoyan.
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17 · LAMOTRIGINA 139
PRUEBAS ANALÍTICAS
No se ha demostrado que exista una correlación entre la concentración de la-
motrigina en la sangre y los efectos antiepilépticos ni con la eficacia para los
trastornos bipolares. Las pruebas analíticas no sirven para predecir la aparición
de acontecimientos adversos.
La lamotrigina tiene interacciones farmacológicas bien caracterizadas y signi-
ficativas con otros antiepilépticos. Su interacción farmacológica más potencial-
mente grave implica el uso simultáneo del ácido valproico, lo que a su vez du-
plica la concentración de la lamotrigina en el plasma. La lamotrigina disminuye
la concentración plasmática del ácido valproico un 25 %. La sertralina también
incrementa la concentración plasmática de la lamotrigina, pero en menor grado
de lo que consigue el ácido valproico. La concentración de lamotrigina se re-
duce de un 40 % al 50 % con la administración simultánea de carbamazepina,
fenitoína o fenobarbital. Las politerapias de lamotrigina y otros antiepilépticos
tienen efectos complejos sobre la semivida plasmática de la lamotrigina y sobre
la aparición de su concentración máxima en el plasma.
La lamotrigina no interfiere con ninguna prueba analítica.
DOSIS Y ADMINISTRACIÓN
En los estudios clínicos que condujeron a la autorización de la lamotrigina
como tratamiento para el trastorno bipolar no se asoció con claridad ningún
incremento de la eficacia con dosis por encima de 200 mg/día. La mayoría de
los pacientes deben tomar entre 100 mg/día y 200 mg/día. Para la epilepsia, el
fármaco se administra dos veces al día, pero para el trastorno bipolar la dosis
total se tomará una vez al día, por la mañana o por la noche, dependiendo de si
el fármaco activa o seda al paciente.
La lamotrigina está disponible como comprimidos sin ranura de 25, 100,
150 y 200 mg. El principal determinante de la dosis de lamotrigina es la dis-
minución al mínimo del riesgo de exantema. No debe tomarla nadie de menos
de 16 años. Dado que el ácido valproico ralentiza notablemente la elimina-
ción de la lamotrigina, la administración simultánea de estos dos fármacos
necesita un ajuste mucho más lento (tabla 17-1). Las personas con insuficiencia
renal deberían intentar que la dosis de mantenimiento sea la más baja. En caso
Tabla 17-1
Dosis de la lamotrigina (mg/día)
Tratamiento Semanas 1-2 Semanas 3-4 Semanas 4-5

Monoterapia con lamotrigina 25 50 100-200 (500 máximo)
Lamotrigina + carbamazepina 50 100 200-500 (700 máximo)
Lamotrigina + valproato 25 en días alternos 25 50-200 (200 máximo)
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de aparecer algún tipo de exantema, hay que retirarla inmediatamente. Se de-

be retirar poco a poco durante 2 semanas, a menos que aparezca un exantema,
y en ese caso debe tardarse en retirarla definitivamente tan sólo de 1 a 2 días.
Los comprimidos de lamotrigina disgregables en la boca están disponibles
para los pacientes que tienen problemas al tragar. Se trata del único tratamien-
to antiepiléptico disponible en una formulación disgregable por vía oral. Está
disponible en presentaciones de 25, 50, 100 y 200 mg y coincide con la dosis
de los comprimidos de lamotrigina. También están disponibles comprimidos
dispersables masticables de 2, 5 y 25 mg.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «Lamotrigine», apartado 31-18,
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18
Litio
A principios de la década de 1950 se puso de manifiesto la eficacia del litio para

tratar la manía y para el tratamiento preventivo del trastorno maníaco-depre-
sivo, en gran parte como resultado de la investigación efectuada por John F. J.
Cade, un psiquiatra australiano. Los problemas de toxicidad limitaron la acep-
tación inicial de los tratamientos con litio en Estados Unidos, pero fue subiendo
poco a poco a finales de la siguiente década. La Food and Drug Administration
(FDA) no autorizó su ficha técnica para el tratamiento de la manía hasta 1970.
En 1974 se aprobó la otra indicación autorizada por la FDA como tratamiento
de mantenimiento en los pacientes con antecedentes de manía. Durante varias
décadas, el litio constituyó el único fármaco autorizado para el tratamiento de
mantenimiento y para el tratamiento intenso y rápido. También se utiliza como
medicación complementaria para el tratamiento del trastorno depresivo mayor.
El litio (Li), un ión monovalente, forma parte del grupo IA de metales alcali-
nos de la tabla periódica, al que también pertenecen el sodio, el potasio, el rubi-
dio, el cesio y el francio. El litio se encuentra en la naturaleza como 6Li (7,42 %)
y 7Li (92,58 %). Este último isótopo permite las técnicas de imagen con litio
mediante espectroscopia de resonancia magnética. En 1 597 mg de carbonato de
litio (Li2CO3) hay cerca de 300 mg de litio. La mayor parte del litio utilizado en
Estados Unidos se obtiene de una mina de un lago seco en Chile y Argentina.
El litio se absorbe rápida y completamente después de la administración oral,
y la concentración máxima en el plasma aparece al cabo de 1-1,5 h con las pre-
paraciones estándares, y al cabo de 4-4,5 h con las preparaciones de liberación
prolongada. El litio no se fija a las proteínas plasmáticas, no se metaboliza, y es
de excreción renal. La semivida en el plasma es inicialmente de 1,3 días, pero de
2,4 días cuando se administra durante más de 1 año. El litio atraviesa lentamen-
te la barrera hematoencefálica, razón por la que una única sobredosis no resulta
necesariamente tóxica, y por la que la intoxicación con litio a largo plazo se re-
suelve lentamente. La semivida de eliminación es de 18-24 h en los adultos jóve-
nes, más corta en los niños y más larga en los ancianos. La eliminación del litio
por los riñones disminuye cuando hay insuficiencia renal. Alcanza el equilibrio
después de 5 a 7 días de ingesta regular. La obesidad conlleva una elevación de
la tasa de eliminación. Su excreción resulta compleja durante el embarazo: se
incrementa durante el embarazo, pero disminuye después del parto. Aparece en
la leche materna y también en las heces y el sudor, aunque en una cantidad in-
significante. La concentración en la glándula tiroidea y en los riñones es mayor
que en el plasma.
Sigue siendo difícil encontrar una explicación para los efectos timorregula-
dores del litio. Las teorías incluyen alteraciones del transporte iónico y efectos
sobre los neurotransmisores y los neuropéptidos, sobre las vías de transducción
de señales y sobre los sistemas de segundos mensajeros.
141
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Trastorno bipolar I
Episodios maníacos. El litio controla la manía aguda y protege de la re-
cidiva en casi el 80 % de las personas con trastorno bipolar I y en un porcen-
taje algo más pequeño de personas con episodios mixtos (manía y depresión),
trastorno bipolar de ciclo rápido o cambios del estado de ánimo debidos a en-
cefalopatías. Cuando se administra, su acción comienza relativamente despa-
cio y ejerce sus efectos antimaníacos pasadas 1 a 3 semanas. Así pues, durante
las primeras semanas se suele administrar una benzodiazepina, un antagonista
del receptor de la dopamina (ARD), un antagonista de serotonina y dopamina
(ASD) o ácido valproico. Los pacientes con manía mixta o disfórica, ciclo rá-
pido, farmacodependencia asociada u organicidad responden peor al litio que
quienes sufren una manía clásica.
Depresión bipolar. Se ha demostrado que el litio resulta eficaz para el tra-
tamiento de la depresión asociada al trastorno bipolar I, y también como trata-
miento complementario para los pacientes con un trastorno depresivo mayor
intenso. El tratamiento con aumento del litio inducido por el valproato o la car-
bamazepina se suele tolerar bien, y resulta poco probable que precipite la manía.
Cuando tiene lugar un episodio depresivo en una persona que se mantiene
con litio, el diagnóstico diferencial debe incluir hipotiroidismo provocado por
el litio, farmacodependencia e incumplimiento del tratamiento con litio. Las
posibles estrategias terapéuticas son el incremento de las concentración de litio
(hasta 1-1,2 mEq/l), la adición de un complemento de hormona tiroidea (p. ej.,
25 μg/día de liotironina) incluso en presencia de resultados normales en las
pruebas funcionales de la tiroides, aumento con valproato o carbamazepina, el
uso prudente de antidepresivos o el tratamiento electroconvulsivo (TEC). Una
vez que se resuelve el episodio depresivo agudo, se disminuirán escalonada-
mente otros tratamientos en favor de la monoterapia con litio, si se tolera desde
el punto de vista clínico.
Mantenimiento. El tratamiento de mantenimiento con litio disminuye
notablemente la frecuencia, la intensidad y la duración de los episodios ma-
níacos y depresivos de las personas con el trastorno bipolar I. El litio previe-
ne la manía con una eficacia relativamente mayor que la depresión, y podrían
acabar siendo necesarias las estrategias complementarias con antidepresivos
de modo intermitente o continuo. El mantenimiento con litio casi siempre está
indicado después del primer episodio de depresión o manía del trastorno bi-
polar I y se debe considerar después del primer episodio en los adolescentes
o en las personas que tienen antecedentes familiares de trastorno bipolar I.
Otros que se benefician del mantenimiento con litio son quienes tienen psico-
terapias de apoyo deficientes, no tuvieron factores que precipitaran el primer
episodio, tienen un riesgo elevado de suicidio, experimentaron un comienzo
súbito del primer episodio o tuvieron un primer episodio de manía. Los estu-
dios clínicos han demostrado que el litio reduce la incidencia de suicidio en
los pacientes con el trastorno bipolar I del orden de seis o siete veces. El litio
también constituye un tratamiento eficaz para las personas con trastorno ci-
clotímico intenso.
Se considera sensato iniciar el tratamiento de mantenimiento después del
primer episodio maníaco sobre la base de las observaciones que siguen. Prime
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18 · LITIO 143
ra, cada episodio de manía incrementa el riesgo de episodios posteriores. Se-

gunda, entre las personas que responden al litio, las recidivas son 28 veces más
probables después de suspender definitivamente el uso del litio. Tercera, los
casos clínicos publicados describen personas que, aunque inicialmente respon-
dían al litio, dejaron de tomarlo y entonces recayeron sin volver a responder al
litio en los episodios posteriores. El tratamiento de mantenimiento continuo
con el litio a menudo conlleva el incremento de la eficacia y la reducción de
la mortalidad. Por consiguiente, un episodio de depresión o manía que ocurra
después de un tiempo relativamente corto de mantenimiento con litio no repre-
senta necesariamente un fracaso del tratamiento. Sin embargo, la monoterapia
con litio puede comenzar a perder su eficacia después de varios años de un uso
satisfactorio. En caso de que ocurra, entonces puede resultar útil el tratamiento
complementario con carbamazepina o valproato.
Las dosis de mantenimiento con litio hay que ajustarlas a menudo para con-
seguir una concentración plasmática algo más baja que la necesaria para el tra-
tamiento de la manía aguda. Si hubiera que suspender definitivamente el uso
del litio, entonces se debe suspender la dosis escalonada y lentamente. La sus-
pensión repentina del tratamiento acarrea un incremento del riesgo de recidiva
de los episodios maníacos y depresivos.
Trastorno depresivo mayor

El litio resulta eficaz para el tratamiento a largo plazo de la depresión mayor,
pero no es más eficaz que los antidepresivos. En el trastorno depresivo mayor
suele hacer de complemento de los antidepresivos para las personas que no
han respondido a la monoterapia con antidepresivos. Cerca del 50-60 % de los
pacientes que no responden a los antidepresivos lo hacen cuando se añade el
litio, 300 mg tres veces al día, al tratamiento antidepresivo. En algunos ca-
sos se observa una respuesta al cabo de días, pero lo más frecuente es que se
necesiten varias semanas para ver la eficacia de la posología. La monoterapia
con litio podría servir de tratamiento eficaz para las personas deprimidas que
tienen el trastorno bipolar I, pero que todavía no han sufrido el primer episo-
dio maníaco. Se ha descrito que el litio resulta eficaz en las personas con el
trastorno depresivo mayor cuando presenta un ritmo cíclico particularmente
marcado.
Trastorno esquizoafectivo y esquizofrenia

Las personas con síntomas del estado de ánimo prominentes –de tipo bipolar
o de tipo depresivo– con un trastorno esquizoafectivo tienen más probabilida-
des de responder al litio que quienes presentan síntomas predominantemente
psicóticos. Aunque los ASD y los ARD constituyen los tratamientos de elec-
ción para las personas con un trastorno esquizoafectivo, el litio resulta útil co-
mo fármaco adyuvante. Esto se manifiesta con más claridad en las personas
cuyos síntomas son resistentes al tratamiento con ASD y con ARD. El litio
como tratamiento adyuvante de un ASD o un ARD puede resultar eficaz para
las personas con un trastorno esquizoafectivo incluso en ausencia de un com-
ponente prominente de trastorno del estado de ánimo. Algunas personas con
esquizofrenia que no pueden tomar antipsicóticos se pueden beneficiar de la
monoterapia con litio.
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Otras indicaciones
Con los años han aparecido artículos sobre la utilización del litio para tratar
una amplia gama de afecciones psiquiátricas y no psiquiátricas adicionales (ta-
blas 18-1 y 18-2), en la mayoría de las cuales no se ha confirmado la eficacia
ni la inocuidad del litio, que tiene una actividad contra la agresividad que es
independiente de su efecto sobre el estado de ánimo. A veces se consiguen con-
trolar con litio los accesos agresivos de las personas con esquizofrenia, de los
reclusos violentos, y de los niños con trastornos de conducta y agresión, o la
automutilación de las personas con retraso mental.

Más del 80 % de los pacientes que toman litio experimentan efectos secunda-
rios. Hay que disminuir al mínimo el riesgo de acontecimientos adversos con
la vigilancia de la litemia y el uso de intervenciones farmacológicas adecua-
das para contrarrestar los efectos indeseados que se produzcan. Los efectos
adversos más corrientes se resumen en la tabla 18-3. La educación del paciente
desempeña una función importante a la hora de reducir la incidencia y la gra-
vedad de los efectos secundarios. A los pacientes que toman litio se les debe
advertir de que los cambios del contenido de agua y de sal del organismo pue-
den alterar la cantidad de litio que se excreta, lo que da lugar a incrementos
o disminuciones de su concentración. La ingesta excesiva de sodio (p. ej., un
cambio drástico en la dieta) disminuye la concentración de litio. Y a la inversa,
muy poco sodio (p. ej., dietas de moda pasajeras) puede conducir a una con-
centración potencialmente tóxica de litio. La disminución del líquido corporal
(p. ej., exceso de transpiración) conduce a la deshidratación e intoxicación por
litio. Los pacientes deben describir cualquier medicación que haya recetado
otro médico porque muchos fármacos habituales alteran la concentración del
litio.
Efectos digestivos
Los síntomas digestivos –náuseas, disminución del apetito, vómitos y diarrea–
se reducen dividiendo la dosis, administrando el litio con la comida o cambian-
do a otra preparación de litio. La preparación con menos probabilidad de pro-
vocar diarrea es el citrato de litio. Algunas preparaciones contienen lactosa, lo
que provoca diarrea a los intolerantes a la lactosa. Quienes toman formulacio-
nes de litio de liberación prolongada y padecen diarrea porque la medicación
no se absorbe en la parte final del tubo digestivo pueden padecer menos dia-
rreas que con las preparaciones de liberación estándar. La diarrea también po-
dría responder a las preparaciones antidiarreicas, como la loperamida, el sub-
salicilato de bismuto o el difenoxilato con atropina.
Aumento de peso
El aumento de peso se debe a un efecto poco conocido del litio sobre el metabo-
lismo de los glúcidos. También es consecuencia del hipotiroidismo y el edema
provocados por el litio, o de un consumo excesivo de refrescos y zumos para
sofocar la sed que este fármaco provoca.
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18 · LITIO 145
Tabla 18-1
Usos psiquiátricos del litio
Históricos
Manía gotosa
Bien fundamentados (autorizados por la FDA)
Episodio maníaco
Fundamentados razonablemente bien
Trastorno bipolar I
Episodio depresivo
Trastorno bipolar II
Trastorno bipolar I de ciclo rápido
Trastorno ciclotímico
Depresión aguda (como fármaco de aumento)
Trastorno esquizoafectivo
Indicios de beneficio en determinados grupos
Esquizofrenia
Agresión (episódica), comportamiento explosivo y automutilación
Trastorno de conducta en niños y adolescentes
Retraso mental
Trastornos cognitivos
Reclusos
Puntuales, controvertidos, sin resolver o dudosos
Alcohol y trastornos relacionados con otras sustancias psicoactivas
Cocainomanía
Trastorno del estado de ánimo, provocado por sustancias psicoactivas, con características
maníacas
Trastorno obsesivo-compulsivo
Fobias
Trastorno por estrés postraumático
Trastorno por déficit de atención con hiperactividad
Trastornos de alimentación
Anorexia nerviosa
Bulimia nerviosa
Trastornos del control de los impulsos
Síndrome de Kleine-Levin
Trastornos mentales ocasionados por una afección médica general (p. ej., trastorno del estado
del ánimo provocado por una afección médica general con síntomas maníacos)
Catatonía periódica
Hipersomnia periódica
Trastornos de la personalidad (p. ej., antisocial, límite, de inestabilidad emocional,
esquizotípica)
Trastorno disfórico premenstrual
Trastornos sexuales
Fetichismo de travestismo
Exhibicionismo
Hipersexualidad patológica
FDA, Food and Drug Administration.
Efectos neurológicos
Temblores. El litio puede provocar un temblor postural que tiene normal-
mente de 8 Hz a 12 Hz y que es más notable con las manos extendidas, espe-
cialmente en los dedos, y durante las tareas que implican manipulaciones de
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Tabla 18-2
Usos no psiquiátricos del litio a
Históricos
Gota y otras diátesis del ácido úrico
Bromuro de litio a modo de antiepiléptico
Neurológicos
Epilepsia
Cefalea (crónica en racimos, hípnica, migrañosa, particularmente cíclica)
Enfermedad de Ménière (los estudios controlados no lo apoyan)
Trastornos del movimiento
Enfermedad de Huntington
Hipercinesias provocadas por l-Dopa
Oscilaciones al azar de la enfermedad de Parkinson (en un estudio controlado se encontró una
disminución de la acinesia, pero desarrollo de discinesia en unos pocos casos)
Tortícolis espasmódica
Discinesia tardía (sin apoyo en estudios comparativos, y se ha descrito seudoparkinsonismo)
Dolor (síndrome de dolor facial, síndrome del hombro doloroso, fibromialgia)
Parálisis periódica (hipopotasémica e hipermagnesémica, pero no hiperpotasémica)
Hemáticos
Anemia aplásica
Cáncer, provocado por la quimioterapia, provocado por la radioterapia
Neutropenia (un estudio encontró un incremento del riesgo de muerte súbita en los pacientes
que ya tenían un trastorno cardiovascular)
Neutropenia provocada por fármacos (p. ej., por carbamazepina, antipsicóticos,
inmunodepresores y zidovudina)
Síndrome de Felty
Leucemia
Endocrinos
Cáncer de tiroides asociado al yodo radioactivo
Tirotoxicosis
Síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética
Cardiovasculares
Antiarrítmico (sólo datos con animales)
Cutáneos
Herpes genital (los estudios controlados apoyan el uso tópico y oral)
Dermatitis eccematoide
Dermatitis seborreica (apoyado por estudios comparativos)
Gastrointestinales
Vómitos cíclicos
Úlceras gástricas
Cólera pancreático
Colitis ulcerosa
Respiratorios
Asma (los estudios comparativos no lo apoyan)
Fibrosis quística
Otros
Parálisis ligera espástica en los bóvidos
l-Dopa, levodopa.
a Todos los usos recogidos aquí son experimentales y no poseen la correspondiente autorización de la
Food and Drug Administration (FDA). Existen informes conflictivos sobre muchos de estos usos: algunos
tienen resultados negativos en los estudios comparativos, y unos pocos se basan en datos de posibles
efectos adversos.
precisión. El temblor se reduce dividiendo la dosis diaria, utilizando una for-

mulación de liberación prolongada, reduciendo la ingesta de cafeína, reajustan-
do la administración concomitante de otra medicación y tratando la ansiedad
asociada. Los antagonistas del receptor adrenérgico β, como el propranolol en-
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18 · LITIO 147
Tabla 18-3
Efectos adversos del litio
Neurológicos
Benignos, no tóxicos: disforia, falta de espontaneidad, enlentecimiento del tiempo de reacción,
dificultades de memoria
Temblores: posturales, de vez en cuando extrapiramidales
Tóxicos: temblor tosco, disartria, ataxia, irritabilidad neuromuscular, convulsiones, coma,
muerte
Variados: neuropatía periférica, hipertensión intracraneal benigna, síndrome de tipo miastenia
grave, alteración de la creatividad, disminución del umbral de convulsiones
Endocrinos
Tiroides: bocio, hipotiroidismo, exoftalmía, hipertiroidismo (infrecuente)
Paratiroides: hiperparatiroidismo, adenoma
Cardiovasculares
Cambios benignos de las ondas T, disfunción del nódulo sinusal
Renales
Concentración deficiente, cambios morfológicos, poliuria (diabetes insípida nefrógena),
reducción de la TFG, síndrome nefrótico, acidosis tubular renal
Cutáneos
Acné, alopecia, psoriasis, exantema
Gastrointestinales
Pérdida del apetito, náuseas, vómitos, diarrea
Variados
Alteración del metabolismo de los glúcidos, aumento de peso, retención de líquidos
TFG, tasa de filtración glomerular.
tre 30 mg/día y 120 mg/día al día en varias dosis, y como la primidona entre
50 mg y 250 mg/día, suelen reducir el temblor. En las personas con hipopotase-
mia, el complemento de potasio puede reducir el temblor. Cuando una persona
que toma litio tiene un temblor intenso, conviene sospechar y evaluar la posibi-
lidad de una intoxicación con litio.
Efectos cognitivos. El uso del litio conlleva disforia, falta de espontanei-
dad, enlentecimiento de los tiempos de reacción y trastornos de la memoria. Se
debe observar cuidadosamente la presencia de estos síntomas porque son una
causa frecuente de incumplimiento terapéutico. El diagnóstico diferencial de ta-
les síntomas debe incluir trastornos depresivos, hipotiroidismo, hipercalcemia,
otras enfermedades y otros fármacos. Algunas personas, aunque no todas, han
descrito que el cansancio y el trastorno cognitivo leve disminuyen con el tiempo.
Otros efectos neurológicos. Los efectos adversos neurológicos poco co-
munes son parkinsonismo leve, ataxia y disartria, aunque los dos últimos tam-
bién se pueden atribuir a la intoxicación por litio. Muy rara vez se asocia a
neuropatía periférica, hipertensión intracraneal benigna (seudotumor cerebral),
síntomas similares a los de la miastenia grave o a incremento del riesgo de
convulsiones.
Efectos renales
El efecto adverso renal más frecuente del litio es la poliuria con posterior poli-
dipsia. El síntoma supone un especial problema para el 25 % al 35 % de las per-
sonas que toman litio y que orinan más de 3 l/día (intervalo de referencia: 1-2 l/
día). La poliuria es el resultado principal del antagonismo del litio frente a los
efectos de la hormona antidiurética, lo que acaba provocando diuresis. Cuando
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la poliuria se vuelve un problema significativo, se debe evaluar la función renal

de la persona y seguidamente recoger la orina de 24 h para las determinaciones
de aclaramiento de creatinina. El tratamiento consiste en reposición hídrica, el
uso de la dosis de litio eficaz más baja y una dosis de litio diaria única. El tra-
tamiento también puede implicar el uso de una tiazida o de un diurético que
retenga potasio –por ejemplo, amilorida, espironolactona, triamtereno o ami-
lorida e hidroclorotiazida–. Si se inicia el tratamiento con un diurético, se debe
partir en dos la dosis de litio, y no se debe comenzar con el diurético durante
5 días porque es probable que incremente la retención del litio.
Los efectos adversos renales más graves, que son raros y están asociados a la
administración continua de litio durante 10 años o más, implican la aparición
de fibrosis intersticial inespecífica, asociada a disminuciones graduales en la
tasa de filtración glomerular e incrementos de la concentración de creatinina en
el plasma y, con poca frecuencia, insuficiencia renal. El litio ocasionalmente se
ha asociado al síndrome nefrótico y datos de acidosis tubular distal del riñón.
No está de más que a las personas que toman litio se les determine la concen-
tración de creatinina en el plasma, se les hagan análisis de orina y se les mida
el volumen de la orina de 24 h a intervalos de 6 meses.
Efectos sobre la glándula tiroidea

El litio provoca una disminución benigna y a menudo transitoria de la concen-
tración de las hormonas tiroideas en circulación. Al tratamiento con litio se le
atribuye en los artículos el bocio (5 % de personas), la exoftalmía reversible be-
nigna, el hipertiroidismo y el hipotiroidismo (7-10 % de las personas). El hipo-
tiroidismo provocado por el litio es más frecuente en las mujeres (14 %) que en
los varones (4,5 %). Las mujeres corren más riesgos durante los primeros 2 años
de tratamiento. Quienes toman litio para tratar el trastorno bipolar tienen el do-
ble de probabilidades de padecer hipotiroidismo si presentan un ciclo rápido.
Aproximadamente el 50 % de las personas que reciben el tratamiento con litio
a largo plazo tienen anomalías de laboratorio, como una respuesta anormal de
la tiroliberina (TRH), y aproximadamente el 30 % tienen una concentración
elevada de la tirotropina (TSH). Si se manifiestan los síntomas de hipotiroi-
dismo, está indicado el reemplazo con levotiroxina. Incluso en ausencia de los
síntomas de hipotiroidismo, algunos médicos tratan a las personas con una con-
centración significativamente elevada de TSH con levotiroxina. En las personas
tratadas con litio se medirá la concentración de TSH cada 6 a 12 meses. Se debe
tener en mente el hipotiroidismo provocado por el litio al evaluar los episodios
depresivos que afloran durante el tratamiento.
Efectos cardíacos
Los efectos cardíacos del litio se parecen a los de la hipopotasemia en el elec-
trocardiograma (ECG). Se deben a que el ión litio desplaza al potasio intrace-
lular. Los cambios más habituales en el ECG son el aplanamiento o la inversión
de las ondas T. Los cambios son benignos y desaparecen en cuanto el litio se
excreta del cuerpo.
El litio reduce la actividad marcadora de la frecuencia cardíaca que realiza
el nódulo sinusal, lo que a veces da lugar a arritmias sinusales, bloqueo auricu-
loventricular y episodios de síncope. Por lo tanto, el tratamiento con litio está
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contraindicado en las personas con el síndrome de disfunción sinusal. En casos

infrecuentes se han relacionado las arritmias ventriculares y la insuficiencia car-
díaca congestiva con el tratamiento con litio. Su cardiotoxicidad es más prevalen-
te en las personas con una dieta baja en sal, en las que toman determinados diu-
réticos o inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) y en las
que tienen desequilibrios electrolíticos e hídricos, o alguna insuficiencia renal.
Efectos cutáneos
Los efectos sobre la piel son dependientes de la dosis y entre ellos se encuentran
las erupciones acneiformes, foliculares y maculopapulares; las úlceras preti-
biales; y el empeoramiento de la psoriasis. De vez en cuando, el agravamiento
de la psoriasis o de las erupciones acneiformes fuerza la suspensión definitiva
del tratamiento con litio. También se ha descrito alopecia. Las personas con
muchas de estas afecciones responden favorablemente al cambiar a otra prepa-
ración de litio y a las medidas dermatológicas usuales. Se tiene que vigilar la
concentración de litio si se utiliza la tetraciclina para el tratamiento del acné,
porque incrementa la retención de litio.
Intoxicación y sobredosis con litio

Los primeros signos y síntomas de intoxicación con litio son síntomas neu-
rológicos, como temblores groseros, disartria y ataxia; síntomas digestivos;
cambios cardiovasculares; y disfunción renal. Los últimos signos y síntomas
son trastorno del conocimiento, fasciculaciones, mioclonías, convulsiones y
coma. Los signos y síntomas de la intoxicación con litio se recogen en la ta-
bla 18‑4. Los factores de riesgo son la superación de la dosis recomendada,
la insuficiencia renal, una dieta baja en sodio, la interacción farmacológica y la
deshidratación. Los ancianos son más vulnerables a los efectos de la hiperlite-
mia. Cuanto mayor es el grado y la duración de la alta concentración de litio,
peores son los síntomas de la intoxicación.
La intoxicación con litio es una urgencia médica, ya que tiene la capacidad
de ocasionar un daño neuronal permanente y la muerte. En los casos de intoxi-
cación (tabla 18-5) se debe retirar el litio y tratar la deshidratación. El litio sin
absorber se puede retirar del tubo digestivo mediante la ingestión de sulfonato
de poliestireno o una disolución de polietilenglicol, pero no de carbón activo. La
ingestión de una única dosis grande puede crear agregados de medicación en el
estómago, que se pueden retirar mediante lavado gástrico con un tubo de gran
calibre. Todavía se discute la utilidad de la diuresis forzada. En los casos graves,
la hemodiálisis retira rápidamente el exceso de litio en el plasma. La litemia des-
pués de la diálisis se incrementaría a medida que el litio se redistribuye desde los
tejidos a la sangre, por lo que puede ser necesario repetir la diálisis. La mejoría
neurológica puede aparecer varios días después de la eliminación del litio del
plasma porque este atraviesa lentamente la barrera hematoencefálica.
Adolescentes
La concentración de litio en el plasma de los adolescentes y de los adultos es
similar. El aumento de peso y el acné asociados al uso de litio podrían volverse
particularmente molestos para los adolescentes.
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Tabla 18-4
Signos y síntomas de la intoxicación por litio
Intoxicación de leve a moderada (concentración del litio: 1,5-2,0 mEq/l)

Digestivos Vómitos
Dolor abdominal
Xerostomía
Neurológicos Ataxia
Mareos
Habla titubeante
Nistagmo
Aletargamiento o excitación
Debilidad muscular
Intoxicación de moderada a intensa (concentración del litio: 2,0-2,5 mEq/l)
Digestivos Anorexia
Náuseas y vómitos persistentes
Neurológicos Visión borrosa
Fasciculaciones
Movimientos clónicos de las extremidades
Reflejos hiperactivos del tendón profundo
Movimientos coreoatetoides
Convulsiones
Delirios
Síncope
Cambios electroencefalográficos
Estupor
Coma
Insuficiencia circulatoria (disminución de la PA, arritmias
cardíacas y anomalías de la conducción)
Intoxicación intensa (concentración de litio > 2,5 mEq/l)
Convulsiones generalizadas
Oliguria e insuficiencia renal
Muerte

De Marangell LB, Silver JM, Yudofsky SC. «Pychopharmacology and electroconvulsive therapy». En: The
American Psychiatric Press Textbook of Psychiatry, tercera edición. Washington, DC: American Psychiatric
Press, 1999, con autorización.
Ancianos
El litio es un fármaco inocuo y eficaz para los ancianos. Sin embargo, su tra-
tamiento se puede complicar por la presencia de otras enfermedades médicas,
disminución de la función renal, dietas especiales que afectan a la eliminación
del litio y, generalmente, incremento de la sensibilidad al litio. Con los ancianos
se debe comenzar con dosis bajas, que se cambiarán con menos frecuencia que
en los más jóvenes, y se debe dejar más tiempo para que la excreción renal se
equilibre con la absorción antes de que se pueda suponer que el litio ha alcan-
zado su concentración en equilibrio estacionario.
Embarazadas
El litio no se debe administrar a las embarazadas durante el primer trimestre
debido al riesgo de anomalías congénitas. Las anomalías más habituales afec-
tan al sistema cardiovascular, y la más frecuente es la anomalía de Ebstein de
las válvulas tricúspides. El riesgo de anomalía de Ebstein en los fetos expues-
tos al litio es de uno por cada 1 000, que es 20 veces mayor al de la población
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18 · LITIO 151
Tabla 18-5
Tratamiento de la toxicidad del litio
1. El paciente debe ponerse en contacto inmediatamente con su médico personal o acudir a las
urgencias hospitalarias.
2. Suspender definitivamente el litio e instruir al paciente para que ingiera líquidos, si es posible.
3. Llevar a cabo una exploración física que incluya los signos vitales y una exploración neuroló-
gica con evaluación completa del estado mental.
4. Obtener lo antes posible la concentración de litio, los electrólitos del plasma, las pruebas de
funcionamiento renal y un ECG.
5. Para la ingestión aguda significativa, se debe retirar el contenido gástrico residual mediante
inducción de emesis, lavado gástrico y absorción con carbón activo.
6. Resultan esenciales la hidratación potente y el mantenimiento del equilibrio de los electrólitos.
7. Iniciar la hemodiálisis de cualquier paciente con una litemia por encima de 4,0 mEq/l con ma-
nifestaciones graves de intoxicación con litio.
8. Podría ser necesario repetir la diálisis cada 6-10 h hasta que la concentración de litio se en-
cuentre fuera del intervalo tóxico y el paciente no presente signos ni síntomas de intoxicación
con litio.
ECG, electrocardiograma.
De Marangell LB, Silver JM, Yudofsky SC. «Psychopharmacology and electroconvulsive therapy». En: The
American Psychiatric Press Textbook of Psychiatry, tercera edición. Washington, DC: American Psychiatric
Press, 1999, con autorización.
general. La posibilidad de anomalías cardíacas fetales se puede evaluar con

una ecocardiografía fetal. El riesgo teratógeno del litio (4-12 %) es más elevado
que el de la población general (2-3 %), pero parece ser menor que el asociado
al uso del valproato o de la carbamazepina. Una mujer que continúe tomando
litio durante el embarazo debe utilizar la dosis eficaz más baja. La concentra-
ción de litio en la madre se debe vigilar muy de cerca durante el embarazo y en
especial después de la concepción debido a la disminución significativa de la
excreción renal del fármaco cuando la función renal recupera la normalidad en
los primeros días después del parto. La hidratación adecuada puede reducir el
riesgo de intoxicación con litio durante el parto. Se recomienda la prevención
con litio en todas las mujeres con trastorno bipolar en cuanto entren en el perío-
do puerperal. El litio aparece en la leche materna y una madre lactante sólo lo
tomará después de la evaluación cuidadosa de los posibles riesgos y beneficios.
Los signos de toxicidad del litio en los bebés son aletargamiento, cianosis, re-
flejos anormales y, a veces, hepatomegalia.
Efectos variados
El litio se debe utilizar con precaución en las personas diabéticas, quienes de-
ben vigilar su glucemia cuidadosamente para evitar una cetoacidosis. La leu-
cocitosis reversible benigna suele deberse al tratamiento con litio. Las personas
deshidratadas, debilitadas y con enfermedades somáticas son más propensas a
los efectos adversos y a la toxicidad.
Las interacciones farmacológicas del litio se resumen en la tabla 18-6.
El litio se utiliza a menudo junto con los ARD. Esta politerapia suele resul-
tar eficaz e inocua. Sin embargo, la administración simultánea de dosis más
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Tabla 18-6
Interacciones farmacológicas con el litio
Clase de fármaco Reacción

Antipsicóticos Casos clínicos de encefalopatía, empeoramiento de los efectos
adversos extrapiramidales y síndrome neuroléptico maligno;
informes incoherentes de alteración de los eritrocitos y de la
litemia, de antipsicótico, o de ambos
Antidepresivos Informes ocasionales de un síndrome de tipo serotoninérgico con
inhibidores de la recaptación de serotonina de gran potencia
Antiepilépticos Ninguna interacción farmacocinética significativa con la
carbamazepina ni con el valproato; informes de neurotoxicidad
con la carbamazepina; politerapias útiles contra la resistencia
al tratamiento
AINE Pueden reducir la eliminación del litio por el riñón e incrementar
su concentración en el plasma; se ha descrito toxicidad
(la excepción es el ácido acetilsalicílico)
Diuréticos
Tiazidas Están bien fundamentadas la reducción de la eliminación del litio
por el riñón y el incremento de la concentración en el plasma;
se ha descrito toxicidad
Preservadores de potasio Pocos datos; incrementarían la concentración del litio
Del asa No cambia la eliminación del litio (en algunos casos clínicos se
incrementa la concentración del litio)
Osmóticos (manitol, urea) Incremento de la eliminación del litio por el riñón y disminución
de la concentración del litio
Xantina (aminofilina, Incremento de la eliminación del litio por el riñón y disminución
cafeína, teofilina) de la concentración del litio
Inhibidores de la Incremento de la eliminación del litio por el riñón
anhidrasa carbónica
(acetazolamida)
IECA Datos de reducción de la eliminación del litio por el riñón,
incremento de la concentración, y toxicidad
Inhibidores de los canales Casos clínicos de neurotoxicidad; sin interacciones
de calcio farmacocinéticas reproducibles
Otros
Succinilcolina, pancuronio Notificaciones de bloqueo neuromuscular prolongado
Metronidazol Incremento de la concentración del litio
Metildopa Pocos casos de neurotoxicidad
Bicarbonato de sodio Incremento de la eliminación del litio por el riñón
Yoduros Efectos antitiroideos aditivos
Propranolol Utilizado para el temblor provocado por el litio; posible
incremento ligero de la concentración del litio
AINE, antiinflamatorio no esteroideo; IECA, inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina.
elevadas de un ARD y de litio pueden dar lugar a un incremento sinérgico de

los síntomas de los efectos secundarios neurológicos y de los síntomas extrapi-
ramidales neurolépticos provocados por el litio. En muy pocas ocasiones se ha
descrito una encefalopatía con esta politerapia.
La administración simultánea de litio y de carbamazepina, lamotrigina, val-
proato y clonazepam podría incrementar la concentración de litio y agravar los
efectos adversos neurológicos provocados por este mineral. El tratamiento con
la politerapia se debe iniciar con dosis ligeramente más bajas de lo habitual, y
se irán incrementando poco a poco. Los cambios de uno a otro tratamiento pa-
ra la manía se deben realizar con cuidado, con el menor solapamiento temporal
entre los fármacos que sea posible.
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18 · LITIO 153
La mayoría de los diuréticos (p. ej., tiazida y preservador de potasio) incre-

mentan la concentración de litio; cuando se suspende el tratamiento con un
diurético, puede necesitarse incrementar la dosis de litio diaria de esta persona.
Los diuréticos osmóticos y del asa, los inhibidores de la anhidrasa carbónica
y las xantinas (entre ellas, la cafeína) a veces reducen la concentración de li-
tio por debajo de la concentración terapéutica. Mientras que los IECA pueden
aumentar la concentración del litio, no la alteran los inhibidores del receptor
AT1 de la angiotensina II losartán e irbesartán. Un amplio abanico de antiin-
flamatorios no esteroideos (AINE) hacen disminuir la eliminación del litio,
por lo que su concentración acaba incrementándose. Entre estos fármacos se
encuentran la indometacina, la fenilbutazona, el diclofenaco, el ketoprofeno, la
oxifenbutazona, el ibuprofeno, el piroxicam y el naproxeno. El ácido acetilsali-
cílico y el sulindaco no alteran la concentración de litio.
La administración simultánea de litio y de quetiapina puede ocasionar som-
nolencia, pero, por lo demás, se tolera bien. La administración simultánea de li-
tio y de ziprasidona es capaz de incrementar modestamente la incidencia de los
temblores. Hay que evitar la administración simultánea de litio y de bloquea-
dores de los canales de calcio debido a su neurotoxicidad, posiblemente mortal.
Una persona que tome litio y que está a punto de someterse a un TEC debe
dejar de tomarlo 2 días antes del TEC para reducir el riesgo de delirios.
El litio no interfiere con ninguna prueba analítica, pero provoca un incremento
del número de leucocitos, disminución de la tiroxina e incremento del calcio
plasmáticos. La sangre recogida en un tubo con anticoagulante heparina-litio
producirá concentraciones de litio falsamente altas.

Pruebas diagnósticas médicas al inicio
A todos los pacientes se les debe realizar pruebas diagnósticas de laborato-
rio regladas y una exploración física antes de comenzar con el litio. Las prue-
bas analíticas deben incluir la concentración de creatinina en el plasma (o la
creatinina en la orina de 24 h si el médico tiene motivos para preocuparse por
el funcionamiento de los riñones), electrólitos, funcionamiento de la tiroides
(TSH, T3 [triyodotironina] y T4 [tiroxina]), un hemograma completo, ECG y
una prueba del embarazo en las mujeres en edad fértil.
Recomendaciones de la dosis
Es posible encontrar las siguientes formulaciones con litio: cápsulas de carbo-
nato de litio de liberación inmediata de 150, 300 y 600 mg (genéricos), compri-
midos de carbonato de litio de 300 mg, cápsulas de carbonato de litio de libera-
ción prolongada de 450 mg y jarabe de citrato de litio a 8 mEq/l (en España el
litio sólo está disponible en pastillas de 400 mg).
La dosis inicial para la mayoría de los adultos es de 300 mg de la formulación
de liberación normal tres veces al día. La dosis inicial para los ancianos o para
las personas con insuficiencia renal debe ser de 300 mg una vez o dos veces al
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día. Tras la estabilización, las dosis entre 900 mg/día y 1 200 mg/día suelen pro-
ducir una concentración plasmática terapéutica de 0,6 mEq/l a 1 mEq/l, y una
dosis diaria de 1 200 mg a 1 800 mg suele producir una concentración terapéu-
tica de 0,8 mEq/l a 1,2 mEq/l. La dosis de mantenimiento se puede administrar
en dos o tres tomas de la formulación de liberación normal o en una toma única
de la formulación de liberación prolongada equivalente a la dosis diaria combi-
nada de la formulación de liberación regular. El uso de varias dosis reduce las
molestias gástricas y evita los picos de concentración del litio. La suspensión
definitiva debe ser gradual para minimizar el riesgo de recidiva precoz de la
manía y para permitir el reconocimiento de los primeros signos de la recidiva.
Vigilancia de laboratorio
La medición periódica de la litemia es un aspecto esencial para el cuidado
al paciente, pero siempre debe estar combinada con un buen criterio clínico.
Un análisis de laboratorio que recoja que el intervalo terapéutico está entre
0,5 mEq/l y 1,5 mEq/l puede hacer que el médico se confíe y no preste aten-
ción a los primeros signos de intoxicación por litio en los pacientes cuya con-
centración esté por debajo de 1,5 mEq/l. Se ha comprobado que existe toxici-
dad clínica, en especial en los ancianos, dentro de este denominado intervalo
terapéutico.
Resulta esencial vigilar con regularidad la litemia cada 2 a 6 meses, excepto
cuando hay signos de toxicidad, durante los ajustes de la dosis, y en quienes se
sospecha que no cumplen con las dosis prescritas. El ECG de referencia es cla-
ve y se debe repetir cada año.
Al obtener sangre para determinar la concentración de litio, los pacientes
deben tomar dosis que proporcionen un equilibrio estacionario de este (nor-
malmente después de 5 días de una dosis constante), con preferencia en una
posología de dos o tres dosis al día, y se debe extraer la muestra de sangre 12 h
(± 30 min) después de administrar una dosis. La concentración de litio 12 h des-
pués de la dosis suele ser un 30 % más elevada en las personas tratadas con
preparaciones de liberación prolongada que en quienes toman las de liberación
normal. Dado que los datos disponibles se basan en una población de muestra
que sigue una posología de varias dosis, se deben administrar las formulaciones
de liberación normal al menos dos veces al día para determinar inicialmente
la dosis apropiada. Los factores que harían fluctuar las mediciones de litio son
la ingesta de sodio con la dieta, el estado de ánimo, el nivel de actividad, la
posición del cuerpo y el uso de un tubo inadecuado para la muestra de sangre.
Los valores de laboratorio que no parezcan corresponder al estado clínico
pueden deberse a la recogida de sangre en un tubo con un anticoagulante litio-
heparina (que eleva artefactualmente el resultado hasta 1 mEq/l) o al envejeci-
miento del electrodo selectivo del ión de litio (que puede provocar inexactitudes
de hasta 0,5 mEq/l). Después de haber ajustado la dosis diaria, lo razonable se-
ría cambiar a una formulación de liberación prolongada una vez al día.
La concentración eficaz en el plasma para la manía está entre 1,0 mEq/l y
1,5 mEq/l, una concentración asociada a 1 800 mg/día. El intervalo recomen-
dado para el tratamiento de mantenimiento es de 0,4 mEq/l a 0,8 mEq/l, que se
suele conseguir con una dosis diaria de 900 mg a 1 200 mg. Un pequeño núme-
ro de personas no conseguirá beneficiarse del tratamiento con una concentra-
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18 · LITIO 155
ción de litio de 1,5 mEq/l aunque no tenga signos de toxicidad. En tales casos

está justificado el ajuste de la dosis de litio para conseguir una concentración
por encima de 1,5 mEq/l. Algunos pacientes se pueden mantener con una con-
centración por debajo de 0,4 mEq/l. La respuesta varía considerablemente en-
tre los pacientes, por lo que es mejor seguir la máxima de «trate al paciente, no
a los resultados de laboratorio». A veces, el único modo de establecer una dosis
óptima para un paciente acaba siendo mediante ensayo y error.
Los prospectos para los productos con litio en Estados Unidos recogen que
la concentración eficaz en el plasma para la manía está entre 1,0 mEq/l y
1,5 mEq/l (se suele conseguir con 1 800 mg de carbonato de litio al día) y para
el mantenimiento a largo plazo está entre 0,6 mEq/l y 1,2 mEq/l (se suele con-
seguir con 900-1 200 mg de carbonato de litio al día). La relación entre la dosis
y la concentración en la sangre puede variar considerablemente de un paciente
a otro. A la probabilidad de conseguir una respuesta con concentraciones de
Tabla 18-7
Instrucciones para los pacientes que toman litio
El litio puede tratar su trastorno con enorme eficacia. Si no lo utiliza adecuadamente y no lo vigila
estrechamente, acabará resultando ineficaz y quizá dañino. Es importante que tenga en cuenta las
instrucciones que siguen.
Dosificación
Tome el litio exactamente como le dijo el médico –nunca tome más o menos de lo que le han
prescrito.
No deje de tomarlo sin decírselo al médico.
Si olvida una dosis, tómela lo antes posible. Si es a 4 h de la siguiente (unas 6 h en el caso de las
preparaciones de liberación prolongada), sáltesela definitivamente. Nunca duplique una dosis.
Análisis de sangre
Sométase a los análisis de sangre programados.
A pesar de que le supondrán incomodidad y molestias, mientras tome el litio tiene que mantener
bajo control la concentración de litio en la sangre, el funcionamiento tiroideo y el estado de los
riñones.
Cuando le vayan a comprobar la concentración de litio, la última dosis tiene que haberla tomado
12 h antes.
Uso de otro medicamento
No tome ningún fármaco con o sin receta sin habérselo consultado antes a su médico.
Incluso los fármacos como el ibuprofeno y el naproxeno pueden incrementar significativamente la
concentración del litio.
Dieta e ingestión de líquidos
Evite los cambios repentinos en la dieta o de la ingestión de líquidos. Si está a dieta, el médico
podría tener que incrementar la frecuencia de los análisis de sangre.
La cafeína y el alcohol actúan como diuréticos y disminuyen la concentración de litio.
Durante el tratamiento con litio se recomienda beber unos 2-3 l de líquido al día y utilizar la cantidad
normal de sal.
Informe al médico si empieza o termina una dieta baja en sal.
Cómo reconocer los posibles problemas
Si realiza ejercicio intenso o tiene una enfermedad que le hace sudar, vomitar o tener diarrea, se le
podría alterar la concentración de litio; consúlteselo al médico.
Debe informar al médico si aparecen náuseas, estreñimiento, temblores, incremento de la sed, si
orina con demasiada frecuencia, o si aumenta de peso o se le hinchan las extremidades.
La aparición de visión borrosa, confusión, pérdida del apetito, diarrea, vómitos, debilidad muscular,
aletargamiento, temblores, habla titubeante, mareos, pérdida del equilibrio, dificultad para ori
nar o convulsiones podrían ser indicios de una intoxicación intensa, y deben instar la atención
médica inmediata.
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más de 1,5 mEq/l normalmente se contrapone el incremento del riesgo de toxi-

cidad, aunque en muy pocas ocasiones un paciente requerirá una concentración
sanguínea más alta de lo usual, que además ha de tolerar.
Sigue sin existir acuerdo sobre el extremo inferior del intervalo terapéutico.
Un estudio prospectivo de 3 años encontró que los pacientes que se mantenían
entre 0,4 mEq/l y 0,6 mEq/l (media: 0,54) tenían una probabilidad 2,6 veces
mayor de recaer que los mantenidos entre 0,8 mEq/l y 1,0 mEq/l (media, 0,83).
Sin embargo, la concentración más elevada en la sangre produjo más efectos
adversos y se toleró peor.
Si no hay respuesta después de 2 semanas a una concentración que está co-
menzando a provocar efectos adversos, entonces hay que ir disminuyendo el
uso del litio durante 1 a 2 semanas para intentar otro timorregulador.
Instrucción del paciente

El litio tiene un índice terapéutico estrecho y muchos factores alteran el equili-
brio entre las concentraciones que se toleran bien y producen un beneficio tera-
péutico, y las que producen efectos secundarios o toxicidad. Por consiguiente,
es obligatorio enseñar a las personas que toman litio los signos y síntomas de
toxicidad, los factores que alteran su concentración, cómo y cuándo obtener
pruebas analíticas, y la importancia de consultar con regularidad al médico que
se lo está recetando. La concentración de litio se puede ver gravemente afectada
por factores corrientes, como la sudoración excesiva debida al calor ambiental
o al ejercicio, o por el uso de los fármacos ampliamente recetados, como los
IECA o los AINE. Algunos pacientes dejarán de tomarse el litio porque se sien-
ten bien o porque experimentan efectos secundarios. Se les debe advertir contra
la retirada o la modificación de la posología del litio. La tabla 18-7 recoge algu-
nas instrucciones importantes para los pacientes.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «Lithium», apartado 31-19,
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19
Agonistas de la melatonina:
ramelteón y melatonina
Existen dos agonistas del receptor de la melatonina a la venta en Estados Uni-

dos: 1) la melatonina, un complemento alimenticio disponible en distintas pre-
paraciones en las tiendas de alimentos naturales que no están sujeto a la norma-
tiva de la Food and Drug Administration (FDA), y 2) el ramelteón, un fármaco
autorizado por la FDA para el tratamiento del insomnio en el que resulta difícil
conciliar el sueño. Se cree que la melatonina exógena y el ramelteón ejercen
su efecto al interaccionar con los receptores de la melatonina en el sistema ner-
vioso central.
RAMELTEÓN
Se trata de un agonista del receptor de la melatonina que se utiliza para tra-
tar el insomnio de conciliación del sueño. A diferencia de las benzodiazepi-
nas, no tiene una afinidad apreciable por el complejo del receptor del ácido
γ-aminobutírico.
El ramelteón imita esencialmente las propiedades de la melatonina que favore-
cen el sueño y tiene gran afinidad por los receptores MT1 y MT2 de la melatoni-
na en el cerebro. Se cree que estos receptores son esenciales para la regulación
del ciclo de sueño y vigilia del cuerpo.
Se absorbe y elimina rápidamente en un intervalo de dosis de 4 mg a 64 mg.
Alcanza la concentración máxima en el plasma (Cmáx) al cabo de unos 45 min
después la administración, y la semivida de eliminación es de 1-2,6 h. La ab-
sorción total es al menos del 84 %, pero el elevado metabolismo de primer paso
da lugar a que la biodisponibilidad sea de un 2 %. Se metaboliza principalmen-
te por la vía del CYP 1A2 y se elimina fundamentalmente por la orina. La re-
petición de las dosis diarias únicas no parece provocar su acumulación, quizá
porque la semivida del compuesto es corta.
El ramelteón fue autorizado por la FDA para el tratamiento del insomnio carac-
terizado por la dificultad de conciliar el sueño. El posible uso para indicaciones
no autorizadas se centra en los trastornos del ritmo circadiano, predominante-
mente la inadaptación al desfase horario, el síndrome de retraso de la fase del
sueño y el trastorno del sueño debido al turno de trabajo.
Los estudios clínicos y los estudios con animales no detectaron ningún in-
somnio de rebote por efecto de su retirada.
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Las cefaleas son el efecto secundario más frecuente del ramelteón, pero tam-
bién puede producirse somnolencia, cansancio, mareos, empeoramiento del
insomnio, depresión, náuseas y diarrea. No se debe utilizar el fármaco en los
pacientes con un insuficiencia hepática grave, ni tampoco con apnea del sue-
ño intensa ni con enfermedad pulmonar obstructiva crónica intensa. Podría
aumentar la concentración de prolactina en las mujeres. Se debe utilizar el fárma-
co con cautela, y mejor no usarlo, en las madres lactantes y en las embarazadas.
Se ha encontrado que el ramelteón en ocasiones disminuye el cortisol y la
testosterona en la sangre e incrementa la prolactina. Se debe estar atento a si
las pacientes dejaran de tener la menstruación y se presentara galactorrea, dis-
minuyera la libido y surgieran problemas de fertilidad. No se ha establecido la
inocuidad ni la eficacia del ramelteón en los niños.
El citocromo P450 (CYP) 1A2 es la isoenzima principal implicada en el me-
tabolismo hepático del ramelteón. Por consiguiente, la fluvoxamina y otros
inhibidores del CYP 1A2 podrían incrementar los efectos secundarios del
fármaco.
Se debe administrar con cautela en los pacientes que toman inhibidores del
CYP 1A2, inhibidores fuertes del CYP 3A4, como el ketoconazol, e inhibido-
res fuertes del CYP 2C, como el fluconazol. No se encontraron interacciones
significativas desde el punto de vista clínico cuando el ramelteón se administró
a la vez que el omeprazol, la teofilina, el dextrometorfano, el midazolam, la di-
goxina y la warfarina.

La dosis usual del ramelteón es de 8 mg 30 min antes de acostarse. No se debe
tomar con comidas ricas en grasas ni inmediatamente después de las mismas.
MELATONINA
La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) es una hormona que se sintetiza
principalmente por la noche en la epífisis. Se ha demostrado que la ingestión
de melatonina es capaz de llegar a los sitios de unión a la melatonina en el ce-
rebro de los mamíferos y unirse a ellos, produciendo somnolencia cuando se
utiliza en dosis elevadas. Está disponible como complemento alimenticio y no
es un fármaco. Se han realizado pocos estudios clínicos bien controlados para
determinar su eficacia a la hora de tratar afecciones como el insomnio, la in-
adaptación al desfase horario y las alteraciones del sueño relacionadas con el
turno de trabajo.
La secreción de la melatonina se ve estimulada por la oscuridad y se inhibe
con la luz. La melatonina se sintetiza de forma natural a partir del aminoácido
triptófano, el cual se convierte en serotonina y, finalmente, en melatonina. El
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19 · AGONISTAS DE LA MELATONINA: RAMELTEÓN Y MELATONINA 159
núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo tiene receptores de melatonina,

y esta puede tener una acción directa sobre el NSQ e influir en los ritmos cir-
cadianos, que incluyen el desfase horario y las alteraciones del sueño. Además
de sintetizarse en la epífisis, la melatonina también se sintetiza en la retina y en
el tubo digestivo.
Su semivida es muy corta, de 0,5-6 min. La concentración plasmática está
en función de la dosis administrada y del ritmo endógeno. Aproximadamente
el 90 % de la melatonina se elimina en el metabolismo de primer paso por las
vías del CYP 1A1 y del CYP 1A2. La eliminación se produce principalmente
por la orina.
La melatonina exógena interacciona con los receptores de la melatonina que
suprimen el encendido neuronal y favorecen el sueño. La administración de
melatonina exógena y su efecto sobre el sueño no están relacionados con la
concentración de la dosis.
La melatonina no está regulada por la FDA. Su administración exógena se ha
utilizado para tratar la dificultad de conciliar el sueño (insomnio, trastornos del
ritmo circadiano), el cáncer (de mama, de próstata, colorrectal), las convulsio-
nes, la depresión, la ansiedad y el trastorno afectivo de invierno. Algunos estu-
dios sugieren que la melatonina exógena tendría algunos efectos antioxidantes
y propiedades contra el envejecimiento.

Los acontecimientos adversos asociados a la melatonina son cansancio, ma-
reos, cefaleas, irritabilidad y somnolencia. También se ha observado desorien-
tación, confusión, sonambulismo, sueños vívidos y pesadillas, que a menudo
se resuelven después de haber retirado definitivamente la administración de
melatonina.
La melatonina puede reducir la fertilidad de hombres y mujeres. En los hom-
bres disminuye la movilidad del esperma y se ha demostrado que la administra-
ción a largo plazo disminuye la cantidad de aromatasa testicular. En las mujeres
puede inhibir el funcionamiento de los ovarios y, por este motivo, se ha evalua-
do como anticonceptivo, pero los resultados no son concluyentes.
Al tratarse de una preparación para complemento alimenticio, la melatonina
exógena no está regulada por la FDA y no se ha sometido al mismo tipo de es-
tudios de interacciones farmacológicas que se realizaron para el ramelteón. La
melatonina debe tomarse con precaución si también se administran anticoagu-
lantes (p. ej., warfarina, ácido acetilsalicílico y heparina), medicación antiepi-
léptica y fármacos que disminuyen la presión arterial.
No se sabe si la melatonina interfiere con alguna de las pruebas analíticas clí-
nicas corrientes.
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La melatonina no está sujeta a prescripción médica y se puede adquirir en las
formulaciones siguientes: cápsulas de 1, 2,5, 3 y 5 mg; líquido a 1 mg/4 ml; pas-
tillas de 0,5 y 3 mg; comprimidos sublinguales de 2,5 mg; y comprimidos de
liberación prolongada de 1, 2 y 3 mg.
Las recomendaciones estándares consisten en tomar la dosis deseada de me-
latonina al acostarse, pero en algunos estudios clínicos parece que tomarla has-
ta 2 h antes de la hora habitual de acostarse puede mejorar aún más la conci-
liación del sueño.
Agomelatina
La agomelatina está relacionada desde el punto de vista estructural con la mela-
tonina y se utiliza en Europa para el tratamiento del trastorno depresivo mayor.
Actúa como agonista de los receptores de la melatonina (MT1 y MT2). También
actúa como antagonista de la serotonina. Se ha propuesto que es muy probable
que la actividad parecida a la de los antidepresivos que presenta la agomelati-
na se deba a una combinación de las propiedades agonistas de la melatonina y
antagonistas del receptor 5-HT. La dosis eficaz en los estudios clínicos es de
25 mg/día.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «Melatonin Receptor Agonists: Ra-
melton and Melatonin», apartado 31-20, pág. 3145, en la novena edición de Comprehensive
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20
Mirtazapina
La característica exclusiva de la mirtazapina para tratar la depresión mayor es

que incrementa la noradrenalina y la serotonina mediante un mecanismo di-
ferente al bloqueo de la recaptación (como en el caso de los fármacos tricícli-
cos o de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS]) o a
la inhibición de la monoaminooxidasa (como en el caso de la fenelzina o de la
tranilcipromina). Como consecuencia del efecto sobre los receptores 5-HT3 de
la serotonina, resulta más probable que la mirtazapina reduzca las náuseas y la
diarrea en vez de causarlas. Los efectos secundarios característicos son el in-
cremento del apetito y la sedación.
La mirtazapina se administra por vía oral y se absorbe rápida y completamen-
te. Tiene una semivida de unas 30 h. La concentración máxima se alcanza en
el plazo de 2 h desde la ingestión, y el equilibrio estacionario se consigue a los
6 días. Su eliminación del plasma se puede ralentizar hasta el 30 % en la per-
sonas con afectación de la función hepática, hasta el 50 % en quienes tienen
afectada la función renal, hasta el 40 % en los ancianos varones y hasta el 10 %
en las ancianas.
El mecanismo de acción de la mirtazapina se basa en el antagonismo de los
receptores adrenérgicos α2 presinápticos del sistema nervioso central y el blo-
queo de los receptores postsinápticos 5-HT2 y 5-HT3 de la serotonina. El anta-
gonismo de los receptores adrenérgicos α2 incrementa el tono de las neuronas
por la noradrenalina y por la serotonina. El antagonismo potente de los recep-
tores 5-HT2 y 5-HT3 de la serotonina sirve para disminuir la ansiedad, aliviar
el insomnio y estimular el apetito. La mirtazapina es un potente antagonista de
los receptores H1 de la histamina y es un antagonista moderadamente potente
de los receptores colinérgicos muscarínicos y adrenérgicos α1.
La mirtazapina constituye un tratamiento eficaz contra la depresión. Es muy
sedante, lo que la convierte en una elección razonable para los pacientes de-
primidos con insomnio intenso de larga evolución. Algunos pacientes indican
que la sedación residual durante el día asociada al inicio del tratamiento resul-
ta demasiado acusada. Sin embargo, las propiedades sedantes más extremas
del fármaco suelen ir reduciéndose durante la primera semana de tratamien-
to. Combinada con la tendencia a provocar un apetito a veces feroz, la mirta-
zapina se adapta particularmente bien a los pacientes deprimidos con rasgos
melancólicos, como insomnio, adelgazamiento y agitación. En particular, los
ancianos con depresión no son buenos candidatos para este fármaco; también
es probable que los adultos jóvenes pongan objeciones a este perfil de efectos
secundarios.
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La mirtazapina bloquea los receptores 5-HT3, un mecanismo asociado a los

fármacos utilizados para combatir los efectos secundarios digestivos intensos
de la quimioterapia contra el cáncer, y por eso también se usa de un modo simi-
lar. En esta población, la sedación y la estimulación del apetito se podrían ver
claramente como efectos secundarios beneficiosos en lugar de molestos.
La mirtazapina a menudo se combina con los ISRS o la venlafaxina para
aumentar la respuesta antidepresiva o para contrarrestar los efectos secunda-
rios serotoninérgicos de estos fármacos, en particular las náuseas, la agitación
y el insomnio. No presenta interacciones farmacocinéticas significativas con
otros antidepresivos.

La somnolencia, el efecto adverso más corriente de la mirtazapina, se manifies-
ta en más del 50 % de las personas (tabla 20-1). Quienes empiezan a tomarla de-
ben, por lo tanto, prestar mucha atención al conducir o al manejar maquinaria
peligrosa, e incluso al levantarse de la cama por la noche. Este efecto adverso
es la razón por la que casi siempre se administra antes de dormir. Como la mir-
tazapina potencia los efectos sedantes de otros depresores del sistema nervioso
central, hay que evitar que se tomen simultáneamente alcohol así como fárma-
cos que puedan ser sedantes, tanto con receta como no sujetos a prescripción.
La mirtazapina también provoca mareos en el 7 % de las personas y no incre-
menta el riesgo de convulsiones. En los estudios clínicos aparecieron manía o
hipomanía a una tasa similar a la de otros antidepresivos.
La mirtazapina estimula el apetito en aproximadamente un tercio de los pa-
cientes. También podría incrementar la colesterolemia un 20 % o más por en-
cima del límite superior de lo normal en el 15 % de las personas, e incrementar
los triglicéridos a 500 mg/dl o más en el 6 %. Se observaron elevaciones de la
concentración de la alanina transaminasa por encima del triple del límite supe-
rior de lo normal en el 2 % de los pacientes tratados con mirtazapina, en oposi-
ción al 0,3 % del control con placebo.
En unos pocos ensayos antes de la comercialización, el número absoluto de
neutrófilos descendió a 500/mm3 o menos en el 0,3 % de las personas en el pla-
zo de 2 meses desde que se comenzó a utilizar; algunas de estas personas su-
frieron infecciones sintomáticas. Esta afección hemática era reversible en todos
los casos y era más probable que se manifestara cuando estaban presentes otros
factores de riesgo para la neutropenia. Sin embargo, no se ha descrito ningún
Tabla 20-1
Reacciones adversas descritas para la mirtazapina
Acontecimiento Porcentaje (%)

Somnolencia 54
Xerostomía 25
Estimulación del apetito 17
Estreñimiento 13
Aumento de peso 12
Mareos 7
Mialgias 5
Sueños perturbadores 4
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20 · MIRTAZAPINA 163
incremento de la frecuencia de neutropenia durante el largo período de farma-

covigilancia. No obstante, hay que evaluar médicamente a las personas que pa-
decen fiebre, escalofríos, dolor de garganta, úlceras en las membranas mucosas
u otros signos de infección. Si se descubre que el número de leucocitos es bajo,
se debe retirar inmediatamente la mirtazapina y se debe seguir muy de cerca la
evolución de la enfermedad infecciosa.
Un número pequeño de personas experimentan hipotensión ortostática
mientras toman la mirtazapina. Aunque no existen datos referentes a los efec-
tos sobre el desarrollo fetal, se debe utilizar el fármaco con cautela durante el
embarazo.
No se ha estudiado el uso de la mirtazapina en las embarazadas; dado que
el fármaco podría aparecer en la leche materna, no lo deben tomar las madres
lactantes. Debido al riesgo de agranulocitosis asociada al uso de la mirtazapi-
na, las personas deben adaptarse a los signos de infección. Como provoca se-
dación, las personas deben determinar su propio nivel de afectación antes de
conducir o realizar otras actividades potencialmente peligrosas.
La mirtazapina potencia la sedación del alcohol y de las benzodiazepinas. No
hay que utilizarla hasta los 14 días de haber usado un inhibidor de la mono
amino oxidasa.
Aún no se han descrito para la mirtazapina.
La mirtazapina está disponible en comprimidos ranurados de 15, 30 y 45 mg.
También lo está en comprimidos disgregables en la boca de 15, 30 y 45 mg para
las personas que tienen dificultades para ingerir píldoras. Si el paciente no res-
ponde a la dosis inicial de 15 mg de mirtazapina antes de dormir, se incremen-
tará de 15 mg en 15 mg cada 5 días hasta un máximo de 45 mg antes de dormir.
Pueden ser necesarias dosis más bajas en los ancianos o en quienes padezcan
una insuficiencia hepática o renal.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «Mirtazapine», apartado 31-21,
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21
Inhibidores de la monoaminooxidasa
Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) se introdujeron a finales de

la década de 1950 y fueron la primera clase de antidepresivos que se autorizó.
El primero de estos fármacos, la isoniazida, se desarrolló como tratamiento
para la tuberculosis; sus propiedades antidepresivas se descubrieron por ca-
sualidad cuando se observó que algunos de los pacientes mejoraban su estado
de ánimo durante el tratamiento. A pesar de su eficacia, la prescripción de los
IMAO como fármacos de primera línea siempre ha estado limitada por los pro-
blemas relacionados con la aparición de hipertensión potencialmente mortal
y la consiguiente necesidad de una dieta restrictiva. El uso de los IMAO des-
cendió además después de la introducción de los inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina (ISRS) y de otros nuevos fármacos. Hoy en día se ha
relegado su uso principalmente para los casos de resistencia al tratamiento. Así
pues, dado que se han convertido en tratamiento de segunda línea, su uso tiene
menos que ver con la eficacia que con la seguridad. Los IMAO disponibles en
la actualidad son la fenelzina, la isocarboxazida, la tranilcipromina, la rasagi-
lina, la moclobemida y la selegilina.
Dos avances posteriores en el campo de los antidepresivos IMAO están re-
lacionados con la introducción de un inhibidor reversible selectivo de la mo-
noaminooxidasa (MAO) A (IRMA), la moclobemida, a principios de la déca-
da de 1990 en la mayoría de los países, excepto en Estados Unidos y, en 2005,
la introducción de una forma de administración transdérmica de selegilina en
Estados Unidos que se utiliza para el tratamiento de la enfermedad de Par-
kinson. Otros fármacos IRMA, como la brofaromina y la befloxatona, no se
han enviado al registro a pesar de que los estudios clínicos arrojan desenlaces
favorables.
Los fármacos fenelzina, tranilcipromina e isocarboxazida se absorben fácil-
mente por administración oral y alcanzan la concentración máxima en el plas-
ma antes de las 2 h. Mientras que su semivida en el plasma está en el intervalo
de 2 h a 3 h, en los tejidos es considerablemente mayor. Dado que inactivan
irreversiblemente las MAO, el efecto terapéutico de una dosis única de IMAO
irreversibles llegaría a durar hasta 2 semanas. El IRMA moclobemida se absor-
be rápidamente y tiene una semivida de 0,5 h a 3,5 h. Además, tiene un efecto
clínico mucho más breve tras una única dosis que los IMAO irreversibles, pues-
to que se trata de un inhibidor reversible.
Las enzimas MAO se encuentran en la membrana externa de la mitocondria,
donde degradan los neurotransmisores extraneuronales y citoplasmáticos del
grupo de los monoaminos, como la noradrenalina, la serotonina, la dopamina,
la epinefrina y la tiramina. Los IMAO actúan sobre el sistema nervioso central,
sobre el sistema nervioso simpático, sobre el hígado y sobre el tubo digestivo.
Existen dos tipos de MAO: MAOA y MAOB. La MAOA metaboliza principal-
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21 · INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA 165
mente la noradrenalina, la serotonina y la epinefrina; la dopamina y la tiramina

son metabolizadas por ambas MAO.
La estructura de la fenelzina y de la tranilcipromina se parece mucho a la
de las anfetaminas y tiene un efecto farmacológico similar, pues ambas incre-
mentan la liberación de la dopamina y de la noradrenalina, y se acompañan de
efectos estimuladores sobre el cerebro.
Los IMAO se utilizan para el tratamiento de la depresión. Algunas investiga-
ciones indican que la fenelzina resulta más eficaz que los antidepresivos tricí-
clicos (ADT) para los pacientes deprimidos con reactividad del estado de áni-
mo, sensibilidad extrema a la pérdida o rechazo interpersonal, anergia notable,
hiperfagia e hipersomnia, una colección de síntomas que se interpretan como
depresión atípica. Los datos también sugieren que los IMAO resultan más efi-
caces que los ADT como tratamiento para la depresión bipolar.
Los pacientes con trastorno de angustia y sociofobia responden bien a los
IMAO, que también se han utilizado para tratar la bulimia nerviosa, el trastor-
no por estrés postraumático, el dolor de angina, el dolor facial atípico, las mi-
grañas, el trastorno por déficit de atención, la hipotensión ortostática idiopática
y la depresión asociada a lesión traumática encefálica.
La tranilcipromina se incluye en el algoritmo de STAR*D para el tratamien-
to de los trastornos depresivos como una opción eficaz para el tratamiento de la
depresión resistente (v. apéndice 1).

Los efectos adversos más frecuentes de los IMAO son hipotensión ortostática,
insomnio, aumento de peso, edema y disfunción sexual. La hipotensión ortos-
tática conduce a mareos y caídas. Por consiguiente, se debe actuar con cautela
e incrementar la dosis escalonadamente para determinar la dosis máxima to-
lerable. El tratamiento para la hipotensión ortostática incluye evitar la cafeína;
beber 2 l de líquido al día; añadir sal a la dieta o ajustar los hipotensores (si
hubiera que aplicarlos); medias de descanso; y en los casos graves, tratamiento
con 0,1-0,2 mg/día de fludrocortisona, un mineralocorticoide. La hipotensión
ortostática asociada al uso de la tranilcipromina se puede aliviar normalmente
con la división de la dosis diaria.
El insomnio se puede tratar con la división de la dosis, sin administrar la me-
dicación después de la cena, y utilizando trazodona o un hipnótico benzodiaze-
pínico si fuera necesario. El aumento de peso, el edema y la disfunción sexual
no responden a menudo a ningún tratamiento ni justifican que se cambie a otro
fármaco. Al cambiar de un IMAO a otro, el médico debe disminuir escalona-
damente el primer fármaco y dejar de utilizarlo durante 10 a 14 días antes de
comenzar a administrar el segundo fármaco.
De vez en cuando se observan parestesias, mioclonías y dolores musculares
en las personas tratadas con los IMAO. Las parestesias podrían deberse a la
deficiencia de piridoxina provocada por estos fármacos, que quizá responda al
complemento con piridoxina, 50-150 mg por vía oral cada día. De vez en cuan-
do, los pacientes se quejan de que se sienten embriagados o confusos, lo que
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indica, quizás, que se debe reducir la dosis y luego incrementarla poco a poco.
Las notificaciones de que los IMAO de hidrazina están asociados a efectos no-
civos para el hígado son relativamente poco habituales. Los IMAO son menos
cardiotóxicos y menos epileptógenos que los fármacos tricíclicos y tetracíclicos.
Los efectos adversos más corrientes del IRMA moclobemida son mareos,
náuseas, e insomnio o alteración del sueño. Los IRMA provocan menos efectos
adversos digestivos que los ISRS. La moclobemida no tiene efectos anticoli-
nérgicos ni cardiovasculares, y no se ha descrito que interfiera con la función
sexual.
Hay que utilizar los IMAO con cautela cuando las personas padecen in-
suficiencia renal, enfermedades cardiovasculares o hipertiroidismo. A veces
alteran la dosis del fármaco hipoglucémico que necesitan los diabéticos. Los
IMAO están particularmente asociados a la inducción de manía en las perso-
nas que están en la fase de depresión del trastorno bipolar I y desencadenan
una descompensación psicótica en las personas con esquizofrenia. Están con-
traindicados durante el embarazo, aunque hay muy pocos datos sobre su ries-
go teratógeno. Las mujeres lactantes no deben tomarlos, porque aparecen en la
leche materna.
Crisis hipertensiva provocada por la tiramina

El efecto secundario más preocupante de los IMAO es la crisis hipertensiva
provocada por la tiramina. Este aminoácido se suele transformar mediante el
metabolismo del tubo digestivo. Sin embargo, los IMAO inactivan el metabo-
lismo digestivo de la tiramina de la dieta, lo que permite que entre intacta en
la circulación. Posteriormente se puede producir una crisis hipertensiva como
resultado del poderoso efecto vasoconstrictor que tiene este aminoácido. Para
permitir que se vuelvan a sintetizar las MAO a las concentraciones adecuadas,
se evitarán los alimentos que contienen tiramina hasta 2 semanas después de la
última dosis de un IMAO irreversible.
Por consiguiente, las personas que están tomando los IMAO irreversibles de-
ben evitar las comidas ricas en tiramina (tabla 21-1) o en otras aminas simpati-
comiméticas, tales como la efedrina, la seudoefedrina o el dextrometorfano. Se
debe advertir a los pacientes que continúen las restricciones dietéticas duran-
te 2 semanas después de que hayan interrumpido el tratamiento de los IMAO
para permitir que el cuerpo vuelva a sintetizar la enzima. Las picaduras de abe-
ja pueden causar una crisis hipertensiva. Además de la hipertensión intensa,
también podrían aparecer otros síntomas, como cefaleas, tortícolis, diaforesis,
náuseas y vómitos. Un paciente con estos síntomas debe solicitar un tratamien-
to médico inmediato.
Una crisis hipertensiva provocada por IMAO debe tratarse con antagonistas
adrenérgicos α, como por ejemplo la fentolamina o la clorpromazina, fármacos
que disminuyen la presión arterial a los 5 min. Se puede utilizar furosemida
por vía intravenosa para reducir la carga de líquido y un antagonista del recep-
tor adrenérgico β para controlar la taquicardia. Se administrará una dosis su-
blingual de 10 mg de nifedipino y se repetirá después de 20 min. No hay que
recetar los IMAO a las personas con tirotoxicosis o un feocromocitoma.
El riesgo de crisis hipertensivas provocadas por la tiramina es relativamente
bajo para las personas que toman un IRMA, como moclobemida y befloxatona.
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Tabla 21-1
Alimentos ricos en tiramina que deben evitarse en la dieta cuando se toman
IMAO
Contenido elevado de tiramina a (una porción culinaria tiene ³ 2 mg de tiramina)
Queso: stilton inglés, queso azul, blanco (de 3 años), extra curado, cheddar curado, danés
azul, mozzarella, queso para untar
Pescado, carnes curadas, embutidos, patés y casquería; salami; mortadela; embutidos
curados al aire
Bebidas alcohólicas b: licores y bebidas concentradas de sobremesa
Marmite® (extracto de levadura concentrado)
Chucrut
Contenido moderado de tiramina a (una porción culinaria tiene de 0,5 mg a 1,99 mg de tiramina)
Quesos: gruyère suizo, muenster, feta, parmesano, gorgonzola, aderezo de queso azul,
Black Diamond®
Pescado, carnes curadas, patés y casquería; higaditos de pollo (de 5 días); mortadela bolonia
(típica de EE.UU.); carne ahumada curada en embutidos; mousse de salmón
Bebidas alcohólicas: cerveza pilsen e inglesa (botella de un tercio [Amstel®, Draft®,
Blue Light®, Guiness Extra Stout®, Old Vienna®, Canadian®, Miller Light®, Export®,
Heineken®]), vinos azules (vaso de 120 ml [Rioja tinto)
Contenido bajo de tiraminaa (una porción culinaria tiene de 0,01 mg a > 0,49 mg de tiramina)
Queso: brie, camembert, cambozola con o sin corteza
Pescado, carne curada, embutidos, casquería y patés; arenque en conserva; pescado
ahumado; salchichón polaco; higaditos de pollo; embutido de hígado (< 2 días)
Bebidas alcohólicas: vinos tintos, jerez, whisky escocés c
Otros: plátanos o aguacates (maduros o no); piel de plátano
a Cualquier comida dejada envejecer o estropeada puede aumentar espontáneamente la cantidad de tira-
mina por la fermentación.
b El alcohol produce una profunda ortostasis al interaccionar con los IMAO, pero no produce reacciones
hipotensas directas
c No contienen tiramina ni los vinos blancos ni la ginebra ni el vodka.
De Jonathan M. Himmelhoch, M.D.
Estos fármacos tienen relativamente poca actividad inhibidora de la MAOB y,

como son reversibles, la actividad normal de la MAOA existente se recupera
al cabo de 16-48 h de la última dosis de un IRMA. Por consiguiente, las res-
tricciones dietéticas son menos rigurosas para los IRMA y se aplican sólo a
las comidas que contienen una gran cantidad de tiramina, las cuales hay que
evitar durante sólo 3 días después de la última dosis de un IRMA. Una reco-
mendación dietética razonable para las personas que los toman consiste en no
ingerir alimentos que contengan tiramina entre 1 h antes y 2 h después de to-
mar el IRMA.
Las crisis hipertensivas espontáneas que no están provocadas por la tiramina
ocurren muy rara vez, casi siempre inmediatamente después de la primera ex-
posición a un IMAO. En este caso, la persona afectada debería evitar cualquier
tipo de IMAO en el futuro.
Retirada
El cese repentino de las dosis regulares de los IMAO podría ocasionar un sín-
drome de abstinencia autolimitado que consiste en excitación, alteraciones del
estado de ánimo y síntomas somáticos. Para evitar estos síntomas al dejar de
tomar un IMAO, las dosis se deben disminuir escalonadamente durante varias
semanas.
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Sobredosis
Después de una sobredosis de IMAO suele existir un período asintomático de
1 h a 6 h antes de que aparezcan los síntomas de intoxicación. La sobredosis
por IMAO se caracteriza por agitación que progresa a coma con hipertermia,
hipertensión, taquipnea, taquicardia, midriasis e hiperreflexia. Pueden apare-
cer movimientos involuntarios, en particular en la cara y en la mandíbula. La
acidificación de la orina acelera notablemente la excreción de los IMAO, y la
diálisis resultará útil. La fentolamina o la clorpromazina se podrían utilizar si
la hipertensión se convierte en un problema. La sobredosis por monoterapia de
moclobemida provoca síntomas reversibles y relativamente leves.
Las principales interacciones de los IMAO con otros fármacos y los alimentos
se recogen en la tabla 21-2. Conviene evitar la mayor parte de los antidepresivos
así como sus precursores. Los pacientes deben ser instruidos para que infor-
men de que están tomando un IMAO a otros médicos o dentistas que les traten.
Los IMAO podrían potenciar la acción de los depresores del sistema nervioso
central, como el alcohol y los barbitúricos. No se deben administrar a la vez
que los serotoninérgicos, como los ISRS y la clomipramina, porque esta poli-
terapia desencadenará un síndrome de serotonina. El uso de litio o triptófano
con un IMAO irreversible también induce en ocasiones un síndrome de sero-
tonina. Sus síntomas iniciales pueden ser temblores, hipertonía, mioclonías y
signos autónomicos, que luego progresarán a alucinosis, hipertermia e incluso
Tabla 21-2
Fármacos a evitar durante el tratamiento con un inhibidor
de la monoaminooxidasa (lista parcial)
No usar nunca
Antiasmáticos
Buspirona
Hipotensores (metildopa, guanetidina, reserpina)
ISRS, clomipramina, venlafaxina, sibutramina
Levodopa
Medicación para el resfriado, las alergias o los senos nasales que contiene dextrometorfano
o simpaticomiméticos
Opioides (en especial petidina, dextrometorfano, propoxifeno, tramadol; la morfina o la
codeína serían menos peligrosas)
Simpaticomiméticos (anfetaminas, cocaína, metilfenidato, dopamina, epinefrina, norepinefrina,
isoproterenol, efedrina, seudoefedrina, fenilpropanolamina)
l-triptófano
Usar con precaución
Anticolinérgicos
Antihistamínicos
Bromocriptina
Disulfiram
Hidralazina
Hidrato de terpina con codeína
Hipnóticos sedantes
Tricíclicos y tetracíclicos (evitar la clomipramina)
ISRS, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.
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la muerte. Se han producido reacciones mortales cuando se combinaban los

IMAO con la petidina o con el fentanilo.
Al cambiar de un IMAO irreversible a cualquier otro tipo de antidepresivo,
los pacientes tendrán que dejar que el organismo reponga las MAO. Para ello
deberán aguardar al menos 14 días desde la última dosis de los IMAO antes
de empezar a tomar el siguiente fármaco. Al cambiar de un antidepresivo a un
IMAO irreversible, esperarán de 10 a 14 días (o 5 semanas para la fluoxetina)
antes de empezar a tomar los IMAO para así evitar las interacciones farmaco-
lógicas. En cambio, la actividad de la MAO se recupera completamente de 24 h
a 48 h después de la última dosis de un IRMA.
Se han estudiado poco los efectos de los IMAO sobre las enzimas hepáticas.
La tranilcipromina inhibe el CYP 2C19. La moclobemida inhibe los CYP 2D6,
CYP 2C19 y CYP 1A2, y es sustrato del CYP 2C19.
El cimetidina y la fluoxetina reducen significativamente la eliminación de la
moclobemida. La dosis modestas y concurrentes de fluoxetina y moclobemida
se toleran bien, sin ninguna interacción farmacodinámica ni farmacocinética
significativa.
Los IMAO hacen disminuir a veces la glucemia y aumentar de forma artificial
la concentración de la metanefrina en la orina, y podrían provocar un resultado
positivo falso de la prueba para el feocromocitoma o el neuroblastoma. Se ha
descrito que los IMAO conllevan una elevación falsa y minúscula de los resul-
tados de las pruebas de funcionamiento de la tiroides.

No hay unas razones de peso para elegir un IMAO irreversible frente a otro. La
tabla 21-3 recoge las preparaciones de IMAO y las dosis típicas. La fenelzina se
comenzará con una dosis de ajuste de 15 mg el primer día. Se irá incrementan-
do a 15 mg tres veces al día durante la primera semana, y 15 mg/día cada sema-
na posterior hasta que se alcance la dosis de 90 mg/día, en varias dosis, hacia el
final de la cuarta semana. La tranilcipromina y la isocarboxazida se deben co-
menzar con una dosis de ajuste de 10 mg y pueden incrementarse a 10 mg tres
veces al día hacia el final de la primera semana. Muchos médicos e investigado-
res han recomendado un límite superior de 50 mg/día para la isocarboxazida y
Tabla 21-3
Formas farmacéuticas típicas y dosis recomendadas para los inhibidores
de la monoaminooxidasa disponibles hoy en día
Dosis usual Dosis máxima
Fármaco (mg/día) (mg/día) Formulación de la dosis (oral)
Isocarboxazida 20-40 60 Comprimidos de 10 mg
Fenelzina 30-60 90 Comprimidos de 15 mg
Tranilcipromina 20-60 60 Comprimidos de 10 mg
Rasagilina 0,5-1,0 1,0 Comprimidos de 0,5 o 1,0 mg
Selegilina 10 30 Comprimidos de 5 mg
Moclobemida 300-600 600 Comprimidos de 100 o 150 mg
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de 40 mg/día para la tranilcipromina. La administración de tranilcipromina en

varias dosis diarias pequeñas podría reducir su efecto hipotensor.
A pesar de que suele estar contraindicada la administración simultánea de
IMAO con ADT, ISRS o litio, estas politerapias se han utilizado con éxito e
inocuidad para tratar a los pacientes con depresión insensible al tratamiento.
No obstante, hay que emplearlos con extrema precaución.
Debe vigilarse periódicamente la concentración plasmática de las transa-
minasas hepáticas debido a la posible hepatotoxicidad, en especial con la fe-
nelzina y con la isocarboxazida. Los ancianos podrían ser más sensibles que
los adultos jóvenes a los efectos adversos de los IMAO. La actividad de la
MAO aumenta con la edad, por lo que las dosis de IMAO para los ancia-
nos son las que requerirá un adulto joven. Se ha estudiado poco el uso de los
IMAO con los niños.
En algunos estudios se sugiere que la selegilina transdérmica tiene propie-
dades antidepresivas. Aunque se trate de un inhibidor de tipo B a dosis bajas, a
medida que se incrementa la dosis se vuelve menos selectiva.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «Monoamine Oxidase Inhibitors»,
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22
Nefazodona
La nefazodona está indicada para el tratamiento de la depresión mayor. Se trata

de un análogo de la trazodona que, cuando se introdujo en 1995, se esperaba
que comenzara a usarse ampliamente porque no provocaba efectos secundarios
sexuales ni alteración del sueño, que sí aparecían con los inhibidores selectivos
de la recaptación de serotonina (ISRS). Aunque que no viniera acompañada de
estos efectos secundarios, se encontró que producía sedación, náuseas, mareos
y alteraciones problemáticas de la vista. Por consiguiente, la nefazodona sólo
se acabó empleando ocasionalmente en la práctica clínica. Esto, junto a los in-
formes de casos infrecuentes de hepatotoxicidad mortal, llevó al fabricante ori-
ginal a suspender la producción de nefazodona comercial en 2004. La versión
genérica sigue disponible en Estados Unidos.
La nefazodona se absorbe rápida y completamente, pero luego se metaboliza
casi por completo, por lo que la biodisponibilidad de los compuestos activos es
de un 20 % de la dosis oral. Su semivida es de 2 h a 4 h. La concentración en
equilibrio estacionario con su principal metabolito activo, la hidroxinefazodo-
na, se consigue al cabo de 4 a 5 días. El índice metabólico de la nefazodona en
los ancianos, en especial las ancianas, es aproximadamente la mitad del que
presentan los más jóvenes, por lo que se recomiendan dosis más bajas para
ellos. Un metabolito importante de la nefazodona es la metaclorofenilpiperazi-
na (mCPP), que tiene algunos efectos serotoninérgicos y puede provocar migra-
ña, ansiedad y adelgazamiento.
Aunque inhiba la captación de serotonina y, de forma más débil, la recap-
tación de noradrenalina, se cree que al antagonizar con los receptores 5-HT2A
de la serotonina produce su efecto ansiolítico y antidepresivo. También es un
antagonista leve de los receptores adrenérgicos α1, que predispone a algunas
personas a la hipotensión ortostática, pero carece de la potencia necesaria para
producir priapismo.
Con la nefazodona se puede tratar con eficacia la depresión mayor. La dosis
eficaz usual es de 300-600 mg/día. Si se compara directamente con los ISRS,
resulta menos probable que inhiba el orgasmo o que disminuya el deseo sexual.
También sirve para tratar con eficacia el trastorno de pánico y el pánico con-
comitante a la depresión o síntomas depresivos, el trastorno de ansiedad gene-
ralizado y el trastorno disfórico premenstrual, y para el tratamiento del dolor
crónico. No consigue tratar con eficacia el trastorno obsesivo-compulsivo. La
nefazodona incrementa el movimiento rápido del ojo (REM) durante el sueño
e incrementa su continuidad. También se utiliza para los pacientes con un tras-
171
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torno por estrés postraumático y síndrome de cansancio crónico. Igualmen-

te, puede resultar eficaz en los pacientes resistentes al tratamiento con otros
antidepresivos.

Las razones más habituales para suspender definitivamente el uso de la nefa-
zodona son sedación, náuseas, mareos, insomnio, debilidad y agitación. Mu-
chos pacientes no describen ningún efecto secundario específico, sino una vaga
impresión de sentirse medicados. Este fármaco también provoca rastros visua-
les, en que los pacientes ven una imagen persistente cuando miran objetos en
movimiento, o cuando mueven la cabeza con rapidez.
Algunos pacientes tratados con nefazodona experimentan una disminución
de la presión arterial que provocará episodios de hipotensión postural. Por lo
tanto, hay que utilizarla con precaución en las personas con afecciones car-
díacas subyacentes o con antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque
cardíaco, deshidratación o hipovolemia, o en las personas que se están tratan-
do con hipotensores. Los pacientes que cambien de los ISRS a la nefazodona
podrían sufrir un incremento de los efectos secundarios, posiblemente porque
la nefazodona no protege contra los síntomas de abstinencia de los ISRS. Uno
de sus metabolitos, la mCPP, a veces acaba intensificando estos síntomas de
suspensión definitiva.
Los efectos de la nefazodona en las gestantes todavía no se conocen tan bien
como los de los ISRS. Por lo tanto, se utilizará durante el embarazo sólo si el
beneficio potencial para la madre supera los posibles riesgos para el feto. No se
sabe si aparecerá en la leche materna humana, por lo que las madres lactantes
la deben tomar con precaución. La dosis de nefazodona debe disminuirse en las
personas con una insuficiencia hepática grave, pero no hay que realizar ningún
ajuste para las personas con insuficiencia renal (tabla 22-1).
Tabla 22-1
Reacciones adversas descritas con la nefazodona (300-600 mg/día)
Reacción Pacientes (%)

Cefaleas 36
Xerostomía 25
Somnolencia 25
Náuseas 22
Mareos 17
Estreñimiento 14
Insomnio 11
Debilidad 11
Aturdimiento 10
Vista borrosa 9
Dispepsia 9
Infección 8
Confusión 7
Escotomas 7
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22 · NEFAZODONA 173
E INTERFERENCIAS DE LABORATORIO
La nefazodona no se debe administrar a la vez que los IMAO. Además, presen-
ta interacciones farmacológicas particulares con las triazolobenzodiazepinas
triazolam y alprazolam debido a que inhibe el citocromo P450 3A4. Es posi-
ble que se eleve la concentración de cada uno de estos fármacos después de la
administración de la nefazodona, pero la concentración de esta no suele verse
afectada. Cuando se administran a la vez que la nefazodona, la dosis de triazo-
lam se debe disminuir un 75 % y la del alprazolam, un 50 %.
La nefazodona podría ralentizar el metabolismo de la digoxina; por consi-
guiente, hay que vigilar cuidadosamente la concentración de esta última en las
personas que toman ambos fármacos. También enlentece el metabolismo del
haloperidol, por lo que se debe reducir la dosis de este en las personas que to-
man ambos fármacos. La adición de la nefazodona también podría empeorar
los efectos adversos del litio.
No se conocen interferencias de laboratorio debidas a la nefazodona.

La nefazodona está disponible en comprimidos sin ranura de 50, 200 y 250 mg
y comprimidos ranurados de 100 y 150 mg. La dosis inicial recomendada es de
100 mg dos veces al día, pero se suelen tolerar mejor 50 mg dos veces al día, en
especial si se trata de ancianos. Para limitar el desarrollo de los efectos adver-
sos, se debe aumentar lentamente la dosis en incrementos de 100-200 mg/día
a intervalos de no menos de 1 semana por incremento. La dosis óptima es de
300-600 mg/día en dos dosis divididas. Sin embargo, en algunos estudios se
describe que la nefazodona resulta eficaz cuando se toma una vez al día, sobre
todo al acostarse. Los ancianos deben recibir dosis de aproximadamente dos
tercios de las dosis no geriátricas usuales, con un máximo de 400 mg/día. Al
igual que con otros antidepresivos, el beneficio clínico de la nefazodona suele
aparecer después de 2 a 4 semanas de tratamiento. Las pacientes con el síndro-
me premenstrual se tratan con una dosis flexible de en torno a unos 250 mg/día.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «Nefazodone», apartado 31-23,
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23
Agonistas del receptor de opioides:
metadona y buprenorfina
Los opioides de los que se suele abusar con frecuencia son la heroína, la hi-
dromorfona, la codeína, la petidina, la oxicodona y la hidrocodona. Se sabe
desde hace tiempo que después del uso regular e ininterrumpido de los opioi-
des podría manifestarse un síndrome de dependencia, que incluiría el consu-
mo inadaptado, alteraciones funcionales, síntomas de abstinencia, y tolerancia.
La prevalencia del uso, abuso y dependencia de los opioides, en particular los
de venta con receta, ha crecido en los últimos años. La continua dependencia de
los opioides trae consigo varios desenlaces negativos, entre ellos, mortalidad
prematura, mayor tasa de hepatitis, de infección por el virus de la inmunode-
ficiencia humana (VIH), de enfermedades de transmisión sexual y de otros
problemas de salud, así como de participación en actos delictivos. Si un indivi-
duo presenta una dependencia psicológica de los opioides, su retirada total o la
disminución de la cantidad consumida conduce a menudo a la aparición de un
síndrome de abstinencia de opioides. Los signos y síntomas físicos que se ma-
nifiestan con frecuencia son sudoración, piloerección, bostezos, rinorrea, estor-
nudos, lagrimeo, midriasis, náuseas, vómitos, calambres abdominales, diarrea,
temblores, dolores o calambres musculares, agitación, disforia, fiebre y altera-
ciones del sueño. Aunque la abstinencia de opioides no se considere que traiga
consigo ningún riesgo de muerte, es muy incómoda desde los puntos de vista
físico y subjetivo, de tal forma que los adictos continúan tomando opioides para
evitar el síndrome de abstinencia.
La metadona y la buprenorfina se absorben rápidamente en el tubo digestivo.
El metabolismo hepático de primer paso afecta significativamente a la biodis-
ponibilidad de estos fármacos, pero de maneras muy diferentes. En el caso de
la metadona, las enzimas hepáticas reducen la biodisponibilidad de una dosis
oral a casi la mitad, un efecto que se trata fácilmente con ajustes de la dosis.
En el caso de la buprenorfina, el metabolismo intestinal y hepático de primer
paso elimina la biodisponibilidad oral casi completamente. Cuando se utiliza
para la desintoxicación de opioides, la buprenorfina se toma por vía sublingual
en una formulación líquida o en comprimidos.
La concentración máxima en el plasma para la metadona oral se alcanza en
2-6 h y la semivida en el plasma comienza a las 4-6 h en las personas sin contac-
to previo con los opioides, y llega a 24-36 h después de una dosificación continua
de algún tipo de opioide. La mayor parte de la metadona se une a las proteínas y
se equilibra ampliamente por todo el cuerpo, lo que garantiza que su concentra-
ción plasmática en equilibrio estacionario variará poco después de cada dosis.
La eliminación de la dosificación sublingual de buprenorfina se produce en
dos fases: una fase inicial con una semivida de 3-5 h y una fase terminal con
174
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23 · AGONISTAS DEL RECEPTOR DE OPIOIDES: METADONA Y BUPRENORFINA 175
una semivida de más de 24 h. La buprenorfina se disocia lentamente de su sitio

de fijación al receptor, lo que permite una pauta posológica en días alternos.
La metadona actúa como agonista puro sobre los receptores de opioides μ
y tiene una actividad agonista y antagonista despreciable sobre los receptores
de opioides κ o δ. La buprenorfina es un agonista parcial de los receptores μ,
un potente antagonista de los receptores κ y ni agonista ni antagonista de los
receptores δ.
Metadona
Se utiliza para la desintoxicación a corto plazo (de 7 a 30 días), a largo plazo
(hasta 180 días) y para el mantenimiento (tratamiento de más de 180 días) de
las personas con dependencia de opioides. Para estos propósitos, sólo se puede
conseguir en determinados ambulatorios incluidos en los programas de trata-
miento de mantenimiento con metadona, en los hospitales y en las cárceles. La
metadona es un fármaco de la Lista II, lo que significa que su administración
está estrechamente regulada por leyes y normativas federales específicas.
La incorporación en un programa de metadona reduce el riesgo de muerte
en un 70 %; disminuye el consumo ilícito de opioides y de otras drogas; redu-
ce la actividad delictiva; disminuye el riesgo de enfermedades infecciosas de
todo tipo, principalmente por el VIH y por los virus de las hepatitis B y C; y, en
las mujeres embarazadas, reduce el riesgo de morbimortalidad fetal y neonatal.
Resulta muy habitual que el mantenimiento con metadona tenga que adminis-
trarse toda la vida.
Algunos programas de tratamiento de la dependencia de opioides utilizan
un protocolo de desintoxicación por etapas en el que un heroinómano primero
se cambia a la metadona, un agonista fuerte; luego a la brupenorfina, un ago
nista más débil; y finalmente se entra en fase de mantenimiento con un anta
gonista del receptor de opioides, como la naltrexona. Esta estrategia disminuye
al mínimo la aparición de los efectos de abstinencia de opioides que, en caso
de que aparezcan, se mitigan con clonidina. No obstante, el cumplimiento del
tratamiento con el antagonista del receptor de opioides es escaso cuando está
fuera de las psicoterapias cognitivo-conductuales intensivas. Por el contrario, el
incumplimiento del mantenimiento con metadona precipita los síntomas de abs-
tinencia de opioides, lo que sirve para reforzar el uso de la metadona y hace que
la psicoterapia cognitivo-conductual no resulte tan esencial. Por consiguiente,
algunos antiguos heroinómanos integrados socialmente y bien motivados son
capaces de utilizar la metadona durante años sin participar en ningún programa
de apoyo psicosocial.
La agrupación de los datos de muchos artículos indica que la metadona re-
sulta muy eficaz cuando se toman dosis de más de 60 mg/día. Los efectos anal-
gésicos de la metadona se utilizan a veces para tratar el dolor crónico cuando
los fármacos menos adictivos se muestran ineficaces.
Embarazo. El mantenimiento con metadona, combinado con servicios
psicosociales eficaces y la vigilancia obstétrica regular, mejora significativa-
mente los resultados de las heroinómanas respecto al embarazo, al parto y al
recién nacido. La incorporación de heroinómanas embarazadas en tal progra-
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ma de mantenimiento reduce el riesgo de desnutrición, de infección, de parto

prematuro, de aborto espontáneo, de preeclampsia, de eclampsia, de desprendi-
miento prematuro de la placenta y de tromboflebitis septicémica.
La dosis de metadona durante el embarazo debe ser la más baja que resulte
eficaz, y no se debe retirar durante este período. Este fármaco se metaboliza
con más rapidez en el tercer trimestre, lo que quizá implique administrar do-
sis mayores. Para evitar que la concentración plasmática máxima tras la dosis
provoque sedación, se administrará la dosis diaria en dos partes independientes
durante el tercer trimestre. No se conocen efectos teratógenos por tratamiento
con metadona.
Síntomas de abstinencia de la metadona en el recién nacido. Los temblo-
res, los gritos penetrantes, el incremento del tono y la actividad musculares, la
dificultad para comer y dormir, el moteado, los bostezos, la transpiración y la ex-
coriación cutánea son síntomas de abstinencia frecuentes en los recién nacidos.
También pueden producirse convulsiones que requieren un tratamiento agresivo
con antiepilépticos. En los recién nacidos, los síntomas de abstinencia quizá tar-
den en aparecer y duren mucho tiempo debido a la inmadurez de su metabolismo
hepático. A las mujeres que toman metadona a veces se les aconseja que inicien
la lactancia para ir retirando suavemente al bebé de la dependencia del fármaco,
pero sin dar de mamar mientras tomen todavía metadona.
Buprenorfina
Los efectos analgésicos de la buprenorfina a veces se utilizan para el trata-
miento del dolor crónico cuando los fármacos menos adictivos resultan inefi-
caces. Como la buprenorfina es un agonista más bien parcial del receptor μ, y
es un antagonista débil del receptor κ, produce un síndrome de abstinencia más
leve y tiene un margen más amplio de inocuidad que los compuestos comple-
tamente agonistas del receptor μ que se suelen utilizar para el tratamiento. La
buprenorfina tiene un efecto techo más allá del cual cualquier incremento de
la dosis prolonga la duración de la acción del fármaco sin incrementar más el
efecto agonista. Por todo ello, posee un perfil clínico muy inocuo, con escasa
insuficiencia respiratoria, con lo que disminuye la probabilidad de una sobredo-
sis mortal. Tiene la capacidad de provocar los efectos secundarios típicos que
traen consigo los opioides: sedación, náuseas y vómitos, estreñimiento, mareos,
cefaleas y sudoración.
Para reducir la probabilidad de que aparezca buprenorfinomanía por vía in-
travenosa, se administra una politerapia de buprenorfina con el estupefaciente
antagonista naloxona por administración sublingual. Dado que la naloxona se
absorbe mal por vía sublingual, cuando la politerapia se toma por esta vía no
hay efecto de la naloxona sobre la eficacia de la buprenorfina. Si una persona
con dependencia de opioides se inyecta el medicamento politerápico, la naloxo-
na precipita una reacción de abstinencia, con lo que se reduce la probabilidad
de inyectarse ilícitamente la preparación sublingual.
La inducción y la estabilización de un paciente con buprenorfina son aná-
logas a la inducción y la estabilización de un paciente con metadona, salvo en
que, al ser un agonista parcial, la buprenorfina es capaz de precipitar la absti-
nencia en los pacientes que estaban tomando recientemente opioides totalmente
agonistas. Por lo tanto, antes de comenzar con la buprenorfina, un paciente de-
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be dejar de tomar opioides de acción rápida durante 12-24 h, y dejar de tomar

opioides de acción prolongada tales como la metadona durante 24-48 h o más.
Antes de comenzar con la buprenorfina, el médico debe evaluar clínicamente al
paciente y confirmar que la abstinencia de opioides es de leve a moderada, con
unos signos de abstinencia objetivos fácilmente observables.
En la mayoría de los casos, se administrará entonces una dosis relativamen-
te baja de buprenorfina (de 2-4 mg) con dosis adicionales en 1-2 h si persisten
los signos de abstinencia. El objetivo de las primeras 24 h consiste en suprimir
los signos y síntomas de abstinencia, y la dosis total de 24 h con la que se con-
sigue oscilará entre 2 mg y 16 mg el primer día. Los días posteriores habrá que
ajustar la dosis por incremento o disminución para resolver totalmente la absti-
nencia y, al igual que con la metadona, para eliminar los deseos compulsivos de
su consumo, para la tolerancia adecuada que impida que se refuerce uso de otros
opioides y, finalmente, para la abstinencia de otros opioides mientras se minimi-
zan los efectos secundarios. Los estudios de intervalo de dosis han demostrado
que las dosis de 6-16 mg/día de buprenorfina producen mejores resultados del
tratamiento que las dosis menores (1-4 mg). Algunas veces, los pacientes pare-
cen necesitar dosis por encima de 16 mg/día, aunque no hay pruebas de que las
dosis más allá de 32 mg/día produzcan algún beneficio. Para el tratamiento de
la dependencia de opioides, una dosis de unos 4 mg de buprenorfina sublingual
equivale a una dosis diaria de 40 mg de metadona oral. También se ha demos-
trado que para suprimir los síntomas de la abstinencia de opioides en las perso-
nas con dependencia, la administración diaria, en días alternos o tres veces a la
semana resultan equivalentes. Se recomienda el comprimido politerápico para
la mayoría de los propósitos clínicos, como la inducción y el mantenimiento. La
monoterapia de buprenorfina se debe reservar para las embarazadas o para quie-
nes se sabe que presentarán una reacción anafiláctica a la naloxona.
Se están investigando nuevas formas de administración de la buprenorfina,
entre ellas el parche cutáneo transdérmico, la inyección intramuscular de libe-
ración prolongada, que genera una concentración plasmática terapéutica du-
rante varias semanas, y los implantes subcutáneos, que pueden proporcionar la
concentración plasmática terapéutica durante 6 meses. Los dos últimos siste-
mas de administración eliminarían la necesidad de tomar el medicamento to-
dos los días, además de eliminar casi por completo el riesgo de incumplimiento.

Los efectos adversos más habituales de los agonistas del receptor de opioi-
des son desvanecimiento, mareos, sedación, náuseas, estreñimiento, vómitos,
transpiración, aumento de peso, disminución de la libido, inhibición del orgas-
mo, e insomnio o sueño irregular. Los agonistas del receptor de opioides son
capaces de inducir tolerancia, así como producir una dependencia fisiológica
y psicológica. La depresión, la sedación, la euforia, la disforia, la agitación y
las convulsiones son otros posibles efectos adversos sobre el sistema nervio-
so central (SNC). Los delirios aparecen muy rara vez. Los efectos adversos
ocasionales ajenos al SNC son edema periférico, iscuria, exantema, artralgia,
xerostomía, anorexia, espasmo de las vías biliares, bradicardia, hipotensión,
hipoventilación, síncope, actividad similar a la de la hormona antidiurética,
prurito, urticaria y alteraciones de la vista. Las irregularidades menstruales son
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habituales en las mujeres, en especial durante los primeros 6 meses de su uso.

También se han observado diferentes índices endocrinos anormales de poca
relevancia clínica.
La mayor parte de las personas desarrollan tolerancia a los efectos adversos
farmacológicos de los agonistas de opioides durante el mantenimiento a largo
plazo y experimentan relativamente pocos efectos adversos después del perío-
do de inducción.
Sobredosis
Los efectos agudos de la sobredosis de agonistas del receptor de opioides son
sedación, hipotensión, bradicardia, hipotermia, supresión respiratoria, miosis
y disminución de la motilidad digestiva. Los efectos intensos son coma, parada
cardíaca, shock y muerte. El riesgo de sobredosis es elevadísimo en la etapa de
inducción del tratamiento y en los metabolizadores lentos del fármaco debido a
una insuficiencia hepática previa. Las muertes se produjeron durante la primera
semana de inducción con dosis de metadona de sólo 50-60 mg/día.
El riesgo de sobredosis con la buprenorfina es menor que con la metadona.
Sin embargo, se han producido muertes debido al consumo de buprenorfina en
politerapia con benzodiazepinas.
Síntomas de abstinencia
Cuando se deja de consumir metadona repentinamente, los síntomas de absti-
nencia aparecerán al cabo de 3 a 4 días, y suelen alcanzar la intensidad máxima
el sexto día. Los síntomas de abstinencia son debilidad, ansiedad, anorexia, in-
somnio, gastralgia, cefaleas, sudoración y episodios rápidos de frío y calor, que
suelen desaparecer al cabo de 2 semanas. Sin embargo, es posible que un sín-
drome prolongado de abstinencia de metadona incluya inquietud e insomnio.
Los síntomas de abstinencia asociados a la buprenorfina son similares a los
causados por la metadona, pero menos marcados. En particular, la buprenorfina
a veces se utiliza para facilitar la transición de la metadona a los antagonistas
del receptor de opioides o a la abstinencia, debido a que su suspensión definitiva
conlleva una reacción de abstinencia relativamente leve.
Los agonistas del receptor de opioides potencian los efectos depresores sobre
el SNC del alcohol, de los barbitúricos, de las benzodiazepinas, de otros opioi-
des, de los antagonistas poco potentes del receptor de la dopamina, de los fár-
macos tricíclicos y tetracíclicos, y de los inhibidores de la monoaminooxidasa
(IMAO). Los fármacos carbamazepina y fenitoína, los barbitúricos, la rifampi-
cina y el alcoholismo prolongado pueden inducir las enzimas hepáticas, lo que
puede disminuir la concentración plasmática de la metadona o de la buprenor-
fina y, por consiguiente, precipitar los síntomas de abstinencia. Por el contrario,
la inducción de las enzimas hepáticas puede aumentar la concentración plasmá-
tica de los metabolitos activos del levacetilmetadol y provocar la intoxicación.
Los síntomas agudos de la abstinencia de opioides se pueden acelerar en
las personas con tratamiento de mantenimiento de metadona que toman anta-
gonistas puros del receptor de opioides, como la naltrexona, el nalmefeno y la
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naloxona; agonistas parciales como la buprenorfina; o agonistas-antagonistas

mixtos, como la pentazocina. Estos síntomas se pueden mitigar con clonidina,
con una benzodiazepina, o con ambos.
La inhibición competitiva del metabolismo de la metadona o de la bupre-
norfina después de tomar alcohol durante poco tiempo, o la administración de
cimetidina, eritromicina, ketoconazol, fluoxetina, fluvoxamina, loratadina, qui-
nidina y alprazolam pueden elevar la concentración plasmática de la metadona
o de la buprenorfina, o prolongar la duración de su acción. Los fármacos que
alcalinicen la orina pueden reducir la excreción de metadona.
El mantenimiento con metadona también puede incrementar la concentra-
ción plasmática de desipramina y fluvoxamina. El uso de metadona podría
aumentar la concentración de zidovudina, lo que incrementa la posibilidad de
toxicidad de zidovudina en las dosis estándares. Además, los estudios con mi-
crosomas hepáticos humanos in vitro demuestran que la desmetilación de la
metadona se ve inhibida competitivamente por varios inhibidores de las pro-
teasas, incluidos el ritonavir, el indinavir y el saquinavir. Se desconoce la im-
portancia clínica de este hallazgo.
Las interacciones farmacológicas mortales con los IMAO están asociadas al
uso de los opioides fentanilo y petidina, pero no con el uso de la metadona ni
del levacetilmetadol ni de la buprenorfina.
La metadona y la buprenorfina se pueden analizar por separado en los análisis
toxicológicos de orina para distinguirlas de los otros opioides. No se conocen
interferencias de laboratorio debidas al uso de la metadona ni de la buprenorfina.

Metadona
La metadona se suministra en comprimidos ranurados dispersables de 5, 10 y
40 mg; comprimidos desleíbles ranurados de 40 mg; disoluciones de 5 mg/5 ml,
10 mg/5 ml y 10 mg/ml; y una forma parenteral de 10 mg/ml. En los programas
de mantenimiento, la metadona se suele disolver en agua o zumo, y se observa
directamente la administración de la dosis para asegurarse del cumplimiento.
Para inducir la desintoxicación de opioides, una dosis inicial de metadona de
15-20 mg normalmente suprimirá el deseo compulsivo y los síntomas de abs-
tinencia. Sin embargo, algunos individuos podrían requerir hasta 40 mg/día
en una dosis única o en varias dosis. Conviene evitar las dosis más elevadas
durante la inducción del tratamiento para reducir el riesgo de toxicidad aguda
por sobredosis.
Durante varias semanas se debe elevar la dosis hasta al menos 70 mg/día.
La dosis máxima suele ser de 120 mg/día, y las dosis más elevadas requieren la
autorización previa de los organismos sanitarios de control. Las dosis por enci-
ma de 60 mg/día traen consigo una abstinencia mucho más completa del uso de
drogas opioides que las dosis menores.
La duración del tratamiento no se debe fijar por adelantado, sino que se basa-
rá en la respuesta a este y en la evaluación de los factores psicosociales. Todos
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los estudios de los programas de mantenimiento de metadona respaldan que el

tratamiento a largo plazo (es decir, varios años) es más eficaz que los progra-
mas a corto plazo (es decir, menos de 1 año) a la hora de prevenir la recaída en
el abuso de opioides. Sin embargo, en la práctica real, muy pocos programas
permitidos por las pólizas de seguros o autorizados por las aseguradoras llegan
a los 6 meses de tratamiento de mantenimiento continuado. Además, algunos
programas realmente alientan la abstinencia de la metadona en menos de 6 me-
ses después de la inducción. Esto se concibió realmente mal, porque más del
80 % de las personas que terminan el tratamiento de mantenimiento de metado-
na volverán a consumir drogas al cabo de 2 años. En los programas que ofrecen
tratamientos de mantenimiento y de abstinencia, la gran mayoría de participan-
tes se incorporan al tratamiento de mantenimiento.
Buprenorfina
La buprenorfina se suministra en solución de 0,3 mg/ml en ampollas de 1 ml.
Se utilizan formulaciones de comprimidos sublinguales de buprenorfina sola
o con politerapia de buprenorfina y naloxona en una proporción de 4:1 para el
tratamiento de mantenimiento de opioides. La buprenorfina no se utiliza para
la desintoxicación de opioides a corto plazo. Las dosis de mantenimiento de
8-16 mg tres veces a la semana reducen con eficacia el consumo de heroína.
Los médicos deben estar formados y acreditados para llevar a cabo este trata-
miento en su consulta privada. En Estados Unidos hay una serie de programas
de formación autorizados.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «Opioid Receptor Agonists: Metha-
done, and Buprenorphine», apartado 31-24, pág. 3171, en la novena edición de Compre-
hensive Textbook of Psychiatry.
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24
Antagonistas del receptor de opioides:
naltrexona, nalmefeno y naloxona
La naltrexona es un antagonista de los opioides que se sintetizó en 1965 y mues-

tra ventajas respecto a los primeros, entre ellos la ciclazocina, la nalorfina y la
naloxona. La naltrexona tenía una semivida relativamente larga, era eficaz por
vía oral, no conllevaba disforia y se podía administrar una vez al día. Mientras
que los primeros antagonistas opioideos, sobre todo la naloxona, se utilizaban
para reducir la sobredosis de opioides, la naltrexona era adecuada para preve-
nir la recaída en el consumo de opioides en los desintoxicados de la adicción a
ellos. En 1984 se autorizó el uso de la naltrexona para bloquear los efectos de
los opiáceos administrados por vía exógena a los desintoxicados. Desde enton-
ces se ha intentado tratar con ella numerosos trastornos psiquiátricos, como los
trastornos de la alimentación, autismo, comportamiento autolesivo, cocaino-
manía, ludopatía y alcoholismo. En 1994 se autorizó su uso para el tratamiento
del alcoholismo. También están disponibles formulaciones genéricas. En 2006
se aprobó una suspensión de liberación prolongada inyectable de una vez ca-
da mes. El nalmefeno está indicado para la reversión completa o parcial de los
efectos de los opioides y para el tratamiento de la sobredosis de éstos, tanto
conocida como sospechada. En algunos países, pero no en Estados Unidos, se
comercializa una formulación oral.
Los antagonistas orales del receptor de los opioides se absorben rápidamente en
el tubo digestivo, pero debido al metabolismo hepático de primer paso, sólo lle-
ga a la circulación sistémica sin modificar el 60 % de las dosis de naltrexona y
el 40-50 % de las de nalmefeno. La concentración máxima de la naltrexona y de
su metabolito activo, el 6-β-naltrexol, se alcanza al cabo de 1 h de la ingestión.
Su semivida es de 1-3 h y la del 6-β-naltrexol, de 13 h. La concentración máxi-
ma del nalmefeno se alcanza al cabo de aproximadamente 1-2 h, y su semivida
es de 8-10 h. Desde el punto de vista clínico, una dosis única de naltrexona blo-
quea con eficacia durante 72 h los efectos gratificantes de los opioides. Pueden
quedar pequeñas cantidades de 6-β-naltrexol hasta 125 h tras una dosis única.
La naltrexona y el nalmefeno son antagonistas competitivos de los recepto-
res de opioides. La farmacología de estos receptores permite comprender por
qué provocan distintos efectos adversos. Los receptores de opioides del orga-
nismo están clasificados farmacológicamente como μ, κ o δ. Mientras que se
cree que la activación de los receptores κ y δ refuerza en el sistema nervioso
central la opiomanía y el alcoholismo, la activación de los receptores μ está más
asociada a los efectos antieméticos centrales y periféricos. Dado que la nal-
trexona es un antagonista relativamente débil de los receptores κ y δ, y un po-
tente antagonista del receptor μ, las dosis que reducen con eficacia la opioma-
nía y el alcoholismo también bloquean los receptores μ y, por lo tanto, pueden
provocar náuseas. Por el contrario, el nalmefeno es un antagonista equipotente
181
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de los tres tipos de receptores de opioides, y las dosis que reducen con eficacia
el consumo de alcohol y de opioides no presentan ningún efecto sobre los re-
ceptores μ. Por tanto, desde el punto de vista clínico, comporta pocos efectos
adversos para el aparato digestivo. La naloxona tiene más afinidad por el recep-
tor μ, pero es un antagonista competitivo de los receptores μ, κ y δ.
Mientras que los efectos de los antagonistas del receptor de opioides sobre
la opiomanía se explican fácilmente en términos de inhibición competitiva, el
origen de estos efectos sobre el alcoholismo resulta menos obvio y es probable
que esté relacionado con el hecho de que el deseo de tomar alcohol y los efectos
de su consumo están regulados por varios sistemas de neurotransmisores, tanto
opioideos como no opioideos.
La politerapia con un programa de psicoterapia cognitivo-conductual más el
uso de los antagonistas del receptor de opioides es más exitosa que sólo una de
las dos medidas. La naltrexona se utiliza como prueba de detección para ase-
gurarse de que el paciente está libre de opioides antes de inducir el tratamiento
con naltrexona (v. prueba de exposición a la naloxona en la pág. 184).
Dependencia de opioides
A los pacientes en programas de desintoxicación se les suelen retirar los agonis-
tas potentes de los opioides, como la heroína, durante días o semanas, en los cua-
les los efectos adrenérgicos de abstinencia que aparecen se tratan con clonidina
a medida que es necesario. A veces se utiliza un protocolo en serie en el que los
agonistas potentes se reemplazan poco a poco por otros más débiles, luego por
una mezcla de agonistas-antagonistas y, finalmente, por antagonistas puros. Por
ejemplo, a un heroinómano se le cambiaría primero al agonista más débil me-
tadona, luego al agonista parcial buprenorfina o al acetato de levacetilmetadol
(ORLAAM, conocido com LAAM) y, finalmente, tras un período de lavado de
7 a 10 días, a un antagonista puro, como la naltrexona o el nalmefeno. Sin em-
bargo, incluso con la desintoxicación gradual, algunas personas continúan ex-
perimentando efectos adversos leves o síntomas de abstinencia de opioides las
primeras semanas del tratamiento con naltrexona.
A medida que se reduce la potencia del agonista del receptor de opioides,
lo hacen las consecuencias adversas de suspender definitivamente el fármaco.
Por lo tanto, dado que no hay impedimentos farmacológicos para la suspen-
sión definitiva de éstos fármacos, el entorno social y la frecuente psicoterapia
cognitivo-conductual se convierten en factores muy importantes que apoyan la
abstinencia continua. Como suelen aparecer síntomas adversos que se toleran
mal, la mayoría de las personas no se incorporan simultáneamente en un pro-
grama cognitivo-conductual y dejan de tomar los antagonistas del receptor de
opioides en menos de 3 meses. El cumplimiento también aumenta con la admi-
nistración de un tratamiento con dichos fármacos si el paciente participa en un
programa de referencia bien concebido.
Los obstáculos para el cumplimiento deben ser un foco central del trata-
miento. Si una persona con antecedentes de adicción a opioides deja de tomar
un antagonista puro del receptor de opioides, su riesgo de recaída es muy ele-
vado, porque la reintroducción de un agonista potente de opioides produciría
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24 · Antagonistas del receptor de opioides 183
una recompensa subjetiva «alta». En cambio, quienes lo cumplen no manifies-

tan tolerancia a los beneficios terapéuticos de la naltrexona, incluso aunque se
administre durante 1 año o más. Se suelen sufrir varias recidivas y remisiones
antes de conseguir la abstinencia prolongada.
A quienes toman antagonistas de los receptores de opioides se les debe ad-
vertir que dosis bastante altas de agonistas de opioides pueden vencer el anta-
gonismo de la naltrexona o del nalmefeno, lo que conduciría a un grado peli-
groso e impredecible de activación del receptor (v. «Precauciones y reacciones
adversas»).
Desintoxicación rápida
Para evitar los 7 a 10 días de abstinencia de opioides que suelen recomendarse
antes de usar antagonistas del receptor de opioides, se han desarrollado proto-
colos de desintoxicación rápida. La administración continua y complementa-
ria de clonidina –para reducir los síntomas de abstinencia adrenérgicos– y de
benzodiazepinas, como el oxazepam –para reducir los espasmos musculares y
el insomnio–, permite que se puedan usar antagonistas del receptor de opioi-
des por vía oral durante el primer día de la suspensión de estos fármacos. Por
consiguiente, la desintoxicación puede completarse en menos de 48-72 h, para
entonces iniciar el mantenimiento con el antagonista del receptor de opioides.
El primer día se podrían experimentar síntomas de abstinencia moderadamente
intensos, pero luego decrecerán rápidamente.
Debido al posible efecto hipotensor de la clonidina, las primeras 8 h debe
vigilarse la presión arterial de las personas en desintoxicación rápida. Por lo
tanto, las consultas de desintoxicación rápida de los ambulatorios deben estar
bien equipadas para la atención de urgencias.
La principal ventaja de este tipo de desintoxicación es que la transición del
abuso de opioides al tratamiento de mantenimiento tiene lugar en tan sólo 2 o
3 días. Al finalizar la desintoxicación en tan poco tiempo, disminuye al mínimo
el riesgo de recaída en el abuso de opioides durante la desintoxicación.
Alcoholismo
Los antagonistas del receptor de opioides también se utilizan como comple-
mento en las psicoterapias cognitivo-conductuales para el tratamiento del alco-
holismo. Estos fármacos reducen el deseo compulsivo y el consumo de alcohol,
y mitigan la intensidad de las recidivas. El riesgo de recaer en el alcoholismo
serio atribuible a emplear solamente la psicoterapia cognitivo-conductual se
puede reducir a la mitad con el uso concomitante de estos antagonistas.
El nalmefeno, un nuevo fármaco, tiene un conjunto de posibles ventajas far-
macológicas y clínicas respecto a su predecesor, la naltrexona, para el trata-
miento de la dependencia del alcohol. Mientras que la naltrexona puede pro-
vocar la elevación reversible de las transaminasas en quienes toman unas dosis
de 300 mg/día (que es seis veces la dosis recomendada para el tratamiento del
alcoholismo y de la dependencia de opioides [50 mg/día]), el nalmefeno no se
ha asociado a ninguna hepatotoxicidad. Del 10 % al 15 % de las personas de-
jan de tomar las dosis clínicamente eficaces de naltrexona debido a los efectos
adversos, sobre todo las náuseas. Por el contrario, es raro que se suspenda el
nalmefeno debido a algún acontecimiento adverso con la dosis clínicamente
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eficaz de 20 mg/día y en el intervalo del 10 % de las dosis excesivas –es decir,
80 mg/día–. Debido a su perfil farmacocinético, una determinada dosis de nal-
mefeno también tendrá un efecto más prolongado que la naltrexona como anta-
gonista de los opioides.
La eficacia de los antagonistas del receptor de opioides para reducir el de-
seo compulsivo de alcohol podría aumentarse con un inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina, aunque se necesitan datos de estudios importantes.

Dado que los antagonistas del receptor de opioides se utilizan para mantener un
estado sin fármacos tras la desintoxicación de estas drogas, se debe tener mu-
cho cuidado al asegurarse de que el período de lavado transcurrirá –al menos
5 días para un opioide de acción rápida como la heroína y al menos 10 días para
los opioides de acción prolongada como la metadona– entre la última dosis de
opioides y la primera de un antagonista del receptor de opioides. El estado li-
bre de opioides debe determinarse por la información del propio paciente y los
análisis toxicológicos de orina. Si se duda sobre la presencia de opioides en el
organismo a pesar de un resultado negativo en la orina, se realizará una prueba
de exposición a la naloxona. La utilidad de esta exposición se debe a que su
antagonismo de opioides dura menos de 1 h, pero los de la naltrexona y el nal-
mefeno pueden durar más de 24 h. Por lo tanto, cualquier efecto de abstinencia
desencadenado por la naloxona durará relativamente poco (v. «Dosificación y
directrices clínicas»). Los síntomas de la abstinencia repentina de opioides son
deseo compulsivo, sensación de cambio de temperatura, dolor musculoesquelé-
tico y gastralgia. Los signos de la abstinencia de opioides son confusión, som-
nolencia, vómitos y diarrea. La naltrexona y el nalmefeno no se deben tomar si
la infusión de naloxona provoca algún signo de abstinencia de opioides, excepto
como parte de un protocolo de desintoxicación rápida.
Hasta un 10 % de los que toman antagonistas del receptor de opioides suelen
verse afectados por un conjunto de efectos adversos que se parecen a un sín-
drome de abstinencia rudimentario. Hasta el 15 % de los que toman naltrexo-
na pueden experimentar dolor abdominal, calambres, náuseas y vómitos, que
podrían limitarse al dividir la dosis transitoriamente a la mitad o al alterar el
tiempo de administración. Los efectos adversos sobre el sistema nervioso cen-
tral debidos a la naltrexona, que experimentan hasta el 10 % de las personas,
son cefaleas, astenia, insomnio, ansiedad y nerviosismo. Pueden producirse do-
lores musculares y de las articulaciones, e incluso exantemas, en hasta el 10 %
de quienes la toman.
La naltrexona a veces provoca toxicidad hepática relacionada con la dosis
cuando se sobrepasan con creces los 50 mg/día; al 20 % de las personas que to
man 300 mg/día de naltrexona les puede subir la concentración plasmática de las
transaminasas de 3 a 19 veces por encima del límite normal superior. La lesión
hepática producida por este fármaco es un efecto tóxico relacionado con la dosis
y no una reacción idiosincrásica. A las dosis más bajas de naltrexona que se nece-
sitan para el antagonismo eficaz de los opioides no suele aparecer la lesión de los
hepatocitos. Sin embargo, las dosis de tan sólo 50 mg/día podrían ser hepatotóxi-
cas en las personas con una hepatopatía subyacente, como los que padecen cirro-
sis hepática provocada por el alcoholismo crónico. La concentración plasmática
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de las transaminasas debe vigilarse cada mes durante los primeros 6 meses de
tratamiento con naltrexona, y después, en función de las sospechas clínicas. La
concentración de las enzimas hepáticas suele regresar a la normalidad después de
la suspensión definitiva del tratamiento con naltrexona.
Si se requiere analgesia mientras una dosis de un antagonista del receptor de
opioides es farmacológicamente activa, deben evitarse los agonistas de opioides
en favor de las benzodiazepinas o de otros analgésicos no opioideos. A las per-
sonas que toman antagonistas del receptor de opioides se les debe informar que
una dosis baja de opioides no tendrá ningún efecto, pero que las dosis más ele-
vadas podrían vencer el bloqueo del receptor y, de repente, producir síntomas de
sobredosis profunda de opioides, con sedación que, posiblemente, progresará a
coma o muerte. El uso estos fármacos está contraindicado para las personas que
están tomando agonistas de opioides, que podrían estar presentes en pequeñas
cantidades en preparaciones antitusígenas y antieméticas no sujetas a prescrip-
ción; para las personas con hepatitis aguda o con insuficiencia hepática, y para
las que son hipersensibles a estos fármacos.
Dado que la naltrexona atraviesa la placenta, los antagonistas del receptor
de opioides deben tomarlos las embarazadas sólo si la necesitad apremiante su-
pera los posibles riesgos para el feto. Se desconoce si estos fármacos aparecen
en la leche materna.
Los antagonistas del receptor de opioides son fármacos relativamente segu-
ros, y la ingestión de dosis elevadas de éstos debe tratarse con medidas de apo-
yo combinadas que intenten disminuir la absorción digestiva.
Ya se han tratado las interacciones farmacológicas de los antagonistas del re-
ceptor de opioides con los agonistas de opioides asociados a la farmacodepen-
dencia, con los antieméticos y con los antitusígenos. Como una gran parte se
metaboliza en el hígado, la naltrexona afectaría a otros fármacos que influyen
en la concentración de las enzimas hepáticas, o se vería afectada por ellos. Sin
embargo, se desconoce la importancia clínica de estas interacciones.
El disulfiram, potencialmente hepatotóxico, se ha utilizado en ocasiones con
antagonistas del receptor de opioides. Aunque no se observaron efectos adver-
sos, en estos casos está indicada una vigilancia analítica frecuente. Los anta-
gonistas del receptor de opioides potencian la sedación que conlleva el uso de
la tioridazina, una interacción que probablemente afecte por igual a todos los
antagonistas poco potentes del receptor de la dopamina.
El nalmefeno intravenoso se ha administrado después de las benzodiazepi-
nas, de los anestésicos inhalados, de los miorrelajantes y de los antagonistas de
los miorrelajantes administrados en politerapia con anestésicos generales sin
provocar reacciones adversas. Se debe tener cuidado cuando se utilicen juntos
el flumazenil y el nalmefeno, porque se ha demostrado que ambos inducen con-
vulsiones en los estudios preclínicos.
Podrían obtenerse falsos positivos de opiáceos en la orina con las pruebas me-
nos específicas, como el inmunoensayo enzimático múltiple (EMIT), dado que
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la naltrexona y el nalmefeno son derivados de la oximorfona. La cromatografía

líquida de alta presión, de líquido-gas y en capa fina, utilizada para la detección
de opiáceos en orina, no se ve afectada por la naltrexona.

Para evitar la precipitación de un síndrome agudo de abstinencia de opioides
hay que asegurarse de que la persona está libre estas sustancias. En un proto-
colo de desintoxicación supervisado se iniciarán los antagonistas de opioides
una vez transcurridos al menos 5 días desde la última dosis de opioides de
acción rápida, como heroína, hidromorfona, petidina o morfina, y al menos
10 días desde la última dosis de opioides de acción más duradera, como la me-
tadona. En los protocolos de desintoxicación rápida se han utilizado períodos
más breves sin opioides. Para confirmar que se ha completado la desintoxica-
ción de opioides, las pruebas toxicológicas de orina deben demostrar que no
hay metabolitos de opioides. Sin embargo, una persona puede dar negativo en
la prueba de opioides de la orina y seguir teniendo dependencia física de ellos
y, por consiguiente, ser propensa a los efectos de abstinencia provocados por
el antagonista. Por lo tanto, después de una prueba de orina negativa se reco-
mienda una prueba de exposición con naloxona, a menos que los observadores
confirmen de modo fiable la existencia de un período adecuado de abstinencia
de opioides (tabla 24-1).
La dosis inicial de naltrexona para el tratamiento de la dependencia de opioi-
des o del alcoholismo es de 50 mg/día, que se alcanzará con un incremento gra-
dual, incluso cuando el resultado de la prueba de exposición a la naloxona sea
negativo. Distintas autoridades comienzan con 5, 10, 12,5 o 25 mg y ajustan la
dosis hasta 50 mg durante un intervalo de 1 h a 2 semanas, mientras vigilan para
detectar indicios de abstinencia de opioides. Cuando se tolera bien una dosis dia-
ria de 50 mg, se pueden promediar durante una semana administrando 100 mg
en días alternos o 150 mg cada 3 días. Tales pautas a veces aumentan el cum-
plimiento. La dosis terapéutica correspondiente del nalmefeno es de 20 mg/día
dividida en dos partes iguales. La titulación gradual del nalmefeno a esta dosis
diaria es probablemente una estrategia atinada, aunque no se dispone de datos
clínicos sobre las estrategias de dosificación.
Para que el cumplimiento sea lo mayor posible, se recomienda observar di-
rectamente la ingestión de cada dosis en una instalación sanitaria o por miem-
bros de la familia, y realizar análisis de orina al azar en busca de antagonis-
tas del receptor de opioides y sus metabolitos, así como de etanol o de los
metabolitos de opioides. Hay que seguir administrando antagonistas del re-
ceptor de opioides hasta que se considere que la persona ya no está, desde
el punto de vista psicológico, en riesgo de recaer en el abuso de opioides ni en el
alcoholismo. Por lo general, esto requiere al menos 6 meses, pero puede tardar
más, en particular si hay situaciones externas de estrés.
Desintoxicación rápida
La desintoxicación rápida se realiza de forma estándar con naltrexona, aunque
se esperaría que el nalmefeno fuera igualmente eficaz con menos efectos adver-
sos. En los protocolos de desintoxicación rápida, la persona adicta interrumpe
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Tabla 24-1
Prueba de exposición a la naloxona
La prueba de exposición a la naloxona no debe realizarse en caso de signos o síntomas de absti-

nencia de opioides, ni en los pacientes cuya orina contenga estas sustancias. La naloxona para la
prueba de exposición puede administrarse por vía intravenosa (i.v.) o subcutánea.
Exposición i.v.: después de haber realizado las pruebas apropiadas al paciente, se cogerán
0,8 mg de naloxona en una jeringuilla estéril. Si se selecciona la vía de administración i.v., se
inyectarán 0,2 mg de naloxona y, mientras la aguja todavía está en la vena del paciente, se ob-
servará al paciente durante 30 s en busca de indicios de signos o síntomas de abstinencia. En
caso de no haberlos, se inyectarán los 0,6 mg de naloxona restantes y se observará al paciente
durante otros 20 min en busca de los signos y síntomas de abstinencia.
Exposición subcutánea: si se selecciona la vía subcutánea, se administrarán 0,8 mg por esta
vía y se observará al paciente en busca de signos y síntomas de abstinencia durante 20 min.
Afecciones y técnica para la observación del paciente: durante el tiempo de observación ade-
cuado se vigilarán los signos vitales del paciente, así como los signos de abstinencia. También
es importante hacer preguntas detalladas al paciente. Entre los signos y los síntomas de absti-
nencia de opioides se encuentran, entre otros, los siguientes:
Signos de abstinencia: congestión nasal o rinorrea, lagrimeo, bostezos, sudoración, temblor,
vómitos o piloerección.
Síntomas de abstinencia: sensación de cambio de temperatura, dolor muscular, óseo y articu-
lar, calambres abdominales y hormigueo (sensación de tener insectos bajo la piel).
Interpretación de la prueba de exposición. Advertencia: el desencadenamiento de los signos o
síntomas enumerados indica un posible riesgo para el paciente, por lo que no se administrará la
naltrexona. Si no se observaran ni se desencadenaran ni se describieran ni signos ni síntomas
de abstinencia, se podrá administrar el fármaco. Si el observador duda de que el paciente esté
libre de opioides o de que esté en abstinencia continua, se debe suspender la naltrexona duran-
te 24 h y repetir la prueba de exposición.
repentinamente el consumo de opioides y comienza el primer día sin opioides

tomando clonidina, 0,2 mg, por vía oral cada 2 h durante nueve dosis, hasta una
dosis máxima de 1,8 mg, vigilando la presión arterial cada 30-60 min durante
las primeras 8 h. La naltrexona, 12,5 mg, se administra entre 1 h y 3 h después
de la primera dosis de clonidina. Para reducir los calambres musculares y el
insomnio posterior, se administra una benzodiazepina de acción inmediata,
como el oxazepam, 30-60 mg, a la vez que la primera dosis de clonidina, y se
vuelve a administrar la mitad de la dosis inicial cada 4-6 h a medida que se
necesite. La dosis diaria máxima del oxazepam no debe exceder los 180 mg.
Quien se someta a la desintoxicación rápida debe volver a casa junto a un acom-
pañante fiable. El segundo día se administrarán dosis similares de clonidina y
la benzodiazepina, pero una dosis única de naltrexona, 25 mg, que se tomará
por la mañana. Las personas relativamente asintomáticas pueden regresar a
casa después de 3-4 h. La administración de la dosis de mantenimiento diaria
de 50 mg de naltrexona se comienza al tercer día, y la dosis de clonidina y de
benzodiazepina se reducen escalonadamente poco a poco durante 5 a 10 días.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «Opioid Receptor Antagonists:
Naltrexone and Nalmefene», apartado 31-25, pág. 3177, en la novena edición de Compre-
hensive Textbook of Psychiatry.
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25
Inhibidores de la fosfodiesterasa 5
Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE-5), como el sildenafilo, desarro-

llado en 1998, revolucionaron el tratamiento del principal trastorno sexual que
afecta a los varones: la disfunción eréctil. Desde entonces han entrado en el
mercado dos congéneres: el vardenafilo y el tadalafilo. Todos actúan con un
mecanismo similar y han cambiado las expectativas de las personas sobre el
funcionamiento sexual. Aunque están indicados sólo para el tratamiento de la
disfunción eréctil masculina, muy ocasionalmente se ha descrito que resulta-
ban eficaces en las mujeres. También se han usado indebidamente como drogas
para mejorar el rendimiento sexual. Estos fármacos los han utilizados más de
20 millones de hombres, o quizá más, en todo el mundo.
El desarrollo del sildenafilo proporcionó información importante sobre la
fisiología de la erección. La estimulación sexual provoca la liberación del neu-
rotransmisor óxido nítrico (NO), que incrementa la síntesis del guanosil-mono-
fosfato cíclico (GMPc), lo que ocasiona la relajación del músculo liso del cuer-
po cavernoso y permite que la sangre fluya al interior del pene, dando lugar a
turgencia e hinchazón. La concentración de GMPc está regulada por la enzima
PDE-5 que, al inhibirse, incrementa la cantidad de GMPc y mejora la función
eréctil. Dado que la estimulación sexual es necesaria para liberar el NO, los
inhibidores de la PDE-5 no tienen efecto en ausencia de tal estimulación, un
punto importante a tener en cuenta cuando se proporciona información a los
pacientes sobre su uso. Los congéneres vardenafilo y tadalafilo funcionan del
mismo modo, inhibiendo la PDE-5, con lo que se incrementa el GMPc y se me-
joran los efectos vasodilatadores del NO. Por esta razón, estos fármacos a veces
se citan como potenciadores del NO.
Las tres sustancias se absorben con bastante rapidez en el tubo digestivo, y la
concentración plasmática máxima se alcanza al cabo de 30-120 min (60 min de
media) en ayunas. Dada su lipofilia, la ingestión concomitante de una comida
rica en grasas retrasará la velocidad de absorción hasta 60 min y reducirá en
un cuarto la concentración máxima. Estos fármacos se metabolizan principal-
mente en el sistema del citocromo 450 (CYP) 3A4, lo que a veces conduce a
una serie de interacciones farmacológicas significativas desde el punto de vista
clínico, algunas de las cuales no están documentadas. Por las heces se excreta el
80 % de la dosis, y otro 13 % se elimina por la orina. La eliminación se reduce
en las personas mayores de 65 años, lo que da lugar a una concentración plas-
mática un 40 % más alta que en las personas de 18 a 45 años. La eliminación se
reduce también en presencia de insuficiencia renal o hepática intensas.
La semivida media del sildenafilo y del vardenafilo es de 3-4 h, y la del tada-
lafilo es de casi 18 h. El tadalafilo se puede detectar en el torrente circulatorio
5 días después de la ingestión, y debido a su prolongada semivida, se comercia-
liza calificándolo de eficaz durante 36 h (la llamada píldora del fin de semana).
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25 · INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 5 189
El sildenafilo comienza a actuar unos 30 min después de la ingestión en un es-

tómago vacío; el tadalafilo y el vardenafilo actúan algo más rápido.
Los médicos necesitan ser conscientes del importante hecho clínico siguien-
te: estos fármacos por sí mismos no crean una erección. Lo que ocurre en rea-
lidad es que el estado mental de la excitación sexual provocado por la estimu-
lación erótica conducirá primero a la actividad de los nervios del pene, que
entonces liberarán el NO en el cuerpo cavernoso, lo que finalmente desencade-
nará la cascada eréctil. La erección resultante se prolonga gracias a los poten-
ciadores del NO. De esta manera se aprovecha completamente un estímulo se-
xual excitante, pero el fármaco no es un sustituto de los prolegómenos sexuales
ni de la excitación emocional.
Las disfunciones eréctiles se han clasificado tradicionalmente como orgánicas,
psicógenas o mixtas. Durante los últimos 20 años, el punto de vista predomi-
nante sobre el origen de la disfunción eréctil ha pasado de las causas psicoló-
gicas a las causas orgánicas, como diabetes mellitus, hipertensión, hiperco-
lesterolemia, tabaquismo, enfermedad vascular periférica, lesión de la médula
espinal o pélvica, intervención quirúrgica pélvica o abdominal (en especial
la cirugía de próstata), esclerosis múltiple, neuropatía periférica y enfermedad
de Parkinson. La disfunción eréctil a menudo la provocan el alcohol, la nicotina
y otras sustancias adictivas, y los fármacos con receta.
Estos fármacos resultan eficaces independientemente de la intensidad inicial
de la disfunción eréctil, de la raza o de la edad. Entre quienes responden al sil-
denafilo se encuentran hombres con arteriopatía coronaria, hipertensión, otras
enfermedades cardíacas, vasculopatía periférica, diabetes mellitus, depresión,
intervención para injerto de derivación arterial coronaria, prostatectomía radi-
cal, extirpación transuretral de la próstata, espina bífida y lesión de la médula
espinal, así como las personas que toman antidepresivos, antipsicóticos, hipo-
tensores y diuréticos. No obstante, la tasa de respuesta es variable.
Se ha descrito que el sildenafilo invierte la anorgasmia masculina provocada
por los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Hay casos aisla-
dos en los que el sildenafilo también tiene un efecto terapéutico sobre la inhibi-
ción sexual de las mujeres.

Un posible efecto adverso importante que conlleva el uso de estos fármacos es
el infarto de miocardio (IM). La Food and Drug Administration (FDA) dife-
renció entre el riesgo de IM provocado directamente por estos fármacos y el
provocado por las afecciones subyacentes como hipertensión, cardiopatía ate-
rosclerótica, diabetes mellitus y otras afecciones aterógenas. La FDA concluyó
que, cuando se utilizan de acuerdo con la ficha técnica autorizada, los fármacos
no confieren por sí mismos un incremento del riesgo de muerte. Sin embargo,
el coito sexual incrementa la demanda de oxígeno y el estrés del músculo car-
díaco. Por lo tanto, podría verse afectada gravemente la perfusión coronaria,
de resultas de lo cual podría sobrevenir una insuficiencia cardíaca. Por este
motivo, cualquier persona con antecedentes de IM, accidente cerebrovascular,
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insuficiencia renal, hipertensión o diabetes mellitus, o mayor de 70 años, debe

comentar la pauta posológica de estos fármacos con un internista o un cardió-
logo. La evaluación cardíaca debe centrarse específicamente en la tolerancia al
ejercicio y el uso de los nitratos.
El uso de los inhibidores de la PDE-5 está contraindicado para las personas
que están tomando alguna formulación con nitratos orgánicos. Igualmente, el
nitrato de amilo (poppers), una sustancia adictiva popular utilizada por los ho-
mosexuales para mejorar la intensidad del orgasmo, no se debe simultanear con
ninguno de los fármacos potenciadores de la erección. La combinación de los
nitratos orgánicos y los inhibidores de la PDE provoca una disminución preci-
pitada de la presión arterial y reduce la perfusión coronaria hasta el punto de
ocasionar un IM y muerte.
Los efectos adversos son dependientes de la dosis y aparecen con más fre-
cuencia con dosis más altas. Los efectos adversos más frecuentes son cefalea,
irritación cutánea y dolor de estómago. Otros efectos adversos menos corrien-
tes son congestión nasal, infección de las vías urinarias, vista anormal (con co-
loración dominante [normalmente azul], incremento de la sensibilidad a la luz
o vista borrosa), diarrea, mareos y exantema. No se describieron casos de pria-
pismo en los estudios anteriores a la comercialización. El tratamiento de apoyo
está indicado en los casos de sobredosis. El tadalafilo se ha asociado con dolor
muscular y lumbalgia en aproximadamente el 10 % de los pacientes.
Recientemente se han descrito 50 informes y 14 casos verificados de una
afección grave en los hombres que toman sildenafilo, que se denomina neuro-
patía óptica isquémica anterior no arterítica. Se trata de una dolencia ocular
que hace disminuir el riego sanguíneo del nervio óptico y da lugar a la pérdida
permanente de la vista. Los primeros síntomas aparecen a las 24 h de uso del
sildenafilo e son vista borrosa y cierto grado de pérdida de la vista. La inciden-
cia de este efecto es muy infrecuente (uno por cada millón). En los casos des-
critos, muchos pacientes tenían problemas oculares previos que podrían incre-
mentar el riesgo, y otros muchos tenían antecedentes de cardiopatía y diabetes,
lo que indicaría una cierta vulnerabilidad de estos hombres al daño endotelial.
Además de los problemas de la vista, en 2010 se advirtió una posible hi-
poacusia basándose en 29 incidencias del problema desde la introducción de
estos fármacos. La hipoacusia suele aparecer al cabo de horas o días de utilizar
el fármaco y, en algunos casos, es unilateral y transitoria.
No se dispone de datos de los efectos sobre el desarrollo y sobre el creci-
miento de los fetos humanos, ni sobre cambios morfológicos o funcionales de
los testículos. Sin embargo, dado que estos fármacos no se consideran un trata-
miento esencial, no se deben utilizar durante el embarazo.
TRATAMIENTO DEL PRIAPISMO

La fenilefrina se ha erigido como el fármaco de elección y el tratamiento de
primera línea contra el priapismo porque actúa como agonista α casi puro y ca-
si sin actividad β. Para el priapismo de corta duración (menos de 6 h), en espe-
cial para el provocado por los fármacos, se puede inducir la detumescencia me-
diante una inyección intracavernosa de fenilefrina. Se debe diluir una mezcla
de 1 ampolla de fenilefrina (1 ml/1 000 μg) con otros 9 ml de disolución salina
normal. Con una aguja de calibre 29 se inyectarán de 0,3-0,5 ml en el cuerpo
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25 · INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 5 191
cavernoso, dejando 10-15 min entre las inyecciones. Se deben vigilar los signos
vitales, y se debe aplicar una compresión en el área de la inyección para ayudar
a prevenir la formación de hematomas.
La fenilefrina también se utiliza por vía oral, de 10-20 mg cada 4 h cuando
sea necesario, pero a veces no resulta tan eficaz ni actúa tan rápidamente como
la inyección.
La vía principal para metabolizar los modificadores de la PDE-5 depende del
CYP 3A4, y la vía secundaria depende del CYP 2C9. Por consiguiente, los
inductores o inhibidores de estos citocromos alterarán la concentración plas-
mática y la semivida del sildenafilo. Por ejemplo, 800 mg de cimetidina, un
inhibidor inespecífico de los CYP, incrementa un 56 % la concentración plas-
mática del sildenafilo, y la eritromicina la incrementa un 182 %. El ketoconazol,
el itraconazol y el mibefradil son inhibidores más potentes del CYP 3A4. Por el
contrario, la rifampicina, un inductor del CYP 3A4, disminuirá la concentra-
ción plasmática del sildenafilo.
No se han descrito.

El sildenafilo está disponible en comprimidos de 25, 50 y 100 mg. Su dosis re-
comendada es de 50 mg por vía oral 1 h antes del coito, aunque puede surtir
efecto en menos de 30 min. El efecto suele durar unas 4 h, pero en los jóvenes
sanos, el efecto puede perdurar hasta 8-12 h. Basándose en la eficacia y en los
efectos adversos, se debe titular la dosis entre 25 mg y 100 mg. Se recomienda
no usar el sildenafilo más de una vez al día. Las directrices de dosificación en
las mujeres, un uso no autorizado, son las mismas que para los hombres.
El incremento de la concentración plasmática del sildenafilo se puede produ-
cir en los mayores de 65 años y quienes padezcan cirrosis o insuficiencia renal
intensa o que tomen inhibidores del CYP 3A4. En estas circunstancias se debe
utilizar una dosis inicial de 25 mg.
Se ha desarrollado una formulación del sildenafilo que está en investigación
para su nebulización nasal que actúa en menos de 5-15 min desde la administra-
ción. Se trata de una formulación muy hidrosoluble que se absorbe rápida y di-
rectamente hacia el torrente circulatorio. Tal formulación sería más fácil de usar.
El vardenafilo se suministra en comprimidos de 2,5, 5, 10 y 20 mg. La dosis
inicial suele ser de 10 mg tomados con o sin comida aproximadamente 1 h an-
tes de la actividad sexual. Se puede incrementar la dosis a un máximo de 20 mg
o disminuirla a 5 mg basándose en la eficacia y en los efectos secundarios. La
máxima frecuencia de dosificación es una vez al día. Al igual que con el silde-
nafilo, hay que ajustar las dosis en los pacientes con insuficiencia hepática o que
estén tomando inhibidores del CYP 3A4.
El tadalafilo está disponible en comprimidos de 2,5, 5 o 20 mg para la admi-
nistración oral. Su dosis recomendada es de 10 mg antes de la actividad sexual,
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que se puede incrementar a 20 mg o disminuir a 5 mg según la eficacia y los

efectos secundarios. Debido a su larga semivida, probablemente no se debe uti-
lizar más de una vez cada 36 h, aunque el fabricante menciona que tomar una
vez al día la píldora de 2,5 o 5 mg resultará aceptable para la mayoría de los
pacientes. Es preciso guardar la misma cautela en los pacientes con disfunción
hepática y en los que tomen a la vez inhibidores potentes del CYP 3A4. Al igual
que otros inhibidores de la PDE-5, está contraindicado el uso concomitante de
cualquier formulación con nitratos.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «Normal Human Sexuality and
Sexual Dysfunctions», apartado 18-1a, pág. 2027, en la novena edición de Comprehensive
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26
Inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina y noradrenalina
En la actualidad están autorizados en Estados Unidos tres inhibidores de la re-

captación de serotonina y noradrenalina (IRSN): la venlafaxina, el succinato de
desvenlafaxina (SDV) y la duloxetina. Un cuarto IRSN, el milnaciprán, dispo-
nible en otros países como antidepresivo, tiene la autorización de la Food and
Drug Administration (FDA) como tratamiento para la fibromialgia. El término
IRSN refleja la creencia de que los efectos terapéuticos de estos fármacos se de-
ben al bloqueo concomitante de los transportadores de captación de la noradre-
nalina y de la serotonina (5-HT) neuronales. Estos fármacos algunas veces tam-
bién se denominan inhibidores de recaptación dual, una clase funcional mucho
más amplia de antidepresivos que incluye antidepresivos tricíclicos (ADT), co-
mo la clomipramina y, en menor extensión, la imipramina y la amitriptilina. Lo
que distingue los IRSN de los ADT es su relativa ausencia de afinidad por otros
receptores, en especial los muscarínicos, los histaminérgicos y las familias de
los receptores adrenérgicos α y β. Esta diferencia es importante porque los IRSN
se toleran mejor que los antiguos inhibidores de recaptación dual.
VENLAFAXINA Y DESVENLAFAXINA
La venlafaxina se ha autorizado para el tratamiento de cuatro trastornos tera-
péuticos: depresión grave, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de an-
siedad social y trastorno de pánico. La depresión grave constituye en la actua-
lidad la única indicación autorizada por la FDA para el SDV.
Depresión. La FDA no reconoce que una clase de antidepresivos sea más
eficaz que otra. Esto no significa que no existan diferencias, pero ningún es-
tudio hasta la fecha ha demostrado suficientemente tal superioridad. Se ha ar-
gumentado que la modulación directa de la serotonina y de la noradrenalina
conllevaría efectos antidepresivos mayores que los ejercidos por las medica-
ciones que mejoran selectivamente sólo la neurotransmisión noradrenérgica o
serotoninérgica. Estos mayores beneficios terapéuticos podrían deberse a una
aceleración de la adaptación postsináptica al incremento de la señalización
neuronal; la activación simultánea de dos vías para la transducción de seña-
les intracelulares; los efectos aditivos sobre la actividad de genes relevantes,
como el factor neurótrofo derivado del cerebro; o, simplemente, una cobertu-
ra más amplia de los síntomas depresivos. Las primeras pruebas clínicas que
apoyan esta hipótesis surgieron de un par de estudios dirigidos por el Danish
University Antidepressant Group (DUAG), donde se encontró que el inhibidor
de la recaptación dual clomipramina resultaba más ventajoso que los inhibido-
res selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) citalopram y paroxetina.
Un tercer artículo proporcionó apoyo adicional al comparar los resultados de
un grupo de pacientes tratados prospectivamente con la politerapia de los ADT
193
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desipramina y fluoxetina con un grupo de comparación histórica de pacientes

tratados con monoterapia de desipramina. Un metaanálisis de 25 estudios con
pacientes hospitalizados que comparaban la eficacia de los ADT y de los ISRS
proporcionó la prueba más sólida. En concreto, aunque se encontró que los
ADT tenían una ventaja global modesta, la superioridad frente a los ISRS se
explicó casi completamente por los estudios que utilizaron los ADT que se con-
sidera que son inhibidores de recaptación dual (clomipramina, amitriptilina e
imipramina). Los metaanálisis de los estudios comparativos directos sugieren
que, en los pacientes deprimidos, la venlafaxina podría inducir una mayor tasa
de remisión que los ISRS. Esta diferencia de la ventaja de la venlafaxina es de
aproximadamente el 6 %. La eficacia del SDV no se ha comparado exhaustiva-
mente con la de otras clases de antidepresivos.
Trastorno de ansiedad generalizada. La formulación de liberación pro-
longada de venlafaxina se autorizó para el tratamiento del trastorno de ansie-
dad generalizada. En los estudios clínicos de 6 meses de duración, las dosis de
75-225 mg/día resultaron eficaces contra el insomnio, la falta de concentración,
la inquietud, la irritabilidad y el exceso de tensión muscular relacionada con el
trastorno de ansiedad generalizada.
Trastorno de ansiedad social. La formulación de liberación prolongada
de venlafaxina se autorizó para el tratamiento del trastorno de ansiedad social.
Se estableció su eficacia en estudios de 12 semanas.
Otras indicaciones. Los casos clínicos y los estudios no controlados han
indicado que la venlafaxina puede ser beneficiosa para el trastorno obsesivo-
compulsivo, el trastorno de angustia, la agorafobia, la sociofobia, el trastorno de
déficit de atención con hiperactividad, y para los pacientes con un diagnóstico
doble de depresión y de cocainomanía. También se ha utilizado en los síndro-
mes del dolor crónico con buenos resultados.

La venlafaxina tiene un patrón de seguridad y de tolerabilidad similar al de la
clase de ISRS recetado más extensamente. Las náuseas constituyen el efecto
adverso emergente que se ha descrito con más frecuencia debido al tratamiento
con venlafaxina y SDV. Iniciar el tratamiento a dosis menores también podría
atenuar las náuseas. Cuando resulten extremadamente problemáticas, las náu-
seas provocadas por el tratamiento se controlan recetando un antagonista selec-
tivo del 5-HT3 o mirtazapina.
El tratamiento de venlafaxina y SDV trae consigo efectos secundarios sexua-
les, principalmente disminución de la libido y un retraso del orgasmo o de la
eyaculación. Su incidencia puede superar el 30-40 % cuando hay una evalua-
ción detallada y directa de la función sexual.
Otros efectos secundarios habituales son cefaleas, insomnio, somnolencia,
xerostomía, mareos, estreñimiento, astenia, sudoración y nerviosismo. Aun-
que varios efectos secundarios sugieran la existencia de efectos anticolinér-
gicos, estos fármacos no tienen afinidad por los receptores muscarínicos ni
por los nicotínicos. Por lo tanto, es probable que la causa esté en un agonismo
noradrenérgico.
El tratamiento con venlafaxina a dosis más altas viene acompañado por un
incremento del riesgo de hipertensión arterial prolongada. Los experimentos
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26 · INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA Y NORADRENALINA 195
con la formulación de liberación instantánea en los estudios de pacientes con

depresión indicaron que la hipertensión duradera estaba relacionada con la do-
sis, que se incrementa del 3 % al 7 % con dosis de 100-300 mg/día, y el 13 %
con dosis de más de 300 mg/día. En este conjunto de datos, el tratamiento con
venlafaxina no afectó adversamente al control de la presión arterial (PA) de los
pacientes que tomaban hipotensores y, de hecho, disminuyó el valor medio en
los pacientes con hipertensión antes del tratamiento. En los estudios controla-
dos de la formulación de liberación prolongada, el tratamiento con venlafaxina
sólo aumentó el riesgo de hipertensión arterial un 1 % respecto al placebo. El
tope arbitrario de la dosis máxima de venlafaxina utilizada en estos estudios
atenuó enormemente los problemas de hipertensión. Sin embargo, se recomien-
da vigilar la PA cuando se utilicen dosis más elevadas de la formulación de li-
beración prolongada.
La venlafaxina y el SDV aparecen asociados con frecuencia a un síndrome
de suspensión definitiva, el cual se caracteriza por la aparición de una profu-
sión de efectos adversos durante un escalonamiento rápido o un cese repentino,
entre ellos, mareos, xerostomía, insomnio, náuseas, nerviosismo, sudoración,
anorexia, diarrea, somnolencia y alteraciones sensoriales. Se recomienda que,
cuando sea posible, se escalone lentamente la posología cuando haya que sus-
pender el tratamiento prolongado. De vez en cuando, la sustitución de unas po-
cas dosis de la formulación de liberación prolongada de fluoxetina puede ayu-
dar a establecer esta transición.
No se produjeron muertes por sobredosis en los estudios previos a la comer-
cialización de la venlafaxina, aunque se describieron cambios en el electrocar-
diograma (p. ej., prolongación del intervalo QT, bloqueo de la rama del haz,
prolongación del intervalo del complejo QRS), taquicardia, bradicardia, hipo-
tensión, hipertensión, coma, síndrome serotoninérgico y convulsiones. Poste-
riormente se han documentado sobredosis mortales, que suelen deberse a la
ingestión de venlafaxina en politerapia con otros fármacos, alcohol o ambos.
En estos momentos no se dispone de información sobre el uso de la venla-
faxina ni de la desvenlafaxina en las embarazadas ni en las mujeres lactantes.
Ambos fármacos aparecen en la leche materna. Los médicos deben sopesar
cuidadosamente los riesgos y los beneficios del uso de la venlafaxina en las em-
barazadas y en las mujeres lactantes.
La venlafaxina se metaboliza en el hígado principalmente por la isoenzima 2D6
del citocromo P450 (CYP). Dado que el fármaco original y el principal metabo-
lito se pueden considerar prácticamente equipotentes, los fármacos que inhiben
esta isoenzima no suelen afectar adversamente el tratamiento. La propia venla-
faxina se comporta como un inhibidor relativamente débil de CYP 2D6, aun-
que a veces incremente la concentración de los sustratos, como la desipramina
o la risperidona. Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que la venla-
faxina provoca poca o ninguna inhibición de los CYP 1A2, 2C9, 2C19 y 3A4.
La venlafaxina está contraindicada para los pacientes que tomen inhibidores
de la monoaminooxidasa (IMAO) debido al riesgo de interacción farmacodiná-
mica (es decir, de síndrome serotoninérgico). Hay que comenzar a administrar
un IMAO una vez transcurridos al menos 7 días de la supresión de la venlafaxi-
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na. Existen pocos datos referentes a la politerapia de venlafaxina con neurolép-

ticos atípicos, benzodiazepinas, litio y antiepilépticos; por consiguiente, estas
combinaciones dependerán del buen criterio del médico.
En la actualidad no hay datos sobre las interferencias de laboratorio con la
venlafaxina.
La venlafaxina está disponible en comprimidos de 25, 37,5, 50, 75 y 100 mg, y
en cápsulas de liberación prolongada de 37,5, 75 y 150 mg. Los comprimidos
y las cápsulas de liberación prolongada son equipotentes, y las personas esta-
bilizadas con uno pueden cambiar a una dosis equivalente del otro. Dado que
los comprimidos de liberación inmediata se utilizan en raras ocasiones debido
a que tienen a provocar náuseas y a que se necesitan varias dosis diarias, las
dosis recomendadas que siguen se refieren al uso de las cápsulas de liberación
prolongada.
En las personas deprimidas, la respuesta a la venlafaxina depende de la do-
sis. La dosis terapéutica inicial es de 75 mg/día de una vez. Sin embargo, la ma-
yoría de las personas comienzan con una dosis de 37,5 mg durante 4 a 7 días
para disminuir al mínimo los efectos adversos, en particular las náuseas. Un
paquete básico cómodo contiene las presentaciones de 37,5 y 75 mg necesa-
rias para suministrar cada una durante 1 semana. Si se prefiere un ajuste rápi-
do, se incrementará la dosis a 150 mg por día después del día 4. Como norma,
se puede elevar la dosis en incrementos de 75 mg en un día cada 4 o más días.
Aunque la dosis superior recomendada de la preparación de liberación prolon-
gada de venlafaxina es de 225 mg/día, la FDA autoriza un uso a dosis de hasta
375 mg/día. La dosis de venlafaxina se dividirá en dos para las personas con
insuficiencia hepática o renal. La suspensión definitiva se debe escalonar gra-
dualmente durante 2 a 4 semanas para evitar los síntomas de abstinencia.
Existen pequeñas diferencias en las dosis utilizadas para la depresión mayor,
para el trastorno de ansiedad generalizada y para el trastorno de ansiedad so-
cial. En el tratamiento de estos trastornos, por ejemplo, no se ha encontrado un
efecto de respuesta a la dosis. Además, se suelen utilizar dosis medias menores,
pues la mayoría de los pacientes toman de 75 mg/día a 150 mg/día.
El SDV está disponible como comprimidos de liberación prolongada de 50 y
100 mg. La dosis terapéutica para la mayoría de los pacientes es de 50 mg/día.
Aunque algunos necesitaran dosis más elevadas, en los estudios clínicos no se
observó ningún beneficio terapéutico adicional al incrementarla. A las dosis
más altas aumentó la tasa de acontecimientos adversos y de abstinencia.
DULOXETINA
La duloxetina está formulada como una cápsula de liberación prolongada para
reducir el riesgo de náuseas intensas que conlleva el uso del fármaco. Se absor-
be bien, pero se produce un retraso de 2 h antes de que comience la absorción.
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La concentración plasmática máxima se alcanza 6 h después de su ingestión. La

comida retrasa la aparición de la concentración máxima entre 6 h y 10 h, y re-
duce la absorción un 10 %. La duloxetina tiene una semivida de eliminación de
unas 12 h (intervalo: de 8 h a 17 h). La concentración plasmática en equilibrio
estacionario aparece al cabo de 3 días. Se elimina principalmente a través de
las isoenzimas CYP 2D6 y CYP 1A2. Se metaboliza enormemente en el hígado
para dar numerosos metabolitos. Un 70 % del fármaco aparece en la orina en
forma de metabolitos y un 20 % se excreta en las heces. El 90 % de la duloxetina
está fijada a las proteínas.
Depresión. A diferencia de la venlafaxina, hay pocos estudios que compa-
ren la duloxetina con los ISRS, aunque en ellos se intuye cierta ventaja en la efi-
cacia. Los hallazgos están limitados por el uso de dosis iniciales bajas y fijas de
paroxetina y de fluoxetina, aunque en algunos estudios la dosis de duloxeti-
na llegara hasta los 120 mg/día. Así pues, cualquier inferencia de si la duloxetina
es mejor que los ISRS en algún aspecto del tratamiento de la depresión está a la
espera de confirmación con resultados de más estudios con un diseño adecuado.
Dolor neuropático producido por la diabetes y por la incontinencia uri-
naria de esfuerzo. La duloxetina es el primer fármaco autorizado por la
FDA para tratar el dolor neuropático debido a la diabetes. Se ha estudiado el
fármaco por su efecto sobre los síntomas físicos, incluido el dolor, en los pa-
cientes con depresión, aunque estos efectos no se han comparado con los ob-
servados con otros fármacos muy utilizados, como la venlafaxina y los ADT.
La duloxetina se encuentra a la espera de la autorización como tratamiento para
la incontinencia urinaria de esfuerzo (incapacidad para controlar voluntaria-
mente el vaciado de la vejiga), que es el tipo más frecuente de enuresis en las
mujeres. Su acción como tratamiento para la incontinencia urinaria de esfuerzo
se debe a que actúa sobre la médula espinal sacra, que a su vez incrementa la
actividad del esfínter uretral estriado.

Las reacciones adversas más frecuentes son náuseas, xerostomía, mareos, es-
treñimiento, cansancio, disminución del apetito, anorexia, somnolencia e incre-
mento de la sudoración. Las náuseas constituyen el efecto secundario que con
más frecuencia condujo a la suspensión definitiva del tratamiento en los estu-
dios clínicos. Se desconoce la incidencia real de la disfunción sexual; también
se desconocen los efectos a largo plazo sobre la masa corporal. En los estudios
clínicos, el tratamiento con duloxetina conllevó un incremento medio de la PA
sistólica de 2 mm Hg, y de 0,5 mm Hg para la diastólica, respecto al placebo.
Ningún estudio ha comparado los efectos de la venlafaxina ni de la duloxetina
sobre la PA en dosis terapéuticas equivalentes.
Se recomienda una estrecha vigilancia cuando se utilice duloxetina en los
pacientes hospitalizados con diabetes, o que corran el riesgo de padecerla. Se
ha demostrado que incrementa la glucemia y la concentración de hemoglobina
A1C durante el tratamiento a largo plazo.
Los pacientes con alcoholismo significativo no deben ser tratados con du-
loxetina debido a los posibles efectos hepáticos. Tampoco se debe recetar a los
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pacientes con insuficiencia hepática ni con insuficiencia renal en fase terminal,

ni a los pacientes con glaucoma incontrolado de ángulo estrecho.
Hay que evitar que la suspensión definitiva de la duloxetina sea abrupta por-
que puede producir un síndrome de abstinencia similar al de la venlafaxina. Se
recomienda la reducción gradual.
Los médicos deben evitar el uso de este fármaco en las embarazadas y en
las mujeres lactantes a menos que los beneficios esperados justifiquen los po-
sibles riesgos.
La duloxetina es un inhibidor moderado de las enzimas CYP.
En la actualidad no se dispone de datos sobre las interferencias de laboratorio
con la duloxetina.
La duloxetina está disponible en comprimidos de 20, 30 y 60 mg. La dosis te-
rapéutica máxima recomendada es de 60 mg/día. Las dosis de 20 y 30 mg son
útiles para el tratamiento inicial o para el uso dos veces al día como estrategia
para reducir los efectos adversos. En los estudios clínicos se analizaron dosis
de hasta 120 mg/día, pero no se observó ninguna ventaja repetible respecto a
la eficacia con las dosis de más de 60 mg/día. Así pues, la duloxetina no mues-
tra una curva de respuesta a la dosis. No obstante, no se toleraba bien en dosis
únicas por encima de 60 mg, por lo que, cuando se utilizaron dosis de 80 y
120 mg/día, se administraron en dos partes de 40 o 60 mg. Como existen pocos
datos clínicos sobre la duloxetina, queda por ver hasta qué punto se necesitarán
dosis por encima de 60 mg/día y si se requerirán realmente varias dosis para
hacerla tolerable.
MILNACIPRÁN
El milnaciprán está autorizado para el tratamiento de la fibromialgia. Aunque
algunos países lo han autorizado para su uso general como antidepresivo, no
requirió la realización de un gran número de estudios controlados con placebo.
Por lo tanto, no se ha fijado bien la eficacia, como en el caso de venlafaxina, la
SDV o la duloxetina. El milnaciprán es aproximadamente cinco veces más po-
tente que la venlafaxina a la hora de inhibir la captación de la noradrenalina en
comparación con la inhibición de la recaptación de 5-HT. Tiene una semivida
de aproximadamente 8 h y muestra una farmacocinética lineal entre las dosis
de 50 mg/día y 250 mg/día. Se metaboliza en el hígado y no produce metabo
litos activos. Se excreta principalmente por los riñones. La mayor parte del mil-
naciprán por vía oral queda biodisponible y sólo el 13 % se fija a las proteínas
plasmáticas. No se cree que sea un inhibidor potente de ninguna de las isoenzi-
mas CYP, aunque no se han realizado estudios exhaustivos.
El milnaciprán está disponible como comprimidos de 12,5, 25, 50 y 100 mg.
La dosis recomendada estándar es la siguiente: día 1, 12,5 mg una vez al día;
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días 2 y 3, 12,5 mg dos veces al día; días 4 a 7, 25 mg dos veces al día; y día 7
en adelante, 50 mg dos veces al día.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «Selective Serotonin-Norepinephri-
ne Reuptake Inhibitors», apartado 31-26, pág. 3184, en la novena edición de Comprehen-
sive Textbook of Psychiatry.
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27
Inhibidores selectivos
de la recaptación de serotonina
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son los psico-

fármacos que más se utilizan. El amplio uso de los ISRS también se debe a que
están autorizados por la Food and Drug Administration (FDA) para diversas
indicaciones: depresión mayor, trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), trastor-
no por estrés postraumático (TEPT), trastorno disfórico premenstrual (TDPM),
trastorno de angustia y sociofobia (trastorno de ansiedad social) (tabla 27-1).
La fluoxetina, el primer ISRS que se autorizó en Estados Unidos, en 1988,
pronto se ganó el favor de los médicos y del público en general, ya que apare-
cieron con mucha rapidez notificaciones de respuestas espectaculares al trata-
miento entre los pacientes. Un efecto significativo de la fluoxetina y de los pos-
teriores ISRS fue que también ayudaron a mejorar el viejo estigma existente
sobre la depresión y su tratamiento. Además, los pacientes ya no experimenta-
ban efectos secundarios, como xerostomía, estreñimiento, sedación, hipoten-
sión ortostática y taquicardia, que eran lo que traían consigo habitualmente los
primeros antidepresivos (los antidepresivos tricíclicos [ADT] y los inhibidores
de la monoaminooxidasa [IMAO]). Todos los ISRS, comenzando por la fluoxe-
tina y siguiendo por la sertralina, la paroxetina, la fluvoxamina, el citalopram y
el escitalopram, resultan igualmente eficaces. No obstante, existen diferencias
significativas en la farmacodinámica y en la farmacocinética que podrían al-
terar la respuesta clínica de los distintos pacientes. Respecto a los efectos se-
cundarios, los ISRS han dado más problemas de los que se esperaban según los
estudios clínicos originales. Los efectos adversos relacionados con la calidad
de vida, como la disfunción sexual y el aumento de peso, a veces mitigan sus
beneficios terapéuticos.
Farmacocinética
Una diferencia significativa entre los ISRS es que el intervalo de las semividas
en el plasma es muy amplio. La fluoxetina tiene la semivida más larga: de 4 a
6 días; su metabolito activo tiene una semivida de 7 a 9 días. La semivida de
la sertralina es de 26 h, y su metabolito menos activo tiene una semivida de 3 a
5 días. La semivida de los otros tres, que no tienen metabolitos con actividad
farmacológica significativa, son: 35 h para el citalopram, 27-32 h para el es-
citalopram, 21 h para la paroxetina y 15 h para la fluvoxamina. Como norma,
los ISRS se absorben bien después de la administración oral y tienen su efecto
máximo en el intervalo de 3 h a 8 h. La absorción de la sertralina puede mejorar
ligeramente con la comida.
Entre los ISRS también existen diferencias respecto al porcentaje de fijación
a las proteínas plasmáticas: la sertralina, la fluoxetina y la paroxetina son las
que se unen más, y el escitalopram el que menos.
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Tabla 27-1
Indicaciones autorizadas en la actualidad para los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina en Estados Unidos
para poblaciones de adultos y de niños.
Citalopram Escitalopram Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina
Trastorno depresivo mayor Adultos Adultos Adultosa y niños – Adultosb Adultos
Trastorno de ansiedad – Adultos – – Adultos –
generalizada
TOC – – Adultos y niños Adultos y niños Adultos Adultos y niños
Trastorno de angustia – – Adultos – Adultosb Adultos
TEPT – – – – Adultos Adultos
Trastorno de ansiedad social – – Adultos – Adultosb Adultos
Bulimia nerviosa – – Adultos – – –
Trastorno disfórico – – Adultos – Adultosc Adultos
premenstrual
TEPT, trastorno por estrés postraumático; TOC, trastorno obsesivo-compulsivo.

a La fluoxetina en dosis semanales está autorizada para el tratamiento de mantenimiento y continuación en los adultos.
b Paroxetina y paroxetina de liberación prolongada.
c La paroxetina de liberación prolongada está autorizada para el trastorno disfórico premenstrual.
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Tabla 27-2
Capacidad inhibidora del citocromo P450 que poseen los antidepresivos
recetados con más frecuencia
Margen relativo CYP 1A2 CYP 2C CYP 2D6 CYP 3A
El más alto Fluvoxamina Fluoxetina Bupropión Fluvoxamina
Fluvoxamina Fluoxetina Nefazodona
Paroxetina Tricíclicos
Moderado Tricíclicos con Sertralina Tricíclicos con aminas Fluoxetina
aminas terciarias secundarias
Fluoxetina Citalopram Sertralina
Escitalopram
Sertralina
Bajo o mínimo Bupropión Paroxetina Fluvoxamina Citalopram
Mirtazapina Venlafaxina Mirtazapina Escitalopram
Nefazodona Nefazodona Mirtazapina
Paroxetina Venlafaxina Paroxetina
Sertralina Venlafaxina
Venlafaxina
CYP, citocromo P450.
Todos los ISRS se metabolizan en el hígado mediante enzimas del citocromo

P450 (CYP). Dado que los ISRS tienen un índice terapéutico amplio, es raro
que otros fármacos provoquen un incremento problemático de la concentración
de los ISRS. Las interacciones farmacológicas más importantes de estos fár-
macos se producen porque inhiben el metabolismo de los medicamentos admi-
nistrados a la vez. Cada ISRS posee la capacidad de enlentecer o bloquear el
metabolismo de muchos fármacos (tabla 27-2), y la fluvoxamina es la más pro-
blemática, puesto que tiene un efecto notable sobre varias de las enzimas CYP.
Son ejemplos de interacciones significativas para la clínica la fluvoxamina con
la teofilina, a través de la interacción del CYP 1A2; la fluvoxamina con la clo-
zapina, a través de la inhibición del CYP 1A2; y la fluvoxamina con el alprazo-
lam o el clonazepam, a través de la inhibición del CYP 3A4. La fluoxetina y la
paroxetina también poseen efectos significativos sobre la isoenzima CYP 2D6,
que puede interferir con la eficacia de análogos de opiáceos, como la codeína y
la hidrocodona, al bloquear la conversión de estos fármacos en su forma activa.
Por consiguiente, la administración simultánea de fluoxetina y de paroxetina
con un opiáceo interfiere con sus efectos analgésicos. La sertralina, el citalo-
pram y el escitalopram es menos probable que compliquen el tratamiento por
culpa de las interacciones.
Farmacodinámica
Se cree que los ISRS ejercen su efecto terapéutico a través de la inhibición de la
recaptación de serotonina. Se les denomina así porque apenas alteran la recap-
tación de la noradrenalina o de la dopamina. A menudo, con las dosis iniciales
se consigue la actividad clínica adecuada y la saturación de los transportadores
de 5-HT. Como norma, las dosis mayores no incrementan la eficacia de los an-
tidepresivos, pero podrían incrementar el riesgo de efectos adversos.
El citalopram y el escitalopram son los inhibidores más selectivos de la re-
captación de serotonina, con muy poca inhibición de la recaptación de la no-
radrenalina ni de la dopamina, y muy poca afinidad por los receptores H1 de la
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27 · INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA 203
histamina, del ácido γ-aminobutírico o de las benzodiazepinas. Los otros ISRS

tiene un perfil similar, salvo que la fluoxetina inhibe débilmente la recaptación
de la noradrenalina y se une a los receptores 5-HT2C, que la sertralina inhibe
ligeramente la recaptación de noradrenalina y dopamina, y que la paroxetina
tiene una actividad anticolinérgica significativa a las dosis más elevadas y se
fija a la óxido nítrico sintasa.
Una interacción farmacodinámica es responsable de los efectos antidepre-
sivos de la politerapia de fluoxetina y olanzapina. Cuando se toman juntas,
incrementan la concentración encefálica de la noradrenalina. El uso concomi-
tante de los ISRS y de los triptanos para la migraña (sumatriptán, naratriptán,
rizatriptán y zolmitriptán) podría provocar una interacción farmacodinámica
grave: el desarrollo de un síndrome serotoninérgico (v. «Precauciones y reac-
ciones adversas»). A pesar de ello, muchas personas no sufren reacciones ad-
versas al tomar los triptanos a la vez que dosis bajas de un ISRS para prevenir
las cefaleas. Una reacción similar se produce cuando los ISRS se administran
en politerapia con el tramadol.
Depresión
En Estados Unidos, todos los ISRS, a excepción de la fluvoxamina, han sido
autorizados por la FDA para el tratamiento de la depresión. Varios estudios
comparativos directos han encontrado que los antidepresivos con actividad so-
bre la serotonina y la noradrenalina (fármacos como los IMAO, los ADT, la
venlafaxina y la mirtazapina) producen la remisión con más frecuencia que los
ISRS. Así pues, el que los ISRS sigan siendo importantes como tratamiento de
primera línea se debe a su facilidad de uso, a su inocuidad y a su amplio espec-
tro de acción.
Las comparaciones directas entre los ISRS no han revelado que alguno sea
mejor que otro de forma constante. No obstante, cada persona responde de ma-
nera muy diferente a cada uno de ellos. Por ejemplo, más del 50 % de las per-
sonas que responden mal a un ISRS responderán favorablemente a otro. Por
consiguiente, antes de cambiar a un antidepresivo diferente a los ISRS, lo más
razonable consistiría en probar otra clase de ISRS en las personas que no res-
pondieron al primero.
Algunos médicos han intentado seleccionar un determinado ISRS para una
persona concreta basándose en el perfil de efectos adversos únicos del fárma-
co. Por ejemplo, al pensar que la fluoxetina es activadora y estimulante, cabría
esperar que fuera más conveniente para una persona abúlica que la paroxetina,
que se supone que es sedante. Sin embargo, estas diferencias suelen variar entre
las personas. Los análisis de los datos de los estudios clínicos muestran que los
ISRS son más eficaces para los pacientes con síntomas más intensos de depre-
sión mayor que para los que tienen síntomas más leves.
Suicidio. A finales de la década de 1980, un informe al que se dio gran di-
fusión sugirió que el uso de la fluoxetina estaba relacionado con actos violentos,
incluido el suicidio, pero muchas revisiones posteriores no han sido capaces de
confirmar esta asociación. Más recientemente, los estudios del uso de los ISRS
para tratar la depresión en los niños y en los adolescentes encontró un ligero
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incremento de las ideas o impulsos suicidas. No está claro que exista una rela-
ción causa-efecto entre el uso de los ISRS y un aumento del riesgo de suicidio.
No obstante, algunos pacientes se vuelven especialmente ansiosos y agitados
cuando comienzan a tomar un ISRS. Cabría esperar que la aparición de estos
síntomas provoque o agrave la ideación suicida. Por lo tanto, hay que vigilar
muy de cerca a todos los pacientes con depresión durante el período de riesgo
máximo, que son los primeros días y semanas que están tomando los ISRS. Di-
cho esto, es importante tener en cuenta que estos fármacos, al igual que todos
los antidepresivos, previenen los suicidios en potencia como resultado de su
acción principal: el acortamiento y la prevención de los episodios depresivos.
Depresión durante el parto y el puerperio. La tasa de recidiva de la de-
presión mayor durante el embarazo es muy elevada (68-100 %) entre las muje-
res que dejan el tratamiento con antidepresivos, que intentan dejarlo o que lo
modifican. Así pues, muchas mujeres necesitan seguir tomando la medicación
durante el embarazo y el puerperio. Se desconoce la repercusión que tiene la
depresión materna sobre el desarrollo del niño. No se incrementa el riesgo de
anomalías congénitas mayores después de la exposición a los ISRS durante el
embarazo. Por lo tanto, el riesgo de recidiva de la depresión cuando una madre
recién embarazada deja los ISRS es varias veces más elevado que el riesgo de
la exposición a los ISRS para el feto.
Existen indicios que apuntan a un incremento del número de admisiones en
la sala de cuidados especiales para recién nacidos cuando son hijos de madres
que toman ISRS. También está la posibilidad de un síndrome de abstinencia de
la paroxetina. Sin embargo, no existen complicaciones neonatales clínicamente
importantes asociadas al uso de los ISRS.
Los estudios de seguimiento de los niños en los primeros años de colegio no
han encontrado ninguna complicación perinatal, ni anomalías fetales congéni-
tas, ni disminución del coeficiente intelectual global, ni retrasos del lenguaje,
ni problemas específicos del comportamiento atribuibles al uso de la fluoxetina
durante el embarazo.
La depresión puerperal (con o sin características psicóticas) afecta a un pe-
queño porcentaje de madres. Algunos médicos comienzan a administrar los
ISRS si la tristeza puerperal dura más de unas semanas, o si una mujer se vuel-
ve depresiva durante el embarazo. La ventaja conseguida al comenzar la admi-
nistración de los ISRS durante el embarazo en el caso de que una mujer corra el
riesgo de depresión puerperal también protege al recién nacido, hacia el cual la
madre podría tener pensamientos dañinos después del parto.
Los ISRS aparecen en la leche materna, pero en muy poca cantidad en el
plasma de los bebés lactantes cuyas madres los toman. Sin embargo, en algu-
nos casos, la concentración descrita puede ser superior a la media. Ninguna
decisión sobre el uso de un ISRS está exenta de riesgo. Por eso es importante
dejar constancia de que se ha informado de los posibles riesgos para la paciente.
Depresión en los ancianos y las personas con enfermedades concomi
tantes. Los ISRS son inocuos y se toleran bien cuando se utilizan para tratar
a ancianos y personas con otras enfermedades concomitantes. Todos ellos tie-
nen pocos o ningún efecto adverso adrenérgico α, antihistaminérgico, antico-
linérgico o cardiotóxico. La paroxetina tiene cierta actividad anticolinérgica,
que podría conducir a estreñimiento y trastorno cognitivo. Los ISRS producen
trastornos cognitivos sutiles, hemorragias más duraderas e hiponatremia, que
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podrían afectar a la salud de esta población, y resultan eficaces para la depre-

sión posterior al accidente cerebrovascular, además de reducir espectacular-
mente el síntoma de llanto.
Depresión en los niños. La utilización de los antidepresivos ISRS en los
niños y en los adolescentes sigue siendo controvertida. Unos pocos estudios
han demostrado que proporcionan beneficios bien definidos, y otros estu-
dios demuestran que a veces se incrementan los impulsos suicidas o agresivos.
No obstante, algunos niños y adolescentes responden de forma espectacular a
estos fármacos en términos de depresión y ansiedad. La fluoxetina ha reduci-
do con eficacia y de forma repetitiva los síntomas del trastorno depresivo en
los niños y en los adolescentes, lo que podría deberse a la calidad de los estu-
dios clínicos implicados. Se ha demostrado que la sertralina resulta eficaz para
tratar el trastorno de ansiedad social de esta población, en especial cuando se
combina con la psicoterapia cognitivo-conductual. Dados los posibles efectos
negativos de la depresión y de la ansiedad sin tratar en una población joven,
y debido a las incertidumbres sobre muchos aspectos de cómo los niños y los
adolescentes podrían reaccionar a la medicación, cualquier uso de los ISRS
se debe abordar sólo dentro del contexto del tratamiento integral del paciente.
Trastorno obsesivo-compulsivo. Los fármacos fluvoxamina, paroxeti-
na, sertralina y fluoxetina están indicados para el tratamiento del TOC en las
personas de más de 18 años. La fluvoxamina y la sertralina también han sido
autorizadas para el tratamiento de niños con TOC (de 6 a 17 años). Aproxima-
damente el 50 % de las personas con TOC comenzaron a mostrar los síntomas
durante la niñez o la adolescencia, y más de la mitad responden favorablemente
a la medicación. Las respuestas beneficiosas son espectaculares. Los datos a
largo plazo apoyan el modelo de que el TOC es una afección para toda la vida
que viene determinada genéticamente, y que se trata mejor con fármacos y psi-
coterapia cognitivo-conductual durante toda la vida, desde la aparición de los
síntomas en la infancia.
La dosis requerida de los ISRS para el TOC podría ser más elevada que la
de la depresión. Aunque se puede observar cierta respuesta en las primeras se-
manas de tratamiento, a veces tarda varias semanas en conseguir que el efecto
máximo resulte evidente. Los pacientes que no obtienen el alivio adecuado de
los síntomas del TOC con un ISRS a menudo se benefician de la adición de una
dosis pequeña de risperidona. Además de los efectos secundarios extrapirami-
dales de la risperidona, se debe vigilar si se incrementa la concentración de pro-
lactina en los pacientes cuando se utiliza esta politerapia. Desde el punto de vista
clínico, la hiperprolactinemia puede manifestarse como ginecomastia y galac-
torrea (tanto en los hombres como en las mujeres) y pérdida de menstruaciones.
Hoy en día se considera que hay una serie de trastornos que se deben englo-
bar dentro del espectro del TOC, entre ellas una serie de afecciones y síntomas
caracterizados por automutilación no suicida, como tricotilomanía, sacarse las
cejas, rinotilexis, onicofagia, rascado compulsivo de las manchas de la piel, y
cortes. Los pacientes con estos comportamientos se beneficiarán del tratamien-
to con los ISRS. Otros trastornos del espectro son ludopatía, compras compul-
sivas, hipocondría y trastorno dismórfico corporal.
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Trastorno de angustia. La paroxetina y la sertralina están indicados para

el tratamiento del trastorno de angustia, con o sin agorafobia. Estos fármacos
trabajan con menos rapidez que las benzodiazepinas alprazolam y clonazepam,
pero son mucho mejores que las benzodiazepinas a la hora de tratar el trastorno
de angustia cuando además hay depresión. Los fármacos citalopram, fluvoxa-
mina y fluoxetina también pueden reducir los ataques de angustia espontáneos
o inducidos. Dado que la fluoxetina puede intensificar al principio los síntomas
de ansiedad, las personas con el trastorno de angustia deben comenzar a tomar
una pequeña dosis (5 mg/día) e ir incrementándola lentamente. Se pueden dar
dosis bajas de benzodiazepinas para tratar este efecto secundario.
Trastorno de ansiedad social. Los ISRS son fármacos eficaces para el
tratamiento de la sociofobia, puesto que reducen los síntomas y la incapacita-
ción. La tasa de respuesta es comparable a la observada con el IMAO fenelzina,
el tratamiento estándar anterior. Los ISRS son más inocuos que los IMAO o
que las benzodiazepinas.
Trastorno por estrés postraumático. La farmacoterapia para el TEPT
debe dirigirse a los síntomas específicos en tres grupos: reafectación, evasión
e hiperexcitación. Para el tratamiento a largo plazo, el espectro de efectos te-
rapéuticos sobre los grupos de síntomas específicos del TEPT es más amplio
con los ISRS que con los ADT y con los IMAO. El tratamiento adyuvante con
benzodiazepinas es útil en el estado sintomático agudo. Los ISRS van acom-
pañados de una mejora notable de los síntomas de impertinencia y de evasión.
Trastorno de ansiedad generalizada. Los ISRS pueden resultar útiles
para el tratamiento de las fobias específicas, del trastorno de ansiedad genera-
lizada y del trastorno de ansiedad de separación. La primera estrategia consis-
te en una evaluación individualizada y exhaustiva, con especial atención en la
identificación de las afecciones que se prestan al tratamiento farmacológico.
Además, para una mayor eficacia, se pueden añadir psicoterapias cognitivo-
conductuales o de otro tipo.
Bulimia nerviosa y otros trastornos de la alimentación

La fluoxetina está indicada para el tratamiento de la bulimia, que se realiza me-
jor en contextos psicoterápicos. Las dosis de 60 mg/día son significativamen-
te más eficaces que las de 20 mg/día. En varios estudios bien controlados, la
fluoxetina en dosis de 60 mg/día fue mejor que el placebo a la hora de reducir
los atracones y la inducción del vómito. Algunos expertos recomiendan un ci-
clo inicial sólo con psicoterapia cognitivo-conductual. Si no hay una respuesta
al cabo de 3 a 6 semanas, se añade la administración de fluoxetina. No se ha
determinado la duración idónea de la politerapia con fluoxetina y psicoterapia.
La fluvoxamina no dio resultados estadísticamente significativos en un es-
tudio de doble ocultación controlado con placebo con pacientes hospitalizados
con bulimia.
Anorexia nerviosa. La fluoxetina se ha utilizado para el tratamiento de
la anorexia nerviosa en los pacientes hospitalizados en un intento de contro-
lar la simultaneidad de alteraciones del estado de ánimo y de los síntomas ob-
sesivo-compulsivos. Sin embargo, al menos dos estudios cuidadosos, uno de
7 meses y uno de 24 meses, no encontraron que la fluoxetina afectara al resul-
tado global ni al mantenimiento del peso. Las psicoterapias cognitivo-conduc-
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tual, interpersonal, psicodinámica y familiar, junto con un ajuste de los ISRS,

constituyen tratamientos eficaces contra la anorexia.
Obesidad. La fluoxetina, en combinación con un programa conductual,
sólo proporciona un beneficio modesto para el adelgazamiento. Un porcentaje
significativo de las personas que toman ISRS, incluida la fluoxetina, pierden
peso al comienzo, pero más tarde lo suelen ganar. No obstante, en la mayor par-
te de las personas los ISRS suelen provocar un aumento de peso al comienzo.
Trastorno disfórico premenstrual

El TDPM se caracteriza por cambios de comportamiento y estado de ánimo
incapacitante durante la semana que precede a la menstruación, con interferen-
cia con el funcionamiento normal. Se ha descrito que los síntomas del TDPM
se reducen con sertralina, paroxetina, fluoxetina y fluvoxamina. Los estudios
comparativos de fluoxetina y sertralina administradas durante el ciclo o sólo
durante la fase lútea (las 2 semanas que separan la ovulación de la menstrua-
ción) demostraron que ambas pautas resultaban igualmente eficaces.
Otra observación de significado incierto fue que la fluoxetina venía acompa-
ñada de un cambio de más de 4 días en la duración del período menstrual, bien
alargándolo o bien acortándolo. Los efectos de los ISRS sobre la duración del
ciclo menstrual se desconocen en su mayoría, lo que justificaría la vigilancia
estrecha de las mujeres en edad fértil.
Uso para indicaciones no autorizadas

Eyaculación precoz. Los efectos antiorgásmicos de los ISRS los hacen
útiles para el tratamiento de los hombres con eyaculación precoz. Los ISRS
permiten que el coito dure un tiempo significativamente mayor y se ha descrito
que mejoran la satisfacción sexual de las parejas en las que el hombre tiene eya-
culación precoz. Se ha demostrado que la fluoxetina y la sertralina son eficaces
para este propósito.
Parafilias. Los ISRS pueden reducir el comportamiento obsesivo-com-
pulsivo de las personas con parafilias al disminuir el tiempo medio por día de-
dicado a las fantasías, deseos y actividades sexuales poco convencionales. Los
datos sugieren que se produce una mejor respuesta a las obsesiones sexuales
que al comportamiento paráfílico.
Autismo. El comportamiento obsesivo-compulsivo, las escasas relaciones
sociales y la agresividad son características autistas prominentes que pueden
responder a los serotoninérgicos como los ISRS y la clomipramina. En estudios
controlados y sin ocultación se ha demostrado que la sertralina y la fluvoxamina
mitigan la agresividad, el comportamiento autolesivo, los comportamientos repe-
titivos y cierto grado de retraso del lenguaje, y (raramente) la ausencia de relacio-
nes sociales en los adultos con trastornos del espectro autista. Se ha descrito que la
fluoxetina resulta eficaz para los rasgos autistas de niños, adolescentes y adultos.

Los efectos secundarios de los ISRS tienen que considerarse en términos de
inicio, duración e intensidad. Por ejemplo, las náuseas y la agitación son efectos
secundarios precoces, generalmente leves, y de escasa duración.
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Disfunción sexual
Los ISRS provocan disfunción sexual, y es el efecto adverso más habitual debi-
do al tratamiento a largo plazo, con una incidencia estimada de entre el 50 % y
el 80 %. Las dolencias más corrientes son anorgasmia, inhibición del orgasmo
y disminución de la libido. Algunos estudios sugieren que la disfunción sexual
está relacionada con la dosis, pero no se ha demostrado con claridad. A dife-
rencia de la mayoría de los efectos adversos de los ISRS, la inhibición sexual
no suele resolverse durante las primeras semanas de uso, sino que lo normal es
que permanezca mientras se toma el fármaco. En algunos casos, podría mejo-
rar con el tiempo.
Las estrategias para contrarrestar la disfunción sexual provocada por los
ISRS son numerosas, y ninguna ha resultado ser eficaz. En algunos artículos
se sugiere disminuir la dosis o añadir bupropión o anfetamina. También se ha
descrito que la disfunción sexual provocada por los ISRS se trata satisfactoria-
mente con fármacos como el sildenafilo, que se utilizan para tratar la disfun-
ción eréctil. Finalmente, los pacientes podrían necesitar un cambio a antidepre-
sivos que no interfieran con el funcionamiento sexual, como la mirtazapina o
el bupropión.
Efectos adversos digestivos

Los efectos secundarios digestivos ocurren con frecuencia y suelen deberse a
los efectos sobre el receptor 5HT3 de la serotonina. Las dolencias digestivas
más frecuentes son náuseas, diarrea, anorexia, vómitos, flatulencia y dispep-
sia. La sertralina y la fluvoxamina producen los síntomas digestivos más in-
tensos. La paroxetina de liberación prolongada, en comparación con la pre-
paración de liberación inmediata, tiene efectos secundarios digestivos menos
intensos durante la primera semana de tratamiento. Sin embargo, la paroxetina,
debido a su actividad anticolinérgica, suele provocar estreñimiento. Lo normal
es que las náuseas y las heces sueltas sean proporcionales a la dosis y transi-
torias, y que se resuelvan al cabo de pocas semanas. Algunas veces la flatu-
lencia y la diarrea persisten, en especial durante el tratamiento con sertralina.
También puede producirse anorexia inicial, lo que resulta más frecuente con la
fluoxetina. La pérdida de apetito y el adelgazamiento provocados por los ISRS
comienzan en cuanto se toma el fármaco, y alcanzan el máximo a las 20 se-
manas, tras lo cual el peso a menudo regresa al inicial. Hasta un tercio de las
personas que toman ISRS aumentarán de peso, a veces más de 9 kg, debido
tanto a un mecanismo metabólico, como a un incremento del apetito, o a am-
bos. Ocurre poco a poco y suele resistirse a los programas de dieta y ejercicio.
La paroxetina se asocia a un aumento de peso más frecuente, más rápido y más
pronunciado que con los otros ISRS, en especial entre las jóvenes.
Cefaleas
La incidencia de las cefaleas en los estudios de los ISRS fue del 18 % al 20 %,
sólo un punto porcentual por encima de la tasa del placebo. Es muy probable
que la fluoxetina provoque cefaleas. Por otra parte, todos los ISRS constituyen
una prevención eficaz contra la migraña y las cefaleas de tipo tensional en mu-
chas personas.
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Efectos adversos del sistema nervioso central
Ansiedad. La fluoxetina a veces provoca ansiedad, en particular durante

las primeras semanas de tratamiento. No obstante, estos efectos iniciales suelen
dar pie a una reducción global de la ansiedad después de unas pocas semanas.
La paroxetina y el escitalopram incrementan con mucha menos frecuencia la
ansiedad, y constituyen la mejor elección si se desea la sedación, como en los
trastornos mixtos de depresión y ansiedad.
Insomnio y sedación. El principal efecto que los ISRS ejercen en el área
del insomnio y de la sedación es la mejora del sueño de resultas del tratamiento
de la depresión y de la ansiedad. Sin embargo, hasta el 25 % de las personas que
toman ISRS tiene problemas para dormir, somnolencia excesiva o cansancio
abrumador. La fluoxetina es la que probablemente provocará el insomnio, razón
por la cual se toma a menudo por la mañana. La sertralina y la fluvoxamina es
igual de probable que provoquen insomnio o somnolencia, y el citalopram y,
en especial, la paroxetina, a menudo producen somnolencia. El escitalopram es
más probable que interfiera con el sueño que su isómero, el citalopram. Algu-
nas personas obtendrán beneficios al tomar la dosis de ISRS antes de acostarse,
mientras que otras preferirán tomarla por la mañana. El insomnio provocado
por los ISRS se puede tratar con benzodiazepinas, trazodona (los médicos de-
ben advertir del riesgo de priapismo) u otras medicinas sedantes. La somnolen-
cia significativa provocada por los ISRS a menudo requiere que se cambie para
usar otro ISRS o el bupropión.
Otros efectos sobre el sueño. Muchas personas que toman ISRS afirman
recordar los sueños o pesadillas con demasiada lucidez. Describen su sueño co-
mo «ajetreado». Otros efectos de los ISRS sobre el sueño son bruxismo, piernas
inquietas, mioclonías nocturnas y sudoración.
Embotamiento afectivo. El embotamiento afectivo es un efecto secunda-
rio que se suele pasar por alto, pero que suele aparecer con el uso continuo de
los ISRS. Los pacientes describen una incapacidad para llorar en respuesta a si-
tuaciones emotivas, una sensación de apatía o indiferencia, o una restricción en
la intensidad de las experiencias emocionales. Este efecto secundario a menudo
conduce a la suspensión definitiva del tratamiento incluso aunque los fármacos
alivien la depresión o la ansiedad.
Bostezos. La observación clínica atenta de los pacientes que toman ISRS
revela un incremento de los bostezos. Este efecto secundario no se debe al can-
sancio ni a que se duerme mal durante la noche, sino que lo producen los efec-
tos de los ISRS sobre el hipotálamo.
Convulsiones. Se han descrito convulsiones en el 0,1-0,2 % de los pacien-
tes tratados con ISRS, una incidencia comparable a la descrita para otros anti-
depresivos y que no resulta significativamente diferente de la del placebo. Las
convulsiones son más frecuentes con las dosis más altas de los ISRS (p. ej.,
100 mg/día o más de fluoxetina).
Síntomas extrapiramidales. Los ISRS es raro que provoquen acatisia,
distonía, temblores, rigidez en rueda dentada, tortícolis, opistótonos, trastor-
nos de la marcha y bradicinesia. Se han descrito algunos casos de discinesia
tardía. Algunas personas con enfermedad de Parkinson bien controlada pueden
experimentar un empeoramiento agudo de los síntomas motores cuando toman
los ISRS.
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Efectos anticolinérgicos
La paroxetina tiene una actividad anticolinérgica leve que provoca xerostomía,
estreñimiento y sedación proporcionales a la dosis. Sin embargo, la mayoría
de las personas que la toman no experimentan efectos adversos colinérgicos.
Otros ISRS conllevan xerostomía, pero en este efecto no interviene la actividad
muscarínica.
Efectos adversos hemáticos

Los ISRS provocan el deterioro funcional de la agregación plaquetaria, pero
no una reducción del número de plaquetas. Se manifiesta por la profusión de
hematomas y las hemorragias profusas o prolongadas. Cuando los pacientes
muestran estos signos, se realizará una prueba del tiempo de hemorragia. Se
sugiere una vigilancia especial cuando los pacientes utilicen los ISRS junto con
anticoagulantes o ácido acetilsalicílico.
Electrólitos y alteraciones de la glucosa

Los ISRS pueden disminuir intensa y repentinamente la glucemia, por lo que
habrá que vigilar cuidadosamente a los diabéticos. Se han visto pacientes con
casos de hiponatremia y síndrome de secreción de la hormona antidiurética por
culpa de los ISRS, en especial quienes son mayores o se tratan con diuréticos.
Reacciones endocrinas y alérgicas

Los ISRS disminuyen la concentración de prolactina y provocan mamoplasia y
galactorrea en los hombres y en las mujeres. Los cambios en la mama son re-
versibles una vez retirado definitivamente el fármaco, pero puede tardar varios
meses en producirse.
Aparecen diversos tipos de erupciones en casi el 4 % de los pacientes; en un
pequeño subconjunto, la reacción alérgica puede generalizarse y afectar al apa-
rato respiratorio, lo que da lugar en raras ocasiones a un daño fibrótico y disnea.
El tratamiento con los ISRS se debe suspender definitivamente en los pacientes
con exantemas relacionados con los fármacos.
Síndrome serotoninérgico
La administración concurrente de un ISRS con un IMAO, L-triptófano o litio
incrementa la concentración plasmática de la serotonina hasta niveles tóxicos,
lo que produce una colección de síntomas llamada síndrome serotoninérgico.
Este síndrome grave y posiblemente mortal de la sobreestimulación de la se-
rotonina comprende, en orden de aparición a medida que empeora la afección,
1) diarrea; 2) inquietud; 3) agitación extrema, hiperreflexia e inestabilidad auto-
nómica con posibles fluctuaciones rápidas en los signos vitales; 4) mioclonías,
convulsiones, hipertermia, estremecimiento incontrolable, y rigidez, y 5) deli-
rio, coma, estado epiléptico, colapso cardiovascular y muerte.
El tratamiento del síndrome serotoninérgico consiste en retirar las sustan-
cias dañinas e instaurar rápidamente un cuidado integral sintomático con ni-
troglicerina, ciproheptadina, metisergida, mantas para enfriamiento, clorpro-
mazina, dantroleno, benzodiazepinas, antiepilépticos, respiración mecánica y
fármacos paralizantes.
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Sudoración
Algunos pacientes experimentan sudoración durante el tratamiento con los
ISRS. La sudoración no está relacionada con la temperatura ambiental. La su-
doración nocturna puede empapar las sábanas y requerir un cambio de las ro-
pas nocturnas. La terazosina, 1 o 2 mg/día, es a menudo espectacularmente
eficaz para contrarrestar la sudoración.
Retirada de los ISRS

La suspensión definitiva repentina de los ISRS, en especial los de semivida más
corta, como la paroxetina o la fluvoxamina, trae consigo un síndrome de abs-
tinencia que puede incluir mareos, debilidad, náuseas, cefaleas, depresión de
rebote, ansiedad, insomnio, falta de concentración, síntomas de las vías respira-
torias superiores, parestesias y síntomas migrañosos. No suele aparecer hasta al
menos la séptima semana de tratamiento y, normalmente, se acaba resolviendo
espontáneamente en 3 semanas. Las personas que experimentan efectos adver-
sos transitorios durante las primeras semanas al tomar un ISRS son más pro-
pensas a padecer síntomas de abstinencia.
La fluoxetina es el ISRS que se asocia con menos probabilidad a este sín-
drome porque la semivida de su metabolito es de más de 1 semana y sirve para
escalonarse con eficacia a sí mismo. Por lo tanto, la fluoxetina se ha utilizado
en algunos casos para tratar el síndrome de abstinencia provocado por la reti-
rada de otros ISRS. Sin embargo, con la fluoxetina se produce también un sín-
drome de abstinencia retrasado y atenuado.
Los ISRS no interfieren con la mayoría de los fármacos. Puede aparecer un
síndrome serotoninérgico (tabla 27-3) con la administración concurrente de
IMAO, triptófano, litio y otros antidepresivos que inhiben la recaptación de se-
rotonina. Los fármacos fluoxetina, sertralina y paroxetina elevan la concentra-
ción plasmática de los ADT, que pueden provocar intoxicación clínica. Se han
descrito una serie de posibles interacciones farmacocinéticas basadas en los
análisis in vitro de las enzimas CYP (v. tabla 1-2 en el cap. 1), pero las interac-
ciones relevantes desde el punto de vista clínico son infrecuentes.
Los ISRS, en particular la fluvoxamina, no se deben utilizar con la clozapina
porque elevan la concentración de esta y se pueden producir convulsiones. Los
ISRS a veces incrementan la duración y la gravedad de las alucinaciones pro-
vocadas por el zolpidem.
Tabla 27-3
Síndrome serotoninérgico
Diarrea Mioclonías
Diaforesis Reflejos hiperactivos
Temblor Desorientación
Ataxia Estado de ánimo inestable
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Fluoxetina
La fluoxetina se puede administrar con fármacos tricíclicos, pero el médi-
co debe utilizarlos en dosis bajas. Dado que metaboliza la enzima hepática
CYP 2D6, la fluoxetina podría interferir con el metabolismo de otros fármacos
en el 7 % de la población que tiene una isoforma ineficaz de esta enzima, los lla-
mados metabolizadores lentos. La fluoxetina puede enlentecer el metabolismo
de la carbamazepina, de los antineoplásicos, del diazepam y de la fenitoína. Se
han descrito interacciones farmacológicas para la fluoxetina que pueden alterar
la concentración plasmática de las benzodiazepinas, de los antipsicóticos y del
litio. La fluoxetina no tiene interacciones con la warfarina ni con la tolbutamida
ni con la clorotiazida.
Sertralina
La sertralina puede desplazar a la warfarina de las proteínas plasmáticas y pue-
de incrementar el tiempo de la protrombina. Los datos de interacción farmaco-
lógica sobre la sertralina apoyan un perfil bastante parecido al de la fluoxetina,
aunque la sertralina no interacciona tan fuertemente con la enzima CYP 2D6.
Paroxetina
La paroxetina tiene un riesgo de interacciones farmacológicas más elevado que
la fluoxetina o que la sertralina porque es un inhibidor más potente de la en-
zima CYP 2D6. La cimetidina incrementa la concentración de sertralina y de
paroxetina, y el fenobarbital y la fenitoína disminuyen la concentración de pa-
roxetina. Como es capaz de interferir con la enzima CYP 2D6, se debe abordar
con precaución la administración de la paroxetina a la vez que otros antidepre-
sivos, fenotiazinas y antiarrítmicos. La paroxetina puede incrementar el efecto
anticoagulante de la warfarina. La politerapia de paroxetina y tramadol podría
precipitar un síndrome serotoninérgico en los ancianos.
Fluvoxamina
Entre los ISRS, la fluvoxamina presenta el mayor riesgo de interacciones far-
macológicas. La metaboliza la enzima CYP 3A4, a la que inhibe el ketocona-
zol. La fluvoxamina puede incrementar la semivida del alprazolam, del triazo-
lam y del diazepam, y no se debe administrar a la vez. También puede triplicar
la concentración de la teofilina y duplicar la de la warfarina, con unas conse-
cuencias clínicas importantes; así pues, la concentración de los últimos fár-
macos en el plasma se debe vigilar muy de cerca y ajustar las dosis en conso-
nancia. La fluvoxamina eleva la concentración de clozapina, carbamazepina,
metadona, propranolol y diltiazem, y también puede incrementar su actividad.
No presenta interacciones significativas con el lorazepam ni con la digoxina.
Citalopram
El citalopram no es un inhibidor potente de ninguna enzima CYP. La admi-
nistración concurrente de la cimetidina incrementa la concentración del citalo-
pram en aproximadamente el 40 %. El citalopram no afecta significativamente
al metabolismo de la digoxina, el litio, la warfarina, la carbamazepina o la imi-
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pramina, ni su metabolismo se ve significativamente afectado por ellos. Incre-

menta la concentración plasmática del metoprolol al doble, pero no suele alterar
la presión arterial ni la frecuencia cardíaca. No existen datos sobre la admi-
nistración simultánea del citalopram y los inhibidores potentes de CYP 3A4
o CYP 2D6.
Escitalopram
El escitalopram es un inhibidor moderado del CYP 2D6 y se ha demostrado
que eleva significativamente la concentración de desipramina y de metoprolol.
Los ISRS no interfieren con ninguna prueba analítica.

Fluoxetina
La fluoxetina está disponible en cápsulas de 10 y 20 mg, en comprimidos ranu-
rados de 10 mg, como una cápsula recubierta entérica de 90 mg para adminis-
trarla una vez a la semana, y como un concentrado oral (20 mg/5 ml). También
se vende en Estados Unidos, bajo una marca comercial distinta, para el TDPM.
Para la depresión, la dosis inicial suele ser de 10 o 20 mg/día por vía oral, nor-
malmente por la mañana porque el insomnio se encuentra entre sus posibles
efectos adversos. Se debe tomar con alimentos para disminuir al mínimo las
posibles náuseas. La larga semivida del fármaco y su metabolito contribuyen
a que tarde 4 semanas en alcanzar la concentración en equilibrio estacionario.
Para tratar la depresión, a menudo resulta tan eficaz la dosis de 20 mg como
las dosis más elevadas. La dosis máxima recomendada por el fabricante es de
80 mg/día. Para disminuir al mínimo los primeros efectos secundarios de an-
siedad e inquietud, algunos médicos inician la fluoxetina a 5 o 10 mg/día bien
con el comprimido ranurado de 10 mg o bien con la preparación líquida. Una
alternativa, debido a la larga semivida de la fluoxetina, es iniciar una pauta po-
sológica en días alternos. La dosis de fluoxetina (y de otros ISRS) que resulta
eficaz para otras indicaciones puede ser distinta a la dosis que se utiliza de for-
ma general para la depresión.
Sertralina
La sertralina está disponible en comprimidos ranurados de 25, 50 y 100 mg.
Para el tratamiento inicial de la depresión, se debe empezar con una dosis de
50 mg una vez al día. Para limitar los efectos digestivos, algunos médicos co-
mienzan con 25 mg/día e incrementan a 50 mg/día después de 3 semanas. Los
pacientes que no responden al cabo de 1 a 3 semanas podrían beneficiarse de
los incrementos de dosis de 50 mg cada semana hasta un máximo de 200 mg
una vez al día. La sertralina se puede administrar por la mañana o por la tarde.
Tomar el fármaco después de comer a veces reduce los efectos adversos diges-
tivos. El concentrado oral de sertralina (1 ml = 20 mg) tiene un contenido de
alcohol del 12 % y se debe diluir antes de usarlo. Cuando se utiliza para tratar el
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trastorno de angustia, la sertralina se debe iniciar a 25 mg para reducir el riesgo

de provocar un ataque de angustia.
Paroxetina
La paroxetina de liberación inmediata está disponible en comprimidos ranu-
rados de 20 mg; en comprimidos sin ranura de 10, 30 y 40 mg; y como una
suspensión oral de 10 mg/5 ml con sabor a naranja. Para el tratamiento de la
depresión se suele iniciar a una dosis de 10 o 20 mg/día. Se considerará un in-
cremento de la dosis cuando no se observa una respuesta adecuada al cabo de
1 a 3 semanas. En este momento, el médico debe iniciar el ajuste ascendente
de la dosis en incrementos de 10 mg a intervalos semanales, hasta un máximo
de 50 mg/día. Las personas que sufran molestias gástricas tolerarán mejor el
fármaco si lo toman con alimentos. La paroxetina se puede tomar inicialmente
en una dosis diaria única por la tarde; las dosis más altas se pueden dividir en
dos tomas al día.
En Estados Unidos está disponible una formulación de liberación prolonga-
da de la paroxetina, en comprimidos de 12,5, 25 y 37,5 mg. La dosis inicial de
esta presentación es de 25 mg/día para la depresión y de 12,5 mg/día para el
trastorno de pánico.
La paroxetina es el ISRS que provoca con más probabilidad un síndrome
de abstinencia porque la concentración plasmática disminuye rápidamente en
ausencia de una dosificación continua. Para limitar la aparición de los síntomas
tras la suspensión repentina, se debe escalonar poco a poco, con una reducción
de la dosis cada 2 a 3 semanas.
Fluvoxamina
La fluvoxamina es el único ISRS que no ha autorizado la FDA como antidepre-
sivo. Está indicado para el trastorno de ansiedad social y el TOC. Está disponi-
ble en comprimidos sin ranura de 25 mg y en comprimidos ranurados de 50 y
100 mg. El intervalo de dosis diaria eficaz oscila entre 50 mg/día y 300 mg/día.
Una dosis inicial habitual consiste en 50 mg una vez al día al acostarse durante
la primera semana, tras lo cual la dosis se ajustará según los efectos adversos y la
respuesta clínica. Las dosis por encima de 100 mg/día se podrían dividir en dos
tomas al día. Si aparecen náuseas durante las primeras 2 semanas de tratamien-
to, podrían hacerse necesarios una reducción temporal de la dosis o un ajuste as-
cendente más lento. Aunque la fluvoxamina también se puede administrar como
una única dosis por la tarde para disminuir al mínimo sus efectos adversos, su
corta semivida podría conducir a una abstinencia entre las dosis. Está disponible
una formulación de liberación prolongada en preparaciones de 100 y 150 mg.
Todas las formulaciones de fluvoxamina se deben ingerir con comida, sin mas-
car el comprimido. La suspensión repentina de la fluvoxamina puede provocar
un síndrome de abstinencia debido a su corta semivida.
Citalopram
El citalopram está disponible en comprimidos ranurados de 20 y 40 mg, y como
un líquido (10 mg/5 ml). La dosis inicial habitual es de 20 mg/día durante la pri-
mera semana, tras lo cual se suele incrementar a 40 mg/día. Para los ancianos
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o quienes tengan insuficiencia hepática, se recomiendan 20 mg/día, y sólo si no

hay una respuesta se incrementará a 40 mg/día. Los comprimidos se deben to-
mar una vez al día por la mañana o por la tarde, con o sin alimentos.
Escitalopram
El escitalopram está disponible como comprimidos ranurados de 10 y 20 mg,
así como una solución oral a una concentración de 5 mg/5 ml. La dosis reco-
mendada de escitalopram es de 10 mg/día. En los estudios clínicos no se obser-
vó ningún beneficio adicional cuando se utilizaron 20 mg/día.
Pérdida de eficacia
Algunos pacientes han descrito que se reduce la respuesta a los ISRS con reci-
diva de los síntomas depresivos después de cierto tiempo (p. ej., 4 a 6 meses).
Se desconoce el mecanismo exacto. Los remedios posibles para la atenuación
de la respuesta a los ISRS son incrementar o reducir la dosis, disminuirla esca-
lonadamente y luego volver a exponer el organismo al mismo fármaco, cambiar
a otro antidepresivo ISRS o no ISRS, y el tratamiento adyuvante con bupropión
u otro fármaco adyuvante.
VILAZODONA
La vilazodona es el fármaco más nuevo indicado para el tratamiento del tras-
torno depresivo mayor. Al igual que los ISRS, potencia la actividad serotoni-
nérgica mediante la inhibición selectiva de la recaptación de serotonina. Sin
embargo, también es un agonista parcial de los receptores serotoninérgicos
5-HT1A. Se desconocen el resultado neto de esta acción en la transmisión sero-
toninérgica y su función en el efecto antidepresivo de la vilazodona, pero po-
dría explicar la ausencia de efectos secundarios sexuales significativos durante
los estudios clínicos. No se ha estudiado la eficacia del fármaco más allá de las
8 semanas de tratamiento. La actividad de la vilazodona se debe principalmen-
te al fármaco original. Su farmacocinética (de 5 mg a 80 mg) es dependiente de
la dosis. Se consigue una concentración en el plasma en equilibrio estacionario
al cabo de unos 3 días. Se elimina principalmente mediante el metabolismo he-
pático con una semivida terminal de unas 25 h.
Formas farmacéuticas y preparaciones

La vilazodona está disponible como comprimidos de 10, 20 y 40 mg.
La dosis recomendada para la vilazodona es de 40 mg una vez al día. Se debe
ajustar la dosis hasta los 40 mg, comenzando con una dosis inicial de 10 mg
una vez al día durante 7 días, seguida de 20 mg una vez al día durante otros
7 días más, y luego incrementar hasta 40 mg una vez al día. Se debe tomar con
alimentos, porque si no puede dar lugar a una concentración inadecuada del
fármaco y podría disminuir su eficacia. Cuando se suspenda definitivamente
el tratamiento, se debe reducir la dosis gradualmente para evitar los síntomas
de abstinencia.
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Interacciones
Al igual que la mayoría de los antidepresivos, no se debe utilizar la vilazodona
a la vez que un IMAO ni a menos de 14 días de retirar o comenzar con alguno.
La dosis de vilazodona se debe reducir a 20 mg cuando se administre a la
vez que los inhibidores potentes del CYP 3A4. El uso concomitante con induc-
tores del CYP 3A4 puede dar lugar a una concentración inadecuada del fárma-
co y podría disminuir su eficacia. No se ha evaluado el efecto de los inductores
del CYP 3A4 sobre la exposición sistémica a la vilazodona.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas más frecuentes que se observaron durante los estudios
clínicos fueron diarrea, náuseas, vómitos e insomnio. Se ha evaluado el efecto
de la vilazodona (20, 40, 60 y 80 mg) sobre el intervalo QTc en un estudio alea-
torizado exhaustivo del QTc con grupos en paralelo con control con actividad
(moxifloxacino 400 mg) y con placebo en 157 personas sanas. El estudio fue
capaz de detectar efectos pequeños. El extremo superior del intervalo de con-
fianza al 90 % para el intervalo QTc más largo, corregido con la referencia y
ajustado con placebo, estaba por debajo de 10 ms, según el método de correc-
ción individual (QTcI). Esto está por debajo del umbral de problemas clínicos.
No obstante, se desconoce si una dosis de 80 mg resulta adecuada para repre-
sentar una exposición clínica elevada. Las reacciones adversas asociadas a la
sobredosis de vilazodona con dosis de 200-280 mg que se observaron en los
estudios clínicos fueron síndrome serotoninérgico, aletargamiento, inquietud,
alucinaciones y desorientación.
No hay datos comparativos con humanos referentes al uso de la vilazodona
durante el embarazo, ni hay datos con humanos referentes a la concentración
del fármaco en la leche materna.
No se ha estudiado la inocuidad ni la eficacia de la vilazodona en los niños.
No se recomienda el ajuste de la dosis en función de la edad ni para los pa-
cientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se ha estudiado la vila-
zodona en los pacientes con insuficiencia hepática grave. No se recomienda el
ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal ya sea leve, moderada
o grave.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «Selective Serotonin Reuptake In-
hibitors», apartado 31-27, pág. 3190, en la novena edición de Comprehensive Textbook of
Psychiatry.
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28
Antagonistas de serotonina y dopamina,
y fármacos de acción similar
(antipsicóticos atípicos
o de segunda generación)
Los antagonistas de serotonina y dopamina (ASD), también conocidos como

antipsicóticos atípicos o de segunda generación, han justificado ciertamente los
numerosos términos que definen su función como psicótropos. El término atí-
pico hace referencia a la diferencia principal que los distingue de los antipsicó-
ticos típicos o convencionales porque tienen una aplicación más amplia que los
antagonistas del receptor de la dopamina de primera generación (ARD). Desde
la última edición, se han autorizado todos los antipsicóticos de segunda genera-
ción como monoterapia o tratamiento complementario para el tratamiento del
trastorno bipolar, algunos también se han autorizado para la depresión mayor
y otros se han utilizado para el trastorno de ansiedad generalizada. Como cada
uno sirve para varias indicaciones, se ha añadido un apartado en cada fármaco
para especificar las indicaciones autorizadas por la Food and Drug Adminis-
tration (FDA).
Los antipsicóticos de segunda generación son la risperidona (incluida su for-
mulación de acción prolongada), la olanzapina, la olanzapina para suspensión
inyectable de liberación prolongada, la quetiapina, la quetiapina XR, la zipra-
sidona, el aripiprazol, la paliperidona, el palmitato de paliperidona (para libe-
ración prolongada), la asenapina, la lurasidona, la clozapina y la iloperidona.
MECANISMOS DE ACCIÓN
El término ASD define su perfil neurorreceptor con más preferencia por el blo-
queo del receptor de tipo 2 (5-HT2) de la serotonina en relación con el D2 de la
dopamina que los ARD típicos convencionales que antes constituían el trata-
miento fundamental. La estructura química, la afinidad por los receptores y el
conjunto de efectos secundarios son diferentes en todos ellos. Ningún ASD tiene
la misma combinación de afinidades por los receptores, y se desconoce la con-
tribución relativa de la interacción con cada receptor sobre los efectos clínicos.
Los ASD también tienen una mayor afinidad específica por el sistema do-
paminérgico mesolímbico que por el cuerpo estriado y, en algunos casos, con-
llevan la disociación rápida del receptor D2. Se ha propuesto que estas pro-
piedades explican que los ASD se toleren mejor. Los fármacos de segunda
generación han reemplazado en buena parte a los ARD porque se considera
que tienen menos riesgo de efectos secundarios extrapiramidales (SEP) y, por
lo tanto, eliminan la necesidad de utilizar anticolinérgicos. Los fármacos de
segunda generación también resultan eficaces para el tratamiento del trastorno
bipolar y los trastornos del estado de ánimo con rasgos psicóticos o maníacos o
depresivos. Unos pocos también se han autorizado para el tratamiento del tras-
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torno depresivo mayor (TDM) y también están indicados para el trastorno de

ansiedad generalizada.
Riesgo de aumento de peso. Aunque traen consigo un riesgo más bajo,
pero no ausente, de SEP, algunos de los fármacos en este grupo producen a me-
nudo un aumento de peso significativo que, a su vez, incrementa la probabilidad
de que aparezca una diabetes mellitus. Aunque la olanzapina y la clozapina den
cuenta de la mayoría de los casos de diabetes mellitus provocada por fármacos
mientras que ni la ziprasidona ni el aripiprazol suponen ningún riesgo, la FDA
ha instado a que todos los ASD lleven una etiqueta donde se advierta que hay
que vigilar de cerca a los pacientes que tomen estos fármacos, recomendando
las directrices que siguen para todos los antipsicóticos de segunda generación:
1. Antecedentes personales y familiares de obesidad, diabetes, dislipidemia,

hipertensión y enfermedad cardiovascular.
2. Peso y altura (para poder calcular el índice de masa corporal).
3. Perímetro de la cintura (a la altura del ombligo).
4. Presión arterial.
5. Glucemia en ayunas.
6. Lipidemia en ayunas.
Los pacientes que ya padecen diabetes deben ser vigilados con regularidad,
y deben medirse la HgA1C y, en algunos casos, la concentración de insulina.
Entre estos fármacos, la clozapina es un caso aparte puesto que no se considera
un fármaco de primera línea a causa de los efectos secundarios y porque hay
que realizar análisis todas las semanas. Aunque sea muy eficaz para tratar la
manía y la depresión, no constan entre las indicaciones de la clozapina autori-
zadas por la FDA.
Aunque al comienzo se autorizaran para tratar la esquizofrenia y la manía
aguda, algunos de estos fármacos han sido autorizados como tratamiento com-
plementario del TDM y de la depresión resistente al tratamiento convencional.
También son útiles para el trastorno por estrés postraumático y para los tras-
tornos de ansiedad, y aunque los médicos tienden a utilizarlos en alteraciones
del comportamiento asociadas a demencia, en Estados Unidos todos los ASD
llevan un recuadro de advertencia de la FDA relacionado con los efectos adver-
sos cuando se utilizan en los ancianos con psicosis relacionadas con demencia,
porque estos pacientes tienen más riesgo (de 1,6 a 1,7 veces mayor) de muerte
que con el placebo. Todos estos fármacos se consideran de primera línea para
la esquizofrenia, excepto la clozapina, que podría ocasionar efectos adversos
hemáticos que requieren análisis de sangre semanales.
Esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo. Los ASD resultan eficaces
a la hora de tratar las psicosis agudas y crónicas, como la esquizofrenia y el
trastorno esquizoafectivo, en los adultos y en los adolescentes. Los ASD son
tan buenos o mejores que los antipsicóticos típicos (ARD) para tratar los sínto
mas positivos de la esquizofrenia, y mejores que los ARD para tratar los sín
tomas negativos. En comparación con las personas tratadas con ARD, quienes
siguen un tratamiento con ASD tienen menos recidivas y hay que hospitalizarlos
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28 · ANTAGONISTAS DE SEROTONINA Y DOPAMINA… 219
con menos frecuencia, visitan menos las urgencias, telefonean menos a los pro-
fesionales de salud mental y hay que tratarlos menos en los programas de día.
Dado que la clozapina tiene unos efectos adversos potencialmente mortales,
sólo resulta apropiada para los pacientes con esquizofrenia que son resistentes
a los demás antipsicóticos. La clozapina también está indicada para el trata-
miento de personas con discinesia tardía intensa (que se puede revertir con
dosis altas en algunos casos) y en quienes tienen un umbral bajo para los SEP.
A las personas que toleran la clozapina les va bien con un tratamiento a largo
plazo. La eficacia de este fármaco se puede incrementar mediante tratamiento
adyuvante con risperidona, que incrementa la concentración de la clozapina y,
a veces, da lugar a una mejora clínica espectacular.
Trastornos del estado de ánimo. Todos los ASD están autorizados por la
FDA para el tratamiento de la manía aguda. Algunos, como el aripiprazol,
la olanzapina, la quetiapina y la quetiapina de liberación prolongada, también
están permitidos para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar
a modo de monoterapia o de tratamiento complementario. Los ASD mejoran
los síntomas depresivos de la esquizofrenia, y tanto los experimentos clínicos
como los estudios clínicos demuestran que todos los ASD son adyuvantes de
los antidepresivos en el tratamiento agudo de la depresión mayor. En estos mo-
mentos se ha autorizado la olanzapina en politerapia con la fluoxetina para la
depresión resistente al tratamiento, y el aripiprazol y la quetiapina de liberación
prolongada están indicados para el tratamiento complementario a los antide-
presivos para el TDM. La quetiapina y la quetiapina de liberación prolongada
también están autorizadas para la depresión bipolar, y la FDA ha autorizado
una politerapia fija de olanzapina y fluoxetina para el tratamiento de la depre-
sión bipolar aguda.
Otras indicaciones. Aproximadamente el 10 % de los pacientes esquizo-
frénicos muestran por fuera un comportamiento agresivo o violento. Los ASD
resultan eficaces a la hora de tratar tal agresividad. Otras indicaciones no auto-
rizadas son demencia del sida, trastornos del espectro autista, enfermedad de
Gilles de la Tourette, enfermedad de Huntington y síndrome de Lesch-Nyhan.
La risperidona y la olanzapina se han utilizado para controlar la agresión y la
autolesión en los niños. Estos fármacos también se han administrado a la vez
que los simpaticomiméticos, como el metilfenidato o la dextroanfetamina, a los
niños con un trastorno de déficit de atención con hiperactividad que padecen a
la vez trastorno de oposición desafiante o bien trastorno de conducta. Los ASD,
en especial la olanzapina, la quetiapina y la clozapina, resultan útiles para las
personas que tienen una discinesia tardía grave. También resultan eficaces para
tratar la depresión psicótica y la psicosis debida a traumatismo cefálico, demen-
cia o tratamiento farmacológico.
El tratamiento con los ASD disminuye el riesgo de suicidio y de intoxicación
con agua en los pacientes con esquizofrenia. Los pacientes con trastorno obse-
sivo-compulsivo (TOC) resistentes al tratamiento han respondido a los ASD;
no obstante, algunas personas tratadas con ellos han observado la aparición
de síntomas emergentes por el tratamiento del TOC. Algunos pacientes con el
trastorno de personalidad límite mejoran con los ASD.
Existen datos que sugieren que el tratamiento con los ARD convencionales
tiene efectos protectores contra la progresión de la esquizofrenia cuando se uti-
lizan durante el primer episodio de psicosis. Los estudios en marcha están exa-
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Tabla 28-1
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Comparación de dosis habituala para algunos antipsicóticos de segunda generación disponibles para la esquizofrenia
Margen de dosis para el Dosis máxima
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Antipsicótico Dosis inicial típica tratamiento de mantenimiento Ajuste recomendada
Aripiprazol (comprimidos) 10-15 mg una vez al día 10-30 mg/día No se incrementará la dosis antes 30 mg/día
de las 2 semanas
Asenapina 5 mg dos veces al día 10 mg dos veces al día No necesita ajuste 20 mg/día
Clozapina (comprimidos) 12,5 mg una o dos veces 150-300 mg/día en varias dosis Se incrementará la dosis a 25-50 mg el 900 mg/día
al día o 200 mg como una única segundo día. Se pueden realizar más
dosis por la tarde incrementos diarios de 25-50 mg hasta
alcanzar la dosis de 300-450 mg/día. Los
incrementos posteriores de la dosis no
deben hacerse más de una o dos veces a
la semana y nunca superarán los 100 mg
Iloperidona 1 mg dos veces al día 12-24 mg/día en varias dosis Se comenzará con 1 mg dos veces al día y 24 mg/día
luego 2, 4, 6, 8 y 12 mg dos veces al día.
Se realizará durante 7 días
Lurasidona 40 mg/día 40-80 mg/día No necesita ajuste 120 mg/día
Olanzapina (comprimidos 5-10 mg/día 10-20 mg/día Se recomienda incrementar la dosis 5 mg 20 mg/ día
y comprimidos una vez al día cuando sea necesario
bucodispersables) a intervalos que no sean inferiores a
1 semana
Paliperidona (comprimidos 3-9 mg una vez al día 3-6 mg/día La concentración plasmática alcanza el 12 mg/día
de liberación prolongada) máximo aproximadamente 24 h después
de la dosis
Quetiapina (comprimidos) 25 mg dos veces al día La dosis más baja con la que Se debe subir en incrementos de 25-50 mg 800 mg/día
se mantenga la remisión dos o tres veces al día al segundo y
tercer días, a medida que se tolere, hasta
alcanzar la dosis deseada de 500 mg/día
el cuarto día (administrada en dos o tres
dosis al día). Si se necesitan más ajustes
de la dosis, serán de 25-50 mg dos veces
al día y se efectuarán a intervalos de más
de 2 días
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Risperidona (comprimidos 1 mg una vez al día 2-6 mg una vez al día Se debe incrementar a 2 mg una vez al día 16 mg/día
y solución oral) el segundo día y a 4 mg una vez al día el
tercero. En algunos pacientes habrá que
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ajustar la dosis más despacio. Cuando
hay que ajustarla, se recomiendan
incrementos de 1-2 mg/día a intervalos de
más de 1 semana
Risperidona i.m. 25-50 mg cada 2 semanas Se debe comenzar con Dosis inicial: 25 mg cada 2 semanas 50 mg durante
de acción prolongada risperidona oral durante 2 semanas
3 semanas
Ziprasidona (cápsulas) 20 mg dos veces al día 20-80 mg dos veces al día Los ajustes de la dosis se basarán en cada 80 mg dos veces
con comida cuadro clínico, y se pueden realizar a al día
intervalos de más de 2 días
Ziprasidona (i.m.) Para la agitación aguda: No aplicable Para la agitación aguda, se pueden Para la agitación
10-20 mg, según se administrar dosis de 10 mg cada 2 h, y aguda:
necesite, hasta un de 20 mg cada 4 h hasta un máximo de 40 mg/día, un
máximo de 40 mg/día 40 mg/día máximo de
3 días seguidos
i.m., intramuscular.
a En poblaciones especiales se podrían necesitar ajustes de la dosis.
Nota: información tomada de la ficha técnica de cada fármaco en Estados Unidos.
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minando si los ASD en los pacientes de riesgo con indicios tempranos de enfer-
medad prevendrían el deterioro, lo que mejoraría los desenlaces a largo plazo.
Efectos adversos. Los ASD comparten un espectro parecido de reaccio-
nes adversas, pero la frecuencia o gravedad de aparición difieren considera-
blemente. Los efectos secundarios específicos más corrientes de cada ASD se
señalan en la explicación de cada fármaco.
RISPERIDONA
Indicaciones
La risperidona está indicada para el tratamiento intenso y rápido, y de manteni-
miento, de la esquizofrenia en los adultos, y para el tratamiento de la esquizo-
frenia en los adolescentes de 13 a 17 años. También se recomienda su uso en el
tratamiento a corto plazo de los episodios maníacos agudos o mixtos asociados
al trastorno bipolar I en los adultos y en los niños y en los adolescentes de 10 a
17 años. La combinación de risperidona con litio o valproato está indicada para
el tratamiento a corto plazo de episodios maníacos agudos o mixtos asociados
al trastorno bipolar I.
La risperidona también está indicada para el tratamiento de la irritabilidad
asociada al trastorno autista en los niños y adolescentes de 5 a 16 años, entre
ellos, los síntomas de agresión hacia los otros, las autolesiones deliberadas, los
ataques de cólera y los cambios rápidos del estado de ánimo.
Farmacología
La risperidona es un benzisoxazol cuyo metabolismo hepático de primer paso
la convierte en 9-hidroxirrisperidona, un metabolito con una actividad antipsi-
cótica equivalente. La concentración plasmática máxima se alcanza al cabo de
1 h para el compuesto original, y de 3 h para el metabolito. La risperidona tie-
ne una biodisponibilidad del 70 % y la semivida combinada de la risperidona
y la 9-hidroxirrisperidona ronda las 20 h, por lo que resulta eficaz con una
dosis al día. La risperidona es un antagonista de los receptores serotoninérgi
cos 5-HT2A, dopaminérgicos D2, histaminérgicos H1 y adrenérgicos α1 y α2. Tie-
ne poca afinidad por los receptores colinérgicos muscarínicos y adrenérgicos α.
Aunque sea un antagonista de los receptores D2 tan potente como el haloperi-
dol, la risperidona es mucho menos probable que provoque un SEP en los hu-
manos cuando la dosis de risperidol está por debajo de 6 mg/día.
Dosificación
El intervalo y la frecuencia de dosis recomendados para la dosis de risperidona
han cambiado desde que el fármaco empezó a tener aplicaciones clínicas. Está
disponible en comprimidos de 0,25, 0,5, 1, 2, 3 y 4 mg, y una solución oral de
1 mg/ml. La dosis inicial suele ser de 1 mg a 2 mg por la noche, que luego se
puede incrementar a 4 mg/día. Los estudios de tomografía por emisión de posi-
trones (TEP) han mostrado que las dosis de 1 mg/día a 4 mg/día proporcionan
el bloqueo de D2 necesario para obtener un efecto terapéutico. Primero se creía
que, debido a su corta semivida de eliminación, debía tomarse dos veces al día,
pero los estudios han demostrado que tiene la misma eficacia con una única
dosis al día. Las dosis por encima de 6 mg/día llevan asociada una mayor in-
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cidencia de los efectos adversos, particularmente el SEP. No existe correlación

entre la concentración plasmática y el efecto terapéutico. Las pautas posológi-
cas para los adolescentes y para los niños son diferentes de las de los adultos,
que requieren una dosis inicial más baja; las dosis más altas van acompañadas
de más efectos adversos.
Efectos secundarios
Los SEP de la risperidona son en buena parte dependientes de la dosis y se tendía
a utilizar dosis más bajas de lo que se recomendó inicialmente. El uso de la rispe-
ridona trae consigo aumento de peso, ansiedad, náuseas y vómitos, rinitis, disfun-
ción eréctil, disfunción orgásmica e incremento de la pigmentación. Las razones
relacionadas con la risperidona que con más frecuencia acarrean su suspensión
definitiva son SEP, mareos, hipercinesias, somnolencia y náuseas. Se puede pro-
ducir una elevación notable de la prolactina. El aumento de peso se produce con
más frecuencia al utilizar la risperidona con los niños que con los adultos.
La risperidona también está disponible como un comprimido bucodispersa-
ble, que puede encontrarse en preparaciones de 0,5 y 2 mg, y en una formula-
ción de liberación prolongada, que se administra por inyección intramuscular
(i.m.) cada 2 semanas. La dosis puede ser de 25, 50 o 75 mg. La risperidona oral
se debe administrar junto con la formulación de liberación prolongada durante
las primeras 3 semanas antes de suspenderla definitivamente.
La inhibición del citocromo P450 (CYP) 2D6 por fármacos como la paroxetina
y la fluoxetina bloquea la formación del metabolito activo de la risperidona. La
risperidona es un inhibidor débil del CYP2D6 y tiene poco efecto sobre otros
fármacos. La politerapia de risperidona con inhibidores selectivos de la recap-
tación de serotonina (ISRS) puede dar lugar a una elevación significativa de
la prolactina, que conllevaría galactorrea y aumento de tamaño de las mamas.
PALIPERIDONA
Indicaciones
La paliperidona está indicada para el tratamiento rápido e intenso de la esqui-
zofrenia, y su tratamiento de mantenimiento. También está recomendada para
el tratamiento rápido e intenso del trastorno esquizoafectivo como monoterapia
o como complemento de los timorreguladores o de los antidepresivos.
Farmacología
La paliperidona es un derivado del benzisoxazol y constituye el principal meta-
bolito activo de la risperidona. La FDA la autorizó para el tratamiento de la es-
quizofrenia. La concentración plasmática máxima (Cmáx) se alcanza unas 24 h
después de administrar la dosis, y las concentraciones en equilibrio estaciona-
rio se consiguen en menos de 4 o 5 días. Las isoenzimas hepáticas CYP 2D6 y
CYP 3A4 intervienen poco en el metabolismo y la eliminación de la paliperi-
dona, por lo que no se requiere un ajuste de la dosis en los pacientes con insufi-
ciencia hepática leve o moderada.
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Dosificación
La paliperidona está disponible en comprimidos de 3, 6 y 9 mg. La dosis re-
comendada es de 6 mg una vez al día administrada por la mañana. Se puede
tomar con o sin comida, y debe tragarse entera. También está disponible como
comprimidos de liberación prolongada, que también están disponibles en for-
mulaciones de 3, 6 y 9 mg para administrar una vez al día. Se recomienda no
administrar más de 12 mg/día.
Efectos secundarios
Se debe reducir la dosis de paliperidona en los pacientes con insuficiencia re-
nal. Podría provocar más sensibilidad a temperaturas extremas (con mucho frío
o con mucho calor). En ocasiones incrementa el intervalo QT (QTc), por lo que
se evitará la politerapia con otros fármacos que alargan el intervalo QT. Podría
producir hipotensión ortostática, taquicardia, somnolencia, acatisia, distonía,
SEP y parkinsonismo.
Otras formulaciones
El palmitato de paliperidona es un antipsicótico atípico inyectable una vez al
mes autorizado por la FDA para la esquizofrenia aguda y para el tratamiento
de mantenimiento de la esquizofrenia. Este éster palmítico de la paliperidona
es una suspensión acuosa que utiliza moléculas nanocristalinas. El fármaco se
libera rápidamente para alcanzar el equilibrio estacionario, y la concentración
plasmática activa se consigue el primer día. No se necesita la formulación oral
concurrente. La semivida es de 25 a 49 días. Mientras que la administración
simultánea de carbamazepina hace disminuir la concentración de paliperidona,
el valproato semisódico la incrementa. Hasta el 60 % de la paliperidona se ex-
creta intacta por los riñones, lo que significa que los pacientes con insuficiencia
renal requieren una dosis menor.
Dosificación
El palmitato de paliperidona está disponible en formulaciones de 39, 78, 117,
156 y 234 mg: la dosis de 234 mg de palmitato de paliperidona es equivalen-
te a 12 mg de paliperidona oral, 117 mg equivalen a 6 mg, y las de 39 y 78 mg
equivalen a 3 mg. Se administra en dos dosis de carga consecutivas mediante
inyección i.m. en el deltoides: la primera, de 234 mg, y al cabo de 7 a 10 días,
una de 156 mg. Se recomiendan las inyecciones mensuales de 117 mg, aunque
se puedan usar las dosis más altas o más bajas según el cuadro clínico. Las pri-
meras dos inyecciones deben colocarse en el músculo deltoides porque la con-
centración plasmática es un 28 % más alta con la administración en este frente
a la administración en el glúteo. Las inyecciones posteriores se pueden alternar
entre el glúteo y el deltoides.
OLANZAPINA
Indicaciones
La olanzapina está indicada para el tratamiento de la esquizofrenia. Por vía oral
se puede emplear como monoterapia para el tratamiento agudo de los episodios
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maníacos o mixtos que acompañan al trastorno bipolar I y para el tratamiento

de mantenimiento del trastorno bipolar I. Por vía oral también está indicada
como complemento del litio o el valproato para el tratamiento de los episodios
maníacos o mixtos que acompañan al trastorno bipolar I, y también se puede
utilizar en politerapia con la fluoxetina para el tratamiento de los episodios de-
presivos relacionados con el trastorno bipolar I.
La politerapia oral de olanzapina y fluoxetina está indicada para el trata-
miento de la depresión resistente al tratamiento, mientras que la monoterapia
de olanzapina no lo está.
Farmacología
Alrededor del 85 % de la olanzapina se absorbe en el tubo digestivo y en torno
al 40 % de la dosis se inactiva tras el metabolismo hepático de primer paso. La
concentración máxima se alcanza al cabo de 5 h y la media de la semivida es de
31 h (intervalo: 21-54 h). Se administra en una única dosis diaria. Además del
antagonismo de los receptores 5-HT2A y D2, la olanzapina también antagoniza
en los receptores D1, D4, α1, 5-HT1A, muscarínico M1 a M5, y H1.
Dosificación
La olanzapina está disponible en comprimidos orales de 2,5, 5, 7,5, 10 y 20 mg
y en comprimidos de forma bucodispersables. La dosis inicial para el trata-
miento de la psicosis suele ser de 5 o 10 mg, y para el tratamiento de la manía
aguda de 10 o 15 mg una vez al día. También está disponible como comprimi-
dos bucodispersables de 5, 10, 15 y 20 mg, que podrían ser útiles para los pa-
cientes con problemas para tragar píldoras o que «se les quedan» en la mejilla.
Se recomienda una dosis diaria inicial de 5-10 mg. Después de 1 semana se
aumentará a 10 mg/día. Dado que la semivida es larga, se debe dejar 1 semana
para conseguir cada nueva concentración sanguínea en equilibrio estacionario.
El intervalo clínico de la dosis varía, y el más utilizado es de 5-20 mg/día, pero
se necesitarían 30-40 mg/día para los pacientes resistentes al tratamiento. Sin
embargo, hay que tener cuidado porque las dosis más elevadas conllevan un
incremento de los SEP y otros efectos adversos, y las dosis por encima de los
20 mg/día no se estudiaron en los estudios fundamentales que condujeron a la
autorización de la olanzapina.
La forma parenteral de la olanzapina está indicada para el tratamiento de
la agitación aguda asociada a la esquizofrenia y al trastorno bipolar, y la do-
sis i.m. es de 10 mg. No se ha autorizado la administración simultánea con las
benzodiazepinas.
Otras formulaciones
La olanzapina está disponible como una suspensión inyectable de liberación
prolongada, que es una inyección i.m. de atípico indicada para el tratamiento
de la esquizofrenia. Se inyecta profundamente en la región glútea y no se debe
administrar por vía intravenosa ni subcutánea, ni está autorizada para su ad-
ministración en el deltoides. Antes de administrar la inyección, el enfermero
debe aspirar la jeringuilla durante varios segundos para asegurarse de que no
hay sangre. Lleva un recuadro de advertencia para el síndrome postinyección
con sedación/delirio (PDSS, postinjection delirium sedation syndrome). Los
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pacientes corren el riesgo de sedación intensa (incluso de coma) y se deben ob-

servar durante 3 h después de cada inyección en una instalación homologada.
En los estudios comparativos todos los pacientes con PDSS se recuperaron y
no se describieron muertes. Se ha propuesto que el PDSS se debe al incremento
de la concentración de la olanzapina provocada por la ruptura accidental de un
vaso sanguíneo, lo que ocasionaría la sedación extrema o el delirio. Los pacien-
tes se deben tratar como recomiende la práctica clínica y, si es necesario, se les
vigilará en una instalación apta para la reanimación. La inyección se puede ad-
ministrar cada 2 o 4 semanas según las directrices de dosificación.
La fluvoxamina y la cimetidina incrementan la concentración plasmática de
la olanzapina, mientras que la carbamazepina y la fenitoína la disminuyen. El
etanol incrementa la absorción de la olanzapina en más del 25 %, lo que con-
duce a un incremento de la sedación. La olanzapina tiene poco efecto sobre el
metabolismo de otros fármacos.
Efectos secundarios
A diferencia de la clozapina, la olanzapina siempre provoca un aumento de peso
con mayor frecuencia y en mayor cuantía que los otros atípicos. Este efecto no
está relacionado con la dosis y perdura en el tiempo. Los datos de los estudios
clínicos sugieren que alcanza un máximo tras 9 meses, y luego podría continuar
incrementándose más despacio. El uso de olanzapina trae consigo somnolencia,
xerostomía, mareos, estreñimiento, dispepsia, incremento del apetito, acatisia y
temblores. Un pequeño número de pacientes (2 %) necesitará suspender defini-
tivamente el uso del fármaco debido al aumento de las transaminasas. Hay un
riesgo de SEP relacionado con la dosis. El fabricante recomienda una evaluación
«periódica» de la glucemia y de las transaminasas durante el tratamiento con la
olanzapina. Hay una advertencia impuesta por la FDA sobre el incremento del
riesgo de accidente cerebrovascular entre los pacientes con demencia tratados
con olanzapina, pero este riesgo es pequeño y está más que compensado por la
mejoría del control del comportamiento que producirá el tratamiento.
QUETIAPINA
Indicaciones
La quetiapina está indicada para el tratamiento de la esquizofrenia así como el
tratamiento agudo de episodios maníacos relacionados con el trastorno bipo-
lar I, como monoterapia y como complemento del litio o del valproato semi-
sódico. También está indicada como monoterapia para el tratamiento rápido e
intenso de los episodios depresivos que acompañan al trastorno bipolar y como
tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar I como complemento al li-
tio o al valproato semisódico.
Farmacología
La quetiapina es una dibenzotiazepina cuya estructura está relacionada con la
clozapina, pero cuyos efectos bioquímicos son notablemente diferentes. Se ab-
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sorbe rápidamente en el tubo digestivo y la concentración plasmática máxima

se alcanza al cabo de 1-2 h. La semivida en equilibrio estacionario es de unas
7 h y la dosis óptima es de dos o tres veces al día. La quetiapina, además de ser
un antagonista de los receptores D2 y 5-HT2, también bloquea los 5-HT6, D1 y
H1, y α1 y α2. No bloquea los receptores muscarínicos ni de las benzodiazepi-
nas. El antagonismo de la quetiapina sobre los receptores suele ser menor que
el de otros antipsicóticos, y no trae consigo el SEP.
Dosificación
La quetiapina está disponible en comprimidos de 25, 100 y 200 mg. Según los
datos de los estudios clínicos, el fabricante de la quetiapina ha recomendado
que la dosis comience a 25 mg dos veces al día, con un incremento de 25-50 mg
por dosis cada 2 a 3 días hasta alcanzar los deseados 300-400 mg/día. Los es-
tudios han mostrado su eficacia en el intervalo de 300-800 mg/día. En realidad,
una dosificación más alta se tolera mejor y resulta más eficaz. Se ha hecho evi-
dente que la dosis deseada se puede alcanzar con más rapidez y que algunos
pacientes se benefician de dosis de hasta 1 200-1 600 mg/día. A pesar de su
corta semivida de eliminación, la quetiapina se puede administrar a muchos
pacientes una vez al día. Esto es coherente con la observación de que el recep-
tor de la quetiapina sigue ocupado incluso cuando la concentración en la sangre
ha disminuido notablemente. Para el insomnio se ha utilizado la quetiapina en
dosis de 25-300 mg por la noche.
Otras formulaciones
La quetiapina de liberación prolongada tiene una biodisponibilidad comparable
a una dosis equivalente que se administre dos o tres veces al día. La quetiapina
de liberación prolongada se administra una vez al día, preferentemente por la
tarde 3-4 h antes de acostarse, sin alimentos o con una comida ligera para pre-
venir un incremento en la Cmáx. La dosis inicial usual es de 300 mg y se puede
incrementar a 400 u 800 mg.
Tiene todas las indicaciones anteriores y, además, se recomienda como com-
plemento de antidepresivos para el tratamiento del TDM.
Se han estudiado bien las posibles interacciones entre la quetiapina y otros fár-
macos. Aparte del hallazgo de que la fenitoína multiplica por cinco la elimi-
nación de la quetiapina, no se han observado interacciones farmacocinéticas
importantes.
Efectos secundarios
La somnolencia, la hipotensión postural y los mareos son los efectos adversos
más habituales de la quetiapina. Suelen ser transitorios y se tratan mejor con
el ajuste ascendente y paulatino de la dosis inicial. La quetiapina es el ASD
que tiene menos probabilidad de provocar el SEP, independientemente de la
dosis. Esto resulta particularmente útil al tratar a pacientes con la enfermedad
de Parkinson que padecen una psicosis provocada por el agonista de la dopa-
mina. La elevación de la prolactina es infrecuente, y de llegarse a producir, es
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transitoria y leve. La quetiapina trae consigo un aumento de peso transitorio y

moderado en algunas personas, pero algún que otro paciente acaba ganando un
peso considerable. La relación entre la quetiapina y la aparición de diabetes no
se ha establecido con tanta claridad como cuando la causa está en la olanzapi-
na. También se pueden producir incrementos pequeños de la frecuencia cardía-
ca, estreñimiento e incremento transitorio de las transaminasas hepáticas. La
preocupación inicial sobre la formación de cataratas, que se basaba en los estu-
dios con animales, no se ha confirmado desde que el fármaco tiene uso clínico.
No obstante, sería prudente buscar anomalías en el cristalino al comienzo del
tratamiento y después con cierta periodicidad.
ZIPRASIDONA
Indicaciones
La ziprasidona está indicada para el tratamiento de la esquizofrenia. También
se recomienda como monoterapia para el tratamiento intenso y rápido de los
episodios maníacos o mixtos relacionados con el trastorno bipolar I y como
complemento al litio o al valproato para el tratamiento de mantenimiento del
trastorno bipolar I.
Farmacología
La ziprasidona es una benzisotiazolil-piperazina cuya concentración plasmáti-
ca máxima se alcanza al cabo de 2-6 h. Se alcanza una concentración en equi-
librio estacionario, cuya duración oscila entre 5 h y 10 h, entre el primer y el
tercer día de tratamiento. La semivida terminal media en equilibrio estaciona-
rio oscila de 5 h a 10 h, lo que explica la recomendación de que se administre la
dosis dos veces al día. La biodisponibilidad se duplica cuando se toma la zipra-
sidona con alimentos y, por lo tanto, se debe tomar con las comidas.
La concentración plasmática máxima de la ziprasidona i.m. se produce al
cabo de 1 h aproximadamente, con una semivida de 2-5 h.
La ziprasidona, al igual que otros ASD, bloquea los receptores 5-HT2A y D2.
También es un antagonista de los receptores 5-HT1D, 5-HT2C, D3, D4, α1 y H1.
Tiene una afinidad muy baja por los receptores D1, M1 y α2. También tiene ac-
tividad agonista sobre los receptores 5-HT1A de la serotonina y es un ISRS y
un inhibidor de la recaptación de la noradrenalina. Esto es coherente con las
observaciones clínicas de que la ziprasidona tiene efectos de tipo antidepresivo
en los pacientes no esquizofrénicos.
Dosificación
La ziprasidona está disponible en cápsulas de 20, 40, 60 y 80 mg. La de uso
i.m. viene en un vial de 20 mg/ml de un solo uso. La dosis por vía oral se
iniciará a 40 mg/día distribuidos en dos dosis diarias. Los estudios han de-
mostrado que resulta eficaz en el intervalo de 80-160 mg/día, distribuidos en
dos dosis al día. En la práctica clínica se están utilizando dosis de incluso
240 mg/día. La dosis i.m. recomendada es de 10-20 mg cada 2 h para la dosis
de 10 mg y cada 4 h para la dosis de 40 mg. La dosis total máxima al día por
vía i.m. es de 40 mg.
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Sin contar las interacciones con otros fármacos que alargan el comple-
jo QTC, es poco probable que la ziprasidona tenga interacciones farmacológi-
cas significativas desde el punto de vista clínico.
Efectos secundarios
Los efectos adversos más frecuentes de pacientes que toman ziprasidona son
somnolencia, cefaleas, mareos, náuseas y sensación presincopal. Casi no tiene
efectos significativos fuera del sistema nervioso central, no suele traer consi-
go aumento de peso ni provoca una elevación prolongada de la prolactina. La
preocupación sobre la prolongación del complejo QTc impidió que algunos mé-
dicos la utilizaran como primera elección. Se ha demostrado que el intervalo QTc
se incrementa en los pacientes tratados con 40 y 120 mg/día. La ziprasidona es-
tá contraindicada en politerapia con otros fármacos que se sabe que prolongan
el intervalo QTc, entre los que se encuentran, sin ser los únicos, la dofetilida, el
sotalol, la quinidina, otros antiarrítmicos de las clases Ia y III, la mesoridazina,
la tioridazina, la clorpromazina, el droperidol, la pimozida, el esparfloxacino, el
gatifloxacino, el moxifloxacino, la halofantrina, la mefloquina, la pentamidina,
el trióxido de arsénico, el acetato de levacetilmetadol, el dolasetrón, el probucol
y el tacrolimús. Se debe evitar la ziprasidona en los pacientes con el síndrome de
QT largo congénito y en los pacientes con antecedentes de arritmias cardíacas.
ARIPIPRAZOL
Al igual que los ASD, el aripiprazol es un potente antagonista de 5-HT2A y está
indicado para el tratamiento de la esquizofrenia y de la manía aguda. También
está autorizado para aumento de antidepresivos en el TDM. Sin embargo, a
diferencia de los ASD, el aripiprazol no es un antagonista de D2 sino un ago-
nista parcial de D2. Los agonistas parciales de D2 compiten con la dopamina
endógena por los receptores D2, lo que produce una reducción funcional de la
actividad de la dopamina. Dado que la esquizofrenia y la manía son trastornos
relacionados con un incremento de la actividad de la dopamina, esta reducción
explicaría su efecto terapéutico. El aripiprazol es un derivado de la quinolina.
Indicaciones
El aripiprazol está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia. Los estu-
dios a corto plazo de 4 a 6 semanas que lo compararon con el haloperidol y con
la risperidona en los pacientes con esquizofrenia y con trastorno esquizoafec-
tivo han demostrado que son igualmente útiles. Se encontró que las dosis efi-
caces eran las de 15, 20 y 30 mg/día. Los estudios a largo plazo sugieren que
el aripiprazol es eficaz como tratamiento de mantenimiento a una dosis diaria
de 15 a 30 mg.
También está indicado para el tratamiento rápido agudo y de mantenimien-
to de los episodios maníacos y mixtos que trae consigo el trastorno bipolar I.
También se utiliza como tratamiento complementario del litio o del valproato
para el tratamiento agudo de los episodios maníacos y mixtos que acompañan
a dicho trastorno.
El aripiprazol es adecuado como complemento de los antidepresivos para el
tratamiento del TDM.
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También está indicado para el tratamiento de la irritabilidad relacionada con

un trastorno autista.
Farmacología
El aripiprazol se absorbe bien, y alcanza una concentración plasmática máxima
al cabo de 3-5 h. La absorción no se ve afectada por los alimentos. La semivida
de eliminación media del aripiprazol es de unas 75 h. Tiene un metabolito poco
activo con una semivida de 96 h. Estas semividas relativamente largas hacen
que sea adecuado para dosis diarias únicas. La eliminación se reduce en los
ancianos. Este fármaco muestra una farmacocinética lineal y lo metabolizan
principalmente las enzimas CYP 3A4 y CYP 2D6. El 99 % está fijado a las pro-
teínas. Aparece en la leche materna de las ratas lactantes.
Desde el punto de vista del mecanismo, el aripiprazol actúa como modula-
dor, y no como bloqueador, e influye en los receptores D2 postsinápticos y en
los autorreceptores presinápticos. En teoría, este mecanismo actúa sobre el ex-
ceso de actividad límbica de la dopamina (hiperdopaminérgica) y disminuye la
actividad de la dopamina (hipodopaminérgica) en las áreas frontal y prefron-
tal; estas anomalías se cree que están presentes en la esquizofrenia. Como no
se bloquean completamente los receptores D2 en el cuerpo estriado, se espera
que reduzca al mínimo el SEP. El aripiprazol es un antagonista del receptor
adrenérgico α1, lo que puede provocar que algunos pacientes experimenten hi-
potensión ortostática. Al igual que los denominados antipsicóticos atípicos, el
aripiprazol es un antagonista del 5-HT2A.
Otros usos
Un estudio sobre la agresividad en los adolescentes y niños con trastorno de
oposición desafiante o trastorno de conducta encontró que hay una respuesta po-
sitiva en aproximadamente el 60 % de los pacientes. En este estudio, los vómitos
y la somnolencia condujeron a una reducción en la dosis inicial del aripiprazol.
Mientras que la carbamazepina y el valproato reducen la concentración del ari-
piprazol en el plasma, el ketoconazol, la fluoxetina, la paroxetina y la quinidina
la incrementan. El litio y el ácido valproico, dos fármacos que suelen usarse
en politerapia con el aripiprazol para tratar el trastorno bipolar, no alteran su
concentración en equilibrio estacionario. El uso politerápico con hipotensores
puede provocar hipotensión. Los fármacos que inhiben la actividad del CYP
2D6 reducen la eliminación del aripiprazol.

El aripiprazol está disponible como comprimidos de 5, 10, 15, 20 y 30 mg. El
intervalo de dosis eficaz es de 10-30 mg/día. Aunque la dosis inicial es de
10‑15 mg/día, los problemas con náuseas, insomnio y acatisia determinaron
que se utilizara una dosis inicial más baja de lo recomendado. Muchos médicos
encuentran que una dosis inicial de 5 mg incrementa la tolerancia. Es demasia-
do pronto para predecir una estrategia posológica óptima para el aripiprazol en
la práctica clínica.
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Efectos secundarios
Los efectos secundarios del aripiprazol descritos con más frecuencia son cefa-
leas, somnolencia, agitación, dispepsia, ansiedad y náuseas. Aunque no es una
causa frecuente de SEP, el aripiprazol provoca activación de tipo acatísica, que
al describirse como inquietud o agitación, resulta muy desasosegante y, a me-
nudo, conduce a la suspensión definitiva de la medicación. El insomnio es otro
trastorno habitual. Hasta ahora, los datos no indican que el aripiprazol incre-
mente la incidencia del aumento de peso ni de la diabetes mellitus. Lo habitual
es que no se eleve la prolactina. Este fármaco no provoca cambios significativos
en el intervalo QTc. Se han descrito convulsiones.
Cambio de medicación
En los estudios que implicaban cambiar la medicación con ARD u olanzapina
a aripiprazol no se halló ninguna pérdida de eficacia antipsicótica, pero sí una
reversión de los efectos secundarios que acompañan a los otros fármacos. Por
ejemplo, partiendo de una medicación con haloperidol o risperidona, el cambio
redujo el SEP y la prolactina. El cambio desde olanzapina produjo adelgaza-
miento y una reducción de los triglicéridos. El cambio no debe ser nunca rá-
pido, siempre que sea posible, para evitar posibles efectos de rebote o de abs-
tinencia del primer fármaco, y para permitir la vigilancia en el caso de que el
aripiprazol no resulte eficaz.
ASENAPINA
Indicaciones
La asenapina es el primer antipsicótico atípico que se autorizó simultáneamen-
te para el tratamiento de la esquizofrenia y para el episodio maníaco agudo y
mixto del trastorno bipolar.
Farmacología
La asenapina tiene un perfil de receptores único, ya que presenta afinidad por
varios receptores, entre ellos los serotoninérgicos (5-HT2A y 5-HT2C), los no-
radrenérgicos (α1 y α2), los dopaminérgicos (más afinidad por D3 y D4 que
por D2) y el histaminérgico (H1). Tiene una afinidad muy baja por los receptores
colinérgicos muscarínicos 1 y, por consiguiente, la incidencia de xerostomía,
vista borrosa, estreñimiento e iscuria es menor. La biodisponibilidad es del
35 % por vía sublingual (preferida) y alcanza la concentración plasmática máxi-
ma al cabo de 1 h. Se metaboliza por glucuronidación y metabolismo oxidativo
mediante el CYP 1A2, por lo que la administración simultánea con fluvoxami-
na se debe realizar con mucha prudencia.
Dosificación
La asenapina está disponible en comprimidos sublinguales de 5 y 10 mg, que
se colocarán bajo la lengua. Se debe prevenir al paciente de que evite beber o
comer durante los 10 min que siguen a la toma del fármaco porque esto podría
disminuir su concentración en la sangre. La dosis inicial y a alcanzar que se
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recomienda para la esquizofrenia es de 5 mg dos veces al día. En el trastorno

bipolar, el paciente puede comenzar con 10 mg dos veces al día y, si fuera ne-
cesario, se disminuiría la dosis a 5 mg dos veces al día según cómo se tolere.
Efectos secundarios
Los efectos secundarios más corrientes que se observaron en la esquizofrenia y
en el trastorno bipolar fueron somnolencia, mareos, SEP diferente de acatisia,
y aumento de peso. El aumento de peso medio después de 52 semanas es de
0,9 kg. No se encontraron diferencias relevantes desde el punto de vista clínico
ni en la lipidemia ni en la glucemia después de 52 semanas.
CLOZAPINA
Indicaciones
Además de constituir el tratamiento farmacológico más eficaz para los pacien-
tes en quienes han fracasado los tratamientos estándares, se ha demostrado que
los pacientes con discinesia tardía intensa se benefician del tratamiento con
clozapina, que suprime estas discinesias, pero los movimientos anormales re-
gresan cuando se retira el fármaco. Esto es cierto a pesar de que la clozapina,
en raras ocasiones, provoca una discinesia tardía. Otras situaciones clínicas en
las que puede resultar útil son el tratamiento de pacientes psicóticos que son
intolerantes al SEP provocado por otros fármacos, la manía resistente al trata-
miento, la depresión psicótica intensa, la enfermedad de Parkinson idiopática,
la enfermedad de Huntington y el tratamiento de pacientes suicidas con esqui-
zofrenia o trastorno esquizoafectivo. Otros trastornos resistentes al tratamien-
to que responden a la clozapina son el trastorno generalizado del desarrollo,
el autismo de la infancia y el TOC (tanto solo como en combinación con un
ISRS). Si se toma sin nada más, la clozapina muy raramente inducirá síntomas
obsesivo-compulsivos.
Farmacología
La clozapina es una dibenzotiazepina que se absorbe rápidamente, alcanzán-
dose la concentración plasmática máxima al cabo de unas 2 h. El equilibrio
estacionario se consigue en menos de 1 semana si se dosifica dos veces al día.
La semivida de eliminación es de unas 12 h. Tiene dos metabolitos principa-
les, uno de los cuales es la N-dimetil-clozapina, que puede tener cierta activi-
dad farmacológica. La clozapina es un antagonista de los receptores 5-HT2A,
D1, D3, D4 y α (en especial de α1). Tiene una potencia relativamente baja como
antagonista del receptor D2. Los datos de tomografías por emisión de posi-
trones muestran que mientras que 10 mg de haloperidol producen una ocupa-
ción del 80 % de los receptores D2 del cuerpo estriado, la dosis clínicamente
eficaz de la clozapina ocupa sólo del 40 % al 50 % de estos receptores. Esta
diferencia de ocupación del receptor D2 será probablemente la razón por la
que la clozapina no provoca el SEP. También se ha propuesto que la clozapina
y otros ASD se fijan con menos afinidad al receptor D2, y como resultado de
esta «disociación rápida», es posible que haya más neurotransmisión normal
de la dopamina.
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Dosificación
La clozapina está disponible en comprimidos de 25 y 100 mg. La dosis inicial
suele ser de 25 mg una o dos veces al día, aunque una dosis inicial conservado-
ra sería de 12,5 mg dos veces al día. La dosis se elevará poco a poco entonces
(25 mg/día cada 2 o 3 días) hasta 300 mg/día en varias dosis, normalmente dos
o tres veces al día. Se pueden utilizar dosis de hasta 900 mg/día. Los análisis
de la concentración de clozapina en la sangre podrían servir de ayuda para los
pacientes que no responden al tratamiento. Los estudios han encontrado que
una concentración plasmática de más de 350 mg/ml trae consigo una mayor
posibilidad de respuesta.
La clozapina no se debe utilizar con ningún otro fármaco que lleve consigo el
desarrollo de agranulocitosis ni la depresión de la médula ósea, como la car-
bamazepina, la fenitoína, el propiltiouracilo, las sulfamidas y el captopril. La
politerapia de litio y clozapina puede incrementar el riesgo de convulsiones,
confusión y trastornos del movimiento, y no se debe utilizar con personas que
han experimentado un episodio de síndrome neuroléptico maligno. La clomi-
pramina tiene la capacidad de incrementar el riesgo de convulsiones al dis-
minuir su umbral e incrementar la concentración plasmática de clozapina. La
risperidona, la fluoxetina, la paroxetina y la fluvoxamina aumentan la concen-
tración de la clozapina en el plasma. La adición de paroxetina podría precipitar
la neutropenia asociada a la clozapina.
Efectos secundarios
Los efectos adversos más corrientes relacionados con el fármaco son sedación,
mareos, síncope, taquicardia, hipotensión, cambios en el electrocardiograma
(ECG), náuseas y vómitos. Otros efectos adversos habituales son cansancio,
aumento de peso, diversos síntomas digestivos (el estreñimiento es lo más fre-
cuente), efectos anticolinérgicos y debilidad muscular subjetiva. La sialorrea,
o hipersalivación, constituye un efecto secundario que comienza pronto con el
tratamiento y resulta más evidente por la noche. Los pacientes describen que
su almohada amanece empapada de saliva. Este efecto secundario se debe con
muy probablemente a una deglución defectuosa. Aunque en algunos artículos la
clonidina o la amitriptilina parecen ayudar a reducir la hipersalivación, la solu-
ción más práctica consiste en colocar una toalla sobre la almohada.
El riesgo de convulsiones es de un 4 % en los pacientes que toman dosis
por encima de los 600 mg/día, y en un 1 % aparece leucopenia, granulocito-
penia, agranulocitosis y fiebre. Durante el primer año de tratamiento el riesgo
de agranulocitosis provocada por la clozapina es del 0,73 %, que baja al 0,07 %
al segundo año. Para la neutropenia, el riesgo es el 2,32 % durante el primer
año de tratamiento y del 0,69 % el segundo. Las únicas contraindicaciones
relacionadas con el uso de la clozapina son las siguientes: un número de leu-
cocitos por debajo de 3 500 células/mm3; un trastorno de la médula ósea pre-
vio; antecedentes de agranulocitosis durante el tratamiento con la clozapina;
o el uso de otro fármaco que se sabe que deprime la médula ósea, como la
carbamazepina.
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Durante los primeros 6 meses del tratamiento está indicado el hemograma

semanal de los leucocitos para vigilar si el paciente presenta agranulocitosis. Si
el número de leucocitos permanece normal, se puede disminuir la frecuencia
de las pruebas a cada 2 semanas. Aunque la vigilancia sea cara, la detección
precoz de agranulocitosis impedirá un desenlace mortal. La clozapina se sus-
penderá definitivamente si el número de leucocitos está por debajo de 3 000 cé-
lulas/mm3 o el de granulocitos es inferior a 1 500/mm3. Además, hay que con-
sultar con un hematólogo, y se debe considerar la obtención de una muestra de
médula ósea. Las personas con agranulocitosis no se deben volver a exponer al
fármaco. Para evitar situaciones en las que un médico o un paciente incumple
con los análisis de sangre requeridos, no se puede dispensar la clozapina sin
comprobantes de que se realizó la vigilancia.
A los pacientes que muestran síntomas de dolor de cuello, dificultad respi-
ratoria, fiebre o taquipnea se les debe evaluar inmediatamente para detectar
miocarditis o miocardiopatía, un efecto adverso poco frecuente pero grave que
termina en muerte. Se recomienda que la retirada definitiva de la clozapina se
acompañe de la serie de CPK-MB (creatina cinasa con fracciones de bandas del
miocardio), concentración de troponina y un ECG.
ILOPERIDONA
Indicaciones
La iloperidona está indicada para el tratamiento rápido e intenso de la esquizo-
frenia en los adultos.
Farmacología
La iloperidona no se sintetiza a partir de otro antipsicótico. Se trata de un an-
tagonista mixto de D2/5-HT2 con una gran afinidad por los receptores 5-HT2A,
una baja afinidad por los receptores H2, y sin afinidad apreciable por los recep-
tores muscarínicos colinérgicos. Produce dos metabolitos diferentes: el prime-
ro es el P88, que tiene una afinidad casi igual o menor que la del compuesto
del que derivan. El segundo es el P95, que sólo muestra afinidad por 5-HT2A,
NE1A, NE1B y NE2c. Al igual que con otros antipsicóticos, se desconoce la im-
portancia clínica de esta afinidad de unión de los receptores.
La iloperidona alcanza la concentración máxima al cabo de 2-4 h y tiene
una semivida que depende de su metabolización por las isoenzimas hepáticas.
Se metaboliza principalmente a través del CYP 2D6 y del CYP 3A4, y se debe
reducir la dosis a la mitad cuando se administra a la vez que algún inhibidor
potente de estas dos isoenzimas. La semivida es de 18-26 h en los metaboliza-
dores rápidos de CYP 2D6, y de 31-37 h en los metabolizadores lentos. Cabe
destacar que aproximadamente el 7-10 % de las personas blancas y el 3-8 % de
las de color son incapaces de metabolizar los sustratos de CYP 2D6; por lo tan-
to, la dosis se debe determinar con esta precaución en mente. La iloperidona
debe utilizarse con cautela en las personas con insuficiencia hepática intensa.
Efectos secundarios
La iloperidona prolonga el intervalo QT y podría traer consigo arritmia y muer-
te súbita. Conviene evitar su uso con otros fármacos que prolonguen el interva-
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lo QT. Los efectos adversos que se describen con más frecuencia son mareos,
xerostomía, cansancio, somnolencia, taquicardia e hipotensión ortostática (se-
gún la dosis y la titulación). A pesar de ser un antagonista potente de D2, la tasa
de SEP y de acatisia se parece a la del placebo. El aumento de peso en los es-
tudios a corto y largo plazo arroja una media de 2,1 kg. Se trata de un fármaco
relativamente nuevo que no muestra ningún cambio médicamente importante
en la abundancia de lípidos ni en la glucemia desde el nivel de referencia ini-
cial hasta el final del tratamiento. Los efectos de la iloperidona sobre el peso
y sobre los lípidos durante el tratamiento a largo plazo sólo se conocerán con
precisión después de un uso clínico más extenso. La concentración media de la
prolactina aparece elevada en el 26 % de los pacientes tratados con iloperidona
en comparación con el 12 % del grupo de placebo. Se han descrito tres casos de
priapismo en la fase previa a la comercialización.
Dosificación
Hay que ajustar la iloperidona poco a poco para evitar la hipotensión ortos-
tática. Está disponible en un envase para ajuste, y se deberá alcanzar la dosis
eficaz (12 mg) en unos 4 días empleando dos dosificaciones al día. El primer
día se suele comenzar con 1 mg dos veces al día y esta pauta de dos veces al día
se incrementa cada día para alcanzar los 12 mg el cuarto día. La dosis máxi-
ma recomendada son 12 mg dos veces al día (24 mg/día) sin tener en cuenta si
coincide con la toma de alimentos.
Hidrocloruro de lurasidona
Indicaciones
La lurasidona es un antipsicótico atípico oral que se da una vez al día y está in-
dicado para el tratamiento de los pacientes con esquizofrenia. Hasta la fecha no
se ha realizado ningún experimento clínico amplio con este fármaco.
Su eficacia para la esquizofrenia se estableció en cuatro estudios compa-
rativos de 6 semanas con pacientes adultos con esquizofrenia. No se ha esta-
blecido la eficacia del fármaco más allá de las 6 semanas en ningún estudio
comparativo.
Efectos secundarios
Los resultados antes de la comercialización sirvieron para promocionar que la
lurasidona tenía menos inconvenientes de síntomas extrapiramidales, algo que
en los otros antipsicóticos atípicos todavía no se ha comprobado. Las reaccio-
nes adversas que se observan con más frecuencia por el uso de la lurasidona
son parecidas a las observadas con otros antipsicóticos de nueva generación, y
entre ellas se encuentran la somnolencia, la acatisia, las náuseas, el parkinso-
nismo y la agitación.
Cuando se piensa administrar lurasidona en concurrencia con un inhibidor mo-
derado del CYP 3A4, como el diltiazem, la dosis no debe exceder los 40 mg/día.
La lurasidona no se debe utilizar nunca en politerapia con un inhibidor fuerte
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del CYP 3A4 (p. ej., ketoconazol). Tampoco se debe utilizar en politerapia con
un inductor fuerte del CYP 3A4 (p. ej., rifampicina).
Dosificación
La dosis inicial recomendada es de 40 mg una vez al día, y la medicación se
debe tomar con alimentos. No hay que ajustar la dosis inicial. Se ha demostrado
que resulta eficaz en intervalos de 40-120 mg/día. En los estudios comparativos
de 6 semanas no apareció ningún indicio de beneficio adicional con la dosis de
120 mg/día, pero determinadas reacciones adversas se incrementaban en pro-
porción a la cantidad administrada. Por consiguiente, la dosis máxima reco-
mendada es de 80 mg/día. Se recomienda el ajuste de la dosis en los pacientes
con insuficiencia renal de moderada a intensa. La dosis en estos pacientes no
debe superar los 40 mg/día.
DIRECTRICES CLÍNICAS
Todos los ASD resultan apropiados para el tratamiento de un episodio psicótico
inicial, pero la clozapina se reservará para las personas que no responden a los
otros antipsicóticos. Si una persona no responde al primer ASD utilizado, se
debe intentar con otro ASD. La elección del fármaco se debe basar en el estado
clínico del paciente y en los antecedentes de respuesta a la medicación. Los es-
tudios recientes han desafiado la idea de que los ASD requieren de 4 a 6 sema-
nas para ser completamente eficaces, sino que pueden tardar hasta 8 semanas
para que se completen de forma evidente los efectos clínicos. El metaanálisis
más reciente sugiere que los beneficios aparentes se pueden ver desde las 2 o
3 semanas, y una respuesta temprana o ausente es un indicador de la poste-
rior respuesta o fracaso. No obstante, se acepta el tratamiento adyuvante de un
ASD con un ARD de gran potencia o una benzodiazepina durante las primeras
semanas de uso. El lorazepam de 1 mg a 2 mg por vía oral o i.m. se utilizará
a medida que se necesite para la agitación aguda. Una vez que resulta eficaz,
las dosis se pueden disminuir en función de cómo se tolere. La mejora clínica
puede requerir 6 meses de tratamiento con los ASD en determinadas personas
particularmente resistentes al tratamiento.
La utilización de todos los ASD se debe iniciar a una dosis baja, que se irá
incrementando gradualmente hasta la dosis terapéutica. El aumento paulatino
de la dosis tiene su origen en la posible aparición de efectos adversos. Si una
persona deja de tomar un ASD durante más de 36 h, se debe reanudar el trata-
miento con el fármaco partiendo de la posología de ajuste inicial. Después de
la decisión de suspender definitivamente la olanzapina o la clozapina, se deben
disminuir las dosis escalonadamente siempre que sea posible, para evitar sínto-
mas de rebote colinérgicos, como la diaforesis, la irritación cutánea, la diarrea
y la hiperactividad.
Después de que un médico haya determinado que se tiene que ajustar un ASD
para una determinada persona, la persona y la familia recibirán explicaciones de
los riesgos y de los beneficios del tratamiento con el ASD. En el caso de la cloza-
pina, se debe incluir la firma de un consentimiento informado en la historia clí-
nica del paciente. Los antecedentes del paciente deben incluir información sobre
los trastornos hemáticos, epilepsia, enfermedad cardiovascular, enfermedades
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hepáticas y renales, y farmacodependencia. La presencia de una enfermedad

renal o hepática obliga a empezar con dosis bajas del fármaco. La exploración
física debe incluir mediciones de la presión arterial en posición supina y en bi-
pedestación para detectar una posible hipotensión ortostática. Las pruebas ana-
líticas incluirán un ECG; varios hemogramas completos con el número de leu-
cocitos, que luego se pueden promediar, y pruebas del funcionamiento hepático
y renal. Se recomienda la vigilancia periódica de la glucemia, de la lipidemia
y de la masa corporal.
Aunque la transición de un ARD a un ASD se puede realizar sin más, resulta
más aconsejable reducir el ARD lentamente mientras se ajusta al alza el ASD.
La clozapina y la olanzapina tienen efectos anticolinérgicos, y la transición de
uno al otro se puede llevar a cabo normalmente con poco riesgo de rebote coli-
nérgico. La transición de la risperidona a la olanzapina se consigue mejor redu-
ciendo escalonadamente la risperidona durante 3 semanas mientras que a la vez
se comienza a administrar olanzapina a 10 mg/día. La risperidona, la quetiapi-
na y la ziprasidona carecen de efectos anticolinérgicos, y la transición abrupta
de un ARD, olanzapina, o clozapina, a uno de estos fármacos puede ocasionar
el rebote colinérgico, que consiste en sialorrea, náuseas, vómitos y diarrea. El
riesgo de rebote colinérgico se mitiga al comienzo con aumento de risperidona,
de quetiapina o de ziprasidona por la administración de un anticolinérgico, que
luego se reducirá escalonadamente y despacio. El inicio o la terminación de
cualquier ASD siempre se realizará de forma gradual.
Resulta aconsejable solapar la administración del nuevo fármaco con el vie-
jo. Es interesante que algunas personas tengan una respuesta clínica más ma-
nifiesta cuando toman los dos fármacos durante la transición y, luego, vuelvan
a la monoterapia con el fármaco nuevo. Poco se sabe sobre la eficacia y la ino-
cuidad de una estrategia politerápica de un ASD con otro ASD o con un ARD.
Al cambiar a un ASD a las personas que se inyectan con regularidad formu-
laciones de liberación prolongada de un ARD, se les dará la primera dosis del
ASD el día en que se debe realizar la siguiente inyección.
Las personas que padecen agranulocitosis mientras toman clozapina se pue-
den cambiar sin problemas al uso de la olanzapina, aunque el comienzo de esta
en plena agranulocitosis provocada por la clozapina puede prolongar el tiempo
de recuperación de los 3 a 4 días habituales a 11 o 12 días. Resulta prudente
esperar a que se resuelva la agranulocitosis antes de cambiar a la olanzapina.
Con la olanzapina no se ha descrito que aparezca o recidive la agranulocitosis,
ni siquiera en las personas que la padecieron mientras tomaban la clozapina.
No se ha estudiado el uso de los ASD en las embarazadas, pero conviene
tener en cuenta que la risperidona es capaz de elevar la concentración de pro-
lactina, algunas veces hasta tres a cuatro veces el límite superior del intervalo
normal. Dado que estos fármacos aparecen en la leche materna, no los deben
tomar las madres lactantes. Las dosis para algunos ASD se dan en la tabla 28-1.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «Second Generation Antipsycho-
tics», apartado 31-28, pág. 3206, en la novena edición de Comprehensive Textbook of
Psychiatry.
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29
Simpaticomiméticos
y fármacos relacionados
Las aminas simpaticomiméticas se denominan en la actualidad fármacos esti-

mulantes, que pueden incrementar la motivación, el estado de ánimo, las ener-
gías y la vigilia. Aunque estos fármacos actúan específicamente sobre los sín-
tomas de falta de concentración e hiperactividad en los niños y en los adultos,
y están autorizados para incrementar el estado de alerta en la narcolepsia, tam-
bién se utilizaron para mantener la vigilia, el estado de alerta, las energías y la
confianza en los combatientes de las fuerzas áreas y terrestres en varias gue-
rras, que van desde los soldados bávaros a mediados de 1880 al amplio uso en la
Segunda Guerra Mundial y en los pilotos de la Guerra del Golfo y, más recien-
temente, en los pilotos de helicópteros de combate privados del sueño. Debido a
su acción rápida, a los efectos inmediatos sobre el comportamiento y la propen-
sión a desarrollar tolerancia, lo que conduce al riesgo de abuso y dependencia
de las personas vulnerables, se han clasificado entre los fármacos fiscalizados
y, por consiguiente, están estigmatizados. Su fabricación, distribución y uso es-
tán regulados por agencias estatales y federales.
A pesar de estas advertencias, persiste el uso de los simpaticomiméticos y se
estaría incrementando en medicina y psiquiatría para cuadros clínicos especí-
ficos. Los estimulantes pueden ser de gran ayuda si se recetan y vigilan de for-
ma apropiada debido a su eficacia clínica en situaciones en las que ningún otro
fármaco ha resultado útil. Los simpaticomiméticos se han utilizado amplia-
mente en las personas con trastorno de déficit de atención con hiperactividad
(TDAH) y narcolepsia porque no existe otro tipo de fármaco más eficaz, y han
proporcionado resultados satisfactorios en determinados trastornos cognitivos
que dan lugar a depresión secundaria o apatía profunda (p. ej., síndrome de in-
munodeficiencia adquirida [sida], depresión y demencia después de un acciden-
te cerebrovascular, traumatismo craneoencefálico cerrado), así como para tra-
tamiento adyuvante de antidepresivos en determinadas depresiones resistentes
al tratamiento convencional.
Todos estos fármacos se absorben bien en el tubo digestivo. La anfetamina y la
dextroanfetamina alcanzan una concentración plasmática máxima al cabo de
2-3 h y tienen una semivida de unas 6 h, por lo que hay que dosificarlas una o
dos veces al día. El metilfenidato está disponible en formulaciones de liberación
inmediata y de liberación prolongada y en comprimidos de liberación prolonga-
da. El metilfenidato de liberación inmediata alcanza la concentración plasmáti-
ca máxima al cabo de 1-2 h y tiene una semivida corta, de 2-3 h, por lo que hay
que dosificarlo en varias tomas. Las formulaciones de liberación prolongada
alcanzan una concentración plasmática máxima al cabo de 4-5 h y duplica la
semivida eficaz del fármaco. El comprimido de liberación prolongada alcanza
una concentración plasmática máxima al cabo de 6-8 h y está diseñado para ser
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29 · SIMPATICOMIMÉTICOS Y FÁRMACOS RELACIONADOS 239
eficaz durante 12 h en pautas de una vez al día. El dexmetilfenidato alcanza la

concentración plasmática máxima en unas 3 h y se receta dos veces al día. La
pemolina alcanza la concentración plasmática máxima al cabo de 2-4 h y tiene
una semivida de unas 12 h, y la concentración plasmática máxima del modafini-
lo se alcanza al cabo de 2-4 h, y tiene una semivida de 15 h, lo que permite que
estos dos fármacos se dosifiquen una vez al día.
El metilfenidato, la dextroanfetamina y la anfetamina son simpaticomi-
méticos de acción indirecta, cuyo efecto principal consiste en provocar la li-
beración de las catecolaminas de las neuronas presinápticas. Su eficacia clí-
nica está relacionada con un incremento de la liberación de dopamina y de
noradrenalina. La dextroanfetamina y el metilfenidato también son inhibido-
res débiles de la recaptación de las catecolaminas e inhibidores de la monoa-
minooxidasa. La pemolina podría estimular indirectamente la actividad dopa-
minérgica mediante un mecanismo poco conocido, pero realmente tiene poca
actividad simpaticomimética.
Se desconoce el mecanismo de acción específico del modafinilo. La narco-
lepsia-cataplejía surge de la falta de hipocretina, un neuropéptido sintetizado
en el hipotálamo. Las neuronas que producen hipocretina se activan después
de la administración del modafinilo, que no actúa a través de ningún mecanis-
mo dopaminérgico. Tiene propiedades agonistas adrenérgicas α1, que podrían
explicar su efecto de alerta, porque la vigilia provocada por el modafinilo se
atenuará con prazosina, un antagonista adrenérgico α1. Algunos resultados su-
gieren que el modafinilo bloquea parte de la recaptación de la noradrenalina. El
armodafinilo es el enantiómero R del modafinilo. Lo efectos clínicos y secun-
darios que producen ambos fármacos son parecidos.
Trastorno de déficit de atención con hiperactividad
Los simpaticomiméticos son los fármacos de primera línea para el tratamien-
to del TDAH en los niños, con una eficacia en torno a un 75 % de las veces.
El metilfenidato y la dextroanfetamina son igualmente eficaces y actúan en
15‑30 min. La pemolina requiere de 3 a 4 semanas para alcanzar su eficacia
completa; sin embargo, se utiliza muy poco por culpa de su toxicidad. Los fár-
macos simpaticomiméticos disminuyen la hiperactividad, incrementan la capa-
cidad de atención y reducen la impulsividad. También reducen a veces la apa-
rición simultánea de comportamientos de oposición que acompañan al TDAH.
Muchas personas toman estos fármacos a lo largo de su vida escolar e incluso
después. La prescripción de un simpaticomimético puede ser un determinante
crítico para el éxito escolar en los niños que responden al tratamiento.
Los simpaticomiméticos mejoran los síntomas principales del TDAH (hipe-
ractividad, impulsividad y falta de atención) y hacen mejorar la interacción so-
cial con los profesores, con la familia, con otros adultos y con sus compañeros.
El éxito del tratamiento del TDAH a largo plazo con simpaticomiméticos, que
resultan eficaces para la mayoría del amplio abanico de síntomas del TDAH
presentes en la infancia y en la edad adulta, confirma un modelo en el que el
TDAH se debe a un desequilibrio neuroquímico determinado por los genes y
que requiere un tratamiento farmacológico durante toda la vida.
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El metilfenidato es el fármaco inicial que se emplea con más frecuencia,

a una dosis de 5-10 mg cada 3-4 h. Se pueden incrementar las dosis hasta un
máximo de 20 mg cuatro veces al día o de 1 (mg/kg)/día. Muchos expertos abo-
gan por el uso de la formulación de liberación prolongada de 20 mg para conse-
guir 6 h de beneficio y no tener que dar dosis en el colegio, pero otras autorida-
des creen que resulta menos eficaz que la formulación de liberación inmediata.
La dextroanfetamina es unas dos veces más potente que el metilfenidato en fun-
ción de los miligramos administrados y actúa durante 6-8 h. Un 70 % de los que
no responden a un simpaticomimético pueden mejorar con otro, por lo que hay
que probar todos los simpaticomiméticos antes de cambiar a fármacos de otra
clase. Se ha puesto en entredicho la creencia anterior de que los simpaticomimé-
ticos empeoraban los tics y, por lo tanto, convenía evitarlos en las personas con
TDAH y trastornos de tic concomitantes. Las dosis pequeñas de simpaticomi-
méticos no incrementan ni la frecuencia ni la gravedad de los tics. Las alterna-
tivas a los simpaticomiméticos para el TDAH son el bupropión, la venlafaxina,
la guanfacina, la clonidina y los fármacos tricíclicos. Se necesitan más estudios
para determinar si el modafinilo mejora los síntomas del TDAH.
El uso a corto plazo de los simpaticomiméticos induce una sensación de
euforia; sin embargo, se desarrolla tolerancia para la sensación de euforia y a
la actividad simpaticomimética. Es importante que no aparezca tolerancia a los
efectos terapéuticos para el TDAH.
Narcolepsia e hipersomnolencia
La narcolepsia consiste en ataques de sueño repentinos (narcolepsia), pérdida
repentina del tono postural (cataplejía), pérdida del control motor voluntario al
dormirse (hipnagógico) o al despertar (hipnopómpico) del sueño (parálisis del
sueño), y alucinaciones hipnagógicas o hipnopómpicas. Los simpaticomimé-
ticos reducen los ataques de sueño narcolépticos y mejoran la vigilia en otros
tipos de estados de hipersomnolencia. El modafinilo está autorizado como fár-
maco contra la somnolencia para tratar la narcolepsia, para las personas que no
consiguen adaptarse al turno nocturno del trabajo, y para quienes no duermen
bien debido a la apnea obstructiva del sueño.
También se utilizan otros simpaticomiméticos para mantener la vigilia y la
precisión del funcionamiento motor de las personas sujetas a privación del sue-
ño, como los pilotos y el personal militar. Las personas con narcolepsia, a dife-
rencia de las que sufren el TDAH, podrían manifestar tolerancia a los efectos
terapéuticos de los simpaticomiméticos.
En la comparación directa con los fármacos de tipo anfetamina, el moda-
finilo es igual de eficaz a la hora de mantener la vigilia, con menos riesgo de
exceso de activación.
Trastornos depresivos
Los simpaticomiméticos se pueden utilizar para los trastornos depresivos re-
sistentes al tratamiento, normalmente como adyuvantes del tratamiento farma-
cológico estándar con antidepresivos. Las posibles indicaciones para uso de los
simpaticomiméticos como monoterapia son: depresión en los ancianos, que tie-
nen más riesgo de efectos adversos provocados por los antidepresivos estánda-
res; depresión en las personas con enfermedades somáticas, en especial los que
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tienen sida; embotamiento provocado por el consumo continuo de opioides; y

las situaciones clínicas en las que es importante una respuesta rápida, pero en
las que está contraindicado el tratamiento electroconvulsivo. También pueden
ser beneficiosos para los pacientes deprimidos con abulia y astenia.
La dextroanfetamina puede resultar útil para diferenciar entre la seudode-
mencia de depresión y la demencia. Una persona deprimida suele responder a
una dosis de 5 mg con un incremento del estado de alerta y una mejora de la
cognición. Se cree que los simpaticomiméticos sólo proporcionan un beneficio
a corto plazo (2 a 4 semanas) para la depresión porque la mayoría de las per-
sonas desarrollan rápidamente tolerancia a los efectos antidepresivos de estos
fármacos. Sin embargo, algunos médicos han descrito que algunas personas se
benefician del tratamiento a largo plazo con los simpaticomiméticos.
Encefalopatía provocada por una lesión cerebral

Los simpaticomiméticos incrementan el estado de alerta, la cognición, la moti-
vación y el funcionamiento motor en las personas con deficiencias neurológicas
ocasionadas por accidentes cerebrovasculares, traumatismos, tumores o infec-
ciones crónicas. El tratamiento con los simpaticomiméticos puede permitir que
participen antes y de forma más sólida en los programas de rehabilitación. El
aletargamiento y la apatía posteriores al accidente cerebrovascular a veces res-
ponden al uso a largo plazo de los simpaticomiméticos.
Obesidad
Los simpaticomiméticos se utilizan para tratar la obesidad debido a sus efec-
tos anorexígenos. Ya que se desarrolla tolerancia a los efectos anorexígenos y
ya que el potencial adictivo de estos fármacos es elevado, se usan poco para
esta indicación. De los simpaticomiméticos, la fentermina es el fármaco más
utilizado para la supresión del apetito. La fentermina formaba parte de una po-
literapia no autorizada de fenfluramina y fentermina (denominada en inglés
fen-phen) muy utilizada para favorecer el adelgazamiento hasta que la fenflu-
ramina y la dexfenfluramina se retiraron del mercado debido a que traían con-
sigo insuficiencia valvular cardíaca, hipertensión pulmonar primaria y pérdida
irreversible de fibras nerviosas serotoninérgicas cerebrales. La toxicidad de la
fenfluramina se atribuye al hecho de que estimula la liberación de cantidades
masivas de serotonina desde las terminaciones nerviosas, un mecanismo de ac-
ción que no comparte la fentermina. No se ha descrito que la monoterapia de
fentermina provoque los mismos efectos adversos que los ocasionados por la
fenfluramina o la dexfenfluramina.
La limitación escrupulosa de la ingesta calórica y hacer ejercicios pertinentes
se consideran partes fundamentales de cualquier programa de adelgazamiento
satisfactorio. Los simpaticomiméticos facilitan la pérdida de, como mucho, me-
dio kilo adicional por semana. Suelen suprimir el apetito sólo durante las prime-
ras semanas de uso; los efectos anorexígenos tienden luego a disminuir.
Cansancio
Entre el 70 % y el 90 % de las personas con esclerosis múltiple experimentan
cansancio. Para combatir este síntoma, algunas veces resultan eficaces el mo-
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dafinilo, el armodafinilo, las anfetaminas, el metilfenidato y la amantadina, un

agonista del receptor de la dopamina. Otra causa de cansancio, como el síndro-
me de cansancio crónico, responden en muchos casos a los estimulantes.

Los efectos adversos más corrientes que acompañan a los fármacos de tipo an-
fetamina son dolor de estómago, ansiedad, irritabilidad, insomnio, taquicardia,
arritmias cardíacas y disforia. Los simpaticomiméticos provocan una dismi-
nución del apetito, aunque este efecto suele acabar tolerándose. El tratamiento
de los efectos adversos habituales en los niños con TDAH suele ser sencillo
(tabla 29-1). Los fármacos también son capaces de incrementar la frecuencia
cardíaca y la presión arterial (PA) y pueden provocar palpitaciones. Los efec-
tos adversos menos frecuentes son la posible inducción de trastornos del mo-
vimiento, como los tics, síntomas de tipo trastorno de Gilles de la Tourette, y
discinesias, los cuales suelen revertir al cabo de 7 a 10 días. Si una persona que
toma un simpaticomimético manifiesta uno de estos trastornos del movimien-
to, antes de ajustar la dosis de la medicación se tiene que establecer firmemente
Tabla 29-1
Tratamiento de los efectos adversos provocados por los estimulantes
habituales para el trastorno de déficit de atención con hiperactividad
Efecto adverso Tratamiento
Anorexia, náuseas, • Administrar estimulantes con las comidas
adelgazamiento • Utilizar complementos potenciadores calóricos. No forzar la ingestión
de comida
• Si se utiliza pemolina, realizar pruebas de funcionamiento hepático
Insomnio, pesadillas • Administrar estimulantes al comienzo del día
• Cambiar a preparaciones de acción inmediata
• Retirar la dosis de la tarde o noche
• Considerar el tratamiento complementario (p. ej., antihistamínicos,
clonidina, antidepresivos)
Mareos • Vigilar la PA
• Alentar la ingesta de líquidos
• Cambiar a una forma de acción prolongada
Fenómenos de rebote • Solapar la dosis de estimulantes
• Cambiar a una preparación de acción prolongada o combinar las
preparaciones de acción inmediata y prolongada
• Considerar el tratamiento complementario o alternativo
(p. ej., clonidina, antidepresivos)
Irritabilidad • Seguir la evolución de los fenómenos (durante el punto máximo
o la fase de abstinencia)
• Evaluar los síntomas concomitantes
• Reducir la dosis
(p. ej., litio, antidepresivos, antiepilépticos)
Disforia, irritabilidad, • Considerar el diagnóstico de otra enfermedad concomitante
agitación (p. ej., trastorno del estado de ánimo)
• Reducir la dosis o cambiar a la preparación de acción prolongada
(p. ej., litio, antiepilépticos, antidepresivos)

De Wilens TE, Blederman J. «The stimulants». En Shaffer D, ed. The psychiatric clinics of North America:
pediatric psychopharmacology. Filadelfia: Saunders, 1992, con autorización.
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una correlación entre la dosis de la medicación y la intensidad del trastorno. En

los casos intensos es necesario añadir risperidona, clonidina o guanfacina. El
metilfenidato podría empeorar los tic en un tercio de las personas, que se cla-
sificarían en dos tipos: aquellas cuyos tics provocados por el metilfenidato se
resuelven inmediatamente durante el metabolismo de la dosis, y un grupo más
pequeño que contiene a quienes el metilfenidato desencadena tics que persisten
varios meses, pero que finalmente se resuelven espontáneamente.
Los estudios longitudinales no indican que los simpaticomiméticos supriman
el crecimiento, pero pueden empeorar el glaucoma, la hipertensión, los trastor-
nos cardiovasculares, el hipertiroidismo, los trastornos de ansiedad, los tras
tornos psicóticos y los trastornos epilépticos.
Las dosis altas de simpaticomiméticos provocan xerostomía, midriasis, bru-
xismo, hormigueo, hiperexcitación, inquietud e inestabilidad afectiva. El uso
de dosis altas a largo plazo provoca un trastorno delirante que se parece a la
esquizofrenia paranoide. Las sobredosis de simpaticomiméticos dan lugar a hi-
pertensión, taquicardia, hipertermia, psicosis tóxica, delirio y, de vez en cuan-
do, convulsiones; y pueden dar lugar a la muerte, a menudo debida a arritmias
cardíacas. Las convulsiones se pueden tratar con benzodiazepinas, los efectos
cardíacos con antagonistas del receptor adrenérgico β, la fiebre con mantas pa-
ra enfriamiento, y el delirio con los antagonistas del receptor de la dopamina.
El efecto adverso más limitante de los simpaticomiméticos es su relación con
la dependencia psicológica y física. En las dosis utilizadas para el tratamiento del
TDAH casi nunca se manifiesta una dependencia psicológica. Una preocupación
principal es la presencia de otros adolescentes o adultos que podrían confiscar
el suministro de los simpaticomiméticos para toxicomanías o tráfico de drogas.
El uso de los simpaticomiméticos se debe evitar durante el embarazo, en es-
pecial durante el primer trimestre. La dextroanfetamina y el metilfenidato pasan
a la leche materna, y no se sabe si la pemolina o el modafinilo también lo hacen.
Una revisión de ensayos posteriores a la comercialización de la pemolina
encontró varios casos de insuficiencia hepática aguda, algunos de los cuales
eran en niños. Esto instó a la Food and Drug Administration (FDA) a cambiar
el prospecto para recomendar que la pemolina no se considere el tratamiento de
primera línea para el TDAH. En la actualidad se utiliza poco.
La administración simultánea de los simpaticomiméticos y de los antidepre-
sivos tricíclicos o tetracíclicos, warfarina, primidona, fenobarbital, fenitoína o
fenilbutazona disminuye el metabolismo de estos compuestos, lo que da lugar a
un incremento de la concentración plasmática. Los simpaticomiméticos dismi-
nuyen la eficacia terapéutica de muchos hipotensores, en especial la guanetidi-
na (genéricos). Los simpaticomiméticos se deben utilizar con extrema cautela
con los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO).
La dextroanfetamina a veces eleva la concentración de los corticoesteroides en
el plasma e interfiere con algunos métodos de ensayo para los corticoesteroides
en la orina.
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Muchos psiquiatras creen que el uso de la anfetamina ha estado demasiado re-

gulado por las autoridades gubernamentales. Las anfetaminas aparecen en la
lista II de la Drug Enforcement Administration (DEA). En algunos estados, los
médicos deben recetar tales fármacos por triplicado, archivándose una copia
en el organismo estatal correspondiente. Tales obligaciones plantean dudas a
pacientes y médicos sobre la posible contravención de la confidencialidad, y
a los médicos les preocupa además que sus prácticas de prescripción puedan
ser malinterpretadas por estos organismos oficiales. En consecuencia, algunos
médicos acaban recetando menos simpaticomiméticos de los necesarios, inclu-
so para las personas que mejorarían con tal medicación.
Los intervalos de dosis y las preparaciones disponibles para los simpati-
comiméticos se presentan en la tabla 29-2. Los fármacos dextroanfetamina,
metilfenidato, anfetamina, benzfetamina y metanfetamina se incluyen en la
lista II y en algunos estados requieren prescripciones por triplicado. La fendi-
metrazina y la fenmetrazina están en la lista III, y en la lista IV se encuentran
el modafinilo, el armodafinilo, la fentermina, el dietilpropión y el mazindol.
La valoración del tratamiento previo debe incluir una evaluación del funcio-
namiento del corazón, con atención especial a la presencia de hipertensión o
taquiarritmias. El médico también debe explorar a la persona en busca de tras-
tornos motores, como tics y discinesia, porque estas afecciones empeorarán con
la administración de los simpaticomiméticos. Si hay tics, muchos expertos no
recetarán estos fármacos, sino que escogerán la clonidina o los antidepresivos.
Sin embargo, los datos recientes indican que los simpaticomiméticos provocan
sólo un leve incremento de los tics motores y podrían realmente suprimir los tics
vocales. Se debe evaluar el funcionamiento del hígado y de los riñones, y se de-
ben reducir las dosis de los simpaticomiméticos en las personas con deficiencias
metabólicas. En el caso de la pemolina, cualquier aumento de las enzimas he-
páticas es una razón convincente para suspender definitivamente la medicación.
Las personas con TDAH tomarán el metilfenidato de liberación inmediata a
las 8 de la mañana, a mediodía y a las 4 de la tarde. A las 8 de la mañana se pue-
den tomar la dextroanfetamina, la anfetamina, el metilfenidato de liberación pro-
longada o 18 mg de metilfenidato de liberación extendida. La pemolina se toma a
las 8 de la mañana. La dosis inicial del metilfenidato oscila entre los 2,5 mg de la
dosis regular y los 20 mg de la formulación de liberación prolongada en los niños
y los 90 mg/día en los adultos. Si resultara inadecuado, se puede incrementar has-
ta una dosis máxima de 80 mg. La dosis de dextroanfetamina es de 2,5‑40 mg/día
hasta 0,5 (mg/kg)/día. La pemolina se da en dosis de 18,75‑112,5 mg/día y re-
quiere la realización de pruebas de funcionamiento hepático. Aunque no está
claro que las pruebas de detección sistemática en el hígado tengan capacidad pre-
dictiva de la insuficiencia hepática aguda provocada por el consumo de pemoli-
na, ciertamente hay que dejar de usarla si dichas pruebas de detección ofrecieran
algún indicio de disfunción hepática. Por lo general, los niños son más sensibles a
los efectos adversos que los adultos. La dosis para el tratamiento de la narcolepsia
y de la depresión es comparable a la del tratamiento del TDAH.
La dosis inicial del modafinilo es de 200 mg por la mañana para las personas
sin enfermedad somática y de 100 mg por la mañana para quienes tengan insu-
ficiencia hepática. Algunas personas toman una segunda dosis de 100 o 200 mg
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Tabla 29-2
Simpaticomiméticos utilizados corrientemente en psiquiatría
Dosis diaria usual

para los trastornos
Dosis inicial Dosis diaria usual relacionados con Dosis diaria
Nombre genérico Preparaciones diaria para el TDAHa hipersomnolencia diurna máxima
Anfetamina- Comprimidos de 5, 10, 20 y 30 mg 5-10 mg 20-30 mg 5-60 mg Niños: 40 mg
dextroanfetamina Adultos: 60 mg
Armodafinilo Comprimidos de 50, 150 y 250 mg 50-150 mg 150-250 mg 250 mg
Atomoxetina Comprimidos de 10, 18, 25, 40 y 60 mg 20 mg 40-80 mg Sin uso Niños: 80 mg
Adultos: 100 mg
Dexmetilfenidato Cápsulas de 2,5, 5 y 10 mg 5 mg 5-20 mg Sin uso 20 mg
Dextroanfetamina Cápsulas de LP de 5, 10 y 15 mg; comprimidos 5-10 mg 20-30 mg 5-60 mg Niños: 40 mg
de 5 y 10 mg Adultos: 60 mg
Metanfetamina Comprimidos de 5 mg; comprimidos de LP de 5, 5-10 mg 20-25 mg Sin uso en general 45 mg
10 y 15 mg
Metilfenidato Comprimidos de 5, 10 y 20 mg; comprimidos 5-10 mg 5-60 mg 20-30 mg Niños: 80 mg
de LP de 10 y 20 mg Adultos: 90 mg
Comprimidos de LP de 18 y 36 mg 18 mg 18-54 mg Aún sin establecer 54 mg
Modafinilo Comprimidos de 100 y 200 mg 100 mg Sin uso 400 mg 400 mg
Pemolina Comprimidos de 18,75, 37,5 y 75 mg; 37,5 mg 56,25-75 mg Sin uso 112,5 mg
comprimidos masticables de 37,5 mg
LP, liberación prolongada.

* Apnea del sueño obstructiva, narcolepsia y trastorno por el turno de trabajo.
a Para niños de 6 años o más.
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por la tarde. La dosis diaria máxima recomendada es de 400 mg, aunque se han
utilizado sin peligro dosis de 600 mg/día a 1 200 mg/día. Los efectos adversos
se hacen evidentes con dosis por encima de 400 mg/día. En comparación con
los fármacos de tipo anfetamina, el modafinilo favorece la vigilia, pero redu-
ce la atención y la irritabilidad. Algunas personas con demasiada somnolencia
diurna extienden la actividad de la dosis matinal del modafinilo con una dosis
vespertina de metilfenidato. El armodafinilo es prácticamente idéntico al mo-
dafinilo, pero se dosifica de modo diferente, pues el intervalo de dosis está entre
50 mg/día y 250 mg/día.
ATOMOXETINA
La atomoxetina es el primer fármaco no estimulante autorizado por la FDA pa-
ra el tratamiento del TDAH en los niños, en los adolescentes y en los adultos. Se
incluye en este capítulo porque comparte esta indicación con los estimulantes
descritos anteriormente.
Se cree que la atomoxetina produce un efecto terapéutico a través de la inhibi-
ción selectiva del transportador presináptico de noradrenalina. Se absorbe bien
después de la administración oral y se ve poco afectada por la comida. Las co-
midas ricas en grasas podrían disminuir la velocidad de la absorción, pero no
la cantidad que se absorberá. La concentración plasmática máxima se alcanza
después de aproximadamente 1-2 h. A las concentraciones terapéuticas, el 98 %
de la atomoxetina en el plasma se fija a proteínas, principalmente a la albúmi-
na. Tiene una semivida de unas 5 h y se metaboliza principalmente por la vía
del citocromo P450 (CYP) 2D6. Los metabolizadores lentos de este compuesto
alcanzan un área bajo la curva y una concentración plasmática máxima cinco
veces mayores de lo normal o que los metabolizadores rápidos. Hay que tener
esto muy presente en los pacientes que toman fármacos que inhiben la enzima
CYP 2D6. Por ejemplo, los efectos de tipo antidepresivo de la atomoxetina han
conducido a su utilización como un tratamiento complementario a los inhibi-
dores selectivos de la recaptación de serotonina o de otros antidepresivos. Los
fármacos como la fluoxetina, la paroxetina y el bupropión son inhibidores del
CYP 2D6 y podrían elevar la concentración de la atomoxetina.
La atomoxetina se utiliza para el tratamiento del TDAH. Se debe considerar
para los pacientes en los que los estimulantes son demasiado activadores, o que
experimentan otros efectos secundarios intolerables. Dado que no tiene poten-
cial adictivo, constituye una elección razonable para el tratamiento de pacientes
con TDAH y con farmacodependencia a la vez, para los que padecen síntomas
del TDAH (pero que se sospecha que buscan fármacos estimulantes) y para los
pacientes que están en recuperación.
La atomoxetina a veces potencia la cognición cuando se utiliza para tratar
a pacientes con esquizofrenia. También se puede utilizar como antidepresivo
alternativo o complementario para los pacientes que no responden a los trata-
mientos estándares.
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Los efectos secundarios habituales de la atomoxetina son malestar abdominal,
disminución del apetito con el consiguiente adelgazamiento, disfunción sexual,
mareos, vértigos, irritabilidad y cambios del estado de ánimo. También se han
observado incrementos menores de la PA y de la frecuencia cardíaca. Un pe-
queño grupo de pacientes ha presentado lesión hepática seria. Se debe suspen-
der definitivamente el fármaco en los pacientes con ictericia (amarilleo de la
piel o del blanco de los ojos, prurito) o resultados de laboratorio que indiquen
lesión hepática. No se debe tomar al mismo tiempo que un IMAO, ni a menos
de 2 semanas de haberlo tomado, ni lo deben tomar los pacientes con glaucoma
del ángulo estrecho.
Se desconocen los efectos de una sobredosis del doble de la dosis máxima
diaria recomendada en los humanos. No hay información específica sobre el
tratamiento de la sobredosis de atomoxetina.

La atomoxetina está disponible como cápsulas de 10, 18, 25, 40 y 60 mg. En
los niños y en los adolescentes que pesan hasta 70 kg, se debe iniciar a una do-
sis diaria total de unos 0,5 mg/kg e ir incrementándola después de al menos
3 días hasta una dosis diaria total deseada de aproximadamente 1,2 mg/kg, que
se puede administrar bien como una toma diaria única por la mañana o en dos
partes, la mitad por la mañana y la otra mitad al final de tarde o al principio de
la noche. La dosis diaria total para los niños más pequeños y para los adoles-
centes no debe superar los 1,4 mg/kg o 100 mg, el que sea menor. Para los niños
y los adolescentes que pesan más de 70 kg, y para los adultos, se debe comenzar
con una dosis diaria total de 40 mg e ir incrementándola una vez transcurridos
un mínimo de 3 días hasta alcanzar la dosis diaria total deseada, de unos 80 mg.
Las dosis se pueden administrar bien como una toma diaria única por la maña-
na o como dos tomas iguales, una por la mañana y otra al final de la tarde o al
comienzo de la noche. Después de 2 a 4 semanas más, se puede incrementar la
dosis a un máximo de 100 mg en los pacientes que no muestran una respuesta
óptima. La dosis máxima total al día que se recomienda para los niños y para
los adolescentes de más de 70 kg, y para los adultos, es de 100 mg.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «Sympathomimetics», aparta-
do 31‑29, pág. 3241, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.
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30
Hormonas tiroideas
Las hormonas tiroideas –levotiroxina y liotironina– se utilizan en psiquiatría

en monoterapia o como adyuvantes para tratar a las personas con depresión o
trastorno bipolar I de ciclo rápido. Consiguen que una persona que no responde
a los antidepresivos responda a ellos. Las hormonas tiroideas se utilizan tam-
bién como tratamiento sustitutivo para los pacientes tratados con litio que pa-
decen un estado hipotiroideo.
Las hormonas tiroideas se administran por vía oral y su absorción en el tubo
digestivo es variable: se incrementa si el fármaco se administra con el estóma-
go vacío. En el cerebro, la T4 (tiroxina) atraviesa la barrera hematoencefálica y
entra por difusión en las neuronas, donde se convierte en T3 (triyodotironina),
que es la forma fisiológicamente activa. La semivida de la T4 es de 6 a 7 días y
la de la T3, de 1 a 2 días.
Se desconoce el mecanismo de acción de los efectos de las hormonas tiroi-
deas sobre la eficacia de los antidepresivos. Se fijan a los receptores intrace-
lulares que regulan la transcripción de un amplio abanico de genes, incluidos
varios receptores de neurotransmisores.
La principal indicación para las hormonas tiroideas en psiquiatría es como
complemento de los antidepresivos. No hay una correlación clara entre los
datos de laboratorio de la función tiroidea y la respuesta a los antidepresivos
cuando se complementan con hormonas tiroideas. Si un paciente no ha respon-
dido a un ciclo de 6 semanas de antidepresivos a las dosis apropiadas, hay que
optar por el tratamiento complementario con litio o con una hormona tiroidea,
aunque la mayoría de los médicos prueba primero el complemento de litio. Va-
rios estudios comparativos han indicado que el uso de la liotironina convierte
aproximadamente al 50 % de las personas que no responden a los antidepresi-
vos en personas que sí responden.
La dosis de la liotironina es de 25 μg/día o 50 μg/día que se añadirán al tra-
tamiento del paciente con antidepresivos. Se ha utilizado principalmente como
complemento de los fármacos tricíclicos; sin embargo, los resultados sugieren
que la liotironina aumenta los efectos de todos los antidepresivos.
No se ha demostrado que las hormonas tiroideas ocasionen problemas par-
ticulares en los niños ni en los ancianos; sin embargo, se utilizarán con pre-
caución en los ancianos, porque podrían padecer una cardiopatía sin que lo
sepamos.
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30 · HORMONAS TIROIDEAS 249

Las dosis que se utilizan corrientemente como adyuvante –25-50 μg/día– no
provocan efectos adversos casi nunca. Los efectos adversos que acompañan
con más frecuencia a las hormonas tiroideas son cefalea transitoria, adelgaza-
miento, palpitaciones, nerviosismo, diarrea, calambres abdominales, sudora-
ción, taquicardia, hipertensión arterial, temblores e insomnio. También podría
aparecer osteoporosis con el tratamiento a largo plazo, pero no se ha encontra-
do en los estudios de tratamiento adyuvante con liotironina. La sobredosis de
las hormonas tiroideas conlleva insuficiencia cardíaca y muerte.
Las personas con una cardiopatía, angina de pecho o hipertensión no debe-
rán tomar hormonas tiroideas. Están contraindicadas en la tirotoxicosis y en la
insuficiencia suprarrenal no corregida, y en las personas con infartos de mio-
cardio agudos. Se pueden administrar sin peligro a las embarazadas, siempre
y cuando se vigilen los índices tiroideos mediante análisis de laboratorio. Las
hormonas tiroideas apenas aparecen en la leche materna y no se ha demostrado
que provoquen problemas en los bebés lactantes.
Las hormonas tiroideas potencian los efectos de la warfarina y otros anticoa-
gulantes al incrementar el catabolismo de los factores de coagulación. Podrían
aumentar la cantidad de insulina que necesitarán los diabéticos y la cantidad
de digitálicos para las personas con una cardiopatía. No se deben administrar
las hormonas tiroideas con los simpaticomiméticos ni con la ketamina ni con
maprotilina debido al riesgo de descompensación cardíaca. La administración
de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, de antidepresivos tri-
cíclicos y tetracíclicos, de litio o de carbamazepina hace disminuir levemente
la T4 en el suero e incrementa la cantidad de tirotropina en el suero de las per-
sonas eutiroideas o de quienes toman un tratamiento sustitutivo de tiroides.
Esta interacción justifica que se vigile estrechamente con análisis de sangre y
podría requerir un incremento de la dosis de hormona tiroidea o bien iniciar la
complementación con ella.
No se ha descrito que la levotiroxina interfiera con ninguna prueba analítica
aparte de los índices de funcionamiento de la tiroides. Sin embargo, la liotiro-
nina suprime la liberación de la T4 endógena, por lo que disminuirá el resulta-
do de cualquier prueba de funcionamiento tiroideo que dependa de la medición
de la T4.
PRUEBAS DE FUNCIONAMIENTO DE LA TIROIDES

Existen varias pruebas del funcionamiento de la tiroides, entre las que se en-
cuentran las pruebas para T4 mediante la unión competitiva a proteínas (T4 [D])
y por radioinmunoensayo (RIA de T4) mediante una reacción específica entre
anticuerpo y antígeno. Más del 90 % de la T4 está fijada a las proteínas del suero
y es responsable de la secreción de la tirotropina (TSH) y del metabolismo ce-
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lular. Otras mediciones tiroideas son el índice de T4 libre (FT4I, free T4 index),
la captación de T3, y la T3 total en el suero medida mediante radioinmunoen-
sayo (RIA de T3). Estas pruebas se utilizan para descartar el hipotiroidismo,
que puede estar asociado a síntomas de depresión. En algunos estudios, cerca
del 10 % de los pacientes que dicen sufrir depresión y el consiguiente cansancio
tenían un hipotiroidismo incipiente. El litio es capaz de provocar hipotiroidis-
mo y, en raras ocasiones, hipertiroidismo. El hipotiroidismo neonatal da lugar
a retraso mental y se puede prevenir si el diagnóstico se realiza al nacimiento.
Prueba de estimulación de la protirrelina

La prueba de estimulación de la protirrelina u hormona liberadora de tirotropi-
na está indicada para los pacientes cuyos análisis de tiroides son marginalmen-
te anormales y se sospecha que tienen hipotiroidismo subclínico, lo que podría
explicar la depresión clínica. También se utiliza en los pacientes con un posible
hipotiroidismo provocado por el litio. El procedimiento entraña una inyección
intravenosa de 500 mg de protirrelina, que produce un incremento abrupto de
la concentración de la TSH en el suero, que se mide a los 15, 30, 60 y 90 min.
Se considera normal un incremento en la TSH en el suero de 5-25 mUI/ml por
encima del nivel de referencia. Se considera una respuesta mitigada un incre-
mento de menos de 7 mUI/ml, que en ocasiones se correlaciona con un diag-
nóstico de depresión. El 8 % de los pacientes con depresión tienen alguna en-
fermedad de tiroides.

La liotironina está disponible en comprimidos de 5, 25 y 50 μg. La levotiroxina
está disponible en comprimidos de 12,5, 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 150, 200
y 300 μg; también se encuentra en una forma parenteral de 200 y 500 μg. La
dosis de liotironina es de 25 o 50 μg/día añadidos al tratamiento antidepresivo
de la persona. La liotironina se ha utilizado como complemento para todos los
antidepresivos disponibles. Un ajuste adecuado del complemento de liotironina
debe durar de 2 a 3 semanas. Si el complemento de liotironina resulta satisfac-
torio, se debe continuar durante 2 meses y entonces reducir escalonadamente a
un ritmo de 12,5 μg/día cada 3 a 7 días.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «Thyroid Hormones», aparta
do 31‑30, pág. 3248, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.
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31
Trazodona
La trazodona recibió la autorización de la Food and Drug Administration

(FDA) en 1981 para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM). Su
novedosa estructura química triazolopiridínica la diferenció de los antidepresi-
vos tricíclicos y los estudios clínicos sugirieron que era más segura y tolerada
que los estos. Se esperaba que acabara reemplazando a los fármacos clásicos
como tratamiento de elección para la depresión. Sin embargo, la extrema se-
dación que la acompañaba, incluso en dosis subterapéuticas, limitó la eficacia
clínica del fármaco. No obstante, sus propiedades soporíferas hacen de la tra-
zodona una alternativa preferible para inducir el sueño frente a los hipnóticos
estándares. A diferencia de los somníferos convencionales, la trazodona no se
encuentra entre los fármacos fiscalizados.
En 2010, la FDA autorizó una formulación de liberación prolongada que se
administra una vez al día como tratamiento contra el TDM en los adultos. En
el estudio que condujo a su autorización, los acontecimientos adversos más co-
rrientes fueron somnolencia o sedación, mareos, estreñimiento y vista borrosa.
Sorprendentemente, sólo el 4 % de los pacientes del grupo con trazodona aban-
donó el tratamiento debido a la somnolencia o a la sedación. De confirmarse
que la incidencia de estos efectos secundarios es baja en la práctica clínica
habitual, la trazodona podría tener una segunda oportunidad para demostrar
su eficacia como antidepresivo, en especial porque su gama de efectos secun-
darios es muy diferente a la de los inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina.
La trazodona se absorbe fácilmente desde el tubo digestivo y alcanza una con-
centración plasmática máxima al cabo de 1 h, aproximadamente. Tiene una
semivida de 5-9 h, se metaboliza en el hígado y el 75 % de sus metabolitos se
excretan por la orina.
La trazodona es un inhibidor débil de la recaptación de la serotonina, pero
un potente antagonista de sus receptores 5-HT2A y 5-HT2C. El metabolito ac-
tivo de la trazodona es la metaclorofenilpiperazina (mCPP), que es agonista de
los receptores 5-HT2C y tiene una semivida de 14 h. La mCPP viene acompaña-
da de migraña, ansiedad y adelgazamiento. Los efectos adversos de la trazodo-
na se deben en parte al antagonismo sobre el receptor adrenérgico α1.
Trastornos depresivos
La principal indicación para prescribir la trazodona es el TDM. Presenta
una respuesta claramente dependiente de la dosis, y son necesarias dosis de
250‑600 mg/día para que proporcione el beneficio terapéutico. Incrementa la
duración total del sueño, disminuye el número y la duración de los desperta-
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res nocturnos, y reduce la etapa de sueño con movimientos oculares rápidos

(REM, rapid eye movement). A diferencia de los antidepresivos tricíclicos, la
trazodona no disminuye la fase 4 del sueño. Por consiguiente, resulta útil para
las personas deprimidas con ansiedad e insomnio.
Insomnio
La trazodona es el fármaco de primera línea para el tratamiento del insomnio
debido a sus notables cualidades sedantes y a los efectos favorables sobre la
arquitectura del sueño (v. anteriormente) combinados con la ausencia de efec-
tos anticolinérgicos. Resulta eficaz para el insomnio provocado por depresión
o por fármacos. Cuando se utiliza como hipnótico, la dosis inicial usual es de
25-100 mg al acostarse.
Disfunción eréctil
La trazodona trae consigo un incremento del riesgo de priapismo porque es
capaz de potenciar las erecciones que surgen de la estimulación sexual. Por lo
tanto, se ha utilizado para prolongar la duración y la turgencia de la erección
en algunos hombres con disfunción eréctil. La dosis para esta indicación es de
150-200 mg/día. El priapismo desencadenado por la trazodona (una erección
que dura más de 3 h con dolor) constituye una urgencia médica. El uso de la
trazodona para el tratamiento de la disfunción eréctil del varón ha disminuido
considerablemente desde que se introdujeron los inhibidores de la fosfodieste-
rasa 5.
Otras indicaciones
La trazodona puede ser útil en dosis bajas (50 mg/día) para controlar la agita-
ción intensa en los niños con deficiencias del desarrollo, y en los ancianos con
demencia. En dosis por encima de los 250 mg/día, reduce la tensión y la apre-
hensión que acompañan al trastorno de ansiedad generalizada. Se ha utiliza-
do para tratar la depresión en los pacientes con esquizofrenia. Podría tener un
efecto beneficioso sobre el insomnio y las pesadillas en las personas con tras-
torno por estrés postraumático.

Los efectos adversos más habituales que acompañan a la trazodona son se-
dación, hipotensión ortostática, mareos, cefaleas y náuseas. Algunas personas
experimentan xerostomía o irritación gástrica. El fármaco no está relacionado
con efectos adversos anticolinérgicos, como iscuria, aumento de peso y estre-
ñimiento. En unos pocos casos clínicos se ha señalado que la trazodona está
relacionada con las arritmias en las personas con contracciones ventriculares
prematuras previas o con prolapso de la válvula mitral. Puede aparecer neutro-
penia, que no suele tener importancia clínica a menos que las personas tengan
fiebre o dolor de garganta, y en ese caso sí se vigilará.
La trazodona ocasiona a veces hipotensión ortostática 4-6 h después de to-
mar una dosis, en especial si se toma con hipotensores o si se toma una dosis
grande sin alimentos. La administración de este fármaco con la comida enlen-
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31 · TRAZODONA 253
tece la absorción y reduce la concentración plasmática máxima, lo que dismi-

nuye el riesgo de hipotensión ortostática.
La trazodona provoca priapismo, prolongación de la erección en ausencia de
estímulos sexuales, en uno de cada 10 000 hombres. Este priapismo suele apa-
recer en las primeras 4 semanas de tratamiento, pero podría aparecer incluso
a los 18 meses de tratamiento, con cualquier dosis. En tales casos, se debe sus-
pender definitivamente y cambiar a otro antidepresivo. Las erecciones doloro-
sas o de más de 1 h son signos de advertencia que justifican la suspensión de-
finitiva inmediata del fármaco y una evaluación médica. La primera etapa del
tratamiento de urgencia del priapismo consiste en la inyección intracavernosa
de un fármaco vasoconstrictor agonista adrenérgico α1, como el metaraminol
o la epinefrina. Se realizó una intervención quirúrgica en aproximadamente un
tercio de las notificaciones. En algunos casos se produjo la pérdida permanente
de la función eréctil o impotencia.
La trazodona está contraindicada en las embarazadas y en las mujeres lac-
tantes. Se utilizará con precaución en las personas con enfermedades hepáticas
y renales.
La trazodona potencia los efectos depresores del sistema nervioso central pro-
vocados por el alcohol y otros fármacos que actúan sobre él. Su uso concurren-
te con hipotensores puede provocar hipotensión. No se han descrito casos de
crisis de hipertensión cuando se ha utilizado para tratar el insomnio provocado
por un inhibidor de la monoaminooxidasa. La trazodona incrementa la concen-
tración de digoxina y fenitoína, y debe utilizarse con precaución en politerapia
con la warfarina. Los fármacos que inhiben el citocromo P450 (CYP) 3A4 in-
crementan la cantidad del metabolito principal de la trazodona, la mCPP, lo que
acaba incrementando los efectos secundarios.
No se conocen interferencias de laboratorio relacionadas con la administración
de trazodona.

La trazodona está disponible en comprimidos de 50, 100, 150 y 300 mg. La
dosis una vez día es tan eficaz como las divididas y reduce la sedación diurna.
La dosis inicial usual es de 50 mg antes de dormir y se subirá en incremen-
tos de 50 mg cada 3 días mientras la sedación o la hipotensión ortostática no
se conviertan en un problema. El intervalo terapéutico de la trazodona es de
200‑600 mg/día en varias dosis. En algunos artículos se indica que se requieren
dosis de 400-600 mg/día para obtener el efecto terapéutico máximo; en otros
en cambio se indica que bastan 250-400 mg/día. La dosis se irá ajustando has-
ta 300 mg/día y luego se evaluará si la persona necesita más incrementos de la
dosis basándose en la presencia o en la ausencia de signos de mejoría clínica.
La trazodona para una vez al día está disponible como comprimidos de
150 mg o de 300 mg que se pueden partir por la mitad. La dosis inicial de la
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formulación de liberación prolongada es de 150 mg una vez al día. Se pueden

realizar incrementos de 75 mg diarios cada 3 días, hasta llegar a la dosis máxi-
ma, de 375 mg/día. Se debe administrar a la misma hora (al comienzo de la
noche) cada día, preferentemente al acostarse, con el estómago vacío. Los com-
primidos se tragarán enteros o partidos por la mitad por la ranura.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «Trazodone», apartado 31-31,
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32
Tricíclicos y tetracíclicos
En 1957 se observó que la imipramina tenía efectos antidepresivos, lo que con-

dujo al desarrollo de una nueva clase de compuestos antidepresivos: los anti-
depresivos tricíclicos (ADT). A su vez, el hallazgo de que la imipramina blo-
queaba la recaptación de la noradrenalina condujo a investigar la función de las
catecolaminas en la depresión. Después de la introducción de la imipramina, se
desarrollaron otros compuestos antidepresivos que compartían una estructura
tricíclica básica y unos efectos secundarios relativamente similares. Posterior-
mente también se comercializaron otros compuestos heterocíclicos que guar-
daban cierto parecido estructural y que tenían unas propiedades secundarias
relativamente comparables. En un principio, la amitriptilina y la imipramina
eran los dos antidepresivos que se recetaban con más frecuencia en Estados
Unidos, pero debido a sus efectos secundarios anticolinérgicos y antihistamí-
nicos, disminuyó su uso y la nortriptilina y la desipramina se hicieron más po-
pulares. La nortriptilina es la que menos provoca hipotensión ortostática, y la
desipramina, la que tiene menos efecto anticolinérgico. Aunque se empezaron
a usar como antidepresivos, sus indicaciones terapéuticas se han ampliado para
incluir trastorno de angustia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno por
estrés postraumático (TEPT), trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) y síndro-
mes de dolor. La introducción de los nuevos antidepresivos con acciones más
selectivas sobre los neurotransmisores o con mecanismos de acción únicos ha
reducido considerablemente la prescripción de tricíclicos y tetracíclicos. El que
los nuevos fármacos sean menos peligrosos, en especial si se toma una sobre-
dosis, también ha contribuido a la disminución del uso de los fármacos más an-
tiguos. Sin embargo, los tricíclicos y los tetracíclicos siguen siendo los mejores
en términos de su eficacia antidepresiva. La tabla 32-1 recoge los ADT y tetra-
cíclicos, así como las formulaciones disponibles.
La mayor parte de los antidepresivos tricíclicos se absorben completamente por
administración oral y se metabolizan en su mayor parte debido al efecto de pri-
mer paso. La concentración plasmática máxima se alcanza al cabo de 2-8 h y
la semivida de los ADT varía entre 10 h y 70 h; la nortriptilina, la maprotilina
y en particular la protriptilina tienen las semividas más largas. Como la semi-
vida es larga, se pueden administrar todos los compuestos una vez al día; se
necesitan de 5 a 7 días para alcanzar la concentración plasmática en equilibrio
estacionario. El pamoato de imipramina es una forma de liberación prolongada
del fármaco para la administración intramuscular (i.m.); esta preparación sirve
para pocas indicaciones.
Los ADT se metabolizan en el hígado mediante el sistema enzimático del
citocromo P450 (CYP). Se pueden producir interacciones farmacológicas re-
levantes desde el punto de vista clínico si los ADT compiten por la enzima
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Tabla 32-1
Presentaciones de los antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos
Fármaco Comprimidos Cápsulas Parenteral Solución

Imipramina 10, 25 y 50 mg 75, 100, 125 12,5 mg/ml –
y 150 mg
Desipramina 10, 25, 75, – – –
100 y 150 mg
Trimipramina – 25, 50 y 100 mg – –
Amitriptilina 10, 25, 50, 75, – 10 mg/ml –
100 y 150 mg
Nortriptilina – 10, 25, 50 y – 10 mg/5 ml
75 mg
Protriptilina 5 y 10 mg – – –
Amoxapina 25, 50, 100 y 150 mg – – –
Doxepina – 10, 25, 50, 75, – 10 mg/ml
100 y 150 mg
Maprotilina 25, 50 y 75 mg – – –
Clomipramina – 25, 50 y 75 mg – –
CYP 2D6 con la quinidina, la cimetidina, la fluoxetina, la sertralina, la pa-

roxetina, las fenotiazinas, la carbamazepina, los antiarrítmicos de tipo IC pro-
pafenona y la flecainida. La administración concomitante de los ADT y de
estos inhibidores podría enlentecer el metabolismo y elevar la concentración
plasmática de los ADT. Además, las variaciones genéticas de la actividad del
CYP 2D6 pueden explicar las diferencias de hasta 40 veces en la concentración
de ADT en el plasma entre personas diferentes. Podría ser necesario ajustar la
dosis de ADT para corregir los cambios debidos al ritmo de su metabolismo
hepático.
Los ADT bloquean el sitio del transportador que reconoce la noradrenali-
na y la serotonina, lo que incrementa la concentración sináptica de estos neu-
rotransmisores. Cada ADT tiene una afinidad distinta por cada uno de estos
transportadores, y la clomipramina es el más selectivo de la serotonina, y la
desipramina, el más selectivo de la noradrenalina. Entre los efectos secundarios
de los ADT se encuentra el antagonismo sobre los receptores muscarínicos de
la acetilcolina, H1 de la histamina, y adrenérgicos α1 y α2. La potencia de estos
efectos sobre otros receptores determina en buena parte el conjunto de efectos
secundarios de cada fármaco. Los fármacos amoxapina, nortriptilina, desipra-
mina y maprotilina tienen la actividad anticolinérgica más baja; la doxepina
tiene la actividad más antihistaminérgica. Aunque ocasionen estreñimiento, se-
dación, xerostomía o sensación presincopal con más probabilidad que los inhi-
bidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los ADT son menos
propensos que los ISRS a provocar disfunción sexual, aumento de peso signifi-
cativo a largo plazo y alteraciones del sueño. La mayoría de los ADT tienen una
semivida y un tiempo de eliminación del plasma muy similares.
Cada una de las indicaciones siguientes es también una indicación para los
ISRS, que han reemplazado ampliamente a los ADT en la práctica clínica. No
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32 · TRICÍCLICOS Y TETRACÍCLICOS 257
obstante, los ADT representan una alternativa razonable para las personas que
no toleran los efectos adversos de los ISRS.

El tratamiento de un episodio depresivo mayor y su tratamiento preventivo
constituyen las indicaciones principales para usar los ADT. Aunque resultan
eficaces para el tratamiento de la depresión en las personas con trastorno bipo-
lar I, inducirán manía, hipomanía o ciclado con más probabilidad que los anti-
depresivos más nuevos, en particular los ISRS y el bupropión. Por consiguien-
te, no se recomienda utilizar por norma los ADT para tratar la depresión que
acompaña al trastorno bipolar I o bipolar II.
Las características melancólicas, los episodios depresivos mayores anterio-
res y los antecedentes familiares de trastornos depresivos incrementan la pro-
babilidad de una respuesta terapéutica. Todos los ADT disponibles son igual-
mente eficaces para el tratamiento de los trastornos depresivos. Sin embargo,
en cada persona puede resultar útil una tricíclico o tetracíclico y otros puede
resultar ineficaces. El tratamiento de un episodio depresivo mayor con caracte-
rísticas psicóticas casi siempre requiere la administración de un antipsicótico y
de un antidepresivo a la vez.
Aunque se utiliza en todo el mundo como antidepresivo, la clomipramina ha
sido autorizada para el tratamiento del TOC sólo en Estados Unidos.
Trastorno de angustia con agorafobia

La imipramina es el ADT más estudiado para el trastorno de angustia con
agorafobia, aunque otros ADT también resulten eficaces cuando se toman en
las dosis usuales como antidepresivo. Debido a la posibilidad de que los ADT
provoquen efectos ansiógenos iniciales, las primeras dosis serán pequeñas y se
ajustarán al alza lentamente. Para tratar este efecto se pueden usar al comienzo
dosis pequeñas de benzodiazepinas.
Trastorno de ansiedad generalizada

La Food and Drug Administration (FDA) ha autorizado el uso de la doxepina
para el tratamiento de los trastornos de ansiedad. Algunos datos de investiga-
ción muestran que la imipramina también puede resultar útil. Aunque su uso
sea meramente ocasional, está disponible una politerapia de clordiazepóxido y
amitriptilina para la ansiedad mixta y los trastornos depresivos.
Trastorno obsesivo-compulsivo
El TOC responde específicamente a la clomipramina, así como a los ISRS.
Lo normal es que se observe cierta mejoría al cabo de 2 a 4 semanas, pero los
síntomas pueden continuar reduciéndose durante los primeros 4 a 5 meses de
tratamiento. Ningún otro ADT se acerca a la eficacia de la clomipramina para
el tratamiento de este trastorno. La clomipramina se puede considerar también
un fármaco de elección para las personas deprimidas con características obse-
sivas marcadas.
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Dolor
Los ADT se utilizan ampliamente para tratar el dolor neuropático crónico y
para la prevención de la jaqueca, pero sobre todo se usa la amitriptilina. Duran-
te el tratamiento del dolor, las dosis suelen ser más bajas que para la depresión
(p. ej., bastarían 75 mg de amitriptilina). Estos efectos también aparecen con
más rapidez.
Otros trastornos
La enuresis infantil se trata a menudo con imipramina. La úlcera péptica
se trata con doxepina, que tiene unos efectos antihistaminérgicos notables.
Otras indicaciones para los ADT son la narcolepsia, el trastorno de pesadillas
y el TEPT. A veces se utilizan los fármacos para el tratamiento de niños y
adolescentes con trastorno de déficit de atención con hiperactividad, sonam-
bulismo, trastorno de ansiedad por separación y trastorno de terror durante
el sueño. La clomipramina también se ha utilizado para tratar la eyaculación
precoz, los trastornos motores y el comportamiento compulsivo en los niños
con trastornos autistas. Sin embargo, dado que los ADT han provocado la
muerte súbita en varios niños y adolescentes, más vale evitar su utilización
en esta población.

Los ADT traen consigo un amplio abanico de efectos secundarios problemáti-
cos que resultarán mortales cuando se toma una sobredosis.
Efectos psiquiátricos
Los ADT tienen la capacidad de inducir un cambio a manía o hipomanía en
las personas propensas. También podrían empeorar los trastornos psicóticos
en quienes sean proclives. A concentraciones plasmáticas altas (por encima de
300 ng/ml), los efectos anticolinérgicos de los ADT provocan confusión o deli-
rio, en particular en los pacientes con demencia.
Efectos anticolinérgicos
Los efectos anticolinérgicos a menudo limitan la dosis tolerable a un intervalo
relativamente bajo. En algunas personas podría aparecer una tolerancia a los
efectos anticolinérgicos con el tratamiento continuo. Los efectos anticolinér-
gicos son xerostomía, estreñimiento, visión borrosa, delirio e iscuria. El chi-
cle sin azúcar, los caramelos o las pastillas de flúor aliviarán la xerostomía. El
betanecol, 25-50 mg tres o cuatro veces al día, podría reducir la disuria inicial
y resultar útil para la disfunción eréctil cuando el fármaco se toma 30 min an-
tes del coito. Los fármacos anticolinérgicos también son capaces de agravar el
glaucoma de ángulo estrecho, y la precipitación del glaucoma requiere el trata-
miento de urgencia con un fármaco miótico. En las personas con glaucoma de
ángulo estrecho, se deben evitar los ADT, que se sustituirán por un ISRS. Los
efectos anticolinérgicos intensos conducen a un síndrome anticolinérgico del
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sistema nervioso central (SNC) con confusión y delirio, en especial si los ADT
se administran con antagonistas del receptor de la dopamina (ARD) o con an-
ticolinérgicos. Se utiliza la fisostigmina i.v. o i.m. para diagnosticar y tratar el
delirio anticolinérgico.
Efectos cardíacos
Cuando se administran en sus dosis terapéuticas habituales, los ADT pue-
den provocar taquicardia, aplanamiento de las ondas T, prolongación de los
intervalos de prueba rápida (QT) y disminución de los segmentos ST en el
electrocardiograma (ECG). La imipramina tiene un efecto similar a la qui-
nidina a la concentración plasmática terapéutica y puede reducir el número
de contracciones ventriculares prematuras. Dado que los ADT prolongan el
tiempo de conducción, están contraindicados para las personas con deficien-
cias de conducción previas. En las personas con antecedentes de algún tipo
de cardiopatía, los ADT se utilizarán sólo después de que los ISRS u otros
antidepresivos más nuevos hayan resultado ineficaces y, en caso se utilizarlos,
se deben iniciar a dosis bajas, con incrementos graduales y vigilando el fun-
cionamiento del corazón. Todos los ADT son capaces de provocar taquicar-
dia, que puede persistir durante meses y es una de las razones más frecuentes
de suspensión definitiva del fármaco, en especial en los más jóvenes. A una
concentración plasmática elevada, como en las sobredosis, los fármacos se
vuelven arritmógenos.
Otros efectos autónomos

La hipotensión ortostática es el efecto adverso autónomo y cardiovascular más
frecuente y la razón más habitual por la que los ADT se acaban suspendiendo
definitivamente. Pueden provocar caídas y lesiones de las personas afectadas,
aunque la nortriptilina parece que es el que las ocasionaría con menos probabi-
lidad. La hipotensión ortostática se trata evitando la cafeína, con la ingesta de
al menos 2 l de líquidos al día y con la adición de sal en la dieta a menos que la
persona se esté tratando contra la hipertensión. En las personas que toman hipo-
tensores, la reducción de la dosis puede disminuir el riesgo de hipotensión ortos-
tática. Otros efectos autónomos pueden ser sudoración profusa, palpitaciones e
incremento de la presión arterial (PA). Aunque algunas personas respondan a
la fludrocortisona, 0,02-0,05 mg dos veces al día, es preferible la sustitución de
un ISRS a la adición de un mineralocorticoide potencialmente tóxico, como la
fludrocortisona. Se deben suspender los ADT durante varios días antes de una
intervención quirúrgica programada debido a la aparición de episodios de hiper-
tensión durante la operación cuando la persona recibe algún ADT.
Sedación
La sedación es un efecto corriente de los ADT que resultará beneficioso cuando
también hay insomnio. El efecto sedante de los ADT es resultado de las activi-
dades anticolinérgica y antihistamínica. La amitriptilina, la trimipramina y la
doxepina son los más sedantes; la imipramina, la amoxapina, la nortriptilina y
la maprotilina son menos sedantes; y la desipramina y la protriptilina son los
menos sedantes.
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Efectos neurológicos
Se puede producir un temblor rápido y delicado. Son corrientes los espasmos
mioclónicos y los temblores de la lengua y de las extremidades superiores. El
bloqueo del habla, la parestesia, las parálisis peroneales y la ataxia son efectos
infrecuentes.
La amoxapina es única porque provoca síntomas parkinsonianos, acatisia e
incluso discinesia, debido a la actividad de bloqueo dopaminérgico que tiene
uno de sus metabolitos. Muy raramente, también podría ocasionar síndrome
neuroléptico maligno. A veces la maprotilina provoca convulsiones cuando se
incrementa la dosis con demasiada rapidez o se mantiene a una concentración
alta durante demasiado tiempo. La clomipramina y la amoxapina podrían dis-
minuir el umbral de las convulsiones más que otros fármacos de la misma cla-
se. Sin embargo, en conjunto, el riesgo para inducir convulsiones es relativa-
mente bajo en los ADT, excepto para las personas con riesgo de convulsiones
(p. ej., los epilépticos y quienes tengan lesiones cerebrales). Aunque tales per-
sonas pueden seguir medicándose con ADT, la dosis inicial será más baja de lo
habitual y se irá incrementando muy despacio.
Efectos alérgicos y hemáticos

Se observan exantemas en el 4-5 % de las personas tratadas con maprotilina.
La ictericia es infrecuente. La agranulocitosis, la leucocitosis, la leucopenia y
la eosinofilia raramente complican el tratamiento con ADT. No obstante, a una
persona que tenga dolor de garganta o fiebre durante los primeros meses del tra-
tamiento con un ADT se le realizará inmediatamente un hemograma completo.
Efectos hepáticos
Se pueden producir incrementos leves y autolimitados de las concentraciones
de transaminasas en el plasma, y hay que vigilarlos. Los ADT también produ-
cen una hepatitis aguda fulminante en el 0,1-1 % de las personas, por lo que, al
poner en riesgo la vida, el antidepresivo se suspenderá definitivamente.
Otros efectos adversos

Es habitual un aumento de peso moderado. La amoxapina ejerce un efecto de
ARD y podría provocar hiperprolactinemia, impotencia, galactorrea, anorgas-
mia y alteraciones de la eyaculación. Otros ADT también se han asociado con
ginecomastia y amenorrea. También se ha descrito el síndrome de secreción
inapropiada de la hormona antidiurética. Las náuseas, los vómitos y la hepatitis
son otros posibles efectos.
Teratogenia y riesgos relacionados con el embarazo. No se ha estable-
cido una conexión definitiva entre los compuestos tricíclicos y tetracíclicos y
los efectos teratógenos, pero existen notificaciones aisladas de morfogénesis.
Los ADT atraviesan la placenta, por lo que se puede producir abstinencia del
fármaco en el neonato, síndrome que incluye taquipnea, cianosis, irritabilidad
y alteración del reflejo de succión. Si fuera posible, se suspenderán definitiva-
mente los ADT y tetracíclicos 1 semana antes del parto. Recientemente se han
identificado en la placenta transportadores de noradrenalina y de serotonina
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que desempeñan una función importante en la eliminación de estas aminas en

el feto. Se conocen mal los efectos de los inhibidores de recaptación en estos
transportadores durante el embarazo, pero un estudio comparó el desarrollo de
la inteligencia y del lenguaje en 80 niños expuestos a los ADT durante el emba-
razo con 84 niños expuestos a otros fármacos no teratógenos, sin que se hallara
que los ADT provoquen efectos perjudiciales. Los ADT aparecen en la leche
materna a una concentración similar a la del plasma. Sin embargo, la cantidad
real secretada es pequeña, por lo que la concentración del fármaco en el lactan-
te suele ser indetectable o muy baja. Dado que el riesgo de recidiva constituye
un problema grave en las pacientes con depresión recurrente y que estos riesgos
pueden incrementarse durante el embarazo en el período puerperal, hay que ex-
plicarles los riesgos y los beneficios de continuar con el tratamiento o suspen-
derlo, y sopesarlos cuidadosamente.
Precauciones
Los ADT provocan a veces un síndrome de abstinencia en los recién nacidos,
que consiste en taquipnea, cianosis y alteración del reflejo de succión. Los ADT
pasan a la leche materna, pero a una concentración que suele ser indetectable
en el plasma del lactante. Hay que utilizarlos con precaución en las personas
con enfermedades hepáticas y renales. No se deben administrar los ADT du-
rante un ciclo de tratamiento de electroshock, principalmente debido al riesgo
de efectos adversos graves sobre el corazón.
Inhibidores de la monoaminooxidasa
Los ADT no se deben tomar antes de que hayan pasado 14 días de la adminis-
tración de un inhibidor de la monoaminooxidasa.
Hipotensores
Los ADT bloquean la recaptación neuronal de la guanetidina (genéricos), que
se requiere para la actividad hipotensora. Los efectos hipotensores de los an-
tagonistas del receptor adrenérgico β (p. ej., el propranolol y la clonidina) tam-
bién podrían verse bloqueados por los ADT. La administración simultánea de
un ADT y α-metildopa podría provocar un comportamiento agitado.
Fármacos antiarrítmicos
Las propiedades antiarrítmicas de los ADT se añaden a las de la quinidina, un
efecto que se empeora al inhibir esta el metabolismo de los ADT.

La administración concurrente de los ADT y de los ARD incrementa la con-
centración plasmática de ambos fármacos. La concentración plasmática de la
desipramina se incrementaría dos veces durante la administración concurrente
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de la perfenazina. Los ARD también se añaden a los efectos anticolinérgicos y

sedantes de los ADT.
Depresores del sistema nervioso central

Los opioides, el alcohol, los ansiolíticos, los hipnóticos y los fármacos no suje-
tos a prescripción tienen efectos aditivos al ocasionar depresión del SNC cuan-
do se administran con los ADT. Se recomendará a las personas que no conduz-
can ni utilicen un equipo peligroso, por si se sienten sedados debido a los ADT.
Simpaticomiméticos
El uso de un ADT con los simpaticomiméticos podría provocar efectos cardio-
vasculares graves.
Anticonceptivos orales
Los anticonceptivos orales a veces disminuyen la concentración plasmática de
los ADT por inducción de las enzimas hepáticas.
Otras interacciones farmacológicas

La nicotina puede reducir la concentración de los ADT. También la pueden
disminuir el ácido ascórbico, el cloruro de amonio, los barbitúricos, el taba-
quismo, la carbamazepina, el hidrato de cloral, el litio y la primidona. La con-
centración plasmática de los ADT podría incrementarse por el uso concurrente
de la acetazolamida, del bicarbonato de sodio, del ácido acetilsalicílico, de la
cimetidina, de los diuréticos de tiazida, de la fluoxetina, de la paroxetina y de
la fluvoxamina. La concentración plasmática de los ADT puede elevarse de tres
a cuatro veces cuando se administran en concurrencia con fluoxetina, fluvoxa-
mina y paroxetina.
Los ADT se encuentran en concentraciones bajas y no es probable que inter-
fieran con otras pruebas analíticas. Es posible que puedan interferir con la de-
terminación de la concentración sanguínea de los neurolépticos convencio-
nales debido a su similitud estructural y a la baja concentración de algunos
neurolépticos.

Las personas a las que se proponga tomar ADT deben someterse por norma
a una exploración física y a las siguientes pruebas analíticas: un hemograma
completo, la fórmula leucocítica y el ionograma del plasma junto con pruebas
de funcionamiento hepático. Se debe hacer un ECG a todas las personas, en es-
pecial a las mujeres de más de 40 años y a los hombres de más de 30. Los ADT
están contraindicados en las personas con un QTc mayor de 450 ms. La dosis
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inicial debe ser pequeña y se irá incrementando gradualmente. Como existen

alternativas muy eficaces a los ADT, se debe utilizar un fármaco nuevo si hu-
biera alguna afección somática que pudiera provocar interacciones adversas
con los ADT.
Los ancianos y los niños son más sensibles que los adultos jóvenes a los
efectos adversos de los ADT. En los niños que se medican con un ADT se debe
vigilar con regularidad el ECG.
Las preparaciones disponibles de los ADT se presentan en la tabla 32-1.
Las dosis y la concentración terapéutica en la sangre varían de un fármaco
a otro (tabla 32-2). A excepción de la protriptilina, todos los ADT se inician a
25 mg/día y se van incrementando mientras se toleren. Al principio, las dosis
múltiples reducen la intensidad de los efectos adversos, aunque la mayor parte
de la dosis se debe tomar por la noche para ayudar a inducir el sueño si se utili-
za un fármaco sedante como la amitriptilina. Al final hay que acabar adminis-
trando la dosis diaria completa al acostarse. Un error clínico frecuente consiste
en dejar de incrementar la dosis cuando la persona está tolerando el fármaco,
por lo que acaba tomando una cantidad inferior a la dosis terapéutica máxima
y no muestra una mejoría clínica. El médico debe evaluar por norma el pulso
y los cambios ortostáticos de la PA mientras se está incrementando la dosis.
La nortriptilina se iniciará a 25 mg/día. La mayoría de los pacientes necesi-
tan sólo 75 mg/día para alcanzar una concentración sanguínea de 100 mg/nl.
Sin embargo, se podría subir la dosis a 150 mg/día si fuera necesario. La
amoxapina se iniciará a 150 mg/día y se subirá hasta 400 mg/día. La protrip-
tilina se iniciará a 15 mg/día y se subirá hasta 60 mg/día. La maprotilina trae
consigo un incremento de la incidencia de convulsiones si se eleva la dosis con
demasiada rapidez o se mantiene a una concentración demasiado alta. La ma-
protilina se iniciará a 25 mg/día y se incrementará durante 4 semanas hasta
225 mg/día. Se debe mantener a esta concentración durante sólo 6 semanas,
para luego reducirla hasta 175 o 200 mg/día.
Las personas con dolor crónico pueden ser particularmente sensibles a los
efectos adversos cuando se comienzan a medicar con ADT. Por lo tanto, el tra-
Tabla 32-2
Información general de los antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos
Intervalo de dosis usual Concentración plasmática

Nombre genérico en los adultos (mg/día) terapéutica (µg/ml)
Imipramina 150-300 150-300 a
Desipramina 150-300 150-300 a
Trimipramina 150-300 NC
Amitriptilina 150-300 100-250 b
Nortriptilina 50-150 50-150a (máximo)
Protriptilina 15-60 75-250
Amoxapina 150-400 NC
Doxepina 150-300 100-250 a
Maprotilina 150-230 150-300 a
Clomipramina 130-250 NC
NC, concentración plasmática terapéutica no conocida

a El intervalo exacto puede variar entre los laboratorios.
b Incluye el compuesto original y el metabolito desmetilado.
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tamiento se iniciará con dosis bajas que se subirán en incrementos pequeños.

No obstante, quienes padezcan dolor crónico podrían experimentar alivio con
el tratamiento a dosis bajas a largo plazo, por ejemplo de 10 mg a 75 mg de ami-
triptilina o nortriptilina al día.
Los ADT se evitarán en los niños, excepto como último recurso. En los
niños, la dosis inicial de imipramina debe ser de 1,5 (mg/kg)/día. Se ajusta-
rá la dosis a no más de 5 (mg/kg)/día. Si hay enuresis, la dosis suele ser de
50‑100 mg/día al acostarse. La clomipramina se iniciará a 50 mg/día y se in-
crementará a no más de 300 mg/día.
Cuando se suspenda definitivamente el tratamiento con el ADT, primero se
disminuirá la dosis a tres cuartos de la dosis máxima durante 1 mes. Entonces,
si no aparecen síntomas, se disminuirán escalonadamente 25 mg del fármaco
(5 mg para la protriptilina) cada 4 a 7 días. El escalonamiento lento evita un
síndrome de rebote colinérgico, que consiste en náuseas, malestar estomacal,
sudoración, cefaleas, cervicalgia y vómitos. Este síndrome se trata restituyendo
una dosis pequeña del fármaco y escalonándola más lentamente que antes. En
varios casos clínicos se observó la aparición de hipomanía o manía de rebote
después de la suspensión repentina del ADT.
Concentración plasmática y vigilancia del fármaco terapéutico

Se deben tomar determinaciones clínicas de la concentración plasmática pasa-
dos de 5 a 7 días con la misma dosis de medicación y 8-12 h después de la últi-
ma dosis. Debido a las variaciones en la absorción y en el metabolismo, puede
haber una diferencia de 30 a 50 veces de la concentración plasmática de las
personas que reciben la misma dosis de un ADT. La nortriptilina es única por
su asociación a un margen terapéutico en el que una concentración plasmática
por debajo de 50 ng/ml o por encima de 150 ng/ml puede reducir su eficacia.
La medición de la concentración plasmática puede ser útil para confirmar
el cumplimiento, evaluar las razones del fracaso del fármaco y documentar la
concentración plasmática eficaz para el tratamiento futuro. Los médicos siem-
pre deben tratar al paciente y no la concentración plasmática. Algunas perso-
nas presentan respuestas clínicas adecuadas con una concentración plasmática
aparentemente subterapéutica, y otras sólo responden a una concentración plas-
mática supraterapéutica sin sufrir efectos adversos. No obstante, esta última
situación debe alertar al médico para que vigile la afección de la persona con,
por ejemplo, una serie de ECG.
Intentos de sobredosis
Los intentos de sobredosis con los ADT son graves y a menudo resultan mor-
tales. Las recetas para estos fármacos deben ser irrellenables, con una validez
inferior a una semana para los pacientes con riesgo de suicidio. Cuando se toma
una sobredosis, la muerte sobrevendrá con más probabilidad con amoxapina
que con los otros ADT. Una sobredosis de los antidepresivos más nuevos resul-
ta menos peligrosa.
Los síntomas de la sobredosis son agitación, delirio, convulsiones, reflejos
tendinosos profundos hiperactivos, íleo paralítico y retención urinaria, desre-
gulación de la PA y de la temperatura, y midriasis. A continuación, el paciente
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progresa a coma y quizás a insuficiencia respiratoria. Las arritmias cardíacas

podrían no responder al tratamiento. Debido a la larga semivida de los ADT,
los pacientes siguen en riesgo de arritmia cardíaca 3 a 4 días después de la
sobredosis, por lo que se deben vigilar en una unidad de cuidados intensivos.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «Tricyclics and Tetracyclics», apar-
tado 31-32, pág. 3259, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.
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33
Valproato
El valproato, o ácido valproico, se autorizó para el tratamiento de los episodios

maníacos que acompañan al trastorno bipolar I y es uno de los timorregulado-
res más recetados en la psiquiatría. Su acción comienza con rapidez y se tolera
bien, y numerosos estudios sugieren que reduce la frecuencia y la intensidad de
los episodios maníacos recurrentes durante largas temporadas.
QUÍMICA
El valproato es un ácido carboxílico ramificado con cadenas sencillas. Se deno-
mina ácido valproico porque se convierte rápidamente en la forma ácida en el
estómago. Se comercializa en varias formulaciones: ácido valproico; valproato
semisódico –una mezcla de liberación retardada en el intestino 1:1 de ácido val-
proico y valproato sódico disponible en comprimidos y en formulación espol-
voreable (se abre y se extiende sobre la comida)–; y una inyección de valproato
sódico. También puede encontrarse una preparación de liberación prolongada.
Todas ellas son terapéuticamente equivalentes porque, a pH fisiológico, el ácido
valproico se disocia en el ión valproato.
Independientemente de cómo esté formulado, el valproato se absorbe rápida y
completamente 1-2 h después de la administración oral, y alcanza la concentra-
ción máxima al cabo de 4-5 h de la toma. La semivida plasmática del valproato
es de 10-16 h. La mayor parte está fijado a las proteínas. Esta fijación se satura
a las dosis más altas, y la concentración eficaz de valproato libre desde el pun-
to de vista terapéutico se incrementa a una concentración plasmática por enci-
ma de 50-100 μg/ml. Se considera que la porción sin fijar del valproato tiene ac-
tividad farmacológica y que es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica.
La preparación de liberación prolongada produce una concentración máxima
más baja y una concentración mínima más elevada, y se puede administrar una
vez al día. El valproato se metaboliza principalmente mediante glucuronida-
ción hepática y β-oxidación mitocondrial.
Sigue sabiéndose poco de la base bioquímica de los efectos terapéuticos del
valproato. Los mecanismos propuestos son la potenciación de la actividad
del ácido γ-aminobutírico, la modulación de los canales de sodio sensibles al
voltaje y la acción sobre los neuropéptidos extrahipotalámicos.
El valproato está autorizado hoy día como monoterapia o tratamiento comple-
mentario de las crisis epilépticas parciales complejas, como monoterapia y tra-
tamiento complementario de las ausencias simples y complejas, y como trata-
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33 · VALPROATO 267
miento complementario de pacientes con convulsiones múltiples, incluidas las

ausencias. El valproato semisódico también está indicado para la prevención
de la migraña.
Trastorno bipolar I
Manía aguda. Aproximadamente dos terceras partes de las personas
con manía aguda responden al valproato. La mayoría de los pacientes con
manía normalmente responden en menos de 1 a 4 días una vez que se alcanza
la concentración de valproato en el plasma por encima de 50 μg/ml. La res-
puesta antimaníaca generalmente trae consigo una concentración por encima
de 50 μg/ml, en un intervalo de 50-150 μg/ml. Utilizando estrategias de do-
sificación gradual, se puede alcanzar esta concentración en el plasma menos
de 1 semana después de la primera dosis, pero las estrategias de carga oral
rápida consiguen alcanzar la concentración plasmática terapéutica el primer
día y controlar los síntomas maníacos en menos de 5 días. Los efectos anti-
maníacos a corto plazo del valproato aumentan con la adición de litio, carba-
mazepina, antagonistas de serotonina y dopamina (ASD), o antagonistas del
receptor de la dopamina (ARD). En muchos estudios se ha sugerido que el
subtipo maníaco irritable responde significativamente mejor al valproato se-
misódico que al litio o al placebo. Como su gama de efectos adversos cogniti-
vos, dermatológicos, tiroideos y renales resulta más favorable, el tratamiento
de la manía aguda en los niños y en los ancianos se realizará preferentemente
con valproato.
Depresión bipolar aguda. El valproato posee cierta utilidad como trata-
miento a corto plazo de los episodios depresivos del trastorno bipolar I, pero
con un efecto mucho menos pronunciado que para el tratamiento de los episo-
dios maníacos. Entre los síntomas depresivos, el valproato resulta más eficaz a
la hora de tratar la agitación que la disforia. En la práctica clínica se utiliza con
mucha frecuencia como tratamiento complementario a un antidepresivo para
prevenir el desarrollo de la manía o del ciclo rápido.
Prevención. En los estudios se sugiere que el valproato es eficaz para el
tratamiento preventivo del trastorno bipolar I, lo que da lugar a menos episo-
dios maníacos, de menor gravedad y más cortos. En la comparación directa,
el valproato resulta al menos tan eficaz como el litio y se tolera mejor. Puede
resultar particularmente eficaz para las personas con trastorno bipolar de ciclo
rápido y el de ciclo ultrarrápido, manía disfórica o mixta y manía causada por
una afección somática general, así como para las personas que tienen a la vez
farmacodependencia o ataques de angustia, y para las personas que no han res-
pondido favorablemente y por completo al tratamiento con litio.
Esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo

El valproato puede acelerar la respuesta al tratamiento antipsicótico en los pa-
cientes con esquizofrenia o con trastorno esquizoafectivo. La monoterapia de
valproato suele ser menos eficaz para el trastorno esquizoafectivo que para el
trastorno bipolar I. El valproato resulta ineficaz para el tratamiento de los sín-
tomas psicóticos y suele emplearse en politerapia con otros fármacos en los
pacientes con estos síntomas.
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Otros trastornos mentales

Se ha estudiado el valproato por su posible eficacia en un amplio abanico de
trastornos psiquiátricos, entre los que se encuentran la prevención de la abs-
tinencia del alcohol y su recaída, el trastorno de angustia, el trastorno por es-
trés postraumático, el trastorno del control de los impulsos, el trastorno de la
personalidad límite, y el comportamiento agitado y la demencia. Las pruebas
que apoyan el uso en estos casos no son sólidas y cualquier efecto terapéuti-
co observado podría estar relacionado con el tratamiento del trastorno bipolar
concomitante.

Aunque el tratamiento con valproato generalmente es bien tolerado y seguro, su
prospecto lleva unos pocos recuadros negros y otras advertencias (tabla 33-1).
Los dos efectos adversos más graves del tratamiento con valproato afectan al
páncreas y al hígado. La edad muy temprana (menores de 3 años), el uso con-
currente del fenobarbital y la presencia de trastornos neurológicos, en especial
errores metabólicos de nacimiento, son factores de riesgo para la hepatotoxici-
dad potencialmente mortal. La tasa de hepatotoxicidad mortal en las personas
que se han tratado sólo con valproato es de 0,85 por cada 100 000 personas;
no se ha descrito que hayan muerto de hepatotoxicidad pacientes de más de
10 años. Por consiguiente, el riesgo de esta reacción adversa en los pacientes
psiquiátricos adultos parece bajo. No obstante, si aparecen síntomas de aletar-
gamiento, decaimiento, anorexia, náuseas y vómitos, edema y dolor abdominal
en una persona tratada con valproato, el médico debe considerar la posibilidad
de una hepatotoxicidad grave. Un incremento moderado de los valores de las
pruebas de funcionamiento hepático no se correlaciona con la aparición de una
hepatotoxicidad grave. Se han descrito casos infrecuentes de pancreatitis, que
se producen más a menudo en los primeros 6 meses de tratamiento, y esta afec-
ción en ocasiones desemboca en la muerte. La concentración de amilasa en el
suero sirve para evaluar y seguir el funcionamiento del páncreas. La encefalo-
patía provocada por la hiperamonemia y la trombocitopenia son otras conse-
cuencias potencialmente graves del tratamiento. La trombocitopenia y la dis-
función plaquetaria se producen con más frecuencia a dosis altas y dan lugar a
tiempos de sangrado prolongados.
Siempre que sea posible, conviene evitar el uso del valproato en las emba-
razadas porque puede producir teratogenia. Por lo tanto, las mujeres que re-
quieran tratamiento con valproato deben informar a su médico si pretenden
quedarse embarazadas. El fármaco trae consigo defectos del tubo neural (p. ej.,
espina bífida) en aproximadamente el 1-4 % de las mujeres que lo toman duran-
te el primer trimestre del embarazo. Los complementos diarios de ácido fólico
(1-4 mg/día) reducirán el riesgo de anomalías del tubo neural provocadas por
el valproato: todas las mujeres en edad fértil que tomen el fármaco deben con-
sumir complementos de ácido fólico. Los bebés amamantados por madres que
toman valproato presentan una concentración plasmática del 1-10 % de la del
plasma materno, pero ningún dato sugiere que esto suponga un riesgo para el
lactante. El valproato no está contraindicado en las madres lactantes. Los médi-
cos no deben administrar el fármaco a quienes padezcan enfermedades hepáti-
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33 · VALPROATO 269
Tabla 33-1
Recuadros negros y otras advertencias para el tratamiento con valproato
Efecto secundario
más grave Consideraciones del tratamiento
Hepatotoxicidad Acontecimiento idiosincrásico raro
Riesgo estimado de 1:118 000 (adultos)
Mayor gama de riesgos (polifarmacoterapia, menor de 2 años,
retraso mental): 1:800
Pancreatitis Patrón infrecuente similar a la hepatotoxicidad
La incidencia en los datos de estudios clínicos es de 2 cada 2 416
(0,0008 %)
La farmacovigilancia no muestra un incremento de la incidencia
Recidiva con la reexposición
Amilasa asintomática no predictiva
Hiperamonemia Infrecuente; más habitual en politerapia con la carbamazepina
Se asocia con temblores groseros y podría responder a la
administración de L-carnitina
Asociado con Suspender definitivamente el valproato y la ingesta de proteínas
trastornos del ciclo Evaluar el trastorno subyacente del ciclo de la urea
de la urea El valproato semisódico está contraindicado en los pacientes con
trastornos del ciclo de la urea
Teratogenia Anomalía del tubo neural: del 1 % al 4 % con valproato
Educación anterior a la concepción y complementación con el complejo
folato-vitamina B para todas las mujeres jóvenes en edad fértil
Somnolencia en Ajuste más lento que para las dosis convencionales
los ancianos Vigilancia regular de la ingesta de líquidos y nutrientes
Trombocitopenia Disminución de la dosis si es clínicamente sintomática
(p. ej., hematomas, encías sangrantes)
Trombocitopenia más probable cuando la concentración de valproato
³ 110 μg/ml (mujeres) y ³ 135 μg/ml (hombres)
Adaptado de Physician’s desk reference. Orandell, NJ: Medical Economics Company; 2002.
cas. Puede resultar especialmente problemático para los adolescentes y para las
mujeres jóvenes. Se han descrito casos de ovarios poliquísticos en las mujeres
que toman valproato. Incluso cuando no se cumplen todos los criterios para es-
te síndrome, muchas de estas mujeres desarrollan irregularidades menstruales,
alopecia e hirsutismo. Se cree que estos efectos son el resultado de un síndrome
metabólico provocado por la resistencia a la insulina y por la hiperinsulinemia.
Los efectos adversos que se asocian con frecuencia al valproato (tabla 33‑2)
son los que afectan al sistema digestivo, como las náuseas, los vómitos, la dis-
pepsia y la diarrea. Los efectos digestivos suelen ser corrientes el primer mes
del tratamiento, en particular si la dosis se incrementa demasiado rápido. Es
más probable que aparezcan síntomas digestivos con el ácido valproico sin tam-
ponar que con las formulaciones de valproato semisódico de liberación prolon-
gada o «espolvoreables» recubiertas para el intestino. La sedación, la ataxia, la
disartria y los temblores son otros efectos adversos corrientes que afectan al
sistema nervioso. Los temblores provocados por el valproato suelen responder
bien al tratamiento con los antagonistas del receptor adrenérgico β o con gaba-
pentina. El tratamiento de los otros efectos adversos neurológicos suele reque-
rir la disminución de la dosis de valproato.
El aumento de peso es un efecto adverso frecuente, en especial con el trata-
miento a largo plazo, y se puede tratar mejor mediante la limitación estricta de
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Tabla 33-2
Efectos adversos del valproato
Frecuentes
Irritación digestiva
Náuseas
Sedación
Temblores
Aumento de peso
Alopecia
Poco frecuentes
Vómitos
Diarrea
Ataxia
Disartria
Elevación persistente de las transaminasas hepáticas
Infrecuentes
Hepatotoxicidad mortal (principalmente en los niños)
Trombocitopenia reversible
Disfunción plaquetaria
Alteraciones de la coagulación
Edema
Pancreatitis hemorrágica
Agranulocitosis
Encefalopatía y coma
Debilidad muscular respiratoria e insuficiencia respiratoria
la ingesta calórica. Quizá aparezca alopecia en el 5-10 % de las personas trata-

das, y se han descrito muy pocos casos de pérdida total del vello corporal. Al-
gunos médicos han recomendado el tratamiento de la alopecia que acompaña
al valproato con complementos de vitaminas que contengan cinc y selenio. Del
5 % al 40 % de las personas experimentan un aumento de las transaminasas he-
páticas persistente, pero insignificante desde el punto de vista clínico, de hasta
tres veces el límite superior de lo normal. Suele ser asintomático y se resuelve
después de la suspensión definitiva del fármaco. Las dosis altas de valproato
(por encima de 1 000 mg/día) podrían producir en raras ocasiones hiponatremia
de leve a moderada, muy probablemente debido a cierto grado del síndrome de
la secreción inapropiada de la hormona antidiurética, que remite con la dismi-
nución de la dosis. Las sobredosis del valproato conducen a coma y muerte.
El valproato se prescribe habitualmente como parte de un tratamiento que im-
plica otros psicótropos. La única interacción farmacológica con el litio bien
caracterizada, si ambos fármacos se mantienen en sus respectivos intervalos
terapéuticos, es el empeoramiento de los temblores provocados por el fármaco,
que se suelen tratar con los antagonistas del receptor β-adrenérgico. La polite-
rapia de valproato y ARD podría dar lugar al incremento de la sedación, como
se observa cuando se añade a cualquier depresor del sistema nervioso central
(p. ej., alcohol), y a síntomas extrapiramidales más graves, que normalmente
responden al tratamiento con los antiparkinsonianos. La politerapia de valproa-
to con carbamazepina o los ASD no resulta peligrosa. Quizás la interacción
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33 · VALPROATO 271
más preocupante del valproato y un psicótropo esté relacionada con la lamo-

trigina que, al recibir la autorización para el tratamiento del trastorno bipolar,
hizo que se incrementara la probabilidad de que los pacientes sean tratados
con ambos fármacos. El valproato aumenta a más del doble la concentración
de lamotrigina, lo que incrementa el riesgo de una erupción grave (síndrome de
Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica).
La concentración plasmática de carbamazepina, diazepam, amitriptilina,
nortriptilina y fenobarbital también puede verse incrementada cuando estos
fármacos se administran a la vez que el valproato, y puede menguar la con-
centración plasmática de la fenitoína y de la desipramina cuando se combinan
con el valproato. La concentración plasmática del valproato puede disminuir
cuando el fármaco se administra con la carbamazepina y aumentar cuando se
administra con guanfacina, amitriptilina o fluoxetina. La carbamazepina, el
diazepam y el ácido acetilsalicílico son capaces de desplazarlo de las proteínas
plasmáticas. También se vigilará a las personas tratadas con anticoagulantes
(p. ej., ácido acetilsalicílico y warfarina cuando se inicie el tratamiento con
valproato para evaluar la aparición de algún aumento indeseado del efecto an-
ticoagulante. Las interacciones del valproato con otros fármacos se recogen en
la tabla 33-3.
El valproato puede incrementar la cantidad de ácidos grasos libres en el plasma
según los análisis de laboratorio. Sus metabolitos pueden provocar una cetonu-
ria falsa, así como resultados anormales falsos de la prueba de funcionamiento
de la tiroides.
Tabla 33-3
Interacciones del valproato con otros fármacos
Fármaco Interacciones descritas con el valproato

Litio Incremento de los temblores
Antipsicóticos Incremento de la sedación; incremento de los efectos extrapiramidales;
delirio y estupor (un único informe)
Clozapina Incremento de la sedación; síndrome de confusión (un único informe)
Carbamazepina Psicosis aguda (un único informe); ataxia, náuseas, aletargamiento
(un único informe); puede disminuir la concentración del valproato
en el plasma
Antidepresivos La amitriptilina y la fluoxetina pueden incrementar la concentración
del valproato en el plasma
Diazepam Incremento de la concentración en el plasma debido al valproato
Clonazepam Estado de ausencia (infrecuente; descrito sólo en los pacientes con
epilepsia previa)
Fenitoína Disminución de la concentración en el plasma debido al valproato
Fenobarbital Incremento de la concentración en el plasma debido al valproato;
incremento de la sedación
Otros depresores Incremento de la sedación
del SNC
Anticoagulantes Posible potenciación del efecto
SNC, sistema nervioso central.
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Cuando se comienza el tratamiento con el valproato se deben solicitar, para
tener una referencia, el conjunto de pruebas del funcionamiento hepático, el
hemograma completo y el número de plaquetas, y la prueba de embarazo. Las
pruebas adicionales deben incluir los estudios de la amilasa y de la coagulación
si se sospecha que ya existe una enfermedad pancreática o una coagulopatía.
Además de las pruebas analíticas de referencia, se deben determinar el núme-
ro de leucocitos y de plaquetas y la concentración de las transaminasas hepá-
ticas 1 mes después del inicio del tratamiento, y cada 6 a 24 meses a partir de
entonces. Sin embargo, debido a que incluso la vigilancia frecuente no predice
la toxicidad orgánica grave, es más prudente reforzar la necesidad de una eva-
luación inmediata de cualquier enfermedad al revisar las instrucciones con los
pacientes. La elevación asintomática de la concentración de las transaminasas
hasta el triple del límite superior de lo normal no es infrecuente y no requiere
ningún cambio de dosis. La tabla 33-4 recoge las pruebas analíticas recomen-
dadas para el tratamiento con valproato.
El valproato está disponible en una serie de formulaciones en Estados Uni-
dos (tabla 33-5). Para el tratamiento de la manía aguda, se utilizará una estra-
tegia de carga oral inicial con 20-30 (mg/kg)/día para acelerar el control de
los síntomas. Se suele tolerar bien, pero es capaz de provocar una sedación
excesiva y temblores en los ancianos. El comportamiento agitado se estabiliza
rápidamente con la infusión intravenosa de valproato. Cuando no existe manía
aguda, es mejor el inicio gradual del tratamiento para disminuir al mínimo los
efectos adversos corrientes de náuseas, vómitos y sedación. La dosis del primer
día debe ser de 250 mg administrados con una comida. Se subirá a 250 mg por
vía oral tres veces al día a lo largo de 3 a 6 días. La concentración plasmática
se evaluará por la mañana antes de administrar la primera dosis. La concen-
tración plasmática terapéutica para el control de las convulsiones oscila entre
50 μg/ml y 150 μg/ml, pero mientras esté por debajo de 200 μg/ml se suele to-
lerar bien. Resulta razonable utilizar el mismo intervalo para el tratamiento de
los trastornos mentales: la mayoría de los estudios comparativos han utilizado
Tabla 33-4
Pruebas de laboratorio recomendadas durante el tratamiento con valproato
Antes del tratamiento

Detección química estándar con atención especial a las pruebas del funcionamiento hepático
Hemograma completo, que incluirá el número de leucocitos y de plaquetas
Durante el tratamiento
Pruebas del funcionamiento hepático al primer mes; luego, cada 6 a 24 meses si no se
encuentran anomalías
Hemograma completo con número de plaquetas al primer mes; y luego cada 6 a 24 meses
si los hallazgos son normales
Los resultados de las pruebas del funcionamiento hepático son anormales
Elevación leve de las transaminasas (menos del triple de lo normal): vigilar cada
1 a 2 semanas; si está estable y el paciente responde al valproato, los resultados
se vigilan cada mes o cada 3 meses
Elevación pronunciada de las transaminasas (más del triple de lo normal): reducción de la
dosis de valproato o suspensión definitiva de la misma; incrementar la dosis o reexposición
si se normalizan las transaminasas y si el paciente responde al valproato
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33 · VALPROATO 273
Tabla 33-5
Preparaciones de valproato disponibles en Estados Unidos
Nombre genérico Forma (dosis) Tiempo hasta el punto máximo

Inyección valproato Inyección (100 mg de 1h
de sodio ácido valproico/ml)
Ácido valproico Jarabe (250 mg/5 ml) 1-2 h
Cápsulas (250 mg) 1-2 h
Valproato Comprimidos de liberación 3-8 h
semisódico prolongada
(125, 250, 500 mg)
Partículas de Cápsulas espolvoreables En comparación con los comprimidos
valproato (125 mg) de valproato semisódico, el valproato
semisódico semisódico espolvoreable comienza
recubiertas en antes y se absorbe con más lentitud,
cápsulas con una concentración plasmática
máxima ligeramente más baja
de 50 μg/ml a 125 μg/ml. La mayoría de las personas alcanzan una concentra-

ción plasmática terapéutica con una dosis entre 1 200 mg/día y 1 500 mg/día en
varias dosis. Después de que se controlen bien los síntomas de la persona, se
puede tomar la dosis diaria completa de una vez antes de dormir.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «Valproate», apartado 31-33,
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34
Complementos nutricionales
En Estados Unidos, el término complemento nutricional (nutritional supple-

ment) se utiliza de forma intercambiable con el término complemento dietéti-
co (dietary supplement). Los complementos nutricionales se definieron oficial-
mente en la Ley de Educación, Salud y Complementos Nutricionales de 1994
como un producto para complementar la dieta, e incluye productos comerciali-
zados en forma de píldoras, comprimidos, cápsulas, polvo o líquido.
Para recibir la calificación de complemento nutricional con la definición es-
tablecida, el producto en cuestión debe contener al menos uno (o varios) de los
ingredientes siguientes: una planta medicinal que no sea tabaco (p. ej., melisa),
un producto botánico (p. ej., flores de camomila), un mineral (p. ej., magnesio),
una vitamina o un precursor (p. ej. β-caroteno, que es un precursor de la vita-
mina A), un aminoácido (p. ej., triptófano) o un concentrado, metabolito, cons-
tituyente o extracto de los mismos. Por ley, tales productos no se pueden ven-
der como un alimento convencional y se deben etiquetar como complementos.
La Food and Drug Administration (FDA) clasifica los complementos nutri-
cionales como comidas y, por lo tanto, no los regula. A diferencia de las com-
pañías farmacéuticas, las que producen los complementos nutricionales no ne-
cesitan la autorización de la FDA, y la FDA no evalúa su eficacia.
Los términos fitofármaco y fitomedicina (del griego phyto, que significa
planta) se refieren a las preparaciones de hierbas y plantas que se utilizan o se
han utilizado durante siglos para el tratamiento de numerosas afecciones mé-
dicas. Hoy en día se venden miles de plantas medicinales; las más frecuentes
con propiedades psicoactivas están incluidas en la tabla 34-1, que recoge los
ingredientes, hasta donde se han identificado, así como las indicaciones, acon-
tecimientos adversos, dosis y comentarios, en particular sobre interacciones
con los fármacos de prescripción corriente en psiquiatría. Por ejemplo, que se
utiliza para tratar la depresión, disminuye la eficacia de ciertos psicótropos, co-
mo la amitriptilina, el alprazolam, la paroxetina y la sertralina, entre otros. La
kava, que se utiliza para tratar los estados de ansiedad, suele venir acompañada
de hepatotoxicidad.
Todos los fitofármacos pueden tener efectos adversos y producir interaccio-
nes tóxicas con otros fármacos. La adulteración es habitual, sin que haya ningu-
na, o muy pocas, preparaciones estándares para la mayoría. No existen pruebas
de seguridad ni de conocimiento de los efectos adversos de la mayor parte de
estas sustancias. Debido a la escasez de estudios clínicos, conviene evitarlas
durante el embarazo, pues algunas podrían actuar como abortivos. Dado que la
mayoría de los ingredientes de estas hierbas medicinales aparecen en la leche
materna, están contraindicadas durante la lactancia.
Los médicos deben intentar siempre obtener los antecedentes del consumo
de fitofármacos durante la evaluación psiquiátrica.
Es importante no emitir juicios al tratar con pacientes que toman fitofárma-
cos. Muchos lo hacen por varias razones: 1) como parte de su tradición cultu-
ral; 2) porque desconfían de los médicos o no están satisfechos con la medicina
274
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34 · COMPLEMENTOS NUTRICIONALES 275
convencional, o 3) porque experimentan un alivio de los síntomas con el tra-

tamiento fitoterápico. Dado que los pacientes tienden a cooperar más con los
tratamientos psiquiátricos tradicionales si se les deja continuar con sus prepa-
raciones fitoterápicas, los psiquiatras deben procurar mantenerse con la mente
abierta y no atribuir todos los efectos a la sugestión. Si se recetan psicótropos,
el médico debe estar muy alerta ante la posibilidad de que aparezcan efectos
adversos como resultado de las interacciones farmacológicas, porque muchos
fitofármacos tienen ingredientes que producen cambios fisiológicos reales en
el organismo.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «Nonconventional Approaches to
Mental Health Care», apartado 28-5, pág. 2592, en la novena edición de Comprehensive
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Tabla 34-1
276
Fitofármacos con efectos psicoactivos (cont.)
Nombre Ingredientes Uso Efectos adversosa Interacciones Dosisa Comentarios
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N-acetilcisteína Aminoácido Se utiliza como antídoto Puede producir Carbón activado, 1 200- Actúa como
para la sobredosis de exantema, calambres ampicilina, 2 400 mg/día antioxidante y
paracetamol, aumento de y angioedema carbamazepina, modulador del
los ISRS en el tratamiento cloxacilina, oxacilina, glutamato. Cuando
de la tricotilomanía nitroglicerina se utiliza como
y penicilina G antídoto para la
sobredosis de
paracetamol,
las dosis son de
20 a 40 veces
más altas de las
que se utilizan
en los ensayos
del TOC. No se
ha demostrado
que sea eficaz
para tratar la
esquizofrenia
Ácidos grasos ω-3 Son tres: ácido Se utilizan como Pueden provocar gases, Pueden incrementar Las dosis varían Pueden estar
eicosapentaenoico, complemento en distensión abdominal, la eficacia de los de 1 g/día contaminados con
ácido el tratamiento de eructos y diarrea anticoagulantes, a 4 g/día mercurio y bifenilos
docosahexaenoico y las cardiopatías, la pueden aumentar la policlorados
ácido α-linolénico hipercolesterolemia y glucemia en ayunas
la hipertensión arterial. cuando se utiliza con
También pueden ser útiles medicamentos para
para tratar la depresión, la diabetes, como
el trastorno bipolar, la insulina y metformina
esquizofrenia y el TDAH.
Pueden reducir el riesgo
de úlceras cuando
se utilizan junto con
calmantes de tipo AINE
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S-adenosil S-adenosil metionina Se utiliza para la artritis y Síntomas digestivos, El uso con los ISRS o 400-1 600 mg/ Molécula natural
metionina la fibromialgia, puede ser ansiedad, pesadillas, los IRSN puede dar día formada por
eficaz como estrategia insomnio y lugar al síndrome el aminoácido
adyuvante de ISRS para empeoramiento de serotoninérgico. metionina y ATP;
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la depresión los síntomas del Interacciona con sirve como un
parkinsonismo levodopa, petidina, donante de metilos
pentazocina y en el metabolismo
tramadol celular humano
Amapola de Alcaloides de Sedante, hipnótica, Aletargamiento La combinación 2 g/día No está disponible
California, isoquinolina, ansiolítica; para la de amapola de la documentación
campanilla, glucósidos depresión California, valeriana, clínica o
Eschscholzia cianógenos hipérico y flores de experimental de
californica L. la pasión puede los efectos
producir agitación
Aristoloquia tenue, Alcaloides de Sedante, antidepresivo; Alucinaciones, Sin determinar Sin determinar Espasmos clónicos
fumaria bulbosa, isoquinolina para la depresión leve aletargamiento y temblores
Corydalis cava L. musculares con la
sobredosis
Artemisa, Lactonas de Sedante, antidepresivo, Anafilaxia, dermatitis Potencia los 5-15 g/día Puede estimular
Artemisia sesquitemeno, ansiolítico de contacto, puede anticoagulantes las contracciones
vulgaris L. flavonoides provocar alucinaciones uterinas, capaz de
provocar el aborto
Avenas, Avena Flavonoides, oligo- Ansiolítico, hipnótico; para Obstrucción intestinal Sin determinar 3 g/día Las avenas a
sativa y polisacáridos el estrés, el insomnio, la u otros síndromes de veces están
abstinencia de opio y de dismotilidad intestinal, contaminadas
tabaco flatulencia con aflatoxina,
una toxina fúngica
relacionada con
algunos cánceres
Bacopa, Bacopa Ansiolítica, sedante, Malestar digestivo leve Puede estimular 300-450 mg Datos insuficientes
monnieri epilepsia, asma cuatro veces
al día
Belladona, Atropa Atropina, Ansiolítica Taquicardia, arritmias, En sinergia con los De 0,05 mg/día Tiene un olor fuerte,
belladonna L., escopolamina, xerostomía, midriasis, anticolinérgicos; a 0,10 mg/día; sabor penetrante
belladama, flavonoidesb dificultades con la evitar con ADT, la dosis única y amargo, y es
solano furioso micción y estreñimiento amantadina y máxima es de venenosa
quinidina 0,20 mg
277
Continúa
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278
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Tabla 34-1

Bellota negra, Diterpenos, taninos Sedante Arritmias, diarrea, Puede mejorar 1-4 g/día Puede inducir
bellota fétida, hipoglucemia, posibles los efectos de el aborto
Ballota nigra L. abortos espontáneos los fármacos
serotoninérgicos,
puede aumentar
los efectos
hipoglucemiantes de
los fármacos
Brezo, Calluna Flavonoides, Ansiolítico, hipnótico Sin determinar Sin determinar Sin determinar No está
vulgaris L. triterpenos documentada la
eficacia para los
usos pretendidos
Bufera (Withania Flavonoides Antioxidante, puede Adormecimiento y Ninguna La dosis es un Ninguno
somnifera), disminuir la ansiedad somnolencia comprimido
ginseng indio, Mejora la libido de hombres dos veces al
oroval, hierba y mujeres día antes de las
mora mayor Podría disminuir la cantidad comidas con
También llamada de cortisol (hormona de un incremento
cereza del estrés) gradual
invierno de la hasta cuatro
India, nativa de comprimidos
este país al día
Alcaloides, lactonas Sedante, tratamiento Tirotoxicosis, efectos Sin determinar Humo inhalado
esteroideas para la artritis, posible desfavorables sobre el
anticarcinógeno corazón y la glándula
suprarrenal
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Caseína Péptidos de caseína Utilizada como fármaco Normalmente se Ninguna Uno a dos
contra el estrés. Puede consume en productos comprimidos
mejorar el sueño lácteos. Puede una vez o dos
interaccionar con los veces al día
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fármacos hipotensores
y disminuir la presión
arterial. Puede provocar
somnolencia y se
debe evitar cuando
se toma alcohol o
benzodiazepinas
Ciclamen, Triterpeno Ansiolítico; para las Pequeñas dosis (p. ej., Sin determinar Sin determinar Las dosis elevadas
ciclamino, molestias menstruales 300 mg) provocan provocan colapso
Cyclamen náuseas, vómitos y respiratorio
europaeum L. diarrea
Cohosh, Triterpenos, ácido Para el síndrome Aumento de peso, Posible interacción 1-2 g/día; más Efectos
Cimicifuga isoferúlico premenstrual, síntomas molestias digestivas adversa con las de 5 g pueden cuestionables de
racemosa L. de la menopausia, hormonas masculinas provocar tipo estrogénico
dismenorrea o femeninas vómitos, porque la raíz
cefaleas, puede actuar como
mareos, un bloqueador del
colapso receptor de los
cardiovascular estrógenos
Digital china, Glucósidos iridoides Estimula la liberación Movimientos intestinales Ninguna Se desconoce la Ninguno
Rehmannia de cortisol. Se utiliza laxos, distensión dosis exacta
para el lupus, la artritis abdominal, náuseas y
reumatoide, la fibromialgia calambres abdominales
y la esclerosis múltiple.
Puede mejorar el asma
y la urticaria.
Se utiliza para tratar la
menopausia, la alopecia y
la impotencia
Continúa
279
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280
Tabla 34-1
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Efedra, ma-huang, Efedrina, Estimulante; para el Sobrecarga En sinergia con los 1-2 g/día Se puede producir
té del desierto, seudoefedrina aletargamiento, malestar, simpaticomimética: simpaticomiméticos, taquifilaxia y
Ephedra sinica L. enfermedades de las vías arritmias, incremento fármacos dependencia
respiratorias de la PA, cefaleas, serotoninérgicos; (eliminado del
irritabilidad, náuseas, evitar con los IMAO mercado)
vómitos
Equinácea, Flavonoides, Estimula el sistema Reacción alérgica, fiebre, Sin determinar 1-3 g/día El uso en pacientes
Echinacea polisacáridos, inmunitario; para náuseas, vómitos con el VIH o el sida
purpurea L. derivados del ácido aletargamiento, malestar, es controvertido;
cafeico, alcamidas infecciones respiratorias puede ser ineficaz
y disminuir la infección de para la coriza
las vías urinarias
Escutelaria Flavonoide, Ansiolítico, sedante, Trastorno cognitivo, Se puede producir 1-2 g/día Existe poca
de Virginia, monoterpenos hipnótico hepatotoxicidad una reacción de información que
Scutellaria tipo disulfiram si se apoye el uso
lateriflora L. mezcla con alcohol de esta planta
medicinal en los
humanos
Estragón, Flavonoides, Hipnótico, estimulante del Sin determinar Sin determinar Sin determinar Existe poca
Artemisia hidroxicumarinas apetito información que
dracunculus L. apoye el uso de
este fitofármaco en
los humanos
Flor de la pasión, Flavonoides, Ansiolítico, sedante, Trastorno cognitivo Sin determinar 4-8 g/día La sobredosis
Passiflora glucósidos hipnótico provoca depresión
incarnata L. cianógenos
Flor de naranja Flavonoides, Sedante, ansiolítica, Fotosensibilización Sin determinar Tintura, 2-3 g/ Datos
amarga o limoneno hipnótica día; fármaco, contradictorios;
cachorreña, 4-6 g/día; algunos indican
Citrus aurantium extracto, que sería un
1-2 g/día estimulante
gástrico
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Fosfatidilserina y Fosfolípidos Se utilizan para la Insomnio y malestar Ninguna 100 mg tres Ninguno
fosfatidilcolina enfermedad de Alzheimer, estomacal veces al día
para el deterioro
cognitivo relacionado
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con la edad, para
mejorar las habilidades
mentales de los jóvenes,
para el trastorno de
déficit de atención con
hiperactividad (TDAH),
para la depresión, para
prevenir el estrés inducido
por el ejercicio y para
mejorar el rendimiento
atlético
Ginkgo, Flavonoides, Alivio sintomático del Reacciones cutáneas Anticoagulante: uso 120-240 mg/día Los estudios indican
Ginkgo biloba L. ginkgólidos A y B delirio, demencia; mejora alérgicas, malestar con precaución una mejora de
la concentración y los digestivo, espasmos debido a su efecto la cognición en
déficits de memoria; musculares, cefaleas inhibidor del PAF; las personas con
posible antídoto para posible incremento de la enfermedad
la disfunción sexual hemorragias de Alzheimer
provocada por los ISRS después de 4 a
5 semanas de
uso, posiblemente
debido a un
incremento del
torrente circulatorio
Ginseng, Triterpenos, Estimulante; para el Insomnio, hipertonía No se debe utilizar con 1-2 g/día Existen distintas
Panax ginseng L. ginsenósidos cansancio, elevación del y edema (llamado sedantes, hipnóticos, variedades:
estado de ánimo, del síndrome de abuso del IMAO, fármacos coreano
sistema inmunitario ginseng) antidiabéticos ni (el más valorado),
esteroides chino, japonés,
americano (Panax
quinquefolius)
Continúa
281
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Tabla 34-1
282
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Hipérico, hierba Hipericina, Antidepresivo, sedante, Cefaleas, Se ha descrito reacción 100-950 mg/día En investigación
de San Juan, flavonoides, ansiolítico fotosensibilidad maníaca cuando por los NIH; puede
Hypericum xantonas (puede ser intensa), se utiliza con la actuar como un
perforatum L. estreñimiento sertralina; IMAO o un ISRS;
no combinar con los ajuste de 4 a
ISRS ni los IMAO: 6 semanas para los
posible síndrome de estados de ánimo
serotonina; no utilizar depresivos leves;
con alcohol ni con si no hay una
opioides mejora evidente,
se debe intentar
otro tratamiento
Hoja de fresa Flavonoides, taninos Ansiolítico Contraindicado con la Sin determinar 1 g/día Existe poca
salvaje, alergia a las fresas información que
Fragaria vesca L. apoye el uso de
este fitofármaco en
los humanos
Jambolán, jambul, Ácidos oleico, Ansiolítico, antidepresivo Sin determinar Sin determinar 1-2 g/día En la medicina
Syzygium mirístico, palmítico y popular, una dosis
cumini L. linoleico, taninos única es
30 semillas (1,9 g)
de polvo
Kanna, Sceletium Alcaloide, Ansiolítico, potenciador Sedación, sueños Potencia el cánabis, 50-100 mg Datos insuficientes
tortuosum mesembrina del estado de ánimo, vívidos, cefaleas inhibidor de la PDE
tratamiento de la EPOC
Kava, Piperis Kavalactonas, Sedante, espasmolítico Aletargamiento, En sinergia con 600-800 mg/día Puede ser
methysticum L. kavapirona hipnótico deficiencia cognitiva, ansiolíticos, alcohol; gabaérgico;
dermatitis con el uso a evitar con levodopa y contraindicado
largo plazo, toxicidad dopaminérgicos en los pacientes
hepática con depresión
endógena; puede
incrementar el
peligro de suicidio
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Kratom, Mitragyna Alcaloide Estimulante y depresor Priapismo, aumento Estructura similar Sin determinar Masticable,
speciosa de tamaño de los a la yohimbina se extrae
testículos, abstinencia, con agua,
depresión, cansancio, formulaciones de
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insomnio brea
Lavanda, Hidroxicoumarina, Sedante, hipnótico Cefaleas, náuseas, En sinergia con otros 3-5 g/día Puede provocar
Lavandula taninos, ácido confusión sedantes la muerte en
angustifolia L. cafeico sobredosis
Lechuga silvestre, Flavonoides, Sedante, anestésico, Taquicardia, taquipnea, Sin determinar Sabor amargo, se
Lactuca virosa cumarinas, lactonas galactagogo alteración de la vista, añade a ensaladas
diaforesis o bebidas; el
compuesto activo
se parece mucho
al opio
Lúpulo, Humulus Humulona, lupulona, Sedante, ansiolítico, Contraindicada en los Efectos de hipertermia 0,5 g/día Puede disminuir
lupulus L. flavonoides hipnótico; para pacientes con tumores con los antipsicóticos la concentración
alteraciones del estado de dependientes de de fenotiazina y con plasmática de
ánimo, inquietud estrógenos (de mama, los depresores del los fármacos
útero, cervical) SNC metabolizados por
el sistema CYP
Manzanilla, Flavonoides Sedante, ansiolítica Reacción alérgica Sin determinar 2-4 g/día Puede ser
Matricaria gabaérgica
chamomilla L.
Menta gatuna, Ácido valérico Sedante, espasmolítica; Cefaleas, malestar, Sin determinar Sin determinar Produce delirio
Nepeta cataria L. para la migraña náuseas, efectos en los niños
alucinógenos
Continúa
283
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284
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Tabla 34-1

L-metilfolato El ácido fólico es El complemento de Se han descrito efectos Ninguna 15 mg, una vez La FDA lo considera
una vitamina B que L-metilfolato se utiliza secundarios digestivos al día por vía un «alimento
se encuentra en para la depresión mayor, oral con o sin medicinal» y sólo
algunas comidas, se no es antidepresivo alimentos se dispensa con
necesita para formar cuando se utiliza en receta. No es
células sanas, monoterapia. El ácido peligroso durante
especialmente los fólico y el L-metilfolato el embarazo
glóbulos rojos. El también se utilizan para cuando se utiliza
L-metilfolato y el tratar la deficiencia de por prescripción
ácido levomefólico ácido fólico durante el
son denominaciones embarazo, para prevenir
de la forma activa las anomalías congénitas
del ácido fólico de la médula espinal
Muérdago, Viscum Flavonoides, Ansiolítico; para el Se dice que las bayas Contraindicada en 10 bayas al día Las bayas han
album L. triterpenos, lectinas, agotamiento mental tienen efectos eméticos los pacientes con provocado la
polipéptidos y físico y laxantes infecciones crónicas muerte de niños
(p, ej., tuberculosis)
Nuez vómica, Alcaloides indólicos: Antidepresivo; para la Convulsiones, lesión Sin determinar 0,02-0,05 g/día Pueden producirse
Strychnos nux estricnina y brucina, migraña, síntomas hepática, muerte; muy síntomas de
vomica L. polisacáridos de la menopausia tóxica debido a la envenenamiento
estricnina después de la
ingestión de una
nuez; la dosis
mortal es de 1-2 g
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Palmera de betel, Arecolina, guvacolina Para la alteración de la Sobrecarga Evitarla con los Sin determinar: Se utiliza mascando
nuez de Areca, consciencia con el objeto parasimpaticomimética: parasimpatico- de 8 g a 10 g la nuez; se empleó
Areca catechu de reducir el dolor y incremento de la miméticos; los es una dosis en el pasado
mejorar el estado de salivación, temblores, compuestos de tipo tóxica para los como bálsamo
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ánimo bradicardia, espasmos, atropina reducen el humanos masticable para las
molestias digestivas, efecto gingivitis y como
úlceras en la boca vermífugo; el uso a
largo plazo puede
producir tumores
malignos en la
cavidad bucal
Pimpinela Flavonoides, Antidepresivo La sobredosis o las Sin determinar 1,8 g de polvo Las flores son
escarlata, triterpenos, dosis a largo plazo cuatro veces venenosas
muraje, Anagallis cucurbitacinas, pueden conducir a al día
arvensis L. ácidos cafeicos gastroenteritis y nefritis
Polígala, Polygala Las polígalas Se utiliza para: insomnio, Contraindicado en los Ninguna La dosis de Ninguno
constituyen un tendencia al olvido, pacientes que tienen polígala es de
género de unas confusión mental, úlceras o gastritis, no 1,5-3 g de raíz
500 especies de palpitación, convulsiones, se debe utilizar a largo seca, de 1,5-3 g
angiospermas que ansiedad y apatía plazo de un extracto
pertenecen a la de líquido, o de
familia Polygalaceae, 2,5-7,5 g de una
que se suele tintura. También
conocer como se puede
lechera del Cabo o hacer un té de
lechera amarga polígala, con un
máximo de tres
tazas al día
Raíz del Ártico, IMAO y endorfina β Ansiolítica, potenciadora Aún no se ha descrito De 100 mg dos
raíz de oro del estado de ánimo, ningún efecto veces al día a
antidepresiva secundario en los 200 mg tres
ensayos veces al día
Rodiola, Potenciador,
Rhodiola rosea alcoholes
monoterpénicos,
flavonoides
285
Continúa
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286
Tabla 34-1
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Toronjil, melisa, Flavonoides, ácido Hipnótico, ansiolítico, Sin determinar Potencia los 8-10 g/día Datos insuficientes
citronela, hoja de cafeico, triterpenos sedante depresores del SNC;
limón, Melissa reacción adversa con
officinalis L. la hormona tiroidea
Tulasí, tulsí, Se trata de una planta Se utiliza para combatir No existen datos Ninguna La dosis Ninguno
Ocimum aromática nativa de el estrés, también para referentes a los efectos depende
tenuiflorum los trópicos, de la los resfriados comunes, a largo plazo. Puede del tipo de
familia Lamiaceae cefaleas, trastornos prolongar el tiempo formulación,
Flavinoides estomacales, inflamación, de coagulación, la dosis
cardiopatía incrementar el riesgo recomendada
de hemorragia durante es de 2
la cirugía y disminuir la cápsulas de gel
glucemia blando con un
cuarto de litro
de agua al día
Tuya oriental, Derivado vegetal Utilizada como sedante. No se conocen efectos Ninguna No existen dosis Ninguno
Platycladus Otros usos: tratamiento adversos establecidas
orientalis de las palpitaciones claras
cardíacas, la angustia, los
sudores nocturnos y el
estreñimiento. Puede ser
útil para el TDAH
Valeriana, Valepotriatos, Sedante, relajante Deterioro cognitivo Evitar el uso 1-2 g/día Puede ser
Valeriana ácido valerénico, muscular, hipnótico y motor, malestar concomitante con químicamente
officinalis L. ácido cafeico digestivo, alcohol y depresores inestable
hepatotoxicidad; uso del SNC
a largo plazo: alergia
de contacto, cefaleas,
inquietud, insomnio,
midriasis, disfunción
cardíaca
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Viburno Escopoletina, Sedante, acción Sin determinar Potenciador de la 1-3 g/día Datos insuficientes
americano, flavonoides, ácidos antiespasmódica en el anticoagulación
Viburnum cafeicos, triterpenos útero; para la dismenorrea
prunifolium L.
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Zong chao, Género de hongos Antioxidante; se ha Malestar digestivo, Ninguna Dosis a Ninguno
Cordyceps que incluye unas utilizado para debilidad, xerostomía y náuseas intervalos de
sinensis 400 especies cansancio, para mejorar 3-6 g/día
descritas, que el impulso sexual en los
se encuentran ancianos
principalmente en
altitudes elevadas
de la meseta
tibetana en China
ADN, ácido desoxirribonucleico; ADT, antidepresivo tricíclico; CYP, citocromo P450; EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; GABA, ácido γ-aminobutírico; NIH, National
Institutes of Health; IMAO, inhibidor de la monoaminooxidasa; IRSN, inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina; ISRS, inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina;
PA, presión arterial; PAF, factor activador de las plaquetas; PDE, fosfodiesterasa; SNC, sistema nervioso central.
a No existen datos fiables, coherentes o válidos sobre las dosis ni sobre los efectos adversos de la mayoría de los fitofármacos.
b Los flavonoides son habituales en muchas hierbas medicinales. Se trata de metabolitos secundarios que actúan como antioxidantes (p. ej., moléculas que previenen el deterioro por
oxidación de sustancias como el ADN).
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35
Intoxicación y sobredosis
Todos los fármacos tienen efectos adversos. Aunque la mayoría sean leves y
transitorios, algunos llegan a ser graves y mortales. Es una buena práctica in-
formar a los pacientes de los efectos secundarios más habituales que se pueden
esperar de un fármaco en concreto. La explicación detallada sobre cómo tomar
el fármaco y en qué momentos del día es igualmente importante. El psiquia-
tra o médico que recete el fármaco tiene que prestar atención a la aparición de
los efectos adversos y tomar las medidas apropiadas para tratarlos. Además,
debe estar atento a los signos de intoxicación que puedan surgir por infinidad
de motivos, que van desde el paciente que toma demasiadas dosis hasta el que
tiene unas vías metabólicas idiosincrásicas que conducen a la acumulación del
fármaco a concentraciones tóxicas. Asimismo, algunos pacientes toman una
cantidad excesiva, o una sobredosis, del fármaco recetado con el fin de acabar
con su vida. Por esta razón, resulta imperioso evaluar minuciosamente el riesgo
de suicidio en todos los pacientes, en especial si la depresión es parte del cua-
dro clínico. Finalmente, los médicos deben escribir las recetas legibles y con
claridad para impedir que los farmacéuticos realicen una lectura incorrecta del
fármaco o de la dosis que conduzca a una medicación errónea.
En la tabla 35-1 se recoge una guía de los signos y síntomas, y del tratamien-
to de la sobredosis con los psicofármacos. La dosis terapéutica en una persona
puede volverse mortal en otra, dependiendo de factores tales como la vía de ad-
ministración, la velocidad de absorción, la interacción con otros fármacos, y la
edad y salud general del paciente. También es importante recordar que un pa-
ciente puede haber ingerido más de una sustancia y que el cuadro clínico tenga
su origen en una polifarmacodependencia. El tratamiento se tiene que ajustar
en consonancia, se deben obtener los antecedentes (consultando a otras perso-
nas), y se deben revisar todos los fármacos.
Se considerará un acontecimiento extremo cualquier intento de suicidio por
parte de un paciente al tomar una sobredosis de un fármaco recetado. Algunos
fármacos son más mortíferos que otros en sobredosis. Por ejemplo, los barbi-
túricos tienen un potencial mortífero más alto que los inhibidores selectivos de
la recaptación de serotonina, y el médico debe conocer perfectamente los fár-
macos que tienen un potencial mortífero mayor. Cuando no se puede descartar
el suicidio, una buena práctica consiste en escribir recetas irrellenables para
pequeñas cantidades del fármaco. En los casos extremos, el médico debe veri-
ficar que el paciente está tomando la medicación y no acaparando las píldoras
para un intento de sobredosis posterior. Como los pacientes podrían intentar
suicidarse justo cuando empezaban a mostrar mejoría, los médicos deben tener
mucho cuidado cuando recetan la medicación en gran cantidad antes de que el
paciente se haya recuperado casi completamente.
288
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35 · INTOXICACIÓN Y SOBREDOSIS 289
También se tendrá en cuenta la posibilidad de una sobredosis accidental, en

particular en los niños del hogar. Se debe aconsejar a los pacientes de que man-
tengan los psicofármacos claramente etiquetados y en un lugar seguro.
Para una explicación más detallada de este tema, véase «General Principles of Psychophar-
macology», apartado 31-1, pág. 2965, en la novena edición de Comprehensive Textbook
of Psychiatry.
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290
Tabla 35-1
Intoxicación y sobredosis con los fármacos psicoterapéuticos (cont.)
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Fármaco Dosis tóxica o mortal Signos y síntomas Tratamiento
Ácido valproico Supervivencia con 36 g; Somnolencia, coma, bloqueo auriculoventricular El valor de la emesis o del lavado varía con el tiempo porque el
los pacientes con fármaco se absorbe con rapidez; indicadores complementarios;
una concentración de mantener un volumen urinario adecuado; la naloxona puede
2 120 µg/ml en la sangre revertir los efectos depresores del SNC que tiene la sobredosis,
han sobrevivido; se han pero también puede revertir los efectos antiepilépticos y se
descrito varias muertes debe utilizar con precaución
a dosis desconocidas
Agonistas del Supervivencia a 25 mg Náuseas, vómitos, convulsiones, hipotensión Carbón activo; mantener las vías respiratorias permeables, PA y
receptor de la de apomorfina y a ortostática, cefaleas, mareos, arritmias perfusión; vigilar los signos vitales, el funcionamiento cardíaco,
dopamina 30 mg de pergolida cardíacas, alucinaciones, delirios, confusiones, la gasometría arterial, los electrólitos en el plasma; fenotiazina u
depresión, disminución de la PA, estimulación otro neuroléptico de butirofenona para la estimulación del SNC
del SNC
Amantadina Se ha descrito que una Arritmia, taquicardia, hipertensión, Emesis o lavado gástrico; indicadores complementarios, entre
dosis de 1 g es mortal desorientación, aletargamiento, confusión, ellos vigilancia cardiovascular, mantenimiento de las vías
alucinaciones visuales, comportamiento respiratorias permeables y control de la respiración y de la
agresivo, ansiedad, pupilas mínimamente administración de oxígeno; evitar los fármacos adrenérgicos
reactivas y dilatadas, ataxia, temblores, porque pueden predisponer a arritmias ventriculares;
hipertonía, empeoramiento de las convulsiones, fisostigmina i.v. para tratar la intoxicación del SNC;
coma, edema y dificultad respiratoria, clorpromazina para la psicosis tóxica; sedación y antiepilépticos
insuficiencia renal, iscuria, alteraciones cuando se necesite; vigilar el pH de la orina, el volumen urinario
acidobásicas. y el ionograma del plasma; los acidificadores de la orina
incrementan la tasa de excreción; líquidos i.v., catéter para la
iscuria
Anfetaminas Efectos tóxicos a 30 mg; Exaltación, irritabilidad, hiperactividad, síntomas Emesis o lavado, carbón activo, purgantes (son eficaces mucho
toxicidad idiosincrásica psicóticos, depresión, angustia, habla rápida, después de la ingestión debido al reciclaje por la mucosa
desde 2 mg; se ha confusión, anorexia, insomnio, hiperreflexia, gástrica); asistencia sintomática; reducir los estímulos externos;
descrito supervivencia temblores, xerostomía, hiperpirexia, sedar con clorpromazina; fentolamina i.v. para la hipertensión
hasta con 500 mg convulsiones, coma, dolor abdominal, intensa; acidificación de la orina
arritmia, bloqueo auriculoventricular, hiper-
o hipotensión, shock, náuseas, vómitos,
diarrea, calambres abdominales, taquipnea,
rabdomiólisis
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Antagonistas Efectos tóxicos con Hipotensión, bradicardia, insuficiencia cardíaca, Emesis o lavado gástrico; asistencia sintomática; glucagón
del receptor 0,8‑6 g de propranolol broncoespasmo, pérdida del conocimiento, para la hipotensión y la depresión del miocardio; atropina i.v.
adrenérgico β convulsiones para la bradicardia sintomática; isoproterenol i.v. para casos
persistentes; marcapasos si no responde al tratamiento;
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diurético o glucósido cardíaco para la insuficiencia cardíaca;
teofilina o agonista β2 para el broncoespamo; diazepam i.v. para
las convulsiones
Anticolinérgicos 700 mg a 7 g (las dosis Calor, piel eritematosa y seca; membranas Emesis o lavado, carbón activo, purgantes salinos; tratamiento
varían según el fármaco mucosas secas, hipertermia, erupción, shock, de apoyo y sintomático; 1-2 mg de fisostigmina pueden revertir
implicado) taquicardia, midriasis no reactiva, vista borrosa; los efectos anticolinérgicos; compresas frías, dispositivos
ideas delirantes, delirios, ataxia, alucinaciones, mecánicos de enfriamiento, o lavar con una esponja con
convulsiones, coma, disfagia, náuseas, agua tibia para la hipertermia; vigilancia continua del ECG;
vómitos, sonidos de intestino hipoactivo, vasoconstrictores y tratamiento con líquidos para el shock;
parada respiratoria, iscuria propranolol i.v. para las taquiarritmias supraventriculares; evitar
los ARD; mióticos locales para la midriasis; diazepam para la
agitación
Antihistamínicos 2,8 g de difenhidramina, Desorientación, somnolencia, excitación, Emesis o lavado; función cardiorrespiratoria de apoyo; líquidos
1,75-17,5 g de depresión, alucinaciones, ansiedad, delirio, i.v. y vasoconstrictores para la hipotensión; cafeína y benzoato
hidroxizina hipertermia, taquicardia, hipotensión, arritmias, sódico para contrarrestar los efectos depresores del SNC;
convulsiones fisostigmina para los efectos anticolinérgicos; diazepam para las
convulsiones; baños con esponja de agua tibia (no alcohol)
o compresas frías para la hipertermia
ARD Clorpromazina: 26 g son Depresión del SNC desde somnolencia hasta Lavado, purgante salino, carbón activo; no se recomienda la
mortales en los adultos, coma, SEP, agitación, inquietud, convulsiones, emesis; asistencia sintomática y de apoyo; vigilar los signos
0,35 g son mortales fiebre, xerostomía, íleo, hipotensión, vitales y el ECG; mantener las vías respiratorias permeables
en los niños; tiotixeno: taquicardia, arritmias, cambios en el ECG y la respiración; líquido i.v. y norepinefrina o fenilefrina para la
2,5-4 g son mortales; (intervalo QT prolongado y complejo QRS hipotensión; evitar la dopamina y la epinefrina; los fármacos
fenotiazinas: 1,05-10,5 g ancho con risperidona) antiparkinsonianos, los anticolinérgicos y la difenihidramina
son mortales pueden resultar útiles para el SEP; estimulantes como
anfetaminas o cafeína con benzoato de sodio si se desea;
evitar la picrotoxina y el pentilenotetrazol; se deben evitar
los antiarrítmicos como la neostigmina, la piridostigmina, el
propranolol, la disopiramida, la procainamida y la quinidina;
diazepam para las convulsiones
Continúa
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Tabla 35-1
Barbitúricos Intoxicación grave a Delirio, confusión, excitación, cefaleas, Emesis o lavado, carbón activo, purgantes salinos; tratamiento de
10 veces la dosis diaria depresión del SNC y respiratoria apoyo, que incluye mantener las vías respiratorias permeables
o con 1 g de la mayoría (de somnolencia a coma). Respiración de y la respiración y tratar el shock cuando se necesite; mantener
de los barbitúricos; Cheyne-Stokes, arreflexia, shock, miosis, los signos vitales y el equilibrio de líquidos; la alcalinización
2-10 g resultan mortales oliguria, taquicardia, hipotensión, hipotermia de la orina incrementa la excreción; diuresis forzada si el riñón
funciona con normalidad; hemodiálisis en casos graves
Benzodiazepinas Dosis tóxica: 2 g de Depresión del SNC que va de somnolencia a Emesis o lavado, purgantes salinos y carbón activo; asistencia
diazepam, 6 g de coma, habla titubeante, ataxia, confusión, sintomática; vigilar los signos vitales, mantener las vías
clordiazepóxido hiporreflexia, hipotensión, hipotonía respiratorias permeables; líquidos i.v. y norepinefrina para la
hipotensión; se puede utilizar el flumazenil, un antagonista de
las benzodiazepinas, con precaución y sólo en los pacientes
hospitalizados
Bromocriptina Supervivencia después Hipotensión intensa, náuseas, vómitos, psicosis Lavado y aspiración; líquidos i.v. para la hipotensión
de 225 mg; una muerte
a una dosis desconocida
Bupropión Supervivencia después Convulsiones, pérdida del conocimiento, Lavado y carbón activo (no se recomienda la emesis); asistencia
de 17,5 g; se han alucinaciones, taquicardia sintomática; mantener las vías respiratorias permeables y la
descrito muertes por respiración; vigilancia del EEG, del ECG y de los signos vitales
sobredosis masivas durante 48 h; proporcionar líquidos; benzodiazepina i.v. para las
convulsiones
Buspirona Toxicidad a 375 mg; dosis Mareos, somnolencia, náuseas, vómitos, miosis, Emesis o lavado; asistencia sintomática y de apoyo; vigilar los
mortal desconocida malestar gástrico signos vitales
Carbamazepina Supervivencia con 30 g Somnolencia, coma, convulsiones, mareos, Emesis o lavado, carbón activo y laxantes; asistencia sintomática;
en los adultos y 10 g ataxia, agitación, temblores, movimientos vigilar los signos vitales, ECG, funcionamiento del riñón
en los niños; se han atetoides, opistótonos, parkinsonismo, reflejos y reflejos pupilares; diuresis forzada; diálisis en caso de
descrito dosis letales de anormales, adiadococinesia, nistagmo, envenenamiento intenso con insuficiencia renal; líquido i.v.
3,2 g en los adultos y de midriasis, náuseas, vómitos, irritación cutánea, y vasoconstrictores para la hipotensión; diazepam para las
1,6-4 g en los niños cianosis, iscuria, hipo- o hipertensión, arritmias, convulsiones
taquicardia, shock, depresión respiratoria
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Clonidina Supervivencia con Hipertensión (seguida de hipotensión), Lavado, carbón activo y un purgante salino (no se recomienda la
100 mg; 0,1 mg es bradicardia, arritmia, conducción cardíaca emesis); tratamiento de apoyo, mantener las vías respiratorias
una dosis tóxica en los deficiente, depresión respiratoria, apnea, permeables y la respiración; furosemida i.v., antagonistas
niños; ninguna muerte hiporreflexia o arreflexia, convulsiones, miosis, del receptor adrenérgico β, o diazóxido para la hipertensión;
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sólo con clonidina; dos debilidad, irritabilidad, sedación, coma, líquido i.v., vasoconstrictores y posición de Trendelenburg para
muertes por sobredosis hipotermia la hipotensión; atropina i.v. para la bradicardia sintomática;
mixtas naloxona para la depresión respiratoria, hipotensión y coma;
benzodiazepinas i.v. para las convulsiones
Clozapina Supervivencia con > 4 g; Delirio, somnolencia, coma, depresión Carbón activo con sorbitol (puede ser tan eficaz o más que
dosis letal > 2,5 g respiratoria, taquicardia, arritmias, hipotensión, el lavado o la emesis); tratamiento de apoyo y sintomático,
hipersalivación, convulsiones mantener las vías respiratorias permeables y la respiración;
vigilar los signos vitales y cardíacos; se deben evitar la
epinefrina, la quinidina y la procainamida; se debe observar a los
pacientes durante varios días para detectar los efectos diferidos
Dantroleno No hay datos de Debilidad muscular, aletargamiento, coma, Lavado, asistencia sintomática; mantener las vías respiratorias
sobredosis cristaluria, diarrea permeables y la respiración, observación atenta del paciente;
vigilancia con ECG; grandes cantidades de líquido i.v. para
prevenir la cristaluria
Disulfiram ≥ 6 muertes con 0,5-1 g Cefaleas, neuropatía periférica u óptica, Lavado; asistencia sintomática; restaurar la PA y tratar el
de disulfiram con LBA comportamiento psicótico, lesión de las shock; vigilar la potasemia; mantener las vías respiratorias
de 1 mg/ml; la ingestión membranas mucosas, exantema, depresión permeables y la respiración; pueden proporcionar beneficio los
de 30 g produce respiratoria, colapso cardiovascular, arritmias, antihistamínicos i.v., la vitamina C y el sulfato de efedrina
toxicidad grave infarto de miocardio, ICC aguda, pérdida
del conocimiento, convulsiones, muerte
Duloxetina Supervivencia con Náuseas, somnolencia, xerostomía, mareos, Lavado y carbón activo (no se recomienda la emesis); mantener
0,3‑1,4 g estreñimiento, disminución del apetito, las vías respiratorias permeables, la oxigenación y la respiración;
anorexia, cansancio, incremento de la vigilar los signos vitales y el ritmo cardíaco
sudoración
Fluoxetina Supervivencia con 8 g en Náuseas, vómitos, excitación del SNC, inquietud, Lavado y carbón activo (no se recomienda la emesis); asistencia
los adultos y 3 g en los agitación, hipomanía, taquicardia, hipertensión, sintomática y de apoyo; mantener las vías respiratorias
niños; se desconoce la convulsiones permeables y la respiración; vigilar el ECG y los signos vitales;
dosis letal; dos muertes diazepam i.v. para las convulsiones que sobrevengan
en combinación con
otros fármacos
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Tabla 35-1
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Fluvoxamina Supervivencia con 10 g; Somnolencia, vómitos, diarrea, mareos, coma, Lavado y carbón activo; asistencia sintomática; mantener las vías
dos muertes con dosis taquicardia, bradicardia, hipotensión, anomalías respiratorias permeables y la respiración; vigilar el ECG y los
desconocidas causadas del ECG, anomalías del funcionamiento signos vitales
exclusivamente por la hepático, convulsiones
fluvoxamina
Gabapentina Supervivencia con 49 g; Vista doble, habla titubeante, somnolencia, Asistencia sintomática; hemodiálisis para la insuficiencia renal
dosis letal desconocida aletargamiento, diarrea significativa
Hidrato de cloral Supervivencia con 30 g; Coma, confusión, somnolencia, miosis, Lavado; asistencia sintomática; mantener las vías respiratorias
se ha descrito una dosis depresión respiratoria, hipotensión, hipotermia, permeables, el funcionamiento cardiorrespiratorio y la
letal de 10 g vómitos, necrosis y perforación gástricas, temperatura corporal; se puede usar hemodiálisis o diálisis
estenosis esofágica, lesión hepática y renal peritoneal; enema salino si el fármaco se administró por vía
rectal
Hormonas 0,3 g/kg de tiroides Tirotoxicosis: nerviosismo, sudoración, Emesis o lavado, carbón vegetal y colestiramina para interferir
tiroideas desecada: intoxicación palpitaciones, calambres abdominales, diarrea, con la absorción de la tiroxina; asistencia sintomática; pérdida
seria taquicardia, hipertensión, cefaleas, arritmias, del control de líquidos, fiebre, hipoglucemia; mantener las
temblores, insuficiencia cardíaca, angina de vías respiratorias permeables y la respiración; se pueden usar
pecho, insomnio, incremento del apetito, antagonistas del receptor adrenérgico β como el propranolol
adelgazamiento, intolerancia al calor, fiebre, (1-3 mg i.v. durante 10 min) para contrarrestar el incremento de
irregularidad menstrual la actividad simpática
IMAO Intoxicación grave a Mareos, somnolencia, irritabilidad, insomnio, Emesis o lavado y carbón activo; asistencia sintomática y
600 mg; dosis únicas de cefaleas, confusión, hiperactividad, agitación, de apoyo; mantener las vías respiratorias permeables y la
1,75-7 g son mortales ansiedad, alucinaciones, trismo, opistótonos, respiración; vigilar los signos vitales; mantener el equilibrio de
rigidez, convulsiones, coma, crisis hipertensivas líquidos y electrólitos; tratar la hipotensión y el shock con líquido
(principalmente junto con tiramina), taquicardia, i.v. y vasoconstrictores (los adrenérgicos pueden producir
hipotensión, arritmia, diaforesis, dolor un incremento notable de la respuesta constrictora, por lo
abdominal, shock, hipertensión, depresión que se administrarán con precaución); diazepam i.v. para las
respiratoria, desmayo, hiperpirexia convulsiones; se deben evitar los derivados de la fenotiazina y
los estimulantes del SNC; tratar la hiperpirexia intensivamente
con enfriamiento externo; crisis hipertensivas; suspender
definitivamente los IMAO y tratar con 5 mg de fentolamina
i.v. mediante inyección lenta; se pueden retrasar los efectos
tóxicos, por lo que hay que observar al paciente durante al
menos 1 semana; nunca usar petidina
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Inhibidores de Supervivencia a 10,8 g Confusión, cefaleas, náuseas, vómitos, Emesis o lavado, carbón activo; asistencia sintomática; vigilar
los canales de diltiazem y 0,9 g de convulsiones, irritación cutánea, el funcionamiento cardiovascular y respiratorio, observación
de calcio nifedipino; muerte con estreñimiento, hiperglucemia, acidosis durante al menos 48 h; 10-20 mg/kg de cloruro de calcio i.v. en
9,6 g de verapamilo metabólica, hipotensión, bradicardia, bloqueo una solución al 10 % con solución salina normal durante 30 min
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auriculoventricular, insuficiencia cardíaca, y repetirlo cuando se necesite; atropina o isoproterenol para la
arritmias, edema pulmonar no cardiógeno con bradicardia o el bloqueo auriculoventricular; puede necesitarse
verapamilo un marcapasos; cardiotónicos y diuréticos para la insuficiencia
cardíaca; RCP para asistolia; líquido y vasoconstrictores para la
hipotensión
Lamotrigina Supervivencia con 15 g, Ataxia, nistagmo, incremento de las Emesis o lavado; asistencia sintomática; mantener las vías
con algunas muertes convulsiones, disminución del nivel de respiratorias permeables; vigilar los signos vitales; hemodiálisis
consciencia, coma, retraso de la conducción
intraventricular
Levetiracetam Supervivencia a 6 g/día Adormecimiento, somnolencia, agitación, Emesis o lavado; asistencia sintomática; mantener las vías
agresión, disminución del nivel de consciencia, respiratorias permeables; vigilar los signos vitales y observar el
depresión respiratoria, coma cuadro clínico; hemodiálisis
Levodopa Toxicidad a ³ 8 g/día Palpitaciones, arritmias, espasmo o cierre de Lavado; tratamiento de apoyo y sintomático; mantener las vías
ojos, psicosis respiratorias permeables; ECG de vigilancia; líquido i.v.; tratar
las arritmias cuando sea necesario
Litio La dosis letal produce Diarrea, náuseas, vómitos, somnolencia, Emesis o lavado; infundir el 0,9 % de cloruro de sodio i.v. si
una concentración temblores, debilidad muscular, vértigo, ataxia, la toxicidad se debe al agotamiento del sodio; hemodiálisis
plasmática > 3,5 mEq/l a nistagmo vertical, acúfenos, diabetes insípida, durante 8-12 h si el desequilibrio de líquidos y de electrólitos no
las 12 h de la ingestión toxicidad multiorgánica responde a la asistencia sintomática; repetir los ciclos de diálisis
si la concentración es > 3 mEq/l y el paciente está empeorando
o si no ha disminuido el 20 % en 6 h; el objetivo es alcanzar
< 1 mEq/l después de completar la diálisis; el manitol, la urea y
la aminofilina incrementan la excreción de litio
Meprobamato Supervivencia a 40 g, a Estupor, somnolencia, aletargamiento, ataxia, Emesis o lavado y carbón activo; asistencia sintomática;
12 g es mortal coma, depresión respiratoria, hipotensión, mantener las vías respiratorias permeables, la respiración y la
shock PA; vasoconstrictores si fuera necesario; estimulantes del SNC;
la eliminación se puede mejorar mediante diuresis forzada,
hemodiálisis, diálisis peritoneal o diuresis osmótica; vigilar la
diuresis
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Tabla 35-1
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Metadona 40-60 mg resultan Depresión del SNC (estupor a coma), miosis, Lavado; asistencia sintomática; líquidos i.v. y vasoconstrictores;
mortales para las piel fría y húmeda, bradicardia, hipotensión, mantener las vías respiratorias permeables y la respiración;
personas intolerantes parada cardíaca, shock, depresión respiratoria, naloxona i.v. para tratar la depresión respiratoria o
respiración de Cheyne-Stokes, cianosis, apnea, cardiovascular clínicamente significativas; vigilar continuamente
flacidez de la musculatura esquelética por si aparece una recidiva de la depresión respiratoria, tratar
repetidamente con naloxona hasta que el estado del paciente
sea estable (la dosis inicial de la naloxona en los adultos es de
0,4-2 mg i.v. cada 2-3 min)
Metilfenidato Supervivencia a 2 g Delirio, confusión, agitación, alucinaciones, Lavado, carbón activo y purgantes; en la intoxicación grave,
hiperpirexia, midriasis, temblores, sacudida utilizar una dosis ajustada de barbitúrico de acción corta con
muscular, convulsiones, coma, hiperreflexia, mucho cuidado antes del lavado; asistencia sintomática;
euforia, cefaleas, palpitaciones, taquicardia, mantener la función respiratoria y circulatoria; aislamiento
arritmias, hipertensión, vómitos, sudoración, para reducir los estímulos externos; protección contra las
irritación cutánea, sequedad de las membranas autolesiones; procedimientos de enfriamiento externo para la
mucosas hiperpirexia
Mirtazapina No se ha descrito Desorientación, somnolencia, trastorno de Emesis o lavado y carbón activo; asistencia sintomática; vigilar
ninguna muerte debida memoria, taquicardia los signos vitales y cardíacos; mantener las vías respiratorias
exclusivamente a la permeables y la respiración
mirtazapina
Naltrexona Tóxica a ³ 1 000 mg/kg Salivación, depresión, convulsiones, temblores, Asistencia sintomática y tratamiento de apoyo
reducción de la actividad
Nefazodona Tóxica a 1-11,2 g; se ha Náuseas, vómitos, somnolencia Lavado (no se recomienda la emesis); asistencia sintomática;
descrito una muerte mantener las vías respiratorias permeables y la respiración;
en combinación con ECG de vigilancia y controlar los signos vitales
alcohol
Olanzapina Supervivencia con Somnolencia, habla titubeante, shock Lavado, carbón activo y laxantes (no se recomienda la emesis);
300 mg; 450 mg son mantener las vías respiratorias permeables y la respiración;
mortales vigilancia continua cardiovascular y del ECG; líquidos i.v. y
vasoconstrictores para la hipotensión y el shock; evitar los
agonistas β; evitar la epinefrina y la dopamina en presencia de
bloqueo adrenérgico α
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Oxcarbazepina Supervivencia con 24 g Mareos, somnolencia, diplopía, cansancio, Lavado y carbón activo; tratamiento sintomático y
náuseas, vómitos, ataxia, vista anormal, dolor complementario
abdominal, temblor, dispepsia, marcha anormal
Paroxetina Supervivencia con 2 g Náuseas, vómitos, sedación, mareos, Lavado y carbón activo (no se recomienda la emesis); mantener
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sudoración, irritación facial las vías respiratorias permeables y la respiración; vigilar el ECG
y los signos vitales
Pemolina Toxicidad con 2 g Agitación, euforia, delirio, alucinaciones, Lavado, carbón activo y purgantes; tratamiento sintomático;
temblores, hiperreflexia, convulsiones, clorpromazina para disminuir la estimulación del SNC y los
coma, cefaleas, midriasis, irritación cutánea, efectos simpaticomiméticos; proteger de las autolesiones y los
hiperpirexia, vómitos, hipertensión, taquicardia, estímulos externos que agravarían la sobreestimulación
efectos hepáticos no atribuibles
a la sobredosis
Risperidona Supervivencia con Somnolencia, sedación, taquicardia, Establecer y mantener las vías respiratorias permeables; lavado
20‑300 g hipotensión, SEP, hiponatremia, hipopotasemia, gástrico; carbón activo; vigilancia cardiovascular continua;
prolongación del intervalo QT, conversiones por se deben evitar la disopiramida, la procainamida y la quinina
ensanche del complejo QRS cuando haya arritmias; tratamiento de la hipotensión con
líquidos; evitar la epinefrina y la dopamina en presencia de
bloqueo del receptor adrenérgico α; anticolinérgicos para los
SEP
Sertralina Supervivencia con 13,5 g; Somnolencia, náuseas, vómitos, taquicardia, Lavado, carbón vegetal y purgantes; asistencia sintomática;
mortal a 2,5 g; cuatro cambios en el ECG, ansiedad, midriasis mantener las vías respiratorias permeables y la respiración;
muertes en combinación vigilar los signos vitales y el funcionamiento cardíaco;
con otros fármacos y hidratación
alcohol
Tacrina 2 g son tóxicos Crisis colinérgica: náuseas, vómitos, salivación, Asistencia sintomática; ajustar la dosis de anticolinérgicos
sudores, bradicardia, hipotensión, colapso, terciarios, como atropina i.v.; dosis iniciales: 1-2 mg en los
convulsiones, incremento de la debilidad adultos y 0,05 mg/kg en los niños, dosis posteriores cada
muscular (muerte si están afectados los 10‑30 min
músculos respiratorios)
Tiagabina Supervivencia con Somnolencia, trastornos de consciencia, Emesis o lavado; mantener las vías respiratorias permeables;
800 mg agitación, confusión, dificultad en el habla, asistencia sintomática; vigilar los signos vitales
hostilidad, depresión, debilidad, mioclonía,
convulsiones, coma, ataxia, aletargamiento,
estupor con ondas en espiga, temblores,
desorientación, vómitos, parálisis temporal
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Tabla 35-1
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Topiramato Supervivencia con Convulsiones, somnolencia, alteración del Emesis, lavado o carbón activo; tratamiento de apoyo;
96‑110 g habla, vista borrosa, diplopía, trastorno mental, hemodiálisis
aletargamiento, descoordinación, estupor,
hipotensión, dolor abdominal, agitación,
mareos, depresión
Trazodona Supervivencia con Aletargamiento, vómitos, somnolencia, cefaleas, Emesis o lavado; asistencia sintomática; la diuresis forzada puede
7,5‑9,2 g ortostasia, mareos, disnea, acúfenos, mialgias, mejorar la eliminación; tratar la hipotensión y la sedación como
taquicardia, incontinencia, escalofríos, coma resulte más apropiado
Tricíclicos y Intoxicación con Estimulación inicial del SNC, confusión, Lavado y carbón activo, no se recomienda la emesis; asistencia
tetracíclicos 0,7‑1,4 g; mortal a agitación, alucinaciones, hiperpirexia, nistagmo, sintomática y de apoyo; vigilar el ECG y los signos vitales;
2,1-2,8 g; amitriptilina: hiperreflexia, síntomas parkinsonianos, mantener las vías respiratorias permeables y la respiración; en
supervivencia con 10 g; midriasis, convulsiones, estimulación del observación un mínimo de 6 h con vigilancia cardíaca; diazepam
la mortalidad más baja SNC y después depresión, hipotermia, i.v. para las convulsiones; bicarbonato de sodio i.v. para
conocida son 0,5 g; depresión respiratoria, hipotensión, coma, mantener el pH a 7,45-7,55 para ayudar a tratar las arritmias;
imipramina: 0,5 g son arritmias, prolongación de QRS (el grado podría necesitarse hiperventilación, antiarrítmicos, o ambos,
mortales (dosis mortal indica la gravedad de la sobredosis), como lidocaína; están contraindicados los antiarrítmicos de
media: 30 mg/kg) contractilidad cardíaca deficiente, vómitos, tipo 1A y 1C; no se recomienda la fisostigmina excepto para la
polirradiculoneuropatía, estupor, somnolencia intoxicación anticolinérgica que no responde al tratamiento y
es potencialmente mortal, y en tal caso sólo en consulta con un
centro de control de intoxicaciones
Venlafaxina Supervivencia con Somnolencia, convulsiones, prolongación del Lavado y carbón activo (no se recomienda la emesis); asistencia
6,75 g; mortalidad en intervalo QT, taquicardia sinusal leve sintomática y de apoyo; mantener las vías respiratorias
combinación con otros permeables y la respiración; vigilar los signos vitales y la
fármacos y alcohol frecuencia cardíaca
Zonisamida Supervivencia con Coma, bradicardia, hipotensión, depresión Emesis o lavado; asistencia sintomática; mantener las vías
800 mg respiratoria respiratorias permeables; vigilar los signos vitales
ARD, antagonista del receptor de la dopamina; ECG, electrocardiograma; EEG, electroencefalograma; ICC, insuficiencia cardíaca congestiva; IMAO, inhibidor de la monoaminooxidasa;
i.v., intravenoso; LBA, lavado broncoalveolar; PA, presión arterial; RCP, reanimación cardiopulmonar; SEP, síntomas extrapiramidales; SNC, sistema nervioso central.
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Índice alfabético de materias
Los números de página que llevan una t indican tablas y los que llevan una f indican
figuras.
A buprenorfina, 174-175
Abandono del tabaquismo, 81 bupropión, 80
Absorción buspirona, 85
cimetidina, 2 carbamazepina, 93-94
psicofármacos, 2 ciproheptadina, 56
receptor de la dopamina, 2 citalopram, 200-201, 202, 202t
Abstinencia. V. también Síndrome clonazepam, 69, 201
de abstinencia (por suspensión clonidina, 25
definitiva) clordiazepóxido, 69
benzodiazepinas, 25-26, 76-77, 76t clozapina, 201
buprenorfina, 178 diazepam, 69
clonazepam, 76 difenhidramina, 56
clonidina, 25-26, 26t, 28 disulfiram, 108-110
fluoxetina, 210, 211 donepezilo, 101-102
fluvoxamina, 210-211 duloxetina, 196-197
guanfacina, 25-26, 26t, 28 eszopiclona, 70
hipnóticos sedantes, 63, 210-211 fenelzina, 164-165
fenobarbital, 63 fenitoína, 54
inhibidores de la monoaminooxidasa, 167 flufenazina, 118
metadona, 178 flurazepam, 69, 70
recién nacidos, 176 gabapentina, 45-46
nicotina, 25-26 galantamina, 101-102
opioides, 25-26, 26t guanfacina, 25
paroxetina, 210-211 haloperidol, 118
zaleplón, 77 hormonas tiroideas, 248
zolpidem, 77 inhibidores
Acamprosato, 108, 110-112 de la colinesterasa, 101-102
Acatisia, 14, 40 de la fosfodiesterasa 5, 188-189
aguda provocada por los neurolépticos, 35 de la monoaminooxidasa, 164-165
y anticolinérgicos, 42 de los canales de calcio, 89, 90t
Acciones farmacológicas selectivos de la recaptación de
acamprosato, 110-111 serotonina, 200-202
agonistas del receptor adrenérgico β, 33 isocarboxazida, 164-165
alprazolam, 69, 201 lamotrigina, 137
amantadina, 42 levetiracetam, 50
amlodipino, 89, 90t levodopa, 113-114
antagonistas del receptor de la dopamina, litio, 141
118-119, 119t lorazepam, 69
anticolinérgicos, 39, 40t maprotilina, 255-256
antidepresivos tricíclicos, 255-256 metadona, 174-175
antihistamínicos, 56 metoprolol, 33
antipsicóticos de primera generación, mirtazapina, 161
118 119, 119t nalmefeno, 181-182
barbitúricos, 61 naloxona, 181-182
benzodiazepinas, 68-71 naltrexona, 181-182
bromocriptina, 113-114 nortriptilina, 255-256
299
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300 Índice alfabético de materias
Acciones farmacológicas (cont.) Alternativas al tratamiento con

olanzapina, 202 psicofármacos, 17-18
paroxetina, 200-201, 202t Amantadina, 42-44
pramipexol, 113-114 Amilorida, 147-148
precursores de la dopamina y agonistas e hidroclorotiazida, 148
de los receptores dopaminérgicos, Amiodarona, 55
113-114 Amitriptilina, 193
propranolol, 33 Amlodipino, 89
protriptilina, 255-256 Amobarbital, 61, 62, 73, 131
psicofármacos, 2-6 Amoxapina, 256
ramelteón, 78-79, 157 Anamnesis
rivastigmina, 101-102 asistida con
ropinirol, 113-114 benzodiazepinas, 73
sildenafilo, 188-189 psicofármacos, 62-63, 73
simpaticomiméticos, 238-239 con amobarbital, 62, 63
tacrina, 101-102 Anfetaminas, 239
tadalafilo, 188-189 Anorexia nerviosa, 14, 206
teofilina, 201 bupropión, 14
tetracíclicos, 255-256 Ansiedad, 14
trazodona, 251 Ansiolíticos, 1
triazolam, 69 Antagonistas
valproato, 266 del receptor
vardenafilo, 188-189 de dopamina, 118-136
zaleplón, 70 delirio, 121
zolpidem, 70 demencia, 121
Acebutolol, 38 depresión con síntomas psicóticos,
Acetazolamida, 263 120
Adolescentes y precauciones, efectos embarazadas/lactantes, 128
adversos del litio, 149 esquizofrenia, 120-122
Agitación, 14, 120-121 infantil, 122
Agomelatina, 160 ictericia, 127-128
Agonistas sedación, 124
del receptor trastorno
adrenérgico α2, 25-32, 31t delirante, 120
adrenérgico β2, 33-38 esquizoafectivo, 120
abstinencia del alcohol, 35-36 umbral de convulsiones, 124
trastornos de ansiedad, 33-34 y anfetaminas, 135
utilizados en psiquiatría, y anticolinérgicos
33, 34t, 36t centrales, 124
y barbitúricos, 37 periféricos, 126
y fenitoína, 37 y litio, 135
de melatonina, 157-160 de opioides, 181-187
de opioides, 174-180 para dependencia de opioides,
Agorafobia, 257 182‑183
Agresión, 27, 35 de serotonina y dopamina, 1, 217-237
en niños, 27 esquizofrenia, 218-219
Alcohol. V. Reacción disulfiram-alcohol trastorno esquizoafectivo, 218-219
Alprazolam, 69-78, 172, 178, 201, Antecedentes de medicación, 18
205, 212 Anticolinérgicos, 39-42
trastorno bipolar I y II, 73 distonía aguda por neurolépticos, 40-42
Alprostadil, 29 para acatisia, 42
Alteraciones parkinsonismo por neurolépticos,
glucemia, 209 39, 41
ionograma, 209 Anticonceptivos orales, 263
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Índice alfabético de materias 301
Antidepresivos, 1, 36. V. también acatisia, 73

antidepresivos específicos ansiedad asociada a depresión, 72
tricíclicos (ADT), 255-265 cambio a buspirona, 87-88
embarazadas/lactantes, 261 frente a barbitúricos, 63
preparaciones, 256t insomnio, 71-72
sedación, 260 tolerancia, dependencia y abstinencia,
trastorno 76-77
ansiedad generalizada, 257 trastorno/s
angustia con agorafobia, 257 de angustia, 72
obsesivo-compulsivo, 257 de ansiedad, 72
y anticolinérgicos, 259 generalizada, 72
y tetracíclicos para el dolor, 258 bipolares I, 73
Antiepilépticos, 45-55. V. también bipolares II, 73
antiepilépticos específicos y carbamazepina, 76
Antihistamínicos, 56-60 Betanecol, 259
estructura molecular, 57f Biodisponibilidad de los psicofármacos, 2-3
utilizados en psiquiatría, 56, 57t Bostezos, 209
Antimaníacos, 1 Brofaromina, 164
Antipsicóticos, 1 Bromocriptina, 113
atípicos, 217 Bulimia nerviosa, 206
primera generación, 118-136 trastornos de la conducta alimentaria
segunda generación, 217 y fluoxetina, 206
Apomorfina, 113-114, 116t, 117 Buprenorfina, 174-180
Aripiprazol, 217, 228-231 abstinencia, 178
otros usos, 230 Bupropión, 14, 80-84, 207, 246
Asenapina, 217, 231 depresión, 81
Atenolol, 33, 38 desintoxicación de cocaína, 81-82
Atomoxetina, 81, 246-247 trastorno/s
Atropina, 146 bipolares, 81
Aumento de peso, 15, 147, 218 por déficit de atención con
clozapina, 15 hiperactividad, 81
mirtazapina, 15 Buspirona, 57, 85-88
olanzapina, 15 cambio desde benzodiazepinas, 87-88
Autismo trastorno de ansiedad generalizada, 86
fluvoxamina, 207 Butirofenonas, 118
sertralina, 207
Autorización de psicofármacos en Estados C
Unidos, proceso, 1, 8, 9t Cambio de medicación a aripiprazol, 231
Azapironas, 85 Cansancio, 241-242
amantadina, 241
B anfetaminas, 241
Barbital, 61 metilfenidato, 241
Barbitúricos, 61-67 modafinilo, 241
convulsiones, 62 Captopril, 233
frente a benzodiazepinas, 63 Características de los psicofármacos, 8, 9t
y agonistas del receptor adrenérgico β2, Carbamazepina, 27, 89, 93-98, 120, 267
37 depresión aguda, 94
Befloxatona, 164 trastornos bipolares, 94
Beneficios de los psicofármacos, 17-18 y benzodiazepinas, 76
Benzatropina, 39, 41-42 Carbidopa, 116, 116t
Benzfetamina, 244-246, 245t Catatonia, 73
Benzodiazepinas, 57, 68-79, 187, 208 lorazepam, 73
abstinencia, 25-26, 76-77, 76t Cefaleas, 14, 208
alcohol, 73 Cetirizina, 56
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Ciclazocina, 181 Dextrometorfano, 166

CIE-10. V. Clasificación internacional Diabetes, 197
estadística de enfermedades Diarrea, 14
y otros problemas de salud Diazepam, 68
Ciprofloxacino, 116 volumen de distribución, 3
Ciproheptadina, 56-60, 210 Dibenzoxazepinas, 118
Citalopram, 200 Diclofenaco, 153
Clasificación de los psicofármacos, 2 Dietilpropión, 244-246, 245t
Clasificación internacional estadística de Difenhidramina, 56
enfermedades y otros problemas Difenilbutilpiperidinas, 118
de salud (CIE-10), 7 Difenoxilato, 146
Clomipramina, 193, 256 Digoxina (genéricos), 77, 91, 104, 172, 212,
Clonazepam, 69-78, 152, 201, 205 253
abstinencia, 76 Dihidroindoles, 118
complementario Diltiazem, 91-92, 212
a lamotrigina, 73 Directrices clínicas
a litio, 73 antagonistas de serotonina y dopamina,
Clonidina, 1, 25-29, 121, 242 236-237
abstinencia, 25-26, 26t, 28 clozapina, 135, 236-237
Clonidina/guanfacina para abstinencia, olanzapina, 236-237
25‑26, 26t, 28 quetiapina, 237
alcohol, 25, 26 risperidona, 237
benzodiazepinas, 25-26 ziprasidona, 237
Clorazepato, 68-69, 77 Discrasias sanguíneas, 95
Clordiazepóxido, 68 Disfunción
Clorotiazida, 211 eréctil, 29, 252. V. también Disfunción
Clorpromazina, 166 sexual
Clorprotixeno, 125 sildenafilo, 29
Clozapina, 27, 217, 232-234 sexual, 13-14
Codeína, 174 inhibidores selectivos de la recaptación
Complementos nutricionales, 274-287, 276t de serotonina, 14, 207
Comportamiento violento, 35, 120-121 Distonía aguda por neurolépticos, 40-42
antagonistas del receptor de la dopamina, Distribución de los psicofármacos, 2-3
120-121 Disulfiram, 108-110
Convulsiones y fenobarbital, 62 interacción con alcohol, 109
Crisis hipertensivas, 166-167, 167t Dolor y amitriptilina, 258
por tiramina, 166-167, 167t Dosificación
administración
D anfetaminas, 244-246, 245t
Dantroleno, 124, 210 barbitúricos, 62t
DEA. V. Drug Enforcement Administration carbamazepina, 98-99, 99t
Dependencia del alcohol, 183-184 dextroanfetamina, 244-246, 245t
Depresión duloxetina, 198
bipolar, 142, 267 lamotrigina, 139-140, 140t
fluvoxamina, 203 metilfenidato, 244-246, 245t
paroxetina, 203-204 mirtazapina, 163
puerperal, 203-204 modafinilo, 244-246, 245t
Desintoxicación rápida para la dependencia oxcarbazepina, 100
de opioides, 183 pemolina, 244-246, 245t
Desipramina, 255, 256 simpaticomiméticos, 244-246, 245t
Dexametasona, 104 succinato de desvenlafaxina, 196
Dexfenfluramina, 241 venlafaxina, 196
Dexmetilfenidato, 238 directrices clínicas
Dextroanfetamina, 238-239 acamprosato, 111-112
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agonistas del receptor naloxona, 186-187, 186t

adrenérgico β2, 38 naltrexona, 186-187, 186t
alprazolam, 78 nortriptilina, 264-265
amantadina, 43 paroxetina, 213-214
amlodipino, 92 perfenazina, 134
amoxapina, 264, 265 pramipexol, 116, 116t
antagonistas del receptor de la precursores de la dopamina y
dopamina, 130-135, 132t agonistas de los receptores
anticolinérgicos, 41-42 dopaminérgicos, 116-117, 116t
antidepresivos tricíclicos, 263-265 propranolol, 38
antihistamínicos, 58-60, 59t protriptilina, 264
aripiprazol, 230 psicofármacos, 17-21
barbitúricos, 64 ramelteón, 79, 158
benzodiazepinas, 78 rivastigmina, 105
bromocriptina, 116, 116t ropinirol, 116t, 117
buprenorfina, 180 sertralina, 213
bupropión, 84 sildenafilo, 191-192
buspirona, 87-88 tacrina, 105
ciproheptadina, 60 tadalafilo, 191-192
citalopram, 214 tetracíclicos, 263-265
clomipramina, 264 trazodona, 253-254
clonazepam, 78 valproato, 272-273, 272t
clonidina, 28-29, 187 vardenafilo, 191-192
clorpromazina, 131, 133, 134 zaleplón, 78
diazepam, 78 clozapina, 135, 232
difenhidramina, 58-60 olanzapina, 224-225
diltiazem, 92 psicofármacos, 17-21
disulfiram 110 quetiapina, 226
donepezilo, 104-105 risperidona, 221-222
escitalopram, 214 ziprasidona, 228
eszopiclona, 78 Doxepina, 256
fenitoína, 55 Droperidol, 125
fenobarbital, 64 Drug Enforcement Administration (DEA),
flufenazina, 134 8, 9t
fluoxetina, 213 DSM-IV-TR. V. Manual diagnóstico y
fluvoxamina, 214 estadístico de los trastornos
gabapentina, 46-47 mentales
galantamina, 105 Duloxetina, 195, 196-198
guanfacina, 28-29 como inhibidor de la recaptación de
haloperidol, 131, 133, 134 serotonina y noradrenalina,
hormonas tiroideas, 250 196‑198
inhibidores depresión, 197
de los canales de calcio, 91-92 Duración del tratamiento farmacoterapia/
de la colinesterasa, 104-105 psicoterapia, 21
de la fosfodiesterasa 5, 191-192 E
selectivos de la recaptación de Efectos
serotonina, 213-215 anticolinérgicos, 11, 11t
levetiracetam, 51 cardíacos, 125, 148, 259
levodopa, 116, 116t cognitivos del litio, 147
litio, 153-156 cutáneos
maprotilina, 264 antagonistas del receptor de la
metadona, 179-180 dopamina, 127
metoprolol, 38 carbamazepina, 95-96
nalmefeno, 186-187, 186t litio, 149
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Efectos (cont.) Excreción de los psicofármacos, 3-4

endocrinos, 126, 209-210 Eyaculación precoz, 206
hemáticos fluoxetina, 206
antagonistas del receptor de la
dopamina, 126 F
antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos, Famotidina, 2
260-261 Farmacocinética
inhibidores selectivos de la recaptación acciones farmacológicas
de serotonina, 209 escitalopram, 200-201, 202t
hepáticos, 95, 261 fluoxetina, 200-201, 202t
neurológicos, 147, 260 inhibidores selectivos de la recaptación
oculares, 127 de serotonina, 200-201, 202t
renales, 96, 147-148 psicofármacos, 2-3
secundarios sertralina, 200-201, 202t
aripiprazol, 230 oxcarbazepina, 100
clozapina, 233-234 Farmacodinamia, 4-6
olanzapina, 225 abstinencia, 6
oxcarbazepina, 100 acciones farmacológicas
quetiapina, 227 escitalopram, 202
risperidona, 222 fluoxetina, 202
ziprasidona, 228 inhibidores selectivos de la recaptación
teratógenos, 23 de serotonina, 202
carbamazepina, 23 sertralina, 202
litio, 23 curva de respuesta a la dosis, 5, 6f
valproato, 23 dependencia, 6
tiroideos, 148 eficacia clínica, 5
Elección índice terapéutico, 5
antagonistas del receptor de la dopamina, interacciones farmacológicas, 6-7
135-136 psicofármacos, 4-6, 6f
fármaco y efectos adversos de los síntomas de abstinencia, 6
psicofármacos, 18 tolerancia, 6
psicofármacos, 18 Farmacología
Embarazo y depresión, 203-204 aripiprazol, 229
Embotamiento afectivo, 208-209 clozapina, 232
Encefalopatía, 241 olanzapina, 224
por lesión cerebral, 241 quetiapina, 226
Enfermedad de Parkinson, 73 risperidona, 221
zolpidem, 73 ziprasidona, 227-228
Ensayos terapéuticos, 18-19 Fármacos
psicofármacos, 18-19 actúan sobre los receptores de las
Enzimas CYP. V. Enzimas del citocromo benzodiazepinas, 68-79
P450 de acción similar a los barbitúricos, 65‑67
Enzimas del citocromo P450 (CYP), 3-4, psicoterapéuticos, 1
4t, 5t Farmacoterapia/psicoterapia, 21-24
Epinefrina, 128 Fases de desarrollo de psicofármacos, 8, 9t
Eritromicina, 104, 178, 191 FDA. V. Food and Drug Administration
Escitalopram, 200 Fenciclidina, 58
Espironolactona, 147-148 Fendimetrazina, 244-146, 245t
Estazolam, 69, 72 Fenelzina, 164
Estrategias para incrementar la eficacia Fenfluramina, 241
de los psicofármacos, 20-21 Fenilbutazona, 153, 243
Estreñimiento, 16 Fenilefrina (genéricos), 190-191
Eszopiclona, 61,68 Fenitoína, 54-55
Etomidato, 67 y agonistas del receptor adrenérgico β2, 37
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Fenmetrazina, 244-246, 245t I

Fenobarbital, 61 Ibuprofeno, 153
Fenotiazinas, 118 Iloperidona, 234-235
Fentanilo, 168, 179 IMAO. V. Inhibidores de la
Fentermina, 241, 244-246, 245t monoaminooxidasa
Fentolamina, 166 Imipramina, 93, 193, 212, 255, 259
Fexofenadina, 56 Incontinencia urinaria de esfuerzo, 197
Fisostigmina, 41, 124, 259 Indicaciones
Fitofármacos, 274-275 acamprosato, 111
con efectos psicoactivos, 276t aripiprazol, 229
Flecainida, 256 clozapina, 232
Fluconazol, 158 olanzapina, 224
Fludrocortisona, 16, 165, 260 quetiapina, 226
Flumazenil, 68 risperidona, 221
para sobredosis de terapéuticas
benzodiazepinas, 73-74 agonistas del receptor adrenérgico β2,
zaleplón, 73-74 33-36
zolpidem, 73-74 amantadina, 42-43, 114
Fluoxetina, 15, 200, 246 antagonistas
abstinencia, 210,211 receptor de la dopamina, 119-122,
Flurazepam, 69-77 119t
Fluvoxamina, 14, 200 serotonina y dopamina, 218-220
abstinencia, 210-211 anticolinérgicos, 39-40
Food and Drug Administration (FDA), 1, antidepresivos tricíclicos, 256-258
8, 201t antihistamínicos, 56-57
Fracasos terapéuticos, 19-20 antipsicóticos de primera generación,
psicofármacos, 19-20 119-122, 119t
posibles razones, 19-20 aripiprazol, 219
Fundamentos para explicar la barbitúricos, 61-63
psicofarmacología, 17-18 benzodiazepinas, 71-74
Furosemida, 104, 166 bromocriptina , 114
buprenorfina, 176-177, 182
G bupropión, 81-82
Gabapentina, 1, 45-47, 108 buspirona, 86
Guanetidina (genéricos), 243, 262 carbamazepina, 94
Guanfacina, 25-29, 242 ciproheptadina, 57
abstinencia, 25-26, 26t, 28 clonidina, 25-27, 182
clozapina, 219
H dextroanfetamina, 219
Haloperidol, 121 disulfiram, 109
Hemorragia digestiva, 14 donepezilo, 102
Hidrato de cloral, 66-67, 263 duloxetina, 197
Hidrocodona, 174 fenelzina, 165
Hidromorfona, 174 fluoxetina, 219
Hidroxizina, 56, 59, 60 gabapentina, 46
Hiperactividad infantil, 27 guanfacina, 25-27
Hipersomnolencia, 240 hormonas tiroideas, 248
modafinilo, 240 inhibidores
Hipotensión ortostática (postural), de los canales de calcio, 89-90
16, 125‑126 de la colinesterasa, 102
Hipotensores, 262 de la fosfodiesterasa 5, 189
Hormonas tiroideas, 248-250 de la monoaminooxidasa, 165
para pruebas de funcionamiento selectivos de la recaptación
de la tiroides, 249-250 de serotonina, 203-204
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Indicaciones terapéuticas (cont.) disfunción sexual, 207

lamotrigina, 138 pérdida de eficacia, 215
levetiracetam, 50 sistema nervioso central, 208-209
litio, 142-145, 144t, 145t trastorno
metadona, 175-176, 182 de angustia, 205
metilfenidato, 219 de ansiedad, 204-205
mirtazapina, 161-162 generalizada, 205
nalmefeno, 182-184 social, 205
naloxona, 182-184 obsesivo-compulsivo, 204-205
naltrexona, 182-184 y anticolinérgicos, 209
olanzapina, 219 selectivos de la recaptación de serotonina
pramipexol, 114 y noradrenalina (IRSN), 193-199
precursores de la dopamina y agonistas Insomnio, 14
de los receptores dopaminérgicos, eszopiclona, 71-72
114-115 flurazepam, 71-72
psicofármacos, 7-10 triazolam, 71-72
quetiapina, 219 zaleplón, 71-72.
ramelteón, 79 zolpidem, 71-72
risperidona, 219 Insuficiencia
rivastigmina, 102 hepática, 23
ropinirol, 114 renal, 23
sildenafilo, 189 Interacciones farmacológicas, 6-7
simpaticomiméticos, 239-242 acamprosato, 111
succinato de desvenlafaxina, 193-194 agonistas del receptor adrenérgico β2, 37
tadalafilo, 189 alcohol, 55, 100
tetracíclicos, 256-258 alprazolam, 77, 172, 178, 212
trazodona, 252 amantadina, 43, 83
valproato, 267-268 amitriptilina, 271
vardenafilo, 189 antagonistas del receptor de la dopamina,
venlafaxina, 193-194 128-130, 129t, 262
ziprasidona, 227 anticolinérgicos, 41, 43
Índice terapéutico del litio, 5 antidepresivos tricíclicos, 255-256, 262-
Indinavir, 179 263
Indometacina, 153 antihistamínicos, 58
Inhibidores aripiprazol, 230
de la colinesterasa, 101-105 barbitúricos, 64, 110, 128, 178
de la fosfodiesterasa 5 (PDE-5), 188-192 benzodiazepinas, 77, 195
de la monoaminooxidasa (IMAO), betanecol, 103-104
164‑170 bromocriptina, 83, 116
síndrome de abstinencia, 167 buprenorfina, 178-179
de los canales de calcio, 89-92 bupropión, 83
depresión, 90 buspirona, 87
trastornos bipolares, 89-90 carbamazepina, 55, 77, 83, 91, 96, 96t,
PDE-5. V. Inhibidores de la 104, 139, 152, 178, 211, 212, 225,
fosfodiesterasa 5 233, 249, 255, 263, 271
selectivos de la recaptación de serotonina, cimetidina, 55, 77, 91, 106, 116, 128, 178,
200-217 191, 212, 225, 255, 263
autismo, 207 ciproheptadina, 58
autorizados por la Food and Drug citalopram, 212
Administration, 201t clomipramina, 168, 233
depresión, 203-204 clonazepam, 77, 152
ancianos, 204 clonidina, 28, 30
embarazadas/lactantes, 203-204 clordiazepóxido, 55, 77
infantil, 204 clozapina, 77, 211, 212, 233
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complementos nutricionales, 274-275 oxcarbazepina, 100

depresores del sistema nervioso central, paroxetina, 104, 128, 211, 212, 233, 255,
262 263
desipramina, 179, 195, 212, 271 perfenazina, 262
diazepam, 55, 77, 110, 111, 211, 212, 271 pimozida, 128
diltiazem, 91, 212 pramipexol, 83
disulfiram, 6, 55, 77, 110, 111, 185 precursores de la dopamina y agonistas
donepezilo, 104 de los receptores dopaminérgicos,
duloxetina, 198 115-116
escitalopram, 212 propranolol, 128, 212
fenelzina, 43, 169 psicofármacos, 6-7
fenitoína, 55, 77, 104, 110, 116, 139, 178, quetiapina, 153, 227
211, 212, 225, 227, 233, 243, 253, ramelteón, 79
271 rameltón, 158
fenobarbital, 77, 100, 104, 139, 212, 243, risperidona, 195, 222, 233
271 ropinirol, 83, 116
fenotiazinas, 55, 128, 255 sertralina, 139, 211, 255
flumazenil, 185 sildenafilo, 191
fluoxetina, 55, 83, 128, 178, 211, 233, simpaticomiméticos, 243, 262
255, 263, 271 succinato de desvenlafaxina, 195
flurazepam, 77 teofilina, 212
fluvoxamina, 77, 128, 158, 178, 179, 212, tetracíclicos, 255-256, 262-263
225, 233, 263 tioridazina, 128, 185
gabapentina, 46 trazodona, 55, 253
galantamina, 104 triazolam, 77, 172, 212
guanfacina, 28, 30, 271 valproato, 96, 152, 270-271, 271t
haloperidol, 87, 172 venlafaxina, 83, 195
hormonas tiroideas, 249 zaleplón, 77
inhibidores ziprasidona, 153
de la colinesterasa, 103-104 zolpidem, 77, 211
de la fosfodiesterasa 5, 191 Interferencias de laboratorio
de la monoaminooxidasa, 168-169, acamprosato, 111
168t, 195, 262 agonistas del receptor adrenérgico β2, 38
de los canales de calcio, 91 antagonistas del receptor de la dopamina,
selectivos de la recaptación de 130
serotonina, 211 anticolinérgicos, 41
isocarboxazida, 168-169 antidepresivos tricíclicos, 263
lamotrigina, 139, 152, 271 antihistamínicos, 58
levetiracetam, 50-51 barbitúricos, 64
levodopa, 83 benzodiazepinas, 77
litio, 46, 77, 83, 91, 151-153, 152t, 168, buprenorfina, 179
172, 195, 211, 212, 233, 249, 263 bupropión, 83
lorazepam, 212 buspirona, 87
maprotilina, 249 carbamazepina, 97
metadona, 178-179, 212 clonidina, 28
metilfenidato, 55 clorpromazina, 130
metoprolol, 83, 212 dextroanfetamina, 243
mirtazapina, 163 difenhidramina, 58
nalmefeno, 178, 185 disulfiram, 110
naloxona, 178, 185 duloxetina, 198
naltrexona, 111, 178, 185 fenitoína, 55
nefazodona, 77, 87, 172 fenotiazinas, 130
nortriptilina, 271 gabapentina, 46
olanzapina, 225 guanfacina, 28
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Interferencias de laboratorio (cont.) Levodopa, 113

hormonas tiroideas, 249 Levotiroxina, 248-250
inhibidores Ley de Educación, Salud y Complementos
de la colinesterasa, 104 Nutricionales de 1994, 274
de la fosfodiesterasa 5, 191 Liotironina, 248-250
de los canales de calcio, 91 Litio, 15, 27, 89, 120, 141-156, 267
selectivos de la recaptación de embarazadas/lactantes, 151
serotonina, 213 episodios maníacos, 142
lamotrigina, 139 esquizofrenia, 143
levetiracetam, 51 toxicidad, 149, 150t
levodopa, 116 trastorno/s
litio, 153 bipolares, 142-143
metadona, 179 esquizoafectivo, 143
mirtazapina, 163 usos
nalmefeno, 185-186 no psiquiátricos, 145t
naloxona, 185-186 psiquiátricos, 144t
naltrexona, 185-186 Loperamida, 146
perfenazina, 130 Loratadina, 56, 178
precursores de la dopamina y agonistas Lorazepam, 131, 235
de los receptores dopaminérgicos, Losartán, 152
116 Loxapina, 126
ramelteón, 79 Lurasidona, 235-236
succinato de desvenlafaxina, 196
simpaticomiméticos, 243 M
tetracíclicos, 263 Malestar digestivo, 14
trazodona, 253 Manía, 120
valproato, 271 aguda, 94, 267
venlafaxina, 196 Manual diagnóstico y estadístico
Intoxicación, 288-298, 289t de los trastornos mentales
anticolinérgica, 41 (DSM-IV-TR), 7
sobredosis con psicofármacos, 288-298, Maprotilina, 256
289t Mazindol, 244-246, 245t
Irbesartán, 152 Mecanismos de acción
IRSN. V. Inhibidores selectivos de la antagonistas de serotonina y dopamina,
recaptación de serotonina y 217-218
noradrenalina olanzapina, 218
Iscuria, 16 Melatonina, 158-160
Isocarboxazida, 164 Memantina, 101, 105-107
Isoniazida, 55, 110 Meprobamato, 61, 65-66, 68
Isradipino, 89-90, 90t, 92 Mesoridazina, 126
Itraconazol, 87, 191 Metabolismo
alprazolam, inducción de, 4
K amitriptilina, inhibición de, 4
Ketamina, 249 fluoxetina, inhibición de, 4
Ketoconazol, 104, 178, 191, 212 psicofármacos, 3-4, 4t, 5t
Ketoprofeno, 153 Metadona, 174-180
abstinencia, 178
L embarazadas/lactantes, 175-176
Labetalol, 33 Metanfetamina, 244-246, 245t
Lamotrigina, 120, 137-140 Metaraminol, 126
trastornos bipolares, 138 Metildopa α, 128
Lansoprazol, 2 Metilfenidato, 81, 238-239
Levacetilmetadol, 179 Metilsergida, 210
Levetiracetam, 50-51 Metoclopramida, 2
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Metohexital, 61 Oxicodona, 174

Metoprolol, 33 Oxifenbutazona, 153
Mibefradil, 191
Mickey Finn, 66. V. también Hidrato P
de cloral Paliperidona, 217, 222-224
Midazolam, 69 Palmitato de paliperidona, 217, 223-224
Milnaciprán, 193, 198-199 Pamoato de imipramina, 255
como inhibidor de la recaptación Parafilias, 207
de serotonina y noradrenalina, Paraldehído, 65, 110
198‑199 disulfiram, inhibición de, 65
Mirtazapina, 14, 161-163, 207 Parkinsonismo por neurolépticos, 39, 41
Moclobemida, 164-166 y haloperidol, 39
Modafinilo, 1, 238-239 Paroxetina, 200, 246
Molindona, 118, 126 abstinencia, 210-211
Muerte súbita, 125 Pemolina, 239
Pentazocina, 178
N Pentobarbital, 61, 63
Nadolol, 33, 38 Pérdida de eficacia de los inhibidores
Nalmefeno, 108, 181-187 selectivos de la recaptación de
Nalorfina, 181 serotonina, 215
Naloxona, 181-187 Perfenazina, 118
Naltrexona, 108, 181-187 Pergolida, 83, 113
Naproxeno, 153 Petidina, 168, 174, 179
Narcoanálisis, 62-63 Pilocarpina, 15, 126
Narcolepsia, 240 Pimozida, 121
Nefazodona, 171-173, 173t Pindolol, 33, 38
Neurolépticos, 1, 35. V. también Piridoxina, 116, 165
Antipsicóticos Piroxicam, 153
Nicardipino, 89 Poblaciones especiales para farmacoterapia/
Nicotina, 106 psicoterapia, 22-23
abstinencia, 25-26 Politerapia
Nifedipino, 89-91, 166 clonidina
Nimodipino, 89-90, 90t, 92 y dextroanfetamina, 27
Nisoldipino, 89 y metilfenidato, 27
Nitrendipino, 89 dextroanfetamina
Nizatidina, 2 y clonidina, 27
Norepinefrina, 125, 126 y guanfacina, 27
Nortriptilina, 255, 256 guanfacina
y dextroanfetamina, 27
O y metilfenidato, 27
Obesidad, 206. V. también Aumento de peso metilfenidato
Olanzapina, 217, 224-225 y clonidina, 27
otras formulaciones, 225 y guanfacina, 27
Omeprazol, 2 triamtereno e hidroclorotiazida, 106
Opioides, abstinencia, 25-26, 26t Potencia
Otras enfermedades médicas, tratamiento con clorpromazina, 5
bupropión, 23 haloperidol, 5
clomipramina, 23 y farmacodinamia, 5
maprotilina, 23 Pramipexol, 113
mirtazapina, 23 Prazosina, 30-32, 239
olanzapina, 23 Precauciones
valproato, 23 agonistas del receptor adrenérgico β2,
Oxazepam, 69, 78, 187 36‑37
Oxcarbazepina, 93, 99-100 psicofármacos, 10
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Precauciones (cont.) nalmefeno, 184-185

y reacciones adversas naloxona, 184-185
acamprosato, 111 naltrexona, 184-185
alprazolam, 75 olanzapina, 126
amantadina, 43 paroxetina, 207-211
antagonistas del receptor de la pemolina, 243
dopamina, 122-128, 123t pimozida, 125
anticolinérgicos, 40-41 pramipexol, 115
antidepresivos tricíclicos, 258-262, 258t precursores de la dopamina y agonistas
antihistamínicos, 57-58 de los receptores dopaminérgicos,
barbitúricos, 63-64 115
benzodiazepinas, 74-77 ramelteón, 158
betanecol, 126 rivastigmina, 102-103, 103t
bromocriptina, 115 ropinirol, 115
buprenorfina, 177-178, 178 sertralina, 207-209
bupropión, 82-83 sildenafilo, 189-190
buspirona, 86-87 simpaticomiméticos, 242-243, 242t
carbamazepina, 95-96, 95t succinato de desvenlafaxina, 194-195
ciproheptadina, 58 tacrina, 103, 103t
clonidina, 27-28 tadalafilo, 189-190
clorpromazina, 125-128 tetracíclicos, 258-262, 258t
clozapina, 126 tioridazina, 125-127
dextroanfetamina, 243 trazodona, 252-253
diltiazem, 91 triazolam, 75
disulfiram, 109 valproato, 268-270, 269t, 270t
donepezilo, 102, 103t vardenafilo, 189-190
duloxetina, 197-198 venlafaxina, 194-195
escitalopram, 208-209 zaleplón, 75
eszopiclona, 75 zolpidem, 75
fenitoína, 54-55 Precursores de la dopamina y agonistas
fluoxetina, 207-211 de los receptores dopaminérgicos,
fluvoxamina, 207-211 113-117
gabapentina, 46 disfunción sexual, 114
galantamina, 103, 103t Pregabalina, 52-53
guanfacina, 27-28 Preparaciones
haloperidol, 125 antidepresivos
hormonas tiroideas, 249 tetracíclicos, 256t
inhibidores tricíclicos, 256t
de la colinesterasa, 102-103, 103t dosis de los fármacos
de la fosfodiesterasa 5, 189-190 que actúan sobre los receptores
de la monoaminooxidasa, 165-168, de las benzodiazepinas, 68, 69t
167t Priapismo, 190-191
de los canales de calcio, 90-91 por inhibidores de la fosfodiesterasa 5,
selectivos de la recaptación de 190-191
serotonina, 207-211, 211t Primidona, 243, 263
lamotrigina, 138-139 Prometazina, 56, 58
levetiracetam, 50 Propafenona, 256
levodopa, 115 Propiltiouracilo, 233
litio, 145-151, 146t Propofol, 67
ancianos, 149-151 Propranolol, 1, 33
metadona, 177-178 Prueba/s
metilfenidato, 242-243 analíticas de la lamotrigina, 139
mirtazapina, 162-163, 162t estimulación
modafinilo, 243 de la hormona tiroidea, protirrelina, 250
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protirrelina, 250 Riesgo/s

exposición a la naloxona, 184 aumento de peso y mecanismos
Psicofármaco(s). V. también fármacos de acción
específicos aripiprazol, 218
valoración del resultado, 18-19 clozapina, 218
Psicofarmacología ziprasidona, 218
de la abstinencia, 6 Rifampicina, 77, 104, 178, 191
principios generales, 1-24 Risperidona, 126, 217, 221-222, 242
terminología, 1 Ritonavir, 179
Psicoterapia/farmacoterapia, combinación, Ropinirol, 113
21-24 Rotigotina, dosificación y directrices, 116t,
ancianos, 22, 22t 117
embarazadas/lactantes, 22-23
niños, 22 S
Psicótropos, 1, 11, 12t Salicilatos, 55
Saquinavir, 179
Q SDV. V. Succinato de desvenlafaxina
Quazepam, 69, 72 Secobarbital, 61
Quetiapina, 217, 226-227 Selección
de liberación prolongada, 219, 226 fármaco, 7, 8t
otras formulaciones, 226 psicofármaco, 7, 8t
Quinidina, 106, 178, 255 Selegilina, 115, 164, 169
SEP. V. Síntomas extrapiramidales
R Sertralina, 14, 200
Ramelteón, 78-79, 157-158 Seudoefedrina, 166
Ranitidina, 2, 106 Signos y síntomas
Rasagilina, 164 intoxicación, 288
Reacción/es sobredosis, 288, 289t
adversas Sildenafilo, 14, 127, 188-192, 207
agonistas del receptor adrenérgico β2, Simpaticomiméticos, 238-247
36-37, 37t trastorno por déficit de atención con
amoxapina, 261 hiperactividad, 239-240
antagonistas de serotonina y dopamina, Síndrome
219, 220t abstinencia (por suspensión definitiva), 17
asociados al sistema neurotransmisor, antagonistas del receptor de la
11t dopamina, 17
complementos nutricionales, 274-275 benzodiazepinas, 17
inhibidores selectivos de la recaptación duloxetina, 17
de serotonina, 14 fluvoxamina, 17
ansiedad, 208 litio, 17
convulsiones, 209 paroxetina, 17
insomnio, 208 psicofármacos, 17
sedación, 208 sertralina, 17
nortriptilina, 260 y venlafaxina, 17
propranolol, 37 Gilles de la Tourette, 26, 121
psicofármacos, 10-13, 11t, 12t, 13t haloperidol, 26
sexuales, 127 olanzapina, 26
alérgicas, 209-210, 260-261 pimozida, 26
disulfiram-alcohol, 108, 109 risperidona, 26
Receptores muscarínicos de la acetilcolina, neuroléptico maligno, 124
11t amantadina, 124
Reserpina, 55 bromocriptina, 124
Respuesta idiosincrásica a la dosis, 5 clozapina, 124
diazepam, 5 serotoninérgico, 210, 211t
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Síntomas Temazepam, 69, 71-72

a combatir, identificación, 17 Temblor/es, 35, 147
abstinencia de la metadona en el recién litio, 147
nacido, 176 postural por litio, 35
digestivos, 145, 207-208 Teofilina, 201-212
extrapiramidales (SEP), 209 TEPT. V. Trastorno por estrés postraumático
Sistema nervioso central (SNC), 208-209, 262 Teratogenia, 261
SNC. V. Sistema nervioso central Terazosina, 210
Sobredosis, 288-298, 289t Tetracíclicos, 255-265
antidepresivos tricíclicos/tetracíclicos, Tiagabina, 48-50
265 Tics, 26. V. también Síndrome de Gilles de
amoxapina, 265 la Tourette
antagonistas del receptor de la dopamina, Timorreguladores, 1. V. también
128 Antimaníacos
y diazepam, 128 Tiopental, 61
y fenitoína, 128 Tioxantenos, 118
benzodiazepinas, 73-74 Tiroliberina, 148
y flumazenil, 73-74 TOC. V. Trastorno obsesivo-compulsivo
clonidina, 28 Tolbutamida, 211
guanfacina, 28 Topiramato, 15, 47-48, 108
haloperidol, 128 Toxicidad del litio, 149, 150t
inhibidores de la monoaminooxidasa, Tramadol, 202, 212
167-168 Tranilcipromina, 164-165, 168
litio, 149 Trastorno/s
mortal, 288 bipolares I y II
psicofármacos, 16 clonazepam, 73
zaleplón, 73-74 lorazepam, 73
Sociofobia, 72 de angustia
clonazepam, 72 alprazolam, 72, 205
Somnolencia, 15 citalopram, 205
Subsalicilato de bismuto, 146 clonazepam, 72, 205
Succinato de desvenlafaxina (SDV), 193-196 fluoxetina, 205
como inhibidor de la recaptación de fluvoxamina, 205
serotonina y noradrenalina, paroxetina, 205
193‑196 sertralina, 205
depresión, 193-194 de ansiedad
trastorno de ansiedad generalizada
generalizada, 194 propranolol, 33
social, 194 social
Sudoración, 211 fenelzina, 205
Sueño, 63, 208 de la conducta alimentaria, 206.
Suicidio, 203. V. también Depresión V. también Anorexia nerviosa;
fluoxetina, 203 Bulimia nerviosa
Sulfamidas, 233 del estado de ánimo, 114, 219. V. también
Sulfato de atropina, 124 trastornos específicos del estado
Sulindaco, 153 de ánimo
Sulpirida, 125 de personalidad límite, 121
Suxametonio, 103-104 depresivo/s, 240-241, 252
clomipramina, 257
T dextroanfetamina, 241
Tadalafilo, 127, 188-192 mayor, 143, 257. V. también Depresión
TAG. V. Trastorno de ansiedad generalizada disfórico premenstrual (TDPM), 206
TDPM. V. Trastorno disfórico premenstrual fluoxetina, 206
TEC. V. Tratamiento electroconvulsivo fluvoxamina, 206
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paroxetina, 206 V
sertralina, 206 Valproato, 83, 139, 256-273
motores por medicación, 114 esquizofrenia, 267-268
obsesivo-compulsivo (TOC), 204-205, 257 para prevención, 267
clomipramina, 257 química, 266
fluoxetina, 204-205 semisódico, 89, 120, 267
fluvoxamina, 204-205 temblor postural por litio, 35
paroxetina, 204-205 trastorno/s
risperidona, 205 bipolares I, 267
sertralina, 204-205 esquizoafectivo, 267-268
por déficit de atención con hiperactividad Vardenafilo, 127, 188-192
(TDAH), 81, 239-240 Venlafaxina, 14, 193-196
bupropión, 240 como inhibidor de la recaptación de
clonidina, 240 serotonina y norepinefrina,
dextroanfetamina, 239-240 193‑196
metilfenidato, 239-240 depresión, 193-194
modafinilo, 240 trastorno de ansiedad
pemolina, 239-240 generalizada, 194
venlafaxina, 240 social, 194
por estrés postraumático (TEPT), 27, 205 Verapamilo, 1, 89-91
psicótico por psicofármacos, 121 Vigilancia de laboratorio de la
sexual hipoactivo, 82. V. también farmacoterapia/psicoterapia,
Disfunción sexual 23-24
Tratamiento Vilazodona, 215-217
adyuvante, 20 Vista borrosa, 16
complementario
lamotrigina y clonazepam, 73 W
litio y clonazepam, 73 Warfarina, 66, 104, 128, 211, 212, 243, 253
de los efectos adversos frecuentes
de los psicofármacos, 13-16 X
de mantenimiento a largo plazo, 21 Xerostomía, 15
electroconvulsivo (TEC), 61
Trazodona, 14, 165, 171, 208, 251-254 Y
insomnio, 252 Yohimbina, 29-30
Triazolam, 69-77, 172, 212
Tricíclicos. V. Antidepresivos tricíclicos Z
(ADT) Zaleplón, 61, 68
Trihexifenidilo, 39, 40 abstinencia, 77
Triptófano, 168, 211 Zidovudina, 179
Ziprasidona, 217, 227-228
U Zolpidem, 61, 68
Uso de psicofármacos para indicaciones no abstinencia, 77
autorizadas, 8-10 Zonisamida, 15, 51-52
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Sobre los autores
BENJAMIN JAMES SADOCK, M.D., es Menas S. Gregory Professor of

Psychiatry en el Department of Psychiatry de la New York University (NYU)
School of Medicine. Se licenció en el Union College, se doctoró en medicina
en el New York Medical College y completó su formación práctica en el Al-
bany Hospital. Fue médico residente en el Bellevue Psychiatric Hospital y a
continuación realizó el servicio militar como capitán en las Fuerzas Aéreas
de Estados Unidos, donde ejerció como Acting Chief of Neuropsychiatry en la
Sheppard Air Force Base de Texas. Ha ejercido como profesor y como faculta-
tivo en la Southwestern Medical School y el Parkland Hospital en Dallas y en el
New York Medical College, el St. Luke’s Hospital, el New York State Psychia-
tric Institute y el Metropolitan Hospital de Nueva York. Entró como empleado
en la NYU School of Medicine en 1980 y ejerció varios cargos: Director of
Medical Student Education in Psychiatry, Co-Director del Residency Training
Program in Psychiatry, y Director of Graduate Medical Education. En la actua-
lidad, es codirector de los Student Mental Health Services, Psychiatric Consul-
tant del comité de ingresos y codirector de la formación continua en psiquiatría
de la NYU School of Medicine. Forma parte del personal del Bellevue Hospital
y del Tisch Hospital, y es Consulting Psychiatrist en el Lenox Hill Hospital. El
Dr. Sadock está certificado por el American Board of Psychiatry and Neurolo-
gy y ejerció como Associate Examiner para dicho comité durante más de una
década. Es miembro destacado de la American Psychiatric Association, socio
del American College of Physicians, socio de la New York Academy of Medi-
cine y miembro de Alpha Omega Alpha Honor Society. Es un miembro activo
de numerosas organizaciones psiquiátricas y fue presidente y fundador de la
NYU-Bellevue Psychiatric Society. Fue miembro del National Committee in
Continuing Education in Psychiatry de la American Psychiatric Association,
ejerció en el Ad Hoc Committee on Sex Therapy Clinics de la American Medi-
cal Association, fue delegado de la Conference on Recertification of the Ame-
rican Board of Medical Specialists y representante del grupo de trabajo de la
American Psychiatric Association en el National Board of Medical Examiners
y el American Board of Psychiatry and Neurology. En 1985 recibió el recono-
cimiento Academic Achievement Award de la Facultad de Medicina de Nueva
York, en el 2000 fue designado Faculty Scholar en la NYU School of Medicine.
Es autor o editor de más de 100 publicaciones (incluidos 50 libros), revisor de
revistas de psiquiatría y conferenciante en un amplio abanico de temas de psi-
quiatría general. El Dr. Sadock mantiene un consultorio privado para consultas
diagnósticas y tratamiento psiquiátrico. Se casó con Virginia Alcott Sadock,
M.D., Professor of Psychiatry en la NYU School of Medicine, tras completar su
residencia. El Dr. Sadock tiene como aficiones la ópera, el golf, esquiar y viajar,
y también es un entusiasta de la pesca con mosca.
VIRGINIA ALCOTT SADOCK, M.D., ingresó en la Facultad de Medicina

de la New York University (NYU) en 1980, donde en la actualidad ejerce co-
mo Professor of Psychiatry y Attending Psychiatrist en el Tisch Hospital y en
314
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SOBRE LOS AUTORES 315
el Bellevue Hospital. Es directora del Program in Human Sexuality en el NYU

Langone Medical Center, uno de los programas de formación y tratamiento
más grandes de su clase en Estados Unidos. Es autora de más de 50 artículos y
capítulos sobre comportamiento sexual y fue development editor de The sexual
experience, uno de los primeros manuales importantes sobre sexualidad huma-
na, publicado por Williams & Wilkins. Ejerce como revisora y comentarista
de libros en varias revistas médicas, como American Journal of Psychiatry y
Journal of the American Medical Association. Se interesa desde hace tiempo
en el papel de las mujeres en la medicina y la psiquiatría, y fue fundadora del
Committee on Women in Psychiatry of the New York County District Branch
de la American Psychiatric Association. Es muy activa en asuntos académicos,
ejerció como Assistant Examiner y Associate Examiner del American Board of
Psychiatry and Neurology durante más de 20 años, y también fue miembro del
Test Committee in Psychiatry del American Board of Psychiatry y el Psychiatric
Knowledge and Self-Assessment Program (PKSAP) de la American Psychiatric
Association. Ha presidido el Committee on Public Relations of the New York
County District Branch de la American Psychiatric Association, ha sido un
miembro del consejo regional de la American Association of Sex Education
Counselors and Therapists, miembro fundador de la Society of Sex Therapy
and Research, y es presidenta de la NYU Alumni Association of Sex Therapists.
Ha participado en la serie Women in Medicine de la cadena de televisión mé-
dica estadounidense y en el documental Women and Depression de la televi-
sión PBS, ganador de un premio Emmy, y en la actualidad es anfitriona del
programa de radio Sexual Health and Well-being (Sirius‑XM) en el Langone
Medical Center de la NYU. Da conferencias por todo el país y en el extranjero
sobre disfunción sexual, problemas de relación y trastornos de depresión y an-
siedad. Es miembro destacado de la American Psychiatric Association, socia
de la New York Academy of Medicine y está certificada por el American Board
of Psychiatry and Neurology. Se licenció en el Bennington College, se doctoró
en medicina en la Facultad de Medicina de Nueva York, y se formó como psi-
quiatra en el Metropolitan Hospital. Vive en Manhattan con su marido, el Dr.
Benjamin Sadock, donde mantiene una consulta activa que incluye psicoterapia
individual, tratamiento de parejas y matrimonios, consulta de sexología, con-
sulta psiquiátrica y tratamiento farmacológico. Ella y su marido tienen dos hi-
jos, James y Victoria, ambos médicos de urgencias, y dos nietos, Emily y Celia.
En su tiempo libre, la Dra. Sadock disfruta con el teatro, el cine, el golf, la lec-
tura de ficción y los viajes.
NORMAN SUSSMAN, M.D., es Professor of Psychiatry en la New York Uni-

versity (NYU) School of Medicine. Se licenció en el Queens College de Nueva
York, obtuvo el grado de máster en el NYU Graduate School of Public Admi-
nistration, donde se especializó en la administración en asistencia sanitaria. Se
doctoró en medicina en la Facultad de Medicina de Nueva York y completó su
residencia en psiquiatría en el Metropolitan Hospital y en el Westchester Coun-
ty Medical Center. Entró en plantilla de la NYU School of Medicine en 1980
y ejerció como director de psiquiatría de pacientes hospitalizados en el Tisch
Hospital (University Hospital of NYU Medical Center) y como director de la
formación psiquiátrica de los residentes. Más recientemente, ejerció como Inte-
rim Chair del NYU Langone Medical Center. Actualmente es Associate Dean
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316 Manual de bolsillo de tratamiento psicofarmacológico
para programas de posgrado en la NYU School of Medicine. Elaboró uno de

los primeros cursos universitarios de revisión en psiquiatría general y en psi-
cofarmacología, y se dedica a la formación continua de médicos psiquiatras
y no psiquiatras en el campo de la psicofarmacología, que cambia con mucha
rapidez.
El Dr. Susssman participó en el grupo de trabajo de la American Psychiatric
Association para el desarrollo de la tercera edición del Manual diagnóstico y
estadístico de los trastornos mentales (DSM-III, Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders, third edition) que edita esta asociación, y ayudó
a elaborar los criterios de los trastornos facticios y somatomorfos. Es miembro
destacado de la American Psychiatric Association y recibió el certificado de re-
conocimiento por la excelencia de la formación de los estudiantes de medicina
de dicho organismo. Ha participado como investigador en más de 30 estudios
clínicos que implican el tratamiento de trastornos de ansiedad y del humor. Es-
cribe artículos de psicofarmacología y da conferencias sobre ello a lo largo del
país y en todo el mundo.
El Dr. Sussman ha sido contributor editor y section editor en el área de psi-
cofarmacología durante varias ediciones del Kaplan & Sadock’s Comprehen-
sive Textbook of Psychiatry. Es editor del Journal of Primary Psychiatry y ha
firmado cerca de 75 publicaciones.
Vive en Westchester (Nueva York) junto a su esposa, Susan, y tienen dos
hijos, Rebecca y Zachary. El Dr. Sussman pinta en su tiempo libre y pasa las
vacaciones con su familia en Bozeman, Montana, y San Miguel de Allende
(México).
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Tratamiento Psicofarmacológico: Kaplan & Sadock Manual de Bolsillo DE

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KAPLAN & SADOCK

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Samoon Ahmad, M.D.

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Benjamin J. Sadock, M.D.

Virginia A. Sadock, M.D.

Norman Sussman, M.D.

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Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270)

Reservados todos los derechos.

530 Walnut Street

ISBN edición original: 978-1-60913-968-1

Composición: alimon estudio, s.l.

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Queremos dar las gracias especialmente a nuestras dos asistentes editoriales

Benjamin J. Sadock, M.D.

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CÓMO UTILIZAR ESTE LIBRO

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Esta clasificación sigue la utilizada en los principales manuales de texto de far-

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28. Antagonistas de serotonina y dopamina, y fármacos de acción

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Acamprosato Disulfiram y acamprosato 14

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ciones farmacológicas, que incluyen la farmacodinamia y la farmacocinética.

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el sexo, el contenido del tejido adiposo y el estado de la enfermedad. Un fár-

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nooxidasa). Finalmente, varios fármacos actúan sobre muchas moléculas, aunque

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Ejemplos de curvas dosis-respuesta

porreactiva, de reactividad normal o hiperreactiva a un determinado fármaco.

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SELECCIÓN DEL FÁRMACO

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ASD, antagonista de serotonina y dopamina; SEP, efecto secundario extrapiramidal.

Proceso de autorización de un fármaco en Estados Unidos

Usos para indicaciones no autorizadas

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técnica. Es decir, la Food, Drug, and Cosmetic Act no restringe la manera en la

Programa Características del fármaco Ejemplos de fármacos

DEA, Drug Enforcement Administration; LSD, dietilamida del ácido lisérgico.

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Cuando utiliza un fármaco para una indicación no autorizada o en una dosis

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS

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indicado es un ISRS, añadir un fármaco prosexual como el bupropión puede ser

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Trastornos del movimiento

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en el capítulo siguiente sobre los trastornos del movimiento inducidos por la

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Estos síntomas se pueden disminuir al mínimo si se inicia el tratamiento con

28. Antagonistas de serotonina y dopamina, y fármacos de acción

Con estudios pequeños se ha demostrado que el pindolol administrado al co