Enfermedades mitocondriales

Las enfermedades mitocondriales son desordenes resultantes de la deficiencia de una o ms protenas localizadas en las mitocondrias e involucradas en el metabolismo. Hay descritas unas 150 mutaciones que acaban en enfermedades de distinto tipo.

Enfermedades mitocondriales
Las enfermedades mitocondriales causan el mayor dao a las clulas del cerebro, corazn, hgado, msculos esquelticos, riones y del sistema endocrino y respiratorio. Ya que los tejidos con mayor dependencia del metabolismo mitocondrial son los ms sensibles a las mutaciones mitocondriales.

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Dependiendo de cuales sean las clulas afectadas, los
sntomas pueden incluir: prdida del control motor,

debilidad muscular y dolor, desordenes gastrointestinales y dificultades para tragar, retardo en el crecimiento, enfermedad cardaca, enfermedad heptica, diabetes, complicaciones respiratorias, crisis, problemas visuales/auditivos, acidosis lctica, retrasos en el desarrollo y susceptibilidad a las infecciones.

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Causas: el factor comn entre las enfermedades, es la perdida de la capacidad metablica por parte de las mitocondrias de los tejidos o zonas afectadas. El metabolismo requiere de cientos de reacciones qumicas, y cuando uno o ms de los intermediarios en estas reacciones no funciona de forma adecuada, hay una crisis energtica. Como resultado, los productos del metabolismo incompleto, pueden acumularse como veneno en el cuerpo.

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Este veneno puede interrumpir otras reacciones qumicas importantes para la supervivencia celular, empeorando an ms la crisis

energtica. Adems, estos venenos pueden

actuar como radicales libres (sustancias reactivas que por si solas forman compuestos dainos con otras molculas) causando un dao a las mitocondrias a travs del tiempo.

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La gravedad y el espectro de las enfermedades mitocondriales parece en un primer vistazo desproporcionado respecto a la cantidad tan pequea de ADN mitocondrial en el genoma humano si lo comparamos con la cantidad de ADN presente en el ncleo celular.

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Causas que dan lugar a las enfermedades mitocondriales: 1. Todo el ADN mitocondrial es codificante,

mientras que en el nuclear existen mltiples

intrones no codificantes de genes.

2. Existen menos mecanismos de reparacin

gentica de posibles mutaciones o errores de lectura que en el ncleo.

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La mitocondria es un orgnulo donde existe una gran presencia de radicales libres. Estos dos ltimos puntos hacen que la tasa de mutacin llegue a ser diez veces mayor que en el ncleo, lo que explica la gran cantidad de enfermedades genticas de

origen mitocondrial.

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Para muchos pacientes, la enfermedad mitocondrial es una condicin heredada. Un porcentaje incierto de pacientes adquieren los sntomas debido a otros factores, incluyendo toxinas mitocondriales. El tipo de herencia de las enfermedades mitocondriales es por herencia materna.

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Herencia materna

Las enfermedades mitocondriales con herencia materna (tambin conocida como herencia mitocondrial o citoplasmtica) son probablemente tan comunes como las enfermedades mitocondriales autosomales recesivas. Todas las enfermedades de herencia materna son enfermedades mitocondriales. Algunos ejemplos son: el sndrome MELAS, el sndrome MERRF, el sndrome NARP y la neuropata ptica hereditaria de Leber.

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El ADN mitocondrial (mtDNA) es heredado de la madre. Las mujeres siempre pasaran a la descendencia una mutacin en el mtDNA, mientras que los varones nunca lo harn. En consecuencia, un hijo comparte la misma secuencia de mtDNA con sus hermanos o hermanas, y madre, pero no con su padre.

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Cada una de las clulas contiene un nmero variable de copias de mtDNA, a menudo miles. La mayora de los individuos "normales" tiene clulas homoplsmicas, es decir, clulas que contienen mtDNA normal solamente. Los individuos con enfermedad mitocondrial de herencia materna, y sus parientes de parte materna, usualmente tienen clulas heteroplsmicas, es decir, que parte del mtDNA es normal y parte contiene la mutacin.

Enfermedades mitocondriales
Como consecuencia, los sntomas, gravedad, edad de inicio, etc., de una enfermedad mitocondrial pueden variar ampliamente dentro

de una familia. De modo que, a pesar de que

una madre con una mutacin en el mtDNA

pasar la mutacin a toda su descendencia, no

todos los hijos mostrarn los sntomas necesariamente.

Enfermedades mitocondriales
Y en el caso de que un hijo muestre los sntomas, la enfermedad puede ser muy diferente respecto de sus hermanos dependiendo del porcentaje de mtDNA mutante en cada regin del cuerpo. Lo cual constituye una explicacin de porque las enfermedades mitocondriales con herencia materna son muy amplias en sus efectos clnicos.

Enfermedades mitocondriales
A diferencia de las enfermedades mitocondriales autosomales recesivas, la edad de inicio de las enfermedades mitocondriales de herencia materna se da usualmente a mayor edad, incluyendo desde nios de 1 a 2 aos hasta adultos.

Sndrome de Kearns-Sayre
El sndrome de Kearns-Sayre (abreviado como SKS) es una enfermedad producida por una delecin de 5000 pares de bases en el ADN mitocondrial. Es pues una enfermedad gentica rara puesto que puede ser heteroplsmica, es decir, que coexisten ms de un genoma en la clula en un momento dado.

Sndrome de Kearns-Sayre
A diferencia de la mayora de las enfermedades mitocondriales no se hereda por va materna, sino que sucede por mutacin al azar espordicamente. El sndrome de Kearnes-Sayre se manifiesta siempre antes de los 20 aos.

Sndrome de Kearns-Sayre
Su expresin es sistmica y a nivel oftalmolgico la zona de expresin ms comn es en el ojo, donde produce oftalmopleja y degeneracin de la retina especficamente retinitis pigmentosa. A nivel neurolgico se expresa mediante sntomas clsicos de miopata mitocondrial, entre ellos los de mayor gravedad refieren dolor neurlgico progresivo y debilidad muscular generalizada. Clnicamente los pacientes presentan debilidad muscular en ambas extremidades, cefaleas agudas y dificultades cognitivas.

Sndrome de Kearns-Sayre
Otros rasgos caractersticos del SKS es la disfagia debilidad proximal, prdida de audicin, ataxia cerebelar, acidosis lctica y defectos en la conduccin del impulso cardiaco. Se observan habitualmente lesiones en la sustancia blanca.

Sndrome de Kearns-Sayre
No existe cura por el momento para el sndrome de Kearns-Sayre pero existe tratamiento. En general solo se dispone de medicacin paliativa para aliviar los sntomas de la enfermedad en los pacientes, debido a que la aplicacin de tratamiento fsico no se recomienda debido a que reduce la expectativa de vida del paciente

Fondo de ojo de un paciente afectado con retinosis pigmentaria. Obsrvese la acumulacin de pigmento en la periferia de la retina

Sndrome MELAS
El sndrome MELAS (encefalomiopata mitocondrial, acidosis lctica y episodios parecidos a un AVE) es un tipo de patologa mitocondrial. Se caracteriz por primera vez bajo este nombre en 1984. Una caracterstica de estas enfermedades es que estn causadas por defectos en el genoma mitocondrial, que se hereda exclusivamente de la madre. El sndrome se puede manifestar en ambos sexos.

Sndrome MELAS
Etiologa El trastorno est asociado con una mutacin A-G en el ARNt, en la posicin 3243 en el 80 % de los casos descritos, aunque se han notificado otras mutaciones.

Sndrome MELAS
Signos y sntomas
Adems de la triada caracterstica, puede haber migraa,
vmitos, demencia, epilepsia, sordera, ataxia, retinosis pigmentaria, cardiomiopata, disfuncin tubular renal proximal y miopata. Cada persona lo sufre de manera diferente porque cada caso afecta rganos de su cuerpo en particular. Su inicio ocurre a cualquier edad, sin embargo, los episodios suelen "estallar" cuando la persona es un adulto

joven.

tomografa computada de cerebro, de una persona con diagnstico de MELAS, mostrando calcificaciones bilaterales de ganglios basales, atrofia cerebelar, con incremento de lactatos

Neuropata ptica hereditaria de Leber

La Neuropata ptica hereditaria de Leber (NOHL) o Atrofia ptica de Leber es una degeneracin de los gangliocitos de la retina y sus axones, heredada mitocondrialmente (de la madre a todos sus hijos), que conlleva una prdida aguda o subaguda de visin central.

Neuropata ptica hereditaria de Leber

Esto afecta predominantemente a varones adultos jvenes. Sin embargo la NOHL slo se transmite a travs de la madre ya que se debe principalmente

a mutaciones en el genoma mitocondrial (no el

nuclear) y slo el vulo aporta mitocondrias al

embrin. La NOHL se debe habitualmente a una

de tres posibles mutaciones puntuales patognicas en el ADN mitocondrial

Neuropata ptica hereditaria de Leber

Estas mutaciones afectan a los nucletidos de las posiciones 11.778, 3.460 y 14.484, respectivamente en los genes de las subunidades ND4, ND1 y ND6, del complejo I de la cadena de transporte de electrones en las mitocondrias. Los hombres no pueden transmitir esta enfermedad a sus hijos.

 Signos y sntomas Clnicamente, hay un comienzo agudo de prdida visual, bilateral y simtrica. Esto finalmente evoluciona a una atrofia ptica muy severa y una disminucin permanente de agudeza visual. En la fase aguda, que dura algunas semanas, el ojo afectado muestra una apariencia edematosa de la capa de fibras nerviosas y vasos peri papilares inflamados (microangiopata).

Neuropata ptica hereditaria de Leber

Neuropata ptica hereditaria de Leber

Estas caractersticas principales se ven en un examen del fondo ocular justo antes o despus de comenzar la prdida de visin. Un examen revela agudeza visual reducida, prdida de visin del color y un escotoma cecocentral en una prueba de campo visual.

Ejemplo de imagen mostrando campo normal de visin.

Ejemplo de imagen mostrando un escotoma pequeo, central, como podra ser causado por maculopata por edad

Neuropata ptica hereditaria de Leber

La neuropata ptica hereditaria de Leber es una condicin relacionada con cambios en el ADN mitocondrial. Mutaciones en los genes MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L y MT-ND6 causan esta neuropata.

Neuropata ptica hereditaria de Leber

Diagnstico El diagnstico es muy difcil y suele requerir una evaluacin neuro-oftalmolgica y/o anlisis de sangre

para evaluar el ADN (slo disponible en algunos

laboratorios). As, la incidencia es probablemente mayor

de la apreciada. El pronstico es casi siempre una

prdida visual severa continuada. No existe tratamiento para esta enfermedad.

Sndrome de Leigh
El sndrome de Leigh (Enfermedad de Leigh,
Encefalomiopata necrotizante infantil subaguda) es

un desorden neurodegenerativo progresivo de inicio

temprano con una neuropatologa caracterstica, que consiste de lesiones focales bilaterales en una o ms reas del sistema nervioso central, incluyendo el tronco del encfalo, el tlamo, ganglios basales, cerebelo y mdula espinal.

Sndrome de Leigh
Las lesiones son zonas de desmielinizacin, gliosis, necrosis, espongiosis o de proliferacin de capilares. Los sntomas dependen de cuales son las reas del sistema nervioso central que se encuentran afectadas. La causa subyacente ms comn es un defecto en la fosforilacin oxidativa.

Sndrome de Leigh
Causas El sndrome de Leigh puede ser consecuencia de una deficiencia de cualquiera de los complejos

mitocondriales de la cadena de transporte de

electrones: deficiencia del complejo I, deficiencia

del complejo II, deficiencia del complejo III,

deficiencia del complejo IV, deficiencia del complejo V.

Sndrome de Leigh
Se considera que en un 30% a 40% de los casos, estas deficiencias o disfunciones se deben a mutaciones en el ADN mitocondrial (mtDNA).

Aproximadamente del 10% al 20% de los individuos

con el sndrome de Leigh, portan la mutacin

T8993G o T8993C en el gen MT-ATP6. Del 10% al

20% aproximadamente tienen mutaciones en otros genes del mtDNA.

Sndrome MERRF
El sndrome de epilepsia mioclnica asociada a fibras rojas rasgadas, denominado abreviadamente como sndrome MERRF por sus siglas en ingls (myoclonic epilepsy with ragged red fibers), es una rara enfermedad mitocondrial que cursa principalmente con mioclonias y epilepsia.

Sndrome MERRF
Fue descrita por primera vez por N. Fukuhara y alumnos en el ao 1980 en dos pacientes que mostraban convulsiones generalizadas, problemas mentales, atrofia muscular y deformacin de los pies. En la biopsia muscular que se les practic, ambos presentaban fibras rojas rasgadas. Los estudios epidemiolgicos que existen sobre sta enfermedad arrojan una prevalencia global estimada de 0,9 afectados por cada 100.000 personas

Ejemplo de fibras rojas rotas en sndrome MERRF.

Sndrome MERRF
Etiologa Se trata de un sndrome causado por varias mutaciones en el ADN mitocondrial, pero que cada una de ellas de forma independiente trae

como consecuencia el desarrollo de la

enfermedad. Entre el 80% y el 90% de los casos

se da la mutacin A8344G (hay una transicin de

adenina a guanina en la posicin 8344 del gen).

Los genes implicados que han sido identificados son los que se muestran en la siguiente tabla:
Genes mutados en MERRF MTTF

Posicin del gen

Codifica

Mutacin concreta

577 a 647

tRNA-Phe

G611A

MTTK

8295 a 8364

tRNA-Lys

G8363A, G8361A, A8344G, T8356C y A8296G G15990A G3255A -

MTTP MTTL1 MTTS1, MTTS2 y MTTH

15955 a 16023 -

tRNA-Pro -

Sndrome MERRF
Estos genes codifican para el ARN transferente mitocondrial, siendo los ms importantes los que codifican para la fenilalanina, lisina y prolina que presentan transiciones G por A o C por T, lo que causa el fallo en la produccin de ciertas protenas mitocondriales.

Sndrome MERRF
Cuadro clnico
El sndrome MERRF es una de las enfermedades con mayor variabilidad en la expresin de su sintomatologa, incluso dentro de una misma familia de afectados. El cuadro clnico de sta patologa suelen comenzar durante la infancia o la adolescencia. Puede presentar los siguientes sntomas: 1. epilepsia mioclnica progresiva; 2. degeneracin neuronal progresiva; 3. atrofia cerebral y cerebelar visible con tcnicas de neuroimagen; demencia.

Sndrome MERRF
4. fibras rojas rasgadas que se observan en la biopsia del msculo; talla corta; 5. prdida de la audicin neurosensorial; 6. acidosis lctica y aumento de lactato en el lquido cefalorraqudeo (LCR); 7. hiperproteinorraquia; 8. mala visin nocturna; lipomas.

Sndrome MERRF
Tratamiento Al igual que muchas enfermedades mitocondriales, no hay cura para el sndrome MERRF y el tratamiento es fundamentalmente sintomtico. Se han intentado con poco xito terapias con dosis altas de Coenzima Q10 y L-Carnitina con la esperanza de mejorar la funcin mitocondrial.