Fisiopatologa de la artrosis

X. Chevalier
Los conocimientos acerca de la siopatologa de la artrosis han progresado de forma
considerable en los ltimos aos. La enfermedad se maniesta como un trastorno
bioqumico desencadenado por diversos factores, entre los que se encuentra el estrs
mecnico. La artrosis se caracteriza por un desequilibrio entre los procesos que producen
la degradacin de la matriz y los que tratan de repararla. La degradacin de la matriz se
debe a la activacin inamatoria del cartlago y la membrana sinovial, notable por la
produccin de citocinas, prostaglandinas, xido ntrico y enzimas que sobrepasan los
mecanismos reguladores siolgicos. Adems de este aumento del catabolismo se
observa, por lo menos al principio, un intento de reparacin de las lesiones iniciales por la
accin conjunta de distintos factores de crecimiento. Sin embargo, esta reparacin
termina en la sntesis de una matriz defectuosa, con acumulacin de colgenos brilares
(1 y 3) y bronectina. En paralelo, el condrocito sufre una maduracin celular que lo
transforma en condrocito hipertrco y luego lo lleva a la apoptosis. La membrana
sinovial sirve de enlace a la inamacin y contribuye a la condrlisis. El hueso subcondral
tambin tendra un papel relevante. La evolucin se caracteriza por una condrlisis total.
2009 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Cartlago; Artrosis; Citocinas; Metaloproteasas; Factores de crecimiento;
Apoptosis
Plan
Introduccin 1
Resea sobre el cartlago normal 2
Cundo empieza la artrosis y qu desencadena
la enfermedad 3
Observacin anatomohistolgica 3
Modicaciones bioqumicas debidas
a las modicaciones histolgicas y macroscpicas
del cartlago 3
Tentativa de reparacin 3
Fase de resorcin 4
Fase nal 4
Evolucin topogrca de la enfermedad 5
Localizacin de las primeras lesiones artrsicas 5
Extensin de la enfermedad 5
Variabilidad espaciotemporal de la evolucin del proceso
artrsico 5
Variacin temporal de la condrlisis 5
Desequilibrio entre la sntesis y la degradacin 5
Agentes de la degradacin 5
Enzimas 5
Funcin de las citocinas, en especial de la IL1b 6
Desdiferenciacin del condrocito y muerte celular 7
Autodestruccin de la matriz 7
Sistemas contrainamatorios 7
Tentativa de reparacin 7
Accin paradjica del TGFb 7
Modicacin de la calidad de la matriz extracelular
en la artrosis 8
Glucacin no enzimtica (GNE) 8
Mineralizacin de la matriz 8
Produccin de osteotos 8
Papel de la sinovitis 8
Argumentos a favor de la accin directa de la inamacin
sinovial en la degradacin del cartlago 8
Papel de la sinovitis en la gnesis del dolor 8
Modicaciones del hueso subcondral 8
Esclerosis del hueso subcondral 8
Participacin del hueso subcondral en la condrlisis 9
Conclusin 9
Introduccin
Los conocimientos sobre la fisiopatologa de la artro-
sis han progresado de manera considerable. Se ha
pasado de un enfoque puramente mecanicista de la
enfermedad, segn el cual la artrosis guardaba relacin
con un desgaste lento e ineluctable del cartlago, a un
enfoque molecular e inflamatorio que considera que
E 14-018
1 Aparato locomotor
el cartlago, la membrana sinovial y el hueso subcondral
contribuyen en la remodelacin de la articulacin (Figs.
1 y 2).
Resea sobre el cartlago
normal
El cartlago (cf Cartlago normal, EMC, 14-003-A-10)
est constituido por tres sectores:
las clulas: condrocitos que, en estado normal, apenas
se dividen;
una matriz extracelular (MEC) compuesta por dos
elementos fundamentales. Existe una red fibrilar de
mallas apretadas, los colgenos de tipo II, que pro-
porcionan la resistencia a las fuerzas de tensin y
compresin. Dentro de esta red estn encerrados los
agrecanos, constituidos por una parte central prote-
nica en la que se ensamblan azcares (glucosamino-
glucanos) muy hidrfilos
[1, 2]
. La estructura colgeno-
proteoglucano est sostenida por un alto nmero de
molculas que forman la sustancia intercolgena
[3]
.
La matriz puede sufrir una desorganizacin conside-
rable si estas protenas son vctimas de un ataque
enzimtico;
un espacio pericelular que rodea al condrocito y
regula las relaciones entre el sector celular y la
matriz
[4]
. Los receptores transmembrana de la super-
ficie de los condrocitos, entre ellos las integrinas,
establecen un puente entre las clulas y los compo-
nentes de la matriz. Estos mecanorreceptores actan
como una correa de transmisin e influyen (a travs
de los mecanismos complejos de transduccin de la
seal) en el metabolismo, la supervivencia celular y la
diferenciacin fenotpica del condrocito
[5]
. As,
cualquier transformacin del espacio pericelular, ya
sea de ndole fsica, qumica u otra, repercute sobre
los enlaces entre las integrinas y la MEC, y produce
nuevas seales de transduccin
[5]
. ste es un factor
fundamental para comprender la modificacin del
comportamiento del condrocito en la artrosis.
Punto importante
El metabolismo y el fenotipo del condrocito estn
condicionados por el medio que lo rodea.
Fuerzas mecnicas
Cartlago
Sinovial
Osteofito
Hueso subcondral
Fibroblastos
sinoviales
Productos de
degradacin
del cartlago
Agrecanasas
activas
Chondrocyte
MMP
activas
MMP
latentes
IL
TNF
IL6
IL1
Plasmina
TGF
BMP
1
2
3
4
TIMP
Osteoblasto
5
6
Macrfago
Plasmingeno
activador
IL1
2

Figura 1. Fisiopatologa de la artrosis. MMP: metaloproteinasas de la matriz; TIMP: inhibidor de las metaloproteasas y las agrecanasas; IL:
interleucina; TNF: factor de necrosis tumoral; TGFb: factor transformador de crecimiento b; BMP: protena morfogentica sea.
1. Las fuerzas mecnicas modican el metabolismo del condrocito, inicialmente con una tentativa de sntesis y luego mediante la liberacin
de enzimas y de citocinas como la IL1b; 2. durante la evolucin de la enfermedad, por accin de citocinas se producen numerosas enzimas
que son activadas en la matriz extracelular. Las agrecanasas cumplen una funcin clave en la degradacin de los proteoglucanos. Las MMP
degradan los proteoglucanos y los colgenos, y pueden ser activadas por enzimas tales como la plasmina. El TIMP es un inhibidor de las
MMP cuya produccin, aunque aumentada, es superada por la produccin enzimtica; 3. este hipercatabolismo conduce a la degradacin
de la matriz y a la liberacin de fragmentos de molculas residentes: colgenos, proteoglucanos y bronectina, que entran en contacto con
la membrana sinovial y activan las clulas de sta (sinoviocitos y, sobre todo, macrfagos); 4. de esto resulta una produccin paracrina de
citocinas y MMP, que son vertidas en el lquido sinovial y que, a su vez, activarn los condrocitos de las capas ms superciales. Es lo que
se llama el crculo vicioso de la artrosis; 5. de forma paralela, el propio condrocito produce factores de crecimiento tales como TGFb y
BMP, factor de crecimiento broblstico (FGF) y factor de crecimiento parecido a la insulina (IGF). TGFb y BMP son anablicos para
el condrocito, pero tambin contribuyen en la produccin de los osteotos; 6. durante la evolucin de la enfermedad, quiz de forma
precoz, se producen remodelaciones del hueso subcondral. Los osteoblastos de la artrosis son activados y ayudan a activar los condrocitos
de las capas profundas merced a la liberacin de mediadores.
Hiperpresin
mecnica/traumatismo
Envejecimiento Gentica
Mediadores
solubles
Estrs mecnico Fragmentos
de la matriz
Condrocito
Osteoblastos
Arthrose
Sinoviocito
Figura 2. Mecanismos iniciales de la artrosis.
E 14-018 Fisiopatologa de la artrosis
2 Aparato locomotor
Cundo empieza la artrosis
y qu desencadena
la enfermedad
Cuando se habla de inicio de la enfermedad artrsica,
hay que definir qu se quiere expresar: comienzo de los
sntomas, aparicin de las modificaciones radiogrficas
(a menudo asintomticas) o revelacin de las lesiones
anatmicas. Todo hace pensar que la enfermedad pre-
senta una larga fase asintomtica que precede a los
dolores iniciales
[4, 6]
. Se desconoce qu desencadena el
inicio de la enfermedad anatmica y el comienzo de los
sntomas. En cambio, se sabe que existen algunos
factores de riesgo relativos a la incidencia de la artrosis
(cf EMC, 14-003-C-20). En el plano fisiopatolgico, debe
insistirse en el papel de la exigencia mecnica respecto
al inicio de la enfermedad artrsica. Muchos estudios
experimentales han revelado el efecto del factor mec-
nico sobre la viabilidad y el metabolismo del condrocito
(ya sea a favor del anabolismo o bien del catabolismo,
segn las fuerzas de que se trate)
[7]
. As, la aplicacin de
fuerzas demasiado intensas en explantes de cartlago
articular lleva a la muerte celular por apoptosis y a la
degradacin de la matriz, lo cual podra constituir el
lecho secundario de la artrosis
[8]
.
Observacin
anatomohistolgica
El pinzamiento articular, la aparicin de osteofitos y
la esclerosis del hueso subcondral son los signos radio-
lgicos cardinales de la enfermedad. Estos signos corres-
ponden a la degradacin del cartlago, la cual se
acompaa de una especie de reaccin de reparacin
aberrante en los bordes de la articulacin (los osteofitos)
y de una esclerosis sea subcondral que reaccionara
ante las exigencias mecnicas anmalas.
Desde el punto de vista histolgico se distinguen
varias fases
[4]
.
Fase 1: el cartlago pierde su aspecto liso y se edema-
tiza, probablemente por infiltracin acuosa, y empie-
zan a aparecer las primeras fisuras (equivalente de
una condromalacia).
Fase 2: las fisuras superficiales se amplan en sentido
tangencial respecto a la superficie. En torno a las
fisuras se forman islotes de condrocitos proliferantes.
Fase 3: la prolongacin de las fisuras cartilaginosas
lleva al desprendimiento de colgajos de cartlago
hacia la cavidad articular.
Fase 4: fase terminal de exposicin del hueso
subcondral.
La inflamacin de la membrana sinovial (de grado
variable) ya se observa en las fases precoces y puede
aumentar en las fases ms tardas
[9]
. En paralelo con la
condrlisis se desarrolla la esclerosis subcondral, y los
osteofitos crecen en la periferia de las lesiones. Tras
cortar el ligamento cruzado en el perro, los osteofitos y
la esclerosis del hueso subcondral aparecen al cabo de
un ao
[10]
.
Modicaciones bioqumicas
debidas a las modicaciones
histolgicas y macroscpicas
del cartlago
La evolucin de la enfermedad artrsica se resume en
la Figura 3. Suele equipararse a la evolucin de la
condrlisis, aunque no por ello debe olvidarse que la
artrosis es una afeccin caracterizada por cambios del
hueso subcondral y de la membrana sinovial. El estudio
de los modelos experimentales de artrosis en el animal
ha permitido que se comprendan mejor las modificacio-
nes moleculares precoces de la artrosis. Las lesiones se
iniciaran en el mismo cartlago. Algunos autores han
formulado una teora basada en el debilitamiento del
hueso subcondral por microfracturas de fibras de col-
geno del hueso, lo cual formara el lecho de las altera-
ciones secundarias del cartlago.
Es clsico (y pedaggico) dividir la evolucin de la
enfermedad en una fase inicial caracterizada por una
tentativa (finalmente infructuosa) de reparacin, seguida
de una fase de resorcin. Los estudios moleculares
demuestran que ambos procesos se superponen en el
tiempo y el espacio, incluso en las fases tardas de la
enfermedad.
Tentativa de reparacin
En una fase incipiente hay una hipertrofia cartilagi-
nosa que se debera a la infiltracin acuosa consecutiva
al incremento de la sntesis de proteoglucanos hidrfi-
los; al mismo tiempo, aparecen las primeras rupturas
de las fibras de colgeno. Los proteoglucanos se liberan
de la tensin de la red de colgeno
[4, 6]
. La cantidad de
proteoglucanos de las capas superficiales disminuir
pronto a causa de la aceleracin del recambio de stos,
cuya sntesis, a pesar de estar inicialmente aumentada,
es insuficiente para contrarrestar el incremento de su
degradacin
[11]
. En esta fase, todava precoz, probable-
mente intervengan las citocinas proinflamatorias, que
actuaran como elementos desencadenantes del proceso
al liberar los factores de crecimiento, hasta entonces
retenidos en la MEC, que regulan la reparacin tisular y
la aceleracin del recambio de la MEC
[12]
.
Todava se desconocen los mecanismos que desenca-
denan la secrecin de estos agentes, pero es probable el
papel del factor mecnico.
Punto importante
El estrs mecnico puede iniciar la liberacin de
citocinas y activar el condrocito.
Fibrocondrocito
Condrocitos
Colgeno II, agrecano
Colgeno X, colgenos I y III
Metaloproteinasas
Resistencia del cartlago
Condrocitos hipertrficos Condrocitos
apoptticos
Fase de reparacin Fase de resorcin Fase normal
Figura 3. Evolucin de las sntesis y del fenotipo del condrocito
durante la evolucin de la enfermedad artrsica.
.
.
.
Fisiopatologa de la artrosis E 14-018
3 Aparato locomotor
En esta fase precoz, el condrocito se divide y las
clulas se agrupan en clones. El condrocito, hasta
entonces limitado al cartlago adulto normal, sufre un
proceso de maduracin que lo hace evolucionar hacia
una forma hipertrfica con intensa actividad anablica
respecto a los proteoglucanos, el colgeno de tipo II y
algunos marcadores ms especficos de la transforma-
cin del fenotipo: colgeno de tipo X, colgeno de tipo
IIA, colgeno de tipo III y tenascina, con incremento de
la metaloproteinasa 13 (MMP-13)
[13]
. En inmunohisto-
qumica es posible detectar igualmente colgenos de
tipos I y III en la zona superficial, y colgeno de tipo IV
alrededor de las clulas
[10]
. El aumento de la produc-
cin de colgeno de tipo II es ms acentuado en las
capas profundas y alrededor de las primeras fisuras
[10]
.
Esta tentativa de reparacin (que puede extenderse
varios aos) termina en fracaso. La produccin de
osteofitos tambin obedece al incremento local de la
produccin de factores de crecimiento ostegenos.
Fase de resorcin
La destruccin de la MEC del cartlago es producto de
la combinacin de varios mecanismos
[4, 11, 14, 15]
.
Aumento del catabolismo
La respuesta catablica inadecuada se genera porque
se transmiten seales anmalas hacia el condrocito que
determinan la produccin de mediadores proinflamato-
rios, citocinas, radicales libres y, sobre todo, enzimas
responsables de la degradacin de la MEC
[12, 14]
. Algu-
nos elementos dejaran entrever que la destruccin
pericelular de la red colgena sera un hecho precoz
determinante en la progresin de la enfermedad artr-
sica. La degradacin avanzada de la red de fibras col-
genas corresponde al carcter irreversible de la
enfermedad. La liberacin de fragmentos de la matriz en
la cavidad articular genera un proceso de sinovitis con
liberacin de citocinas y proteasas en el lquido articu-
lar, lo cual agrava la destruccin del cartlago, confor-
mando el crculo vicioso de la artrosis
[4, 6, 11]
(Fig. 4).
Degradacin de los procesos de sntesis
Adems, el condrocito, por efecto de las citocinas
proinflamatorias, sufre una degradacin de los procesos
de sntesis, en especial de los agrecanos
[15]
. Al factor
catablico se suma un defecto de sntesis (primero
cualitativo y luego cuantitativo) que ayuda a disminuir
las capacidades de resistencia mecnica del cartlago. Sin
embargo, la expresin y la produccin de colgeno de
tipo II se mantienen estables mucho tiempo, incluso en
fases avanzadas de la afeccin, y slo se alteran en
algunos clones celulares
[10]
. La produccin de agrecano
est globalmente disminuida en una fase avanzada
[10]
.
Diferenciacin fenotpica del condrocito
El estado del condrocito evoluciona junto con las
fases de la enfermedad (Figs. 3 y 5). Su maduracin para
convertirse en condrocito hipertrfico puede prolon-
garse hasta la muerte celular por apoptosis. En paralelo,
algunos condrocitos se diferencian en fibrocondrocitos
que sintetizan una matriz cicatrizal rica en fibronectina,
tenascina y colgenos fibrilares de tipos I y III
[15]
.
Fase nal
La fase terminal correspondera a un defecto anab-
lico ms acentuado. La presencia en un mismo paciente
de lesiones muy avanzadas de artrosis y zonas macros-
cpicamente sanas revela una expresin insuficiente del
agrecano, un aumento de la expresin de la osteopon-
tina (una protena que interviene en la diferenciacin
Punto importante
Causas de la destruccin del cartlago en la
artrosis
Aumento del catabolismo debido a la liberacin
de mediadores proinamatorios producidos por el
propio condrocito (produccin autocrina) y por la
membrana sinovial (produccin paracrina)
Disminucin de la sntesis de los componentes
normales de la MEC
Produccin de componentes que normalmente
estn poco representados en la matriz normal y
que fragilizan la MEC
Remodelacin del hueso subcondral
Muerte de los condrocitos por apoptosis o
necrosis
Acumulacin en la MEC de microcristales que
contribuyen a acelerar la condrlisis
Cartlago
Cartlago
IL1, MMP
Membrana
sinovial
Cristales
Matriz
Figura 4. Crculo vicioso de la artrosis, mantenido por la
inamacin de la membrana sinovial. IL: interleucina; MMP:
metaloproteinasas.
Condrocito
hipertrfico
Apoptosis
Necrosis
Fibrocondrocito
Fibrosis
Vesculas
de la matriz
Condrocito
normal
Mineralizacin
de la matriz
IL1
IL1
Figura 5. Desdiferenciacin del condrocito y muerte celular.
IL: interleucina.
E 14-018 Fisiopatologa de la artrosis
4 Aparato locomotor
del condrocito) y un nivel variable de la expresin del
colgeno de tipo II
[16]
. El condrocito muere por necrosis
y/o aceleracin de la apoptosis. En la ltima fase, en la
periferia de las zonas expuestas del hueso subcondral, el
cartlago es sustituido por un fibrocartlago con condro-
citos desdiferenciados en fibroblastos.
Evolucin topogrca
de la enfermedad
Localizacin de las primeras lesiones
artrsicas
La degradacin de la MEC empezara en las zonas
superficiales, alrededor del condrocito en la matriz
pericelular; el objetivo fundamental son las fibras
colgenas pericelulares
[17]
.
Extensin de la enfermedad
Muchos argumentos estn a favor de una extensin
en capa a partir de una lesin focal. El cartlago
adyacente a las lesiones focales artrsicas no es normal:
hay una aceleracin del recambio de los colgenos, con
un aumento de la expresin de las colagenasas y varios
genes de sntesis
[17]
.
Variabilidad espaciotemporal
de la evolucin del proceso artrsico
Las lesiones artrsicas presentaran una gran variabi-
lidad espaciotemporal. Los condrocitos de las capas
superficiales no se comportan como los de las capas
profundas en trminos de sntesis de las protenas
matriciales, de nivel de expresin de los receptores de
membrana, y de respuesta a las citocinas y a los factores
de crecimiento
[18]
. En una misma zona topogrfica, el
estado de la activacin metablica de los condrocitos
puede variar, y est condicionado por el estado de la
matriz adyacente y el nivel local de la expresin de las
citocinas.
Variacin temporal de la condrlisis
La progresin de la enfermedad no es lineal y est
sometida a los episodios de inflamacin de la mem-
brana sinovial. Se ha demostrado que la evolucin a
corto plazo (1 ao) de la gonartrosis correlaciona con el
grado macroscpico de la inflamacin de la membrana
sinovial
[19]
.
Desequilibrio entre
la sntesis y la degradacin
La progresin de la enfermedad depende de los
mltiples desequilibrios entre los sistemas que degradan
y los que protegen el cartlago a expensas de estos
ltimos: citocinas/factores de crecimiento, citocinas/
antagonistas de las citocinas, enzimas/inhibidores de
enzimas y factores proapoptsicos/factores antiapopt-
sicos
[14, 20]
. El condrocito activado libera en una
respuesta primaria agentes tales como fosfolpidos
proinflamatorios, xido ntrico (NO) y radicales libres y,
en una respuesta secundaria, enzimas y citocinas
[21]
.
Existe un bucle de amplificacin y retrocontroles com-
plejos a partir de los mediadores de la respuesta prima-
ria en la activacin de los genes diana. A pesar de la
activacin de sistemas de control de la inflamacin,
stos son insuficientes para oponerse a la inflamacin.
Agentes de la degradacin
Enzimas
La degradacin de la matriz del cartlago obedece
sobre todo a un aumento no controlado de la actividad
enzimtica
[14]
. El condrocito contiene las enzimas
capaces de degradar todos los componentes presentes en
la matriz (Cuadro I).
La fuente de estas enzimas es en primer lugar el
propio condrocito, pero la membrana sinovial (a partir
de los sinoviocitos residentes y de las clulas del infil-
trado inflamatorio) tambin puede secretarlas.
Dos familias de enzimas proteolticas tienen
una funcin preponderante
en la degradacin de la matriz extracelular
Las metaloproteasas matriciales (MMP) agrupan a las
colagenasas, las proteoglucanasas o estromelisinas y
las gelatinasas. Aunque estas enzimas se liberan en la
MEC en su forma inactiva, hay distintos sistemas de
activacin extracelular por los radicales libres, las
serinas proteasas (sobre todo la plasmina) y, entre
ellas, las MMP
[4]
.
Esto explica por qu la activacin de una enzima
puede causar, en bucle, la activacin de otras MMP.
La MMP-3 (estromelisina) es la enzima principal de la
degradacin de los proteoglucanos (junto a las MMP-
10 y 11)
[22]
. Ratones que desarrollan una artrosis de
forma espontnea, en los que se extingui el gen de
la MMP-3, cuando envejecen tienen lesiones menos
graves que las de sus homlogos salvajes
[23]
. Sin
embargo, esta enzima puede degradar tambin otros
elementos de la MEC: la protena de unin (link
protein), los colgenos menores, la parte N-terminal de
los colgenos y la fibronectina. La sola accin de la
MMP-3, al atacar el enlace entre el colgeno de tipo
II y el colgeno de tipo IX, puede provocar una gran
desorganizacin de la matriz cartilaginosa
[24]
. Las
proteoglucanasas de tipo MMP cortan la zona globu-
lar G1-G2 (entre los aminocidos Asp341-Phe342) del
agrecano que se une a la molcula de cido hialur-
nico
[21]
. La colagenasa principal del cartlago es la
colagenasa-3 (MMP-13); tiene una gran afinidad por
el colgeno de tipo II y su accin respecto a otras
colagenasas (MMP-1 y MMP-8) es predominante
[25]
.
En este sentido, la sobreexpresin del gen de la MMP-
13 en el ratn se acompaa del desarrollo de lesiones
artrsicas
[26]
. La MMP-9 es una gelatinasa muy activa
en el proceso de remodelacin de la MEC en la
artrosis
[14]
.
Para recordar
El desarrollo de la enfermedad depende de un
desequilibrio entre los factores que regulan la
destruccin y los que regulan la reconstruccin.
Cuadro I.
Distribucin de las enzimas proteolticas y su pH de accin.
Intracelular De membrana Extracelular
Cistena proteasas
(catepsinas)
Aspartato proteasas
MT-MMP MMP, agrecanasas
Serinas proteasas
(plasmina,
elastasa, activadores
del plasmingeno)
pHcido pHintermedio pHneutro
MMP: metaloproteinasas de membrana.
.
Fisiopatologa de la artrosis E 14-018
5 Aparato locomotor
Las agrecanasas o lisinas de la familia ADAM estn
implicadas en la degradacin de los proteoglucanos.
Estas enzimas son activadas dentro de la clula y
tienen un patrn de inhibicin distinto al de las
metaloproteasas (inhibidas por el inhibidor de las
metaloproteasas y las agrecanasas: TIMP-3). Su sitio de
corte en la regin G1-G2 se localiza entre los amino-
cidos Glu373 y Ala374
[27]
. La funcin respectiva de
las agrecanasas 1 y 2 se estudi en modelos murinos
knock out para uno de los genes de las agrecanasas. As
se demostr que ADAMTS-5 cumpla una funcin
importante en la degradacin del cartlago murino
adulto en artrosis o artritis experimentales; sera la
principal agrecanasa activada por la IL1b
[28]
.
Junto a estas dos familias, las serinas proteasas (plas-
mina, activadores del plasmingeno y elastasa) y las
enzimas lisosmicas cumplen una funcin clave en la
degradacin intra y pericelular.
Regulacin de las metaloproteasas
de matriz
Inhibidores de las metaloproteasas y las agrecanasas:
TIMP
En estado normal, estas enzimas son autorreguladas,
incluso cuando estn activadas, por sus inhibidores
naturales, los TIMP, presentes en exceso en el cartlago
normal. Hay cuatro tipos de TIMP: TIMP-1, 2, 3 y 4. El
TIMP forma un complejo equimolar con las MMP
(formas activadas y proactivas). Los TIMP tienen cierta
especificidad: el TIMP-2 bloquea con preferencia la MT1-
MP, el TIMP-1 bloquea las MMP principales y el TIMP-
3 se fija a la agrecanasa
[29]
. En la artrosis, aunque la
produccin de los TIMP est aumentada, es insuficiente
para bloquear la actividad enzimtica
[14]
.
Control de la activacin de las proenzimas
Se ha mencionado que poda haber un bucle de
autoactivacin de una enzima por otra enzima: por
ejemplo, la MMP-3 (estromelisina) puede activar las
proenzimas de las MMP-1, 8 y 13
[30]
.
Objetivo inicial de estas enzimas
proteolticas
Dos estudios parecen indicar que los colgenos, en
especial aquellos que estn alrededor de las clulas, son
un objetivo precoz del ataque enzimtico
[31]
. La pro-
telisis de los proteoglucanos podra favorecer la desna-
turalizacin de los colgenos o, en otros trminos, los
agrecanos intactos podran proteger a los colgenos de
la protelisis
[32]
.
Enzimas glucolticas
A semejanza de las MMP, hay un aumento de la
produccin autocrina de enzimas glucolticas (glucosi-
dasas), en especial de hexoaminidasas secretadas en el
compartimento extracelular y presentes en el lquido
sinovial. Estas enzimas tambin son reguladas por las
citocinas proinflamatorias y, entre stas, por la IL1 que
interviene en su secrecin
[33]
. La actividad hialuroni-
dasa es bsicamente lisosmica o producto de la toxici-
dad de los radicales libres.
Funcin de las citocinas, en especial
de la IL1b
Funcin clave de la IL1
La IL1b es la citocina clave en la artrosis: se expresa
en el cartlago artrsico, el condrocito expresa los
receptores funcionales de la IL1b, su accin in vitro
reproduce las modificaciones bioqumicas comprobadas
in vivo, la inyeccin intraarticular de IL1b produce la
degradacin de los proteoglucanos y, por ltimo, su
inhibicin disminuye la evolucin de las lesiones
artrsicas in vivo en el animal
[34]
. Sin embargo, en
dosis bajas, la IL1 es proanablica, lo que explica los
resultados paradjicos de su inhibicin in vivo
[35]
.
Funcin de las citocinas en el control
enzimtico
La expresin de los llamados genes inducibles (no
expresados en estado normal), como los de las enzimas,
depende de citocinas proinflamatorias, sobre todo de la
IL1b y, en menor grado, del factor de necrosis tumoral
a (TNFa). En trminos de actividad catablica, el TNFa
es 100-1.000 veces menos potente que la IL1b, pero
puede ejercer una poderosa accin sinrgica con sta.
Estas citocinas aumentan las sntesis de otras citocinas
(IL6, IL17, IL8) y del factor inhibidor de la leucemia
(LIF) en un sistema complejo
[13]
. Un paradigma reciente
revela que la accin de la IL1 se produce en concordan-
cia con otras citocinas, en especial con el TNFa, la IL6/
IL6R y la oncostatina M con el fin de amplificar la
degradacin de la MEC
[36]
. La accin de la IL1b puede
aadirse a la de la sobrecarga mecnica, a la accin
perjudicial de los microcristales o a la de los fragmentos
de fibronectina
[34]
.
Inhibicin de las sntesis
El segundo papel fundamental de las citocinas es
poder bloquear (incluso en dosis muy bajas) la sntesis
de los componentes principales de la matriz (prosta-
glandinas [PG] y colgeno de tipo II) y contrarrestar la
accin de algunos factores de crecimiento
[37]
.
La mayora de estas citocinas acta tras la fijacin a
un receptor especfico, desencadenando el reclutamiento
de complejos de protenas de submembrana activadoras
de una cinasa: el factor transformador de crecimiento b
(TGFb) activador de cinasa (TAK-1), localizado en el
cruce de las dos grandes vas de sealizacin: la va de
las cinasas de protena activadas por mitgenos (MAP
cinasas) que comprende p38, ERK y JNK, y la va del
NF-jb
[38]
. Estos factores de transcripcin pueden activar
otros factores de transcripcin que se unen a zonas
diana del promotor de los genes inducibles.
Otras acciones de la IL1
Sometido a la activacin celular de la IL1b, el condro-
cito tambin produce NO y fosfolpidos proinflamato-
rios, en esquemas de regulacin extremadamente
complejos que slo se conocen parcialmente (el NO
inhibira la produccin de PGE
2
)
[39]
. Al principio de la
enfermedad el NO puede ejercer un efecto protector,
pero este efecto se vuelve perjudicial segn las dosis
producidas y el estado de activacin de la clula. El NO
puede asociarse a los radicales libres producidos por
efecto de diversos estmulos, lo que conduce a la nitro-
silacin de muchas protenas, a la lipidoperoxidacin de
los fosfolpidos de membrana y a una degradacin del
cido desoxirribonucleico (ADN): todo esto lleva a la
muerte de la clula
[40]
. El NO tambin contribuye a
disminuir la resistencia a los efectos favorables de
algunos factores de crecimiento como, por ejemplo, el
factor de crecimiento tipo insulina I (IGF-I)
[40]
.
Punto importante
La degradacin de la matriz depende de dos
citocinas principales: la IL1b y el TNFa.
E 14-018 Fisiopatologa de la artrosis
6 Aparato locomotor
Desdiferenciacin del condrocito
y muerte celular
La activacin por la IL1 produce mensajes de inte-
rrupcin de las sntesis y, en ltimo trmino, la muerte
celular
[4]
(Fig. 5). La desdiferenciacin inicial del
condrocito en condrocito proliferativo lleva a la apop-
tosis
[4, 11]
, un proceso complejo que implica la partici-
pacin del NO, algunos ligandos proapoptsicos y los
radicales libres
[41]
. La muerte acelerada de los condro-
citos contribuye en la alteracin cuantitativa de las
sntesis de los componentes de la matriz.
Autodestruccin de la matriz
La degradacin de algunos componentes de la matriz,
como la fibronectina, produce fragmentos que pueden
inducir la expresin de los genes de citocinas y, a
continuacin, la produccin de enzimas
[42]
. Esto forma
otro bucle perjudicial que mantiene la degradacin del
cartlago.
Sistemas contrainamatorios
El condrocito y las clulas de la membrana sinovial
producen citocinas antiinflamatorias (IL4, IL6, IL10,
IL13) con el propsito de limitar la secrecin de protea-
sas y contrarrestar los efectos de las citocinas proinfla-
matorias
[43]
. Sin embargo, su accin suele ser ambigua;
en especial, la de la IL6 asociada a su receptor es
catablica. En paralelo, se activan sistemas de represin
relativos a la expresin de los genes inducibles: es el
caso de los glucocorticoides y los estrgenos, que actan
por intermediacin de los receptores nucleares activados
(probablemente los estrgenos regulen las MMP a nivel
postranscripcional)
[44]
. Una familia de receptores
nucleares (receptores activados por los proliferadores de
peroxisomas [PPARS a, b, c]) que tienen como ligandos
naturales los cidos grasos poliinsaturados y algunos
eicosanoides como la 15-desoxi-delta-12,14-PG (PGJ
2
)
(derivada de la PGD
2
), son potentes represores del
promotor de algunas MMP, pero tambin del gen de la
IL1, la ciclooxigenasa 2 y la NO sintasa
[45]
.
Tentativa de reparacin
En la artrosis, sobre todo en las fases iniciales, existe
una tentativa de reparacin
[46]
. Varias observaciones
apoyan esta hiptesis.
Esta respuesta anablica es producto de la activacin
del condrocito por factores de crecimiento retenidos en
la matriz (protegidos de la protelisis por su enlace con
las protenas de la matriz, en especial los heparn
sulfatos y otros proteoglucanos, como es el caso de la
unin decorina- TGFb)
[12]
. Durante todo el proceso
artrsico e, incluso, en las fases avanzadas de la enfer-
medad, existe una sobreexpresin y una produccin
abundante de factores de crecimiento
[47]
.
Algunos factores son ante todo mitgenos para el
condrocito: factor de crecimiento derivado de las pla-
quetas (PDGF), factor de crecimiento fibroblstico (FGF)
y TGFb, ste slo mitgeno para las clulas en fase S
[47]
.
La susceptibilidad respecto a estos factores de creci-
miento vara segn la edad del paciente; in vitro, el
TGFb es el mitgeno ms potente en cartlagos de
pacientes de edad avanzada
[46, 47]
.
Otros factores son anablicos para el condrocito:
IGF-I y TGFb. Entre los factores de crecimiento, el IGF-I
y sobre todo el TGFb desempearan una accin consi-
derable. En este sentido, IGF-I est presente y se expresa
con mayor abundancia en un cartlago artrsico que en
uno sano
[48, 49]
. El IGF-I puede mantener in vitro el
fenotipo del condrocito, estimular intensamente las
sntesis de los proteoglucanos y del colgeno de tipo II,
y bloquear los efectos perjudiciales inducidos por la
IL1 sobre la degradacin de los proteoglucanos
[50]
.
En la superfamilia de los TGF estn incluidos los TGFb
y las protenas morfogenticas seas (BMP), algunas de las
cuales se han denominado protenas morfogenticas
derivadas de cartlago (CMDP)
[51]
. El condrocito expresa
las tres isoformas de la molcula TGF1b, TGF2b y TGF3b;
los condrocitos de la superficie, en especial, expresan los
receptores de membrana indispensables para su
accin
[52]
. El TGFb estimula la produccin de proteoglu-
canos de bajo peso molecular, la produccin de colge-
nos, de fibronectinas y de pequeos proteoglucanos:
decorina y biglucanos a partir de condrocitos
[53]
.
Accin paradjica del TGFb
Adems, el TGFb ilustra perfectamente el carcter
complejo y paradjico de la accin de algunos factores
de crecimiento. Por una parte, puede aumentar o dismi-
nuir la expresin y la actividad de algunas MMP produ-
cidas por los condrocitos articulares (aumenta la MMP-
9 y reduce la MMP-2)
[54]
. La accin del TGFb vara
segn el estado de activacin de la clula. Por otra
parte, en los modelos experimentales de artrosis en el
animal, la inyeccin de dosis elevadas de TGFb1 o la
exposicin prolongada a este factor, producen una
deplecin de PG, una sinovitis y el desarrollo de
osteofitos
[55]
.
Las BMP tambin seran indispensables para la
homeostasia del cartlago adulto
[56]
. En la familia de las
BMP, la BMP-2, la BMP-4 y la BMP-7 (tambin llamada
OP-1) estimulan no slo la produccin de PG, sino
tambin la de hialuronano y colgeno de tipo II
[57]
.
Una nueva familia de factores de crecimiento, los
WNt, cumple una funcin principal en la diferenciacin
del condrocito en un condrocito hipertrfico; el
aumento de su expresin podra conducir a la degrada-
cin de la matriz
[58]
. Sin embargo, esta tentativa de
reparacin fracasa (cf recuadro)
[46]
.
Punto importante
La apoptosis es un proceso capital de la artrosis.
Punto importante
Algunos fragmentos procedentes de la
degradacin de componentes de la matriz
(bronectina) contribuyen a estimular la
expresin de los genes proinamatorios.
Para recordar
Pruebas de la tentativa de reparacin
proliferacin de los condrocitos alrededor de las
lesiones
acumulacin de proteoglucanos alrededor de
las clulas
expresin in situ, en el cartlago, de factores
anablicos de crecimiento
.
Fisiopatologa de la artrosis E 14-018
7 Aparato locomotor
Modicacin de la calidad
de la matriz extracelular
en la artrosis
Adems de la acumulacin de colgenos inhabituales,
de fibronectina y de tenascina, dos procesos contribu-
yen a la remodelacin de la matriz.
Glucacin no enzimtica (GNE)
Este mecanismo corresponde a una forma de glucosi-
lacin aberrante de las protenas. La formacin de un
enlace aberrante entre protenas y glcidos es extrema-
damente compleja y produce complejos que modifican
la naturaleza de la MEC del cartlago, en especial
respecto a su rigidez. Los productos de esta GNE actan
sobre receptores celulares denominados Rage y disminu-
yen las sntesis del condrocito. La GNE es un factor de
resistencia a la degradacin enzimtica y limita el
recambio de la MEC
[59]
.
Mineralizacin de la matriz
El proceso de mineralizacin de la matriz extracelular
evoluciona de forma paralela al de la artrosis. La forma-
cin de microcristales es un proceso complejo que
consiste, sobre todo, en la liberacin de vesculas
apoptsicas a partir de condrocitos hipertrficos o
apoptsicos, lo cual termina en la formacin de micro-
cristales fosfoclcicos bsicos o de pirofosfato de calcio
en funcin de la fase evolutiva de la enfermedad
(Fig. 5). Los microcristales pueden agravar la degrada-
cin de la matriz al activar los sinoviocitos y los
condrocitos
[60]
.
Produccin de osteotos
La formacin de osteofitos en la artrosis suele consi-
derarse un proceso de reparacin aberrante en los
mrgenes de la articulacin
[61]
. Se trata de un proceso
que reproduce el de la osificacin endocondral y que
sobreviene en la unin entre la sinovial, el cartlago y
el hueso
[61]
. El TGFb desempea sin duda un papel
principal (ms importante que el de las BMP) en la
iniciacin de los osteofitos, puesto que la inyeccin
intraarticular de TGFb se acompaa de la produccin de
osteofitos
[61]
.
Papel de la sinovitis
En la artrosis se observa cierto grado de sinovitis, que
puede exacerbarse durante las llamadas crisis congesti-
vas de la enfermedad y se manifiesta desde el punto de
vista clnico por dolores y derrame. Con frecuencia (el
70-80%) se detecta mediante resonancia magntica y es
responsable de una elevacin de la protena C reactiva
(CRP) ultrasensible
[9]
. El lquido sinovial de la artrosis
tiene un nmero elevado de clulas mononucleares, en
especial macrfagos y clulas T
[62]
. En la membrana
sinovial se localiza un infiltrado de clulas inflamatorias,
y la sinovitis puede adoptar el aspecto de un pannus
sinovial
[63]
. La sinovitis se acompaa de neoangiogne-
sis como consecuencia de la produccin de factores
angiognicos (sobre todo el VEGF) por los macrfagos y
los mastocitos, y de la estimulacin por la hipoxia a
travs de la expresin del factor HIF-1
[9]
. Los productos
de degradacin de la matriz cartilaginosa y/o los micro-
cristales y/o las citocinas y/o el TGFb podran actuar
como una espina irritativa respecto a la membrana
sinovial, y ser responsables de la sinovitis
[9]
(Fig. 4).
Sin embargo, la intensidad de la sinovitis y de la
angiognesis vara mucho de un paciente a otro. La
sinovitis tambin tiene una variabilidad topogrfica
[9]
,
y se observa cualquiera que sea el grado de lesin
radiogrfica.
Argumentos a favor de la accin
directa de la inamacin sinovial
en la degradacin del cartlago
La intensidad del infiltrado de clulas CD4
+
y CD68
+
,
y la expresin de algunos marcadores de la inflamacin
en la membrana sinovial artrsica (VEGF, NF-jB, TNFa,
IL1b, Cox 2) revelada por mtodo inmunohistoqumico,
son ms acentuadas en las artrosis precoces que en las
avanzadas, lo que indicara la accin precoz de la
sinovitis en el comienzo de las lesiones del cartlago
[63]
.
La inflamacin sinovial se expresa por la produccin de
citocinas proinflamatorias y proteasas, las cuales, libera-
das en el lquido sinovial, contribuirn a la degradacin
del cartlago y, a continuacin, a establecer un crculo
vicioso entre el cartlago ya alterado y la membrana
sinovial.
Entre las clulas que infiltran la membrana sinovial,
se ha demostrado en estudios recientes la accin princi-
pal de los macrfagos en la produccin enzimtica, en
especial de la MMP-3, ya sea mediante una produccin
autocrina o a partir de los sinoviocitos residentes (por la
produccin de citocinas)
[23]
. Algunos autores sealan
incluso el papel de un componente disinmunitario (sin
medida comn con el de los reumatismos inflamato-
rios), con reaccin autoinmunitaria respecto a los
antgenos liberados por la condrlisis, lo que podra
contribuir a perennizar la inflamacin sinovial
[64]
.
Papel de la sinovitis en la gnesis
del dolor
Es probable que la inflamacin sinovial intervenga en
los fenmenos dolorosos por la liberacin de PGE y de
otros mediadores como la bradicinina, la histamina y la
5HT, que sensibilizan los nociceptores de las fibras
amielnicas de tipo C
[9]
. Las citocinas y las PGE
2
tambin cumplen una funcin en la transmisin central
del dolor
[9]
. La estimulacin antidrmica libera algunos
neurotransmisores, como la sustancia P y el pptido
relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), que
contribuyen a la neoangiognesis sinovial y a la pro-
duccin local de MMP
[9]
.
Modicaciones del hueso
subcondral
Esclerosis del hueso subcondral
Las modificaciones del hueso subcondral consisten en
una esclerosis sea a la altura de la condrlisis, bien
Para recordar
Fracaso de la reparacin del cartlago en la
artrosis: causas mltiples
Sntesis de una matriz inconsistente por la
inuencia nefasta de los mediadores pro-
inamatorios, en especial la sntesis de colgenos
de tipos I y III que no tienen las propiedades
biomecnicas del colgeno de tipo II.
Acumulacin de algunas protenas, como la
bronectina, que conduce a la desdiferenciacin
del condrocito.
Respuesta insuciente del condrocito a los
factores de crecimiento.
Menor biodisponibilidad de los factores de
crecimiento.
.
E 14-018 Fisiopatologa de la artrosis
8 Aparato locomotor
visible en la radiografa. El problema relativo a si estas
modificaciones son la causa o la consecuencia del
proceso artrsico es motivo de controversia. Radin fue el
primero en sugerir que la iniciacin de la fibrilacin del
cartlago es consecuencia de endurecimientos locali-
zados del hueso subcondral por densificacin
[65]
. La
microestructura sea subcondral y la densidad sea
determinada por DXA (absorciometra dual de rayos X)
han confirmado las modificaciones del hueso subcon-
dral artrsico: aumento de la densidad sea y menor
resistencia, incremento del volumen osteoide y escasa
mineralizacin como indicio de un recambio seo
acelerado
[4]
. En algunos modelos experimentales de
artrosis en el animal, el aumento de la densidad del
hueso subcondral precede a las primeras lesiones
condrales
[66]
.
En la artrosis se producen cambios del fenotipo de los
osteoblastos.
Los osteoblastos de las articulaciones artrsicas,
comparados con sus homlogos normales, secretan ms
factores de crecimiento de tipo TGFb y IGF-I, activador
del plasmingeno (uPA), IL6 y PGE
2
, sin que aumente el
inhibidor del plasmingeno ni la produccin de los IGF
ligados a protenas (IGFBP)
[67, 68]
. El desequilibrio entre
el activador del plasmingeno y su inhibidor podra
favorecer la hidrlisis de los IGFBP y, por tanto, liberar
ms IGF-I activa que podra actuar de forma autocrina
y paracrina en el incremento de la formacin sea
[68]
.
Los factores de crecimiento podran ser entonces res-
ponsables de la osteosclerosis, en especial el IGF-I, pero
tambin el IGF-II, que tiene un papel preponderante en
el metabolismo seo. Los osteoblastos artrsicos produ-
cen ms TGFb, pero la produccin de IL1 no se
incrementa
[68]
.
Participacin del hueso subcondral
en la condrlisis
Los medios de cultivo de osteoblastos artrsicos
pueden aumentar la liberacin de glucosaminoglucanos
a partir de explantes de cartlago, disminuir la produc-
cin de agrecano y aumentar la produccin de algunas
proteasas (MMP-3 y MMP-13), mientras que los osteo-
blastos de los cartlagos normales no tendran este
efecto
[69]
. Estudios recientes han revelado que los
osteoblastos artrsicos influyen tambin en el fenotipo
de los condrocitos, favoreciendo la produccin de un
factor inhibidor de la proliferacin (OSF-1 o pleiotro-
pina) al disminuir la expresin de Sox 9 (que previene
la desdiferenciacin) y de la protena relacionada con la
hormona paratiroidea (PTHrP) (que normalmente inhibe la
diferenciacin del condrocito en condrocito hipertrfico)
[70]
.
Debido a que se producen a la vez microlesiones (micro-
cracks) en la matriz, una ruptura de la lnea de demar-
cacin entre la capa calcificada del cartlago y el hueso
subcondral, y una neovascularizacin de las capas
profundas del cartlago, se infiere la posibilidad de
contacto y de interrelacin entre el hueso y el cartlago
(Fig. 6). El dolor podra resultar de esta lesin sea
subcondral debido a la inervacin del hueso y a la
presencia de edema local.
Conclusin
El desarrollo de la artrosis es producto de una suma
de desequilibrios entre el anabolismo y el catabolismo a
favor del ltimo (Fig. 7). La mejor comprensin de la
enfermedad artrsica abre perspectivas teraputicas de
dos rdenes: ya sea mediante la inhibicin de los
agentes de la degradacin del cartlago (por inhibicin
de las citocinas o de las enzimas) o bien por la estimu-
lacin de los agentes de la reparacin (con factores de
crecimiento o con condrocitos).
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Condrocito
hipertrfico Condrocito
Osteoblasto normal Osteoblasto artrsico
TGF
IL6
IGF-I
IL1
IL6
OSM
Hueso subcondral
Cartlago
Figura 6. Interrelacin entre el hueso subcondral y el cartlago
en la artrosis. IL: interleucina; TGFb: factor transformador de
crecimiento b; IGF: factor de crecimiento parecido a la insulina;
OSM: oncostatina M.
IL1 o
TNF
IL18
LIF
OSM
IL1ra
TNF-R
IL4
IL10
IL13
IGF-I
TGF
BMP
PGE
2
IL6
IL8
Sntesis
de la matriz
Degradacin
del cartlago
Figura 7. Equilibrio entre citocinas y factores de crecimiento
en la artrosis. IL: interleucina; TNF: factor de necrosis tumoral;
TGFb: factor transformador de crecimiento b; BMP: protena
morfogentica sea; LIF: factor inhibidor de la leucemia; OSM:
oncostatina M.
.
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X. Chevalier, Professeur (xavier.chevalier@hmn.aphp.fr).
Service de rhumatologie, Hpital Henri Mondor, 51, avenue du Marchal-De-Lattre-De-Tassigny, 94010 Crteil, France.
Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo original: Chevalier X. Physiopathologie de larthrose. EMC (Elsevier
Masson SAS, Paris), Appareil locomoteur, 14-003-C-10, 2008.
Disponible en www.em-consulte.com/es
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