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TRATADO DE PSIQUIATRA

C aptulo 37

Teraputica farmacolgica (I).


Antidepresivos
E. Baca Baldomero, L. Iruela Cuadrado

INTRODUCCIN tilina, doxepina y protriptilina) mientras que, por el


contrario, algunos IMAOs haban sido retirados (3).
as primeras observaciones acerca de la accin

L
Si referimos estos datos a Espaa tenemos que, en
antidepresiva de un frmaco aparecen en 1982, el nmero de frmacos antidepresivos dispo-
1952 (1) y estn referidas a un derivado de las nibles ascenda a 14 (4) mientras que en 1996 dispo-
hidracidas utilizadas entonces como tubercu- nemos de 22 (fuera de Espaa hay comercializados
lostticos precursor de los actuales inhibidores de la hasta 34 productos). Por ltimo y tambin en 1996
monoaminooxidasa (IMAO). Poco despus, en 1958, existen alrededor de unas cien molculas potencial-
se publican los primeros resultados con imipramina mente antidepresivas en las distintas fases de la in-
(2), una molcula que fue comercializada el ao si- vestigacin en seres humanos (5).
guiente en Europa y un ao ms tarde en USA. La
imipramina sigue siendo un producto ampliamente
utilizado y tambin la referencia en la mayora de los CONCEPTO Y CLASIFICACIN
ensayos comparativos con otros antidepresivos. DE LOS FRMACOS ANTIDEPRESIVOS
A partir de ese momento la investigacin bsica y
clnica sobre nuevos productos con potencial efecto El concepto de antidepresivo (AD) fue fijado en
sobre la depresin ha tenido un crecimiento expo- la segunda mitad de los cincuenta por Delay, quien
nencial. Durante los ltimos treinta aos los trastor- estableci la diferencia entre la accin de las anfeta-
nos depresivos se han convertido en una de las en- minas que slo tienen un efecto estimulante del ni-
fermedades ms y mejor estudiadas de toda la mo y los antidepresivos propiamente dichos que
patologa psiquitrica y los conocimientos sobre su resuelven la depresin, aunque incluy a ambos en
fisiopatologa han experimentado un desarrollo con- un mismo grupo de frmacos psicoanalpticos a los
siderable. La investigacin psicofarmacolgica no ha que, en su conjunto, atribua elevar el tono mental y
sido ni mucho menos ajena a este fenmeno. emocional. En la actualidad la distincin de Delay se
Esta progresin puede reflejarse en cifras: a co- mantiene bsicamente y se consideran AD aquellos
mienzos de los aos sesenta haban sido comerciali- productos que actan sobre los sentimientos de tris-
zados siete IMAOs y dos antidepresivos heteroccli- teza, desesperanza y vacuidad emocional y mejoran
cos, en 1980 los tricclicos disponibles en USA eran concomitantemente el resto de sntomas, psquicos y
seis (imipramina, desipramina, amitriptilina, nortrip- somticos, de los cuadros depresivos.

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TRATADO DE PSIQUIATRA

La clasificacin de los AD ha sufrido tambin algu- isocarboxacida, nialamida.


nas modificaciones. Inicialmente, como acabamos de 6.1.2. Ciclopropilaminas: tranilcipromina.
decir, se distingui entre antidepresivos y estimulantes 6.1.3. Propargilaminas: pargilina.
(anfetaminas fundamentalmente) dentro de los psico- 6.1.4. Indoles: etriptamina.
analpticos. Pronto se excluyeron las anfetaminas y 6.2. Selectivos.
se dividi a los AD en dos grandes grupos: uno carac- 6.2.1. Inhibidores selectivos de la MAO-A:
terizado por poseer una estructura qumica cclica (an- moclobemida, toloxatona, beflota-
tidepresivos cclicos o heterocclicos) y otro caracteri- xona.
zado no por su estructura sino por su principal accin 6.2.2. Inhibidores selectivos de la MAO-B:
farmacolgica (IMAOs). Algo parecido sucede en la selegilina.
actualidad con los nuevos inhibidores selectivos de re-
captacin de serotonina (ISRS) y los llamados inhibi- Como puede verse las clasificaciones han acabado
dores selectivos de recaptacin de serotonina y nora- por utilizar una frmula pragmtica en la que, sin re-
drenalina (ISRNS) que han acabado fuera de la nunciar del todo a basarse en la estructura qumica
clasificacin basada en la estructura qumica para for- de los compuestos, se prescinde de ella cuando los
mar por razones prcticas grupos diferenciados (6). productos pueden ser agrupados por su accin co-
Siguiendo estos criterios, una clasificacin til de nocida, ms o menos especfica. En cualquier caso
los antidepresivos es la que sigue: esto da lugar a algunas disfuncionalidades como es
clasificar amineptino en el mismo grupo que amitrip-
1. Antidepresivos tricclicos tilina, siendo as que ambos ejercen su accin aguda
1.1. Dibenzacepnicos: imipramina, clomipra- sobre dos monoaminas diferentes (amitriptilina es un
mina, desipramina, trimipramina, lofepra- potente inhibidor de la recaptacin de serotonina y
mina. de noradrenalina y amineptino tiene un efecto pre-
1.2. Dibenzodiacepnicos: dibencepina. dominantemente dopaminrgico).
1.3. Dibenzocicloheptenos. Al clnico prctico probablemente, le ser ms til
1.3.1. Dibenzocicloheptadienos: amitripti- clasificar los antidepresivos en cuatro grandes grupos
lina, nortriptilina, amineptino. fundamentados en la combinacin de los perfiles de
1.3.2. Dibenzociclohetatrienos: protriptilina. accin, en los efectos secundarios y en la seguridad:
1.4. Dibenzotiepnicos: dosulepina. antidepresivos clsicos (que coinciden sustancialmen-
1.5. Dibenzotiecepnicos: tianeptino. te con los tricclicos y algn tetracclico), antidepresi-
1.6. Dibenzoxepinas: doxepina. vos atpicos, inhibidores selectivos (ISRS y ISRNS),
1.7. Dibenzoxacepinas: amoxapina. IMAOs y un apartado final de otros donde encajan
1.8. Antracenos: melitracn. productos variados con acciones diversas y efectivi-
1.9. Acridanos: dimetacrina. dad tambin variable.
1.10. Indoles: iprindol.

2. Antidepresivos tetracclicos. MECANISMO DE ACCIN


2.1. Dibenzobiciclooctadienos: maprotilina. DE LOS ANTIDEPRESIVOS
2.2. Otros: mianserina, pirlindol.
Es ya clsico considerar que la fisiopatologa de la
3. Antidepresivos no tricclicos. depresin deriva de una deficiencia de monoaminas
3.1. Inhibidores selectivos de la recaptacin de basndose en que los mecanismos de accin de los
serotonina: fluvoxamina, fluoxetina, paro- AD parecan estar fundamentados en el aumento de
xetina, sertralina, citalopram. biodisponibilidad de serotonina y noradrenalina si-
3.2. Inhibidores selectivos de recaptacin de se- npticas, secundaria, a su vez, a la inhibicin de los
rotonina y noradrenalina: velanfaxina. mecanismos de recaptacin (heterocclicos, ISRS y
3.3. Precursores serotoninrgicos: triptfano, ISRNS) o a la disminucin del catabolismo del neuro-
oxitriptan. transmisor en el citoplasma presinptico por inhibi-
3.4. Aminoketonas: bupropion. cin de la enzima que lo metaboliza (IMAOs).
As pues los AD tienen dos mecanismos bsicos
4. Antidepresivos atpicos. de accin: o bien actan en la sinapsis impidiendo la
Viloxacina, trazodona, nefazodona. recaptacin y manteniendo, por tanto, ms neuro-
trasmisor biodisponible en el espacio intersinptico,
5. Substancias con posible accin antidepresiva. o bien impiden su destruccin en el interior del cito-
Bromocriptina, TRH, ademetionina. plasma con lo cual se aumenta la cantidad de estos
que se libera desde la terminal presinptica. La dife-
6. Inhibidores de la monoaminooxidasa. rencia estriba, en consecuencia, en inhibir la desapa-
6.1. No selectivos. ricin en la sinapsis o impedir la destruccin intrace-
6.1.1. Hidracidas: fenelcina, iproniacida, lular.

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TERAPUTICA FARMACOLGICA (I). ANTIDEPRESIVOS

Las principales dificultades para aceptar la teo- FARMACOCINTICA


ra subyacente (la depresin es un dficit de mono-
aminas en el espacio sinptico) estriban en las si- ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS (ADT)
guientes razones: a) La induccin bioqumica de
los efectos de los AD sobre los neurotransmisores Constituyen un grupo de gran complejidad farma-
en la sinapsis es inmediata (ocurre a lo largo de colgica en el que, no obstante, pueden establecerse
pocas horas) mientras que la tardanza en aparecer algunas pautas farmacocinticas comunes.
la respuesta clnica del frmaco es de, al menos, La absorcin se realiza, muy lentamente, en el in-
semanas; b) No hay una relacin directa entre la testino delgado, llegando al hgado a travs de la cir-
potencia de accin sobre el neurotransmisor, me- culacin enteroheptica. En este rgano experi-
dida por la constante de inhibicin o constante Ki, mentan una metabolizacin de primer paso de hasta
y la eficacia clnica del producto; c) Molculas con el 70% en algunos casos. Presentan una fuerte
una potente accin inhibidora de la recaptacin de unin a las protenas plasmticas, que los transpor-
aminas no poseen accin antidepresiva; d) La dis- tan (75 a 95%), siendo molculas muy lipoflicas que
minucin de metabolitos de serotonina en el LCR alcanzan un gran volumen de distribucin. Las dis-
(5-HIAA) tras el tratamiento con tricclicos, IMAOs tintas molculas tienen una vida media variable y el
o ISRS no se correlaciona con la respuesta clnica rango, para todo el grupo, oscila entre 16 y 126
(7). horas.
La hiptesis ms plausible desarrollada hasta el La metabolizacin heptica sigue fundamental-
momento admite que si bien el sustrato de accin de mente tres vas: N-demetilacin, N-oxidacin e hi-
los AD ha de ser los sistemas de proyeccin monoa- droxilacin aromtica.
minrgicos, el efecto antidepresivo no debe ser inter- Un aspecto de particular inters en la farmacoci-
pretado como un mero incremento de la biodisponi- ntica de los ADT es la relacin entre las cifras de
bilidad del neurotransmisor a nivel sinptico, sino concentracin plasmtica del frmaco y la respuesta
como un proceso de adaptacin cerebral crnica, clnica.
expresin de la plasticidad neural, que se desarrolla Nortriptilina, desipramina, amitriptilina e imipra-
lentamente (8). mina han sido concienzudamente estudiadas en este
Una serie de hallazgos han planteado que el efec- sentido. Los datos disponibles indican que la nortrip-
to crnico puede estar mediado por la disminucin tilina presenta una ventana teraputica en el rango
de la densidad de receptores (down-regulation) beta- de concentracin plasmtica entre 50 y 150 nano-
adrenrgicos que se observa tras la administracin gramos/mililitro; esto significa que la respuesta anti-
crnica de muchos AD (aunque no de todos). Sin depresiva ptima aparece con este frmaco cuando
embargo este efecto se puede conseguir a las pocas se obtienen esas concentraciones plasmticas. Cifras
horas de administrar desipramina. A pesar de ello el menores son ineficaces y cifras mayores son inefica-
receptor beta-1 adrenrgico es el ms consistente- ces y txicas a la vez. Para desipramina el rango te-
mente asociado a las modificaciones crnicas induci- raputico en las concentraciones plasmticas es de
das por los AD. 110-160 nanogramos/mililitro, para amitriptilina,
Y algo asimismo importante, la nica rea del ce- de 80-150 nanogramos/mililitro y para imipramina
rebro en la cual los receptores beta-1 disminuyen en el lmite superior es de 265 nanogramos/mililitro,
nmero (down-regulated) por la administracin con- ms amplio y ya cercano a la toxicidad neurolgica y
tinuada de todos los AD es la amgdala, particular- cardiaca (10).
mente los ncleos basolateral y lateral. En dichos n- La consecuencia prctica ms importante es la
cleos la magnitud de la reduccin de beta-1 utilidad de la monitorizacin de los niveles sricos de
adrenorreceptores es igual o mayor que la reduccin los ADT durante todo el tratamiento, tanto para con-
en el binding producida en cualquier otra regin ce- trol de la eficacia y del cumplimiento por parte del
rebral (9). paciente como para la prevencin de posibles efec-
Otra posible accin crnica de los AD estara tos txicos, algunos de los cuales como las arritmias
mediada por el aumento de la respuesta a la esti- pueden ser potencialmente fatales.
mulacin alfa adrenrgica, serotoninrgica y nora-
drenrgica y, en menor medida, dopaminrgica. Se
supone que los sistemas de receptores noradrenr- INHIBIDORES SELECTIVOS DE RECAPTACI N
gicos, alfa-1 y alfa-2 adrenrgicos postsinpticos DE SEROTONINA (ISRS)
presentan una hiposensibilidad en los pacientes de-
presivos mientras que los receptores noradrenrgi- Todos ellos se absorben por va oral sin ser in-
cos y alfa-2 presinpticos presentan una sensibili- terferidos por la ingestin conjunta de alimentos.
dad normal. En cualquier caso no hay que olvidar Las diferencias farmacocinticas entre los distintos
que la biodisponibilidad de la serotonina es anor- ISRS provienen de sus distintas vidas medias y de
mal en los depresivos y se normaliza tras el trata- la existencia o no de metabolitos activos. Fluoxeti-
miento (7). na se distingue al poseer la vida media ms larga

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TRATADO DE PSIQUIATRA

(84 horas) a la que hay que sumar la de su metabo-


lito activo (norfluoxetina) que alcanza hasta los 7-9 Tabla I
das. Citocromo P450 y metabolismo
El resto de los ISRS tiene en comn una vida me- de frmacos
dia de alrededor de 20 horas y carecen de metaboli-
tos activos de importancia clnica. Tipo CYP II D6 CYP III A4 CYP I A2
El metabolismo de todo el grupo se realiza en el
hgado por la accin del citocromo P450, una fami- Antiarrtmicos Ecainida Lidocana
lia de isoenzimas localizadas en las membranas lipo- Flecainida Propafenona
flicas del retculo endoplsmico heptico as como
Mexiletina Quinidina
en otros tejidos. Dichas isoenzimas estn gentica-
Propafenona
mente controladas y son imprescindibles en la oxida-
cin microsomal de los frmacos. Algunos de estos, Antagonistas Felodipino
al ser administrados repetidamente, producen una del calcio Nifedipino
induccin de las enzimas de lo que resulta una acele- Verapamilo
racin del metabolismo del inductor y, eventualmen-
te, de otros frmacos que se estn administrando Antidepresivos Amitriptilina Amitriptilina
conjuntamente, resultando de este proceso una dis- tricclicos Nortriptilina Clomipramina
minucin de sus acciones teraputicas. Otras mol- Clomipramina Imipramina
culas, en cambio, inhiben la actividad del sistema N-desmetil
P450 con el consiguiente riesgo de un aumento de clomipramina
los niveles plasmticos de dichos agentes y de las Desipramina
otras sustancias que se administren simultneamente Imipramina
por disminucin de su catabolismo, lo que puede re- Trimipramina
sultar en un aumento de la toxicidad de unos y otros.
Se conocen, al menos, 10 familias de genes Benzodiacepinas Diltiacem
P450. De entre ellas las que han mostrado ms im- Midazolam
portancia en el metabolismo de frmacos relevantes Triazolam
-bloqueantes
son seis: CYPIA2, CYPIIA6, CYPIIB6, CYPIIC, CY- Alprenolol Propanolol
PIID6 y CYPIIIA4. Bufarolol
Paroxetina y fluoxetina y, ms moderadamente,
Metoprolol
citalopram son metabolizadas por la isoenzima CY-
Propanolol
PIID6, la misma que degrada a amitriptilina, nortrip-
Timolol
tilina, clomipramina, y su metabolito activo principal
(desmetilclomipramina), imipramina y trimipramina. ISRS Fluoxetina
Fluvoxamina se cataboliza por la CYPIA2 que tam- Norfluexitina
bin destruye clozapina, cuyo potencial txico es im- N-desmetilcitalopram
portante. Por su parte sertralina apenas sufre la ac-
cin del citocromo P450 (11-13). Neurolpticos Perfenacina
Por tanto, el inters para el clnico del conocimien- Haloperidol
to farmacocintico de los inductores y de los inhibido- Tioridacina
res del sistema enzimtico microsomal es doble: por Zuclopentixol
una parte evitar la posibilidad de llegar a niveles plas-
mticos txicos an partiendo de dosis que estn te- Opiceos Codena
ricamente dentro del rango de seguridad y, por otra, Dextrometorfano
la posible potenciacin de los efectos teraputicos de Etilmorfina
las asociaciones de antidepresivos (Tabla I). Varios Amiflavina Ciclosporina A Cafena
Por ltimo, no se ha demostrado una correlacin CGP 15210G Cortisol Paracetamol
positiva entre los niveles plasmticos y la respuesta Guanoxan Eritromicina Tenacetina
teraputica en los ISRS (a diferencia de los ADT). 4-hidroanfetamina Etinilestradiol Teofilina
Esto hace que la monitorizacin de este grupo sea
Indoramin-
menos til en el control de los tratamientos. A pesar
metoxianfetamina Tamoxifeno
de ello no hay que olvidar que la monitorizacin
Perfexilina
puede tener importancia en la prevencin de los
Performina
efectos txicos por acumulacin, especialmente
cuando se recurre a las asociaciones de frmacos M-propil-ajmalina
que siguen la misma va metablica. Un resumen de Tomoxetina
la farmacologa comparativa de los ISRS puede ver- Tomada de Ferr, 1994.
se en la Tabla II.

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TERAPUTICA FARMACOLGICA (I). ANTIDEPRESIVOS

Tabla II

Farmacologa comparativa de los ISRS


Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Citalopram

Tiempo para alcanzar el pico 6-8 h 5h 5h 4,5-8,4 h 2-4 h


plasmtico de concentracin
Unin a protenas 94,5% 77% 93-95% 98% 50%
Vida media de eliminacin Sustancia madre 15 h 21 h 26 h 33 h
Toma aguda 1-3 d 60-140
Toma crnica 4-6 d (metabolito)
Metabolito
4-6 d
Metabolito activo Norfluoxetina No No Desmetilsetralina Desmetilciatlopram
Tomada de Ciraulo. DA, Shader RI, Greenblant DJ, Creelman W, 1995.

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA INHIBIDORES DE LA RECAPTACI N


(IMAO s) DE SEROTONINA Y NORADRENALINA (IRSN)

Los IMAOs se absorben por va oral aunque su Es un grupo qumicamente distinto (feniletilaminas)
absorcin disminuye en presencia de anticidos o cuyo representante es velanfaxina. Acta a nivel si-
alimentos. Tras dosis nica por va oral el mximo nptico como inhibidor de tres aminas: 5-HT, nora-
nivel plasmtico se observa alrededor de las 1 a 2 drenalina y dopamina. La accin sobre la recaptacin
horas. Su metabolismo se realiza fundamentalmen- de la serotonina es muy potente, sobre la noradrena-
te en el hgado mediante acetilacin con una varia- lina ejerce asimismo una accin potente aunque me-
bilidad individual determinada genticamente que nor que sobre la serotonina y sobre la dopamina tiene
divide a los individuos en acetiladores rpidos y una accin moderada aunque significativa. No pre-
acetiladores lentos. Estos ltimos, al menos en el senta actividad relevante sobre receptores muscarni-
caso de la fenelcina, parecen presentar mejores cos, histaminrgicos o alfa-adrenrgicos y tampoco
respuestas teraputicas y menores efectos secunda- tiene efectos sobre la MAO.
rios. Se absorbe bien por va oral y tiene una vida me-
La vida media de los IMAOs depende, en conse- dia relativamente corta (alrededor de 5 horas). Se
cuencia de la rapidez de acetilacin y se estima entre metaboliza en hgado y se le conoce un metabolito
una hora en los rpidos y tres horas en los len- activo.
tos. En cualquier caso y debido al carcter irreversi-
ble de la accin sobre la MAO, ni la vida media del
frmaco ni los niveles plasmticos son de utilidad en POSOLOGA Y PAUTAS DE USO
el clculo de los efectos farmacolgicos y clnicos.
As los efectos farmacolgicos persisten de 7 a 14 ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS (ADT)
das tras la retirada del medicamento, que es el tiem-
po que parece tardar la resntesis de la MAO en al- Puede afirmarse que, a tenor de los datos proce-
canzar niveles biofuncionales (4). Este hecho es de dentes de los ensayos clnicos controlados ya sea
particular importancia cuando se trata de evitar inte- frente a placebo o comparativos entre sustancias acti-
racciones con otros frmacos (ADT especialmente) vas, todos los frmacos de este grupo son igualmente
en los casos de cambio de tratamiento. eficaces en el tratamiento de los trastornos depresi-
La enzima monoaminooxidasa (MAO) est pre- vos. No hay pues ninguna evidencia cientficamente
sente en una gran cantidad de territorios orgnicos contrastada que permita apoyar las preferencias que
y presenta dos subtipos la MAO-A y la MAO-B. el clnico puede mostrar o las diferencias que puedan
Existen frmacos que actan especficamente so- aparecer entre los datos publicados y el comporta-
bre cada uno de estos subtipos y que, a diferencia miento del frmaco en la prctica diaria. Su eleccin
de los inespecficos, no tienen una accin irreversi- en cada caso concreto depende de la naturaleza del
ble sobre la enzima, que inciden fundamentalmen- cuadro clnico y, sobre todo, de los efectos secunda-
te a nivel central y minimizan los efectos adversos rios que sea consejable evitar pero tiene un funda-
por interacciones con la tiramina o con otros fr- mento bsicamente emprico y est lejos de cualquier
macos. sistematizacin estandarizada.

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TRATADO DE PSIQUIATRA

As nortriptilina se emplea en ancianos, en depre-


siones inhibidas y con componente vascular, amitrip- Tabla III
tilina en depresiones agitadas que precisen sedacin, Dosis habituales y niveles plasmticos
amoxapina en depresiones psicticas por su compo- eficaces de los antidepresivos
nente antidopaminrgico, clomipramina en sntomas heterocclicos
obsesivos asociados, etc.
Los efectos secundarios s presentan diferencias Dosis Niveles
que poseen una fundamentacin slida. Se sabe que Nombre (mg/da) (mg/da)
las aminas terciarias producen ms efectos secunda-
rios en forma de sedacin excesiva, sntomas anticol- Imipramina 150-300 150-265
nrgicos e hipotensin. Deben, pues, emplearse sola- Desipramina 150-300 110-160
mente en pacientes sin patologa cardiaca, prosttica
y glaucomatosa, as como evitarse en ancianos y en- Trimipramina 150-300
fermos debilitados. Algunos ADT presentan riesgos Amitriptilina 150-300 80-150
txicos especficos que los hacen desaconsejables en
Nortriptilina 50-150 50-150
determinados pacientes. Por ejemplo maprotilina es
un agente con un notable poder convulsivante, lo que Protriptilina 16-50 75-250
le contraindica en las depresiones de los enfermos Amoxapina 150-400
comiciales.
La determinacin de las dosis constituye otra difi- Doxepina 150-300 100-250
cultad importante. Los ADT son productos de am- Maprotilina 150-225 150-300
plio espectro con aplicacin en diversas patologas: Clomipramina 150-250
depresiones, trastornos por ansiedad, trastorno ob-
sesivo-compulsivo, dolor, enuresis, fibromialgia, in-
somnio idioptico resistente, etc. Se conocen bien
las dosis antidepresivas de los ADT clsicos, sin em- poco entre los ISRS y los ADT. En principio, por
bargo no estn igualmente determinadas las dosis tanto, todos los ISRS son igualmente eficaces en las
para los otros cuadros clnicos. patologas para las que estn indicados: depresiones,
Una pauta prctica y recomendable para el mane- trastorno obsesivo-compulsivo, fobias, crisis de pni-
jo de los ADT consiste en comenzar con dosis bajas co, bulimia, impulsividad y etilismo. No obstante la
e ir aumentando cada tres o cuatro das hasta alcan- prctica clnica sorprende a veces con diferencias de
zar la respuesta deseada con el mnimo de efectos resultados entre ellos (y, en el caso concreto de los
secundarios. Este procedimiento individualizado es trastornos depresivos, entre los ISRS y los ADT) que
aplicable para cualquier patologa, depresiva o no. merecera la pena estudiar con mayor curiosidad y
La monitorizacin de los niveles plasmticos es una detenimiento.
considerable ayuda para obtener un uso ajustado de En cualquier caso la eleccin va a depender de la
los ADT y debe utilizarse siempre que sea posible. experiencia, del cuadro clnico y de los efectos se-
No hay que olvidar que el efecto clnico de los ADT cundarios que se deseen evitar, como suceda en los
se presenta tras un perodo de latencia de, al menos, ADT. As para tratamientos prolongados puede es-
una semana, siendo lo ms frecuente que tarde dos tar ms indicada fluoxetina por facilitar niveles plas-
semanas en manifestarse. mticos estables debido a su larga vida media, para
Las dosis recomendadas de los distintos ADT pue- soslayar interacciones indeseables con otros medi-
den verse en la Tabla III (14). camentos es apropiada sertralina por su escasa in-
Hay que tener siempre presente que la retirada de duccin de los isoenzimas del citocromo P450, si
todos los ADT ha de seguir una pauta de supresin se pretende una cierta sedacin es til paroxetina,
progresiva a un ritmo descendente similar al ascen- etc.
dente que se emple en la instauracin del trata- Las dosis antidepresivas aconsejadas son: fluoxe-
miento. Ha de tenerse en cuenta que las retiradas tina: 20-40 milgramos/da; fluvoxamina: 100 mil-
bruscas o rpidas propician la aparicin de recurren- gramos/da; sertralina: 100-120 milgramos/da;
cias o de sndromes colinrgicos. paroxetina: 40 milgramos/da; citalopram: 40 mi-
lgramos/da.
Como se ha dicho, los ISRS tienen otras indica-
INHIBIDORES SELECTIVOS DE RECAPTACI N ciones adems de la depresin: una de ellas la consti-
DE SEROTONINA (ISRS) tuye las crisis de pnico, para las que se recomienda
comenzar con 10 milgramos/da de fluoxetina y
Los ISRS tienen un manejo claramente ms fcil ajustar despus semanalmente. Las crisis bulmicas
que los ADT. Como decamos ms arriba aqu tam- pueden ser tratadas con este mismo frmaco a dosis
poco hay datos contrastables que abonen cualquier que alcancen progresivamente los 60-80 milgra-
diferencia de eficacia entre los distintos ISRS, ni tam- mos/da.

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TERAPUTICA FARMACOLGICA (I). ANTIDEPRESIVOS

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA Hay, no obstante, dos aspectos especialmente im-


(IMAO s) portantes en el conjunto de los sntomas secundarios
anticolinrgicos. El primero lo constituyen las accio-
Los IMAOs constituyen en la actualidad una indi- nes sobre el corazn: taquicardia, efectos sobre el
cacin de segundo nivel en el tratamiento de los tras- ECG (aplanamiento de la onda T, ensanchamiento
tornos depresivos. Se han recomendado en depre- del complejo QRS, depresin del segmento ST y
siones resistentes y tambin en distimias o en alargamiento del intervalo PR). Todos estos efectos,
cuadros en los que la ansiedad es un sntoma predo- similares a los producidos por los antiarrtmicos tipo
minante. No hay pruebas de diferencias de eficacia quinidina, se ejercen a dosis teraputicas. A dosis t-
ni de ventajas sobre los otros antidepresivos, en par- xicas, los ADT son claramente arritmgenos y tam-
te debido a que no se ha investigado con suficiente bin pueden provocar cardiomiopatas o agravacio-
amplitud este punto y en parte a que son productos nes serias de una insuficiencia cardiaca preexistente.
cuya disponibilidad ha ido disminuyendo por retira- Todo ello limita seriamente su uso en pacientes con
das sucesivas del mercado, seguidas, a veces, de rea- antecedentes o padecimientos cardiovasculares. De
pariciones. entre todos los ADT la amitriptilina es la que tiene el
Moclobemida (IMAO reversible y selectivo sobre la mayor potencial cardiotxico. El segundo, menos
MAO-A) ha replanteado la posibilidad de usar IMAOs frecuente pero a tener en cuanta, es el riesgo de de-
como primera indicacin en trastornos distmicos lirium anticolinrgico en los ancianos.
fundamentalmente. La accin sobre los receptores histaminrgicos
Las dosis varan segn el producto. Se recomien- H1 produce sedacin que puede ser tambin mal to-
da comenzar el tratamiento con fenelcina con una lerada en algunos pacientes pero que en otros se
dosis de prueba de 15 milgramos al da, ascendien- convierte, por el contrario, en un efecto positivo so-
do despus en una semana hasta 45 milgramos al bre el insomnio o la ansiedad. Otros efectos secun-
da, pudiendose alcanzar la dosis de 90 milgramos al darios a tener en cuenta son la hipotensin ortostti-
da a lo largo de un mes. Otros IMAOs como la tra- ca por bloqueo de los receptores alfa-1 adrenrgicos
nilcipromina y la isocarboxacida se usan a dosis de y la hiperfagia secundaria a la accin antihistaminr-
30 a 40 milgramos al da. gica H2 que puede inducir aumento de peso.
Algunos ADT (clomipramina, amoxapina y, sobre
todo, maprotilina) disminuyen el umbral convulsivo y
INHIBIDORES DE RECAPTACI N pueden desencadenar crisis comiciales en pacientes
DE SEROTONINA Y NORADRENALINA (IRSN) con antecedentes especialmente.

La dosis inicial de velanfaxina es de 75 milgramos


al da, que se va incrementando, segn eficacia, has- INHIBIDORES SELECTIVOS DE RECAPTACI N
ta llegar a 300 milgramos en dos o tres tomas dia- DE SEROTONINA (ISRS)
rias. La dosis mxima se sita en los 375 milgramos
al da. Una de las principales ventajas con las que apare-
cieron desde el comienzo estos productos fue preci-
samente el perfil relativamente aceptable de efectos
TOLERANCIA Y EFECTOS SECUNDARIOS secundarios. Utilizando como indicador de tolerancia
los abandonos del tratamiento las tasas que ofrecen
ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS (ADT) los ISRS son significativamente menores que las que
presentan los ADT (las cifras generalmente maneja-
En general los ADT son frmacos con peor das dan un 14% de abandonos con ISRS frente a un
tolerancia que el resto de los antidepresivos y, espe- 20% de abandonos con ADT). Por el contrario no
cialmente, que los ISRS y los ISRSN. Las principales hay datos consistentes para apoyar que un ISRS ten-
molestias derivan de sus efectos anticolinrgicos que ga un perfil de tolerancia significativamente distinto
inicialmente pueden manifestarse con ms fuerza, a otros de la misma clase aunque la experiencia clni-
pero que suelen disminuir con el uso continuado de ca pueda hacerlo parecer.
la medicacin. Los principales de estos efectos son: Los efectos secundarios ms comunes de los ISRS
sequedad de boca, visin borrosa, sensacin de ma- son las nuseas (entre el 20 y 30% de los casos), la
reo, estreimiento y riesgo de retencin urinaria, cefalea (entre el 15 y el 20% de los casos), la disfun-
junto a acciones de tipo quinidnico sobre el corazn. cin sexual que comprende disminucin de la libido,
Tambin por este motivo los ADT estn formalmen- dificultades en la consecucin del orgasmo o incluso
te contraindicados en caso de glaucoma de ngulo anorgasmia (este efecto secundario sin embargo
cerrado. aparece con menos frecuencia en los ISRS que en la
Todas estas molestias pueden conducir al abando- administracin de fenelcina o imipramina y en trmi-
no del tratamiento o un mal cumplimiento del mis- nos absolutos su frecuencia es baja: aproximadamen-
mo. te un 2 por mil de los casos) y el aumento temporal

695
TRATADO DE PSIQUIATRA

de la ansiedad en las primeras semanas del trata- parece ser un fenmeno clnicamente significativo
miento. en sujetos normotensos. Otros efectos secundarios
Otros efectos secundarios descritos son gastroin- son nuseas, somnolencia, sequedad de boca, vr-
testinales (diarrea, dispepsia, vmitos, dolor abdomi- tigo y ansiedad. Si el tratamiento se interrumpe brus-
nal, boca seca, estreimiento y flatulencias) y prdida camente puede aparecer un sndrome de retirada
de peso (ms acentuada con fluoxetina y sertralina a con nuseas, somnolencia diurna e insomnio noctur-
dosis altas). no.
Existen tambin una serie de efectos secundarios
infrecuentes pero que por su importancia conviene
tener en cuenta. Son los siguientes: SEGURIDAD
a) Trastornos extrapiramidales entre los que se en-
cuentran sntomas parkinsoniformes (especialmente La seguridad de los psicofrmacos est, como es
con flouxetina sobre todo si se le aade a la carbama- lgico, en razn inversa a la toxicidad de los mismos.
cepina), acatisia (fluoxetina, fluvoxamina y sertralina), Dicha toxicidad puede establecerse experimental-
distonas (fluoxetina, fluvoxamina y paroxetina), dis- mente por medio del clculo de la dosis letal 50
quinesias (fluoxetina y fluvoxamina). Estos efectos se- (DL50). En los antidepresivos se ha considerado co-
cundarios son raros pero su presentacin puede re- mo DL50 ndice la de la amitriptilina que correspon-
vestir aspectos dramticos (aparicin de ideas de de a 464 milgramos por kilo de peso en la rata. Una
suicidio en las acatisias). clasificacin de la toxicidad de algunos antidepresi-
b) Problemas de sangrado en el caso de tratamien- vos en relacin a la amitriptilina puede verse en la
tos muy prolongados. Se ha descrito en la fluvoxami- Tabla IV en la que se asigna el valor ndice (100) al
na, la fluoxetina y la paroxetina pero no hay datos citado producto.
para afirmar que el resto de ISRS estn exentos de En la prctica clnica, la seguridad suele medirse
este efecto secundario, que parece estar mediado por por nmero de envenenamientos mortales produci-
la inhibicin de la recaptacin de la serotonina pla- dos a raz de sobredosis. Un indicador fiable del ries-
quetaria. Es, no obstante, de muy infrecuente apari- go de muerte por sobredosificacin lo constituye el
cin. nmero de tentativas de suicidio mortales en las que
c) Bradicardia, especialmente en ancianos y en un frmaco en concreto est implicado.
cardipatas. Generalmente no suele revestir una En el caso de los antidepresivos y al tratarse de
gran importancia clnica. una medicacin prescrita precisamente a una de las
d) Hiponatremia, especialmente tambin en an- patologas psiquitricas con mayor riesgo de autoli-
cianos. Se ha descrito con todos los ISRS a excep- sis, la toxicidad de los compuestos, y por tanto, la se-
cin del citalopram y se resuelve generalmente con guridad de los mismos, es un tema de capital impor-
la suspensin del frmaco. tancia toda vez que el nmero de procesos
depresivos tratados ambulatoriamente es abrumado-
ramente mayoritario. En general se considera que la
INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA seguridad depende por tanto de la toxicidad de la
(IMAO s) droga y de la disponibilidad de la misma por el pa-
ciente potencial suicida.
Los IMAOs pueden producir efectos secundarios Teniendo en cuenta ambas variables, los resulta-
sobre el sistema nervioso central: excitabilidad, in- dos de los estudios sobre seguridad suelen expresar-
somnio, agitacin e incluso cuadros confusionales se en el nmero de muertes relacionadas con un fr-
que remedan una psicosis txica. Tambin se han maco por cada milln de prescripciones realizadas
descrito aumentos de apetito y de peso. Sobre el sis- de dicho frmaco. Los datos publicados coinciden
tema vegetativo inducen hipotensin ortosttica.
Pero el efecto secundario ms importante y ms
grave es la hepatotoxicidad presente en todos ellos Tabla IV
(quiz menor en la trianicilpromina), que hace im-
prescindible el control de la funcin heptica durante Toxicidad de los antidepresivos
el tratamiento con estos frmacos.
Nombre Ratio DL50

Dotiepina 103
INHIBIDORES DE LA RECAPTACI N
DE SEROTONINA Y NORADRENALINA (IRSN) Amitriptilina 100
Impiramina 89
El efecto secundario ms importante de la velanfa-
xina es la hipertensin que puede producir a dosis Maprotilina 61-44
mayores de 300 milgramos/da y, especialmente, Mianserina 49-22
en sujetos previamente hipertensos. Sin embargo no

696
TERAPUTICA FARMACOLGICA (I). ANTIDEPRESIVOS

casi todos en afirmar que los antidepresivos clsi- INTERACCIONES


cos (tricclicos) comercializados antes de 1970 ofre-
cen ms riesgo que los nuevos. La Tabla V ofrece un
resumen de los datos referidos al perodo de tiempo INTERACCIONES DE LOS ADT
entre 1975 y 1985 en el Reino Unido, donde puede
comprobarse este hecho. Datos parecidos se han Depresores del sistema nervioso central
obtenido en Finlandia, Noruega y Australia.
La seguridad de los nuevos antidepresivos y es- El etanol, las benzodiacepinas, los antihistamni-
pecialmente de los inhibidores selectivos es consi- cos y algunos hipnticos potencian el efecto se-
derablemente mayor que la de los compuestos tri- dante de los ADT y pueden agravar la accin txi-
cclicos y tetracclicos. Aunque se han descrito ca de los mismos. Igualmente sucede con los
aumentos de los efectos secundarios con dosis analgsicos opiceos. Los antihistamnicos anti H1
muy altas generalmente han evolucionado bien sin aumentan el riesgo anticolinrgico por sumacin
necesidad de otras medidas que la suspensin de la de efectos.
medicacin y cuidados generales. No obstante aqu
hay que tener presente la importancia que tiene,
en los casos de intoxicaciones mixtas de un ISRS y Simpaticomimticos
un tricclico, las posibles interacciones entre am-
bos y, especficamente, los aumentos de los niveles Existe potenciacin de los efectos con la posibili-
plasmticos del antidepresivo tricclico por efecto dad de aparicin de crisis hipertensivas.
de la inhibicin de las isoenzimas hepticas (cito-
cromo P450) por el ISRS. Cuando se produce esta
situacin la toxicidad la ejerce el tricclico pero el Neurolpticos
responsable de que se alcancen niveles txicos es
del ISRS (ver farmacocintica de los antidepresi- La interaccin con las fenotiacinas produce un
vos). aumento de la sedacin y de la accin anticolinrgi-
Basndose en estos datos Montgomery y cols. ca a travs de un mecanismo de inhibicin enzimti-
(15) han clasificado los antidepresivos segn su segu- ca. La asociacin amitriptilina-tioridacina es la de
ridad en caso de riesgo de sobredosis, de la siguien- mayor riesgo cardiaco: los dos son potentes anticoli-
te manera: nrgicos. Los neurolpticos de alta potencia (halo-
1. Relativamente seguros (menos de 10 muertes peridol, pimocide, risperidona) inducen una inhibi-
por milln de prescripciones): lofepramina, todos los cin en el metabolismo de los ADT y, por tanto,
ISRS. pueden aumentar los efectos secundarios de los mis-
2. Potencialmente peligrosos (entre 10 y 20 mos.
muertes por milln de prescripciones): clomiprami-
na, protriptilina, trazodona.
3. Peligrosos (entre 20 y 30 muertes por cada mi- Antihipertensivos
lln de prescripciones): imipramina, fenelcina.
4. Muy peligrosos (entre 30 y 40 muertes por ca- Los ADT bloquean la accin teraputica de algu-
da milln de prescripciones): maprotilina. nos de estos agentes como guanetidina, propranolol
5. Riesgo inaceptable (ms de 40 muertes por ca- y clonidina.
da milln de prescripciones): dotiepina, amitriptilina,
tranilcipromina.
ISRS

Como se ha sealado en el epgrafe de farmacoci-


Tabla V ntica, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina y citalo-
pram al inhibir las isoenzimas del citocromo P450,
Muertes por milln de prescripciones
interfieren el metabolismo de los ADT elevando los
de antidepresivos
niveles plasmticos de los mismos.
(Reino Unido 1975-1985)

Muertes/milln
Nombre de prescripciones IMAOs

Antidepresivos tricclicos (1970 y antes) 38,5 Por sumacin de acciones se produce un incre-
mento central de serotonina y noradrenalina. Esto
IMAOs 26,7
puede inducir un cuadro grave de delirium, hiperten-
Antidepresivos tricclicos (despus de 1970) 13,0 sin, fiebre, convulsiones y coma. Los IMAOs reversi-
bles como la moclobemida no parecen tener este

697
TRATADO DE PSIQUIATRA

riesgo aunque se ha descrito un sndrome serotoni- con los ADT estn mediadas fundamentalmente por
nrgico al asociar moclobemida y clomipramina (16). la inhibicin del sistema isoenzimtico heptico del ci-
tocromo P450 del cual se ha hablado en el apartado
de farmacocintica. Hay que recalcar que adems de
Antidiabticos orales estar sometidas a variaciones interindividuales estas
interacciones dependen de la capacidad diferencial de
La asociacin con ADT produce un aumento del cada ISRS para inhibir algunas enzimas especficas
efecto hipoglucemiante de las sulfonilureas. del sistema P450 y tambin que este efecto inhibito-
rio est influido por la vida media del producto y de
sus metabolitos activos. En cualquier caso el efecto
Anticonceptivos orales que induce es un aumento del nivel y de la persisten-
cia de los niveles plasmticos del ADT administrado
Inhiben el metabolismo de los ADT y pueden pro- junto con el ISRS. Las consecuencias pueden ser in-
piciar un aumento de la toxicidad de estos. deseables (un aumento de la toxicidad del ADT) o in-
cluso teraputicas (un aumento de su eficacia).
INTERACCIONES DE LOS ISRS
Interacciones con estabilizadores del nimo
El sndrome serotoninrgico
(litio, carbamacepina, valproato)
Es la interaccin ms grave que pueden presentar
los ISRS. Se caracteriza por un cuadro clnico en el Los ISRS no presentan, en principio, interaccio-
cual se dan, al menos, tres de los siguientes sntomas nes farmacocinticas con el litio pero se han obser-
(18): cambios en el estado mental (confusin o hipo- vado aumentos de niveles plasmticos de litio con la
mana), agitacin, mioclonas, hiperreflexia, suda- fluoxetina y la fluvoxamina. Asimismo fluoxetina, flu-
cin profusa, tiritona, temblor, diarrea, incoordina- voxamina y sertralina han producido casos de eleva-
cin motora, fiebre. cin de los niveles de carbamacepina en sangre con
La causa principal es una dosis elevada de ISRS o aparicin de sntomas txicos.
la interaccin con otro frmaco que potencie la ac-
cin serotoninrgica del primero, aunque puede apa-
recer a dosis teraputicas en personas con especial INTERACCIONES DE LOS INHIBIDORES DE
sensibilidad. La gravedad del cuadro oscila entre una LA MONOAMINOOXIDASA (IMAO s)
severidad moderada a letal y los casos ms graves se
refieren a combinaciones o administracin prxima Los IMAOs presentan dificultades en su manejo
en el tiempo, de IMAOs (principalmente fenelcina o debido a sus numerosas interacciones y a la grave-
tranilcipromina) e ISRS. Tambin hay casos descritos dad de las mismas. La ms importante es la llamada
con sertralina ms isocarboxacida, citalopram con reaccin tiramnica que consiste en una crisis hi-
moclobemida, fluoxetina y sergilida, etc. Asimismo, pertensiva intensa con cefalea occipital, nuseas, v-
las combinaciones de litio, carbamacepina, l-triptfa- mitos, fiebre y riesgo grave de hemorragia cerebral.
no y clomipramina con ISRS han demostrado tener Se presenta (de ah su nombre) al tomar alimentos ri-
riesgo de inducir este sndrome. cos en tiramina cuando se est en tratamiento con
El tratamiento del sndrome serotoninrgico es de un IMAO irreversible no selectivo.
mantenimiento del estado general aunque se han Con los inhibidores de la MAO-A selectivos no se
descrito efectos beneficiosos con productos como ci- han descrito reacciones de este tipo.
proheptadina, metisergida y propanolol (17). Con selegilina (un IMAO-B selectivo) la selectivi-
dad solo aparece a dosis menores a los 10 milgra-
mos diarios. Una dosis mayor podra producir la re-
Interacciones con el alcohol accin tiramnica.
Son alimentos ricos en tiramina: aguacates, cerve-
Los ISRS no interactan con el alcohol e incluso za, embutidos, crustceos, vsceras, higos, levaduras,
hay datos consistentes que demuestran que, en algu- conservas, pltanos, quesos, soja, sopas precocina-
nas situaciones, pueden antagonizar el efecto pertur- das, vino tipo chianti y caviar.
bador que sobre los rendimientos psicomotores tiene En cuanto a las interacciones medicamentosas de
la intoxicacin etlica. los IMAOs no selectivos pueden verse en la Tabla VI.
Moclobemida (IMAO-A selectivo reversible) debe
evitarse administrarla junto a cimetidina (aumento de
Interacciones con ADT la toxicidad de la moclobemida por inhibicin meta-
blica), clomipramina (riesgo de sndrome serotoni-
Adems de la posible induccin de un sndrome se- nrgico), meperidina y dextrometorfano (riesgo de
rotoninrgico ms arriba descrito, las interacciones encefalopata).

698
TERAPUTICA FARMACOLGICA (I). ANTIDEPRESIVOS

Tabla VI
Frmacos que no deben usarse con IMAOs irreversibles. No selectivos

Nombre Comentarios

Anestsicos Sobre todo los anestsicos espinales que contengan adrenalina (lidocana y procana estn permitidas)
Antiasmticos
Antihipertensivos (-metil-dopa, guanetidina, reserpina, pargilina)
L-Dopa
L-Triptfano
Narcticos En especial meperdina; morfina y codeina son menos peligrosas
Antigripales Sobre todo si contienen dextrometorfano; la aspirina, acetaminofeno (paracetamol) y pastillas de men-
tol no son peligrosas
Simpaticomimticos Anfetaminas, cocana, metilfenidato, dopamina, metaraminol, adrenalina, noradrenalina, isoproterenol
ISRS
Clomipramina
Antihistamnicos
Hidralacina
Propanolol
Hidrato de terpina con codena
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