Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
wlbrtrivera@gmail.com
UATF
SNTESIS DE FRMACOS
Fascculo V
W
2012
Rivera
M
1
W. Rivera M.
wlbrtrivera@gmail.com
UATF
Contenido
3 4 4
Barbitricos a) Sntesis de Barbitricos b) Sntesis de Anestsicos Generales ms comunes .. b1) Veronal, b2) Fenobarbital, b3) Mefobarbital, b4) Metohexital, b5) Febarbamato, b6) Fetenilato, b7) Propanidida, b8) Ketamina. b9) Etomidato ...
2. Sntesis de Anestsicos Locales 2.1. Estructura qumica de los anestsicos locales Sntesis de Anestsicos Locales derivados de steres amnicos del cido benzoico
10
11
a1) Hexilcana, a2) Piperocana, a3) Meprilcana a4) Amilocana, a5) Ciclometicana, a6) Cocana 2.2. Sntesis de anestsicos locales derivados de steres Del cido m-aminobenzoico ... a7) Metabutoxicana, a8) Proximetacana, a9) Ortocana 2.3. Sntesis de anestsicos locales derivados de steres del cido p-aminobenzoico ... 19 17
a10) Benzocana, a11) Procana, a12) Cloroprocana a13) Tetracana, a14) Butacana, a15) Risocana a16) Propoxicana, a17) Dimetocana, a18) Butetamina 2.4. Sntesis de Anestsicos locales derivados de las fenilacetamidas ... 25
a19) Lidocana, a20) Mepivacana, a21) Etidocana a22) Articana, a23) Bupivacana, a24) Prilocana a25) Cincocana, a26) Ropivacana, a27) Trimecana, a28) Oxetamina 2.5. Sntesis de anestsicos locales derivados de Grupos funcionales diversos ... 31
a29) Diclona, a30) Promocana, a31) Ciclometacana a32) Fenacana, a33) Bucricana, a34) Diperodn a35) Ketocana, a36) Mirtecana, a37) Quinisocana
W. Rivera M.
wlbrtrivera@gmail.com
UATF
Los frmacos que provocan un estado reversible de depresin del Sistema Nervioso Central (SNC) caracterizado por la prdida de sensibilidad y de conciencia, as como de la actividad refleja y de la motilidad, se denominan anestsicos generales. Estos pueden ser gaseosos inhalables como el xido nitroso, ciclopropano y lquidos voltiles como los teres simples, teres halogenados, hidrocarburos halogenados como el halotano o slidos solubles aplicables por va intravenosa o muscular, tales como los barbituratos y derivados del cido fenoxiactico, derivados de la ciclohexilamina, derivados del imidazol y derivados del 5-alfa-pregnano.
O NH
O Fenobarbi tal
H 3C CH3 H 3C O HN NH O
O Butal bi tal
H 2C
O HN NH
H 3C O HN NH O
O Am obarbital
O Al obarbi tal
H 2C
O Secobarbi tal
H 3C
CH3 CH3
H 3C CH3
O HN NH
H3C O N NH O
O HN NH
O Butabarbital
H3C O Hexobarbital
O Aprobarbi tal
Las explicaciones farmacolgicas han sido tomadas de Wikipedia y otras fuentes. Sin embargo los esquemas de sntesis orgnica, son de responsabilidad exclusiva del autor de esta monografa , puesto que la misma est orientada a explicar fundamentalmente la sntesis qumica de los anestsicos
W. Rivera M.
H3C O N
-
wlbrtrivera@gmail.com
CH3 CH3 O NH
+
UATF
H 3C CH3 CH3 O HN NH
H2C O HN NH O
S Na T i opentato de sodio
S T i albarbital
O Pentobarbital
a) Sntesis de barbituratos
Las sales del cido barbitrico y sus derivados, han sido utilizados como somnferos desde los primeros aos del pasado siglo. El cido barbitrico, es un derivado de la hexahidropirimidina, que se encuentra en varias formas tautmeras y se forma a partir del malonato de dietilo y rea.
O COOEt COOEt H2N O H2N O N H C2H5O Na
+
H N O
Las formas tautmeras que presenta este cido, pueden observarse a continuacin.
O HN O N H O O N N H O HO OH N N O HO OH N N OH OH
O 1,3 diCO
-
EtO
Br
N O H veronal
+
EtO
OEt O
Sntesis del veronal: Se parte con una condensacin de Claisen del acetato de etilo. El cetoster formado se alquila por dos veces consecutivas con yoduro de etilo.
W. Rivera M.
wlbrtrivera@gmail.com
UATF
Este producto puede formar en medio bsico un enolato, que se condensar con otro mol del mismo ster de partida. La combinacin de esta molcula precursora con amonaco lquido, genera el veronal.
O O EtO O 2 Br O EtONa K2CO3 O HN O Et Et calor Et EtO EtO H2N O Et O NH2 OEt EtO O EtONa
EtO EtO
N O H veronal
b2) Fenobarbital. El fenobarbital es un frmaco que se utiliza como Antiepilptico, hipntico y sedante. Es considerado un barbitrico de accin prolongada y accin lenta. Proponer un plan de sntesis para este anestsico general. Anlisis retrosinttico:
Ph Ph O HN O Fenobarbital Ph AGF Ph Cl O C-N NH O OEt H2N O OEt Br C-C O Ph O OEt OEt IGF IGF Ph CN OEt 1,3 diCO
-
+
O
OEt OEt
+
O
NH2
+
Ph O
Ph
Ph O
O Fenobarbital
Los barbitricos mencionados hasta el momento, muestran estructuras, que requieren de la condensacin de la urea o tiourea, con un derivado de un compuesto beta-dicarbonlico. Existen otros barbitricos, que cuentan con sustituyente sobre los heterotomos de nitrgeno, como puede observarse en los siguientes ejemplos: b3). Mefobarbital. El mefobarbital, es un barbitrico que se utiliza mayormente para controlar las convulsiones, otro de sus usos es el de un anestsico general. Proponga un plan de sntesis del mismo, a partir de materiales simples y asequibles.
W. Rivera M.
wlbrtrivera@gmail.com
UATF
Anlisis retrosinttico: Se inicia la desconexin por los enlaces C-N, lo que origina derivados de la urea y del malonato de dietilo como equivalentes sintticos. Derivados que pueden prepararse fcilmente,
Ph O N O Mefobarbital O EtO NH O C-N O EtO C-C Ph O OEt Ph Cl C-C O EtO Ph EtO O OEt IGF Ph NC Ph O OEt
NH O
NH2
C-N
H2N O
NH2
Ph
IGF
IGF
Ph
Cl2 hv Cl
Ph KCN DMF NC
Ph 1) H O + 3
+
Ph O
EtO
O OEt O EtO
Ph O OEt
EtONa NH2
O Mefobarbital
b4) Metohexital. El metohexital (oxibarbiturato metilado), es un barbitrico de accin rpida, soluble en agua con pH de 10 a 11 y es 2 a 3 veces ms potente que el tiopental. Produce una anestesia ultracorta. Proponer un diseo de sntesis para el mismo. Anlisis retrosinttico.
C-N
+
O EtO O OEt
H2N O
NH
N-C
H2N O
NH2
CH3I
O HN O N
C-C IGF
C-C
O EtO
O OEt
+
Cl
HO H O
Br
C Na
wlbrtrivera@gmail.com
O EtO Br H O C Na
+
UATF
O OEt EtONa O EtO O OEt EtONa SOCl 2 O EtO HO Cl K2CO3 H2N O CH3I O HN N O NH K2CO3 NH2 O O OEt
H2N
O Metohexital
b5). Febarbamato. El febarbamato es un poderoso relajante muscular, proponer una ruta de sntesis de este frmaco a partir de materiales simples. Anlisis retrosinttico.
OnBu O Ph N O N H O Febarbamato O OEt CH3Br OCONH 2 O-C Ph K O CN O
+ -
+
N N H H2N H2N
+
N O N H H N O N H
O O C-C Ph
O O
N-C Cl O
OEt
+ Ph
OEt O C-C O OEt Ph
+
OEt O IGF
O C-N
Ph
O IGF CN
EtO
OEt O
Ph
Ph Cl
IGF Ph
OEt Ph Ph Cl Ph CN Ph OEt O O Cl O O O N H
-
O OEt Ph OEt
EtO EtONa
O 2) CH3Br
O OEt OEt O
Ph
K2CO3
N H
W. Rivera M.
wlbrtrivera@gmail.com
UATF
b6). Fetenilato. El fetenilato es una hidantoina, utilizada como un sedante, proponer un diseo de sntesis para la misma. Anlisis retrosinttico.
H N S O N H O C-N S O NH COOEt NH IGF S HN NH COOEt O S HN O C-O C-C OH S C-C O S N H N O
Fetenilato KCN
+ +
Cl
NH3
IGF
Sntesis del fetenilato. Se utiliza, como reaccin principal la reaccin de Bucherer -. Bergs para formar el ciclo imidazlico.
NH S O NH
-
O SOCl 2
Cl S S O KCN S N OH O O
-
OH (NH4)2CO3
NH O S HN O S N H H N O O
-
calor O S HN
H N
NH S N HO O
Fetenilato
b7). Propanidida. La propanidida (fabontal, epontol) es un anestsico de accin ultracorta. Es un derivado del acido fenoxiactico. Proponer su sntesis a partir de materiales simples y asequibles. Anlisis retrosinttico:
CH2COOCH 2CH2CH3 IGF IGF OCH 3 OCH 2CON(CH2CH3)2 propanidida CH2Cl O-C OH OCH 3 OCH 2COOEt IGF IGF N2 Cl
+ -
CH2COCl
IGF
CH3CH2CH2O Na
CH3CH2CH2OH
NaH
CH2CN
RGF
OCH 2COOEt
OCH 2COOEt
OCH 3
HN(CH2CH3)2
OCH 2COOEt
ClCH2COOEt
OCH 2COOEt
OCH 2COOEt
OH SO 3H
wlbrtrivera@gmail.com
KOH fusin SO 3H OH HNO3 H2SO 4 OH ClCH2COOEt NO2 K2CO3 NO2 OCH 2COOEt Fe CH3Cl OCH 3 CH2Cl Cl2 OCH 2COOEt hv KCN OCH 3 OCH 2COOEt DMF OCH 3 OCH 2COOEt OCH 3 OCH 2CON(CH2CH3)2 OCH 3 CH2CN HN(CH2CH3)2 K2CO3 OH OCH 2COOEt CH2CN H2O N2 Cl
+ -
UATF
HCl
OCH 2COOEt
+
H3O
CH2COCl
b8). Ketamina. La Ketamina (ketolar), es un anestsico disociativo con potencial alucingeno, derivada de la fenclidina. Distorsiona las percepciones visuales y auditivas y producen sentimientos de aislamiento o disociacin del medio y de s mismo. Proponer un plan de sntesis para la ketamina a partir de materiales simples y asequibles. Anlisis retrosinttico:
O Cl O C-N NH Ketamina OH RGF OH NO2 AGF NH2 OH NO2 Cl IGF NO2 O IGF NO2 Cl F SO 3H IGF RGF SO3H O Cl C-C O Cl NO2
+
F AGF
SO3H
RGF
SO 3H OH
Cl
Sntesis de la ketamina:
OH
Cl H2SO 4 (1;1) F SO 3H O
Cl F ster de NO2 Hantzsch Tolueno, cat. Cl 1) HCHO 2) NaBH3CN NH Ketamina NH2 O Cl O NO2 Fe/HCl EtONa O Cl
NO2
NO2
W. Rivera M.
wlbrtrivera@gmail.com
UATF
b9). Etomidato. El etomidato es un hipntico carboxilado imidazlico, de accin corta, con efecto anestsico y amnsico, pero sin efecto analgsico. Proponer su sntesis a partir de materiales simples y asequibles.
OH
Anlisis retrosinttico:
H N O N O H H etomidato NH2 H O O O H N H N HO N H Cl N CH3CHO
Br
PhMgBr
N HO O N Cl NC N H N H N H
O O N N H
Na O N
+
H2N
Sntesis etomidato.
del
H O
NH2
O
2
N H O N H HO N H
SOCl 2 Cl N H
N N NC N N H
+H N
HO O N H
Br PhMgBr
A partir de entonces, la humanidad ha asistido a un desarrollo continuo y sostenido de la sntesis de nuevas molculas con principios activos anestsicos: En 1925 Niescher sintetiz la nupercana. En 1928 Von Eisleb la tetracana (pantocana) y En 1946 Lofgren y Lundquist sintetizaron la lognicana (xylocana o lidocana) Luego en 1954 Af Ekenstam y Egner obtuvieron la sntesis de la mepivacana (scandicana). Posteriormente en 1960 y 1964 se introdujeron en la Medicina Clnica la prilocana (citanest), y la marcana (carbostesina).
10
W. Rivera M.
wlbrtrivera@gmail.com
UATF
Por ltimo, los siguientes aos han sido incorporados nuevos anestsicos a la medicina Los anestsicos locales, son los frmacos que al ser aplicados en alguna determinada zona del organismo, producen en la misma la prdida temporal y reversible de la sensibilidad (trmica, dolorosa y tctil), sin inhibicin de la conciencia del paciente. El tiempo de duracin del efecto del frmaco depende de la dosis utilizada, de su estructura qumica, de la formulacin y de la forma farmacutica del medicamento. En general, los frmacos anestsicos locales responden a diferentes estructuras qumicas, pero todos ellos con efectos similares o intensidades diferentes del efecto anestsico. Sin embargo se puede hacer un intento de agruparlos en esteres del cido benzoico, esteres del cido aminobenzoico, Amidas, etc.
2.2. Sntesis de Anestsicos locales derivados de steres amnicos del cido benzoico
Los frmacos ms representativos de este grupo, son la cocana, hexilcana, piperocana, aminobenzoato de etilo, meprilcana, amilocana, ciclometicana y propanocana. Estos nombres responden a la Denominacin Comn Internacional (D.C.I) asignada por la OMS y no necesariamente se corresponden con los respectivos nombres comerciales. Es bueno recalcar, que en general los anestsicos locales en sus distintas formas farmacuticas, se encuentran como la sal clorhidrato correspondiente, detalle que deber sobrentenderse, cuando se mencione la estructura qumica de los frmacos que sern sintetizados a modo de ejemplo. A continuacin se expondrn la sntesis en detalle de varios de ellos, a modo de ejemplo de la aplicacin de la metodologa de sntesis, conocida como el mtodo de las desconexiones o del sintn. El orden de exposicin no tiene ninguna relacin sobre la mayor o menor importancia de los mismos, puesto que el objetivo que se busca, es adentrarse sobre el estudio de la sntesis qumica de estos frmacos. Existen tratados especializados de la farmacocintica y farmacodinmica de estas molculas.
11
W. Rivera M.
wlbrtrivera@gmail.com
UATF
O a1). Hexilcana. El clorhidrato de Hexilcana, tambin llamado ciclana NH O (Merck) u osmocana, es un anestsico local de accin corta. Proponer un diseo de sntesis, a partir de materiales simples y asequibles, para este Hexilcana frmaco. Anlisis retrosinttico: La presencia de la amina secundaria en la estructura de la MOb, hace inviable la posibilidad de iniciar el proceso de desconexin por el enlace acilo-oxgeno, que es la ms comn en los steres, puesto que en la reaccin correspondiente se tendra en competencia la formacin del ster y/o de la amida., por lo que se recurre a desconectar el enlace alquilo-oxgeno, lo que origina un nuclefilo carboxilato y un derivado halogenado como equivalentes sintticos a ser utilizados y cuyas sntesis no requieren de reacciones qumicas extraordinarias.
O O NH C-O
O O Na
+
+
Hexilcana IGF IGF O OH O 2N
Br
NH
IGF HO
NH C-N
C-O O H2N
H2N
+
AGF AGF H2N
RGF
IGF
Sntesis de la hexilcana: El aminoalcohol requerido como intermediario, se prepara por la apertura del epxido adecuado con la amina primaria (nuclefila) correspondiente.
HNO3 H2SO 4 O 2N Fe/HCl H2N Na/NH3(l) EtOH PBr 3 HO O O Na
+
H2N
H2/Pd
H2N
O NH
O O Hexilcana NH
Br O
NH
NaOH
OH
CrO3 H2SO 4
a2). Piperocana. La piperocana es un frmaco anestsico local utilizado como su sal de hidrocloruro. Proponer un plan de sntesis para este frmaco.
O O Piperocana N
Anlisis retrosinttico: La estructura de la piperocana, permite iniciar la desconexin por el enlace acilo oxgeno del ster. Lo que origina un cloruro de acilo y un amino alcohol como equivalentes sintticos. Esta reaccin presenta un mayor rendimiento que la del cido carboxlico y el alcohol (sntesis de Fischer), que es una reaccin de equilibrio. Por otro lado la longitud del grupo alquilo en el amino alcohol, orienta a obtener el mismo a partir de la reduccin de otro grupo ster y esta ltima molcula prepararla por la reaccin de Michael entre un compuesto ,- insaturado carbonilo y el nuclefilo -metilpiperidina.
12
W. Rivera M.
wlbrtrivera@gmail.com
O O O Piperocana N C-O Cl IGF O OH IGF
UATF
+
IGF HO N O
NH3
OHC
1,5 diCO O
+
O OHC
CH3COOEt + HCHO
Sntesis de la Piperocana:
OEt OEt OHC O EtONa O OHC NH3 (l) calor O KMnO 4 H
+
H2/Pd
HN
O OH SOCl 2 ter
O a3). Meprilcana. La meprilcana, conocida tambin como epirocana, NH O es un anestsico local, de duracin moderada. Proponer un diseo de sntesis para esta molcula a partir de materiales simples y asequibles. Meprilcana Anlisis retrosinttico: La estructura de la meprilcana, requiere de una previa funcionalizacin, para proceder con la desconexin del enlace alquilo- oxgeno, por las razones explicadas en la sntesis de la hexilcana. Luego se contina con la desconexin de las dos molculas precursoras, se desconecta el enlace C-N de la amida y se contina esta operacin hasta llegar al acetato de etilo y tolueno como materiales de partida.
O IGF OH IGF O O Na O NH O Meprilcana C -N IGF NO2 RGF Br NO2 CH3CH2Br + NaNO 2 NH2 RGF NH2 C-O Br
+
O O NH
+
NH O EtO O
Sntesis de la Meprilcana: La preparacin del nitro terbutilo se lo debe efectuar por reacciones de condensacin del tipo aldlico, para evitar, la competencia de reacciones de eliminacin en las
13
W. Rivera M.
wlbrtrivera@gmail.com
UATF
reacciones de sustitucin, por ejemplo si se deseara utilizar un haluro o alcohol terbutlico como intermediario.
CH3CH2OH 1) PBr 3 2) NaNO2 NO2 1) LDA 2) 2 CH3Br NO2 Fe/HCl NH2 Br2 calor H O O H2 O O NH Ni Raney
-
NH2 Br
O O N Br
O O Na
+
NaOH
OH
Meprilcana
a4). Amilocana. La amilocana fue el primer anestsico local sinttico O patentado por Ernest Fourneau Stovaine (francs) en el Instituto Pasteur en 1903. O Proponer un diseo de sntesis para esta molcula, a partir de materiales simples N y asequibles Amilocana Anlisis retrosinttico: El proceso de desconexin se inicia por en lace acilo-oxgeno, la posterior desconexin del enlace N-C del aminoalcohol, descubre la estructura de un epxido sustituido y la dimetilamina como molculas precursoras. El epxido puede formarse a partir de una cetona con iluro de azufre.
O O N Amilocana C-O IGF O OH IGF OH O O CH3CH2Br Cl O Cl
NH
IGF
Sntesis de la amilocana: La molcula precursora 2-butanona requerida, puede ser preparada a partir del cido actico y el reactivo de Gilman correspondiente. Lo que lleva a preparar el epxido a partir de la misma cetona, utilizando el iluro de azufre respectivo, para introducir el grupo metileno ( CH2-).
OH O 1) SOCl 2 2) (CH3CH2)2CuLi O NH Me 2S CH2 O piridina O O N Amilocana O Cl HO N
14
W. Rivera M.
wlbrtrivera@gmail.com
O O Ciclometicana
UATF
a5) Ciclometicana. La ciclometicana es otro anestsico local importante. Proponer un plan de sntesis para este frmaco, partiendo de materiales simples y asequibles.
Anlisis retrosinttico: La desconexin se inicia por el enlace acilo-oxgeno del grupo ster y luego se contina con las desconexiones de las dos molculas precursoras generadas, hasta arribar al benceno, tolueno, cetona y cido actico como materiales de partida.
O O N C-O O Cl
HO
IGF
1,3 diO O
HN
AGF
Cl O
+
O
+
O OHC
C-N
Sntesis de la ciclometicana
Cl O
Cl
1) Mg/ter 2) CO2 3) H 3O
+
O Cl piridina ciclometicana
4) SOCl 2
OHC
O EtONa
O OHC
NH3 calor
HO
a6). Cocana. La cocana es el primer anestsico local de origen natural, obtenido a partir de las hojas de coca, y que lamentablemente se lo ha utilizado mayormente de manera inescrupulosa por los efectos alucingenos de la misma. Pese a ello, se han obtenido varios derivados de la cocana, todos ellos utilizados como anestsicos locales, como son por ejemplo, la egnonina, la -eucana, la tropanona y el pseudotropanol.
O OH
O OCH 3
O Cocana O
OH
Egnonina OH
H Pseudotropanol
B - Eucana
Ph O
Tropanona O
15
W. Rivera M.
wlbrtrivera@gmail.com
UATF
Con fines esencialmente mdicos y teraputicos, la cocana ha sido sintetizada en los laboratorios de qumica. Describir una posible ruta de sntesis qumica para la cocana a partir de materiales simples. Anlisis retrosinttico: La desconexin se inicia por enlace acilo oxgeno del ster unido directamente al compuesto bicclico, aspecto que simplifica bastante la estructura y forma molculas precursoras, mucho ms fciles de encarar en sus desconexiones. Luego se forma la egnonina, la misma que se desconecta por una retro-condensacin de Claisen, para continuar con una retro Knoevenagel. Las posteriores desconexiones originan molculas precursoras que llegan hasta el acetileno y el formaldehdo como materiales de partida.
IGF N O OCH 3 C-O Cl O O Cocaina O COOH
+
O OCH 3 C-O N O OH
CH3OH
+
IGF N
O OEt
OH N O
-
+
O OEt IGF O HO O IGF OH RGF OH HCHO
-
HO
OH
*NaC C Na*
HCHO HO
Sntesis de la Cocana:
1) H 2/Pd 1) 2 NaNH2 2) HCHO HO O OEt 1) H 3O N O OH CH3OH/H
+ +
N
+
OH
O O
O 2
O OEt EtONa/EtOH
EtONa
O OEt OEt O
2) NaBH4 N
O OCH 3
OH
O Cocaina O
16
W. Rivera M.
wlbrtrivera@gmail.com
UATF
Anlisis retrosinttico: La desconexin acilo-oxgeno genera un aminoalcohol desconectable a amina secundaria y epxido; el otro precursor invita a preparar su grupo carboxilo por la hidrlisis de un grupo nitrilo, que ser colocado en el anillo bencnico por la reaccin de Sandmeyer. La reduccin selectiva de slo uno de los grupo nitro, se efecta con polisulfuro de amonio o tambin por Na2S.
Et H2N OnBu O O N Metabutoxicana Et O 2N OnBu O OH Br IGF O 2N OnBu CN IGF O 2N OnBu N2 Cl
+ -
H2N C-O Et
OnBu O OH
HO
Et N Et
HN
+ Et
O
+
O Na
+
C-O
OnBu
RGF
HO3S
HO3S
Sntesis de la Metabutoxicana:
OH 1) NaOH/H O 2 2) CH3(CH2)3Br 3) H 2SO 4/SO 3 4) HNO3 conc. exc. HO3S H2N H2N OnBu O O N Metabutoxicana Et Et OnBu O H
+
O 2N
O 2N
OH HO N Et Et
a8). Proximetacana. La proximetacana (DCI) o proparacana, conocido por los nombres comerciales Alcaine, Ak-Taine, y otros, es un frmaco anestsico tpico del grupo amino steres. Est indicado para su uso como anestsico oftlmico, para reducir el dolor y el malestar en el ojo.
O H2N O Proximetacana O N
17
W. Rivera M.
wlbrtrivera@gmail.com
UATF
Proponer un diseo de sntesis para este anestsico, partiendo de materiales simples y asequibles. Anlisis retrosinttico. La desconexin inicial acilo-oxgeno de la proximetacana, conduce nuevamente a un cido m-aminobenzoico, con un sustituyente alcxido en la posicin para y un aminoalcohol que se forma a partir de la amina y epxido correspondientes.
O O H2N nPrO O Et N C-O Et nPrO IGF O O 2N nPrO Br C-O IGF OH nPrO O 2N RGF nPrO RGF H2N Et Cl O C-N Et
+ HO
+
Et HN Et
Proximetacana
+
Sntesis de la proximetacana:
OH 1) NaOH 2) CH3CH2CH2Br nPrO 1) CH3Cl/AlCl 3 2) HNO3/H 2SO4
Na O
nPrO
3) H 2/Ptl
O OH
H2N nPrO Et HN Et
H2N nPrO
Proximetacana
a9). Ortocana. La ortocana es otro anestsico local, proponer un plan de sntesis para esta molcula, a partir de materiales simples y asequibles.
O H2N HO Ortocana O
Anlisis retrosinttico: Se inicia con la desconexin del enlace acilo- oxgeno de la funcin ster, para formar el grupo carboxilo a partir de la oxidacin del grupo metileno, se tiene que desactivar el grupo amino, a su precursor grupo nitro y el OH, protegerlo como un ter benclico. Es imposible pensar en oxidar el grupo metilo del benceno estando presentes los grupos amino y oxidrilo, que son mucho ms reactivos y formara quinonas.
O H2N HO Ortocana IGF HO BnO O C-O H2N HO RGF BnO HO
18
wlbrtrivera@gmail.com
1) BnCl/NaOH 2) CH3Cl/AlCl 3 HO 3) HNO3/H 2SO 4 O H2N HO Ortocana O HO piridina HO H2N O 2N BnO 1) KMnO 4/OH 2) H
+ -
UATF
O 2N BnO O Cl SOCl 2 H2N HO COOH Sn/HCl O OH
+
IGF
AGF
C-C
Cl
COOH
Fe/HCl
NO2
19
W. Rivera M.
wlbrtrivera@gmail.com
UATF
a11). Procana. La procana (novocana) es un anestsico local, utilizado O principalmente en las inyecciones intramusculares y tambin se utiliza en O odontologa. Fue sintetizada en 1905 por Alfred Einhorn (1856-1917). N Proponer un diseo de sntesis, para este frmaco, a partir de materiales H2N Procana simples y asequibles. Anlisis retrosinttico: La desconexin inicial ms adecuada, es la de acilo-oxgeno. El aminoalcohol requerido se forma por la apertura de un epxido con la amina secundaria. El cido para- aminobenzoico, requiere de la alquilacin del benceno con el propenilo.
O O H2N Procana O Cl CH(CH3)2 H2N O CH(CH3)2 IGF Et N Et Cl IGF H2N CH2CH(CH3)2 RGF C-O OH Et N Et Et C-N O
HN
Et
NO2
Sntesis de la procana:
O (CH3)2CHCH2COCl AlCl 3 1) Zn(Hg)/HCl 2) HNO3/H 2SO 4 NO2 Cl O O H2N Procana Et N Et piridina OH Et N Et O Et HN Et H2N KMnO 4/OH calor 2) H O SOCl 2 ter H2N COOH
+ -
COOH O 2N
Fe/HCl
a12). Cloroprocaina. La cloroprocana (cuyo nombre comercial es Nesacaine, Nesacaine-MPF), en la forma de sal de clorhidrato de los nombres de marcas antes mencionadas, es un anestsico local. Proponer un diseo de sntesis a partir de materiales simples y asequibles
O O H2N Cl Cloroprocana N
Anlisis retrosinttico: Las desconexiones utilizadas en las anteriores sntesis orientan la presente. O O Et Sin embargo es N O Cl C-O O Et necesario resaltar + HN +HO N H2N Cl que el para H2N Cl + IGF N2 Cl Cloroprocana COOH CN aminobenzoico, COOH NH2 Cl Cl IGF Cl Cl IGF IGF Cl clorado en su IGF posicin orto, NO2 NO2 NO2 requiere de una NH2 NO2 NHCOCH3 NH2 NHCOCH3 NHCOCH3 estrategia que RGF RGF RGF Cl garantice la formacin de este NO2 NO2 ismero.
20
W. Rivera M.
wlbrtrivera@gmail.com
UATF
Aqu, se presenta una segunda alternativa, para la formacin del cido para-aminobenzoico que no utiliza el grupo isopropilo.
NH2 1) Ac 2O NHCOCH3 1) Cl2/AlCl 3 2) OH /H NO2
+
CN Cl H3O
+
COOH Cl
Sntesis de la cloroprocana
2) HNO3/H 2SO4
NO2
Fe/HCl COOH Cl
NO2
SOCl 2
O O H2N Cl
Et N Et piridina
H2N
Cl Et O Et NH2 Et HN Et
Cloroprocana
HO
a13). Tetracana. La tetracana (conocida tambin como ametocana, pontocana y dicana) es un anestsico local potente. Se utiliza mayormente por va tpica en oftalmologa. Proponer un plan para su sntesis, a partir de materiales simples y asequibles Anlisis retrosinttico: La tetracana es un ster amnico, derivado del cido paminobenzoico
NH Tetracaina IGF COOH N C-N HOOC CHO COOH IGF IGF RGF O IGF NH O O O N C-O NH O Cl
O O NH Tetracana N
HO C-N
O OH
HN
+
NH2
C-C
(CH3)2CHCH2COCl
NO2
NO2
Sntesis de la tetracana: Puede utilizarse el tolueno, malonato de dietilo y alcohol etlico como materiales simples de partida.
HOOC O COCl AlCl 3 1) Zn(Hg)/HCl 2) HNO3/H 2SO 4 NO2 O Cl O O NH Tetracaina N piridina O HO N NH NH 1) H 2/Pd 2) SOCl 2 N NH2 O OH 1) CrO3/H 2SO4 2) Fe/HCl CHO
21
W. Rivera M.
wlbrtrivera@gmail.com
O O H2N Butacana
UATF
N nBu
a14). Butacana.. La butacaina es otro anestsico local, proponer un diseo de sntesis para la misma, a partir de materiales simples
nBu
Anlisis retrosinttico: La desconexin inicial del enlace acilo-oxgeno del grupo ster, promueve la presencia del cido p-aminobenzoico y un aminoalcohol como molculas precursoras.
O O O H2N Butacana CH(CH3)2 IGF O 2N N nBu C-O H2N COOH IGF H2N NO2 CH3CHO + HCHO 1,3-diO O O H Cl
El cido paminobenzoico se prepara a partir del benceno pasando por el isopropilbenceno por las razones explicadas abundantemente hasta el momento.
nBu
HO
nBu
IGF O OH O
nBu C-N
RGF
CH2CH(CH3)2
RGF
HN
nBu AGF O
nBu
O NH HCHO O N
IGF
NH3 O
2 C-N
HN
Sntesis de la butacana: La acetona y el benceno son los materiales de partida simples y asequibles
O HCHO N NH
1) CH3I exc. 2) Ag 2O, H 2O 3) calor 4) NH3 COOH O SOCl 2 ter NH2 H2N Cl HN O
nBu
nBu
nBu
nBu
a15). Risocana. La risocaina (propyl 4-aminobenzoate) es un anestsico O local. Proponer una ruta de sntesis, para este frmaco, a partir de materiales H2N simples y asequibles Risocana Anlisis retrosinttico: La desconexin acilo-oxgeno, genera el cido aminobenzoico y el propanol como molculas precursoras, que son preparadas por uno de los caminos anteriormente explicados y discutido para el c. p-aminobenzoico. El alcohol se prepara a partir del epxido con el Grignard.
O O H2N O HO
CH3MgBr O
+
H2N
Risocana
OH
O IGF OH
RGF
CH2CH(CH3)2
IGF
O 2N
22
wlbrtrivera@gmail.com
Na2Cr2O7/H
+
UATF
O
OH O 2N
Fe/HCl O
SOCl 2 H2N
OH
CH3MgBr
a16). Propoxicana. La propoxicana, es un anestsico local. Proponer un diseo de sntesis, para esta molcula, a partir de materiales simples y asequibles.
H2N
O O Propoxicana N
Et
C-N Et O
Et
Anlisis retrosinttico:
+
OnPr O
HN
Et
+
OnPr O Cl IGF OH H2N OnPr CH(CH3)2 O 2N IGF OnPr O OH
+
O 2N CH2CH(CH3)2 O 2N
SO 3H
RGF O 2N NO2
RGF O
Sntesis de la propoxicana
1)
O AlCl 3Cl
OK
- +
OnPr Br
H2N
Propoxicana
HO
HN
a17). Dimetocana. La dimetocaina, conocida como larocaina, es un anestsico local con propiedades estimulantes que algunos estudios muestran de ser casi tan potente como la cocana. Proponer un plan de sntesis para esta molcula.
O O H2N Dimetocana N
23
W. Rivera M.
wlbrtrivera@gmail.com
UATF
Anlisis retrosinttico: La desconexin acilo-oxgeno, genera dos molculas precursoras. El cido paminobenzoico, se preparar a partir del isopropilbenceno. El aminoalcohol, por la cantidad de grupos metilo, se puede relacionar a la multialquilacin del acetoacetato de dietilo, que por descarboxilacin y reduccin, generar el aminoalcohol necesario. Sntesis de la dimetocaina:
O Et C - O O H2N Dimetocana O OH IGF O 2N IGF H2N EtO N Et H2N IGF O OH EtO O Et N Et O IGF O HO O C-C OEt EtO O 2 CH3Br C-N HCHO O Et Cl
HO
N Et IGF
CH2CH(CH3)2 RGF
CH2CH(CH3)2 IGF
Et Et
+
Et HN Et
RGF NO2 HO O
O O OH IGF EtO
O OEt
O EtO
O OEt
O HO EtOH/H
+
O EtO
EtONa HO N LiAlH 4 EtO Et Py O Et Cl SOCl 2 H2N NH2 COOH 1) (CH3)2CHCOCl/AlCl 3 2) Zn(Hg)/HCl 3) HNO3/H 2SO4 4) CrO3/H 2SO4 5) Fe/HCl O N
O O H2N Dimetocana N
a18). Butetamina. La butetamina es un anestsico local. Cul es una posible ruta de sntesis para la misma? La sntesis debe partir de materiales simples y asequibles.
O O H2N
H N
Butetamina
Anlisis retrosinttico: La amina secundaria en la estructura de la butetamina, impide que la primera desconexin pueda efectuarse por el enlace acilo oxgeno del ster. Puede postularse una sntesis de acuerdo al siguiente esquema de desconexiones
O HO NC H O O H2N H N Br N HO H2N
+
H N
+
H2N
O O Na
+
COOH H2N
24
W. Rivera M.
wlbrtrivera@gmail.com
UATF
Las reacciones ya han sido discutidas en la sntesis de los anteriores anestsicos, por lo cual se recurrir a otra estrategia, cuyas bondades debern ser debidamente evaluadas a la luz de los mecanismos de reaccin generalmente aceptados.
O O H2N H N Butetamina O OH IGF COOH H2N CH2CH(CH3)2 IGF RGF IGF H2N CH2CH(CH3)2 RGF Cl AGF H2N O O O N C-O
HO
N C-N NH2 O
HO O
+ +
NH3
H IGF
OH
Sntesis de la butetamna:
O O OEt O O H2N O O H2N N H2/Pd,C Piridina H2N SOCl 2 O OH H2N Fe/HCl COOH 1) (CH3)2CHCOCl/AlCl 3 2) Zn(Hg)/HCl 3) HNO3/H 2SO4 + 4) Na2Cr2O7/H NO2 Cl OEt 1) EtONa 2) 2 CH3Br O OEt O OEt
+ 1) H 3O /calor O
NaBH3CN OEt O
O H HO N NH2
2) EtOH/H
HO
H N
Butetamina
25
W. Rivera M.
wlbrtrivera@gmail.com
UATF
a19). Lidocana. La Lidocaina, (DCI), xilocana es un anestsico local comn y antiarrtmico. La lidocana es usada en forma tpica para aliviar la comezn, ardor y dolor de las inflamaciones de la piel. Es un anestsico inyectable en odontologa o un anestsico local. Proponer un plan de sntesis para la misma. Anlisis retrosinttico:
H N O Lidocana NHCOCH3 HO3S HO3S RGF N C N AGF NHCOCH3 RGF
-
NH O
Lidocana
H NH EtO O
C N O
EtO
Br
+
NH2
HN
Sntesis de la Lidocana:
NHCOCH3 4) H 2SO4
NHCOCH3
H N
H3 O
EtO O
Br
+
NH O
HN
a20). Mepivacana. La mepivacana es un anestsico local del tipo amida, es de accin ms rpida que la procana, pero su efecto anestsico es mas corta que la de la procana. Como la mayora de loa anestsicos se suministra como sal de clorhidrato de racemato. Anlisis retrosinttico: La desconexin inicial por el enlace amdico, genera dos molculas precursoras, una de las cuales, la 2,6dimetilanilina ya fue sintetizada en la MOb a19.
NH3 CHO
Mepivacana
HO O NHCOCH3
HO O NHCOCH3
N H
26
wlbrtrivera@gmail.com
UATF
OEt
1) NH3, KCN, H 2O 2) H 3O
+
HO NH O N O
HO HCl O NHCOCH3
O NH2
1) Ac 2O 2) H 2SO 4 3) 2 CH3Cl/AlCl 3
NH2 Mepivacana
H3O
SO3H
a21). Etidocana. La etidocana, comercializada bajo el nombre comercial de duranest, es un anestsico local que se administra por inyeccin y tiene una larga duracin de su actividad, proponer un plan de sntesis para la misma, a partir de materiales simples y asequibles.
HN O N HO N
NH O
Etidocana
Anlisis retrosinttico:
+
O OEt
Br HO NH O Etidocana O N N NC N
+
NH2 HO3S
NHCOCH3
NHCOCH3
NHCOCH3 H2N
SO3H
Sntesis de la etidocana
OEt O
NH2 HN
NaBH4 O N HO N PBr 3
KCN NC N
Br
NH O
Etidocana
2) Fe/HCl 3) Ac 2O 4) H 2SO 4 SO 3H
27
W. Rivera M.
wlbrtrivera@gmail.com
O OCH 3
UATF
NH S NH O Articana
a22). Articana. La articana es un anestsico local dental. Es el anestsico local ms utilizado en varios pases europeos, proponer un diseo de sntesis para este frmaco.
Anlisis retrosinttico: La desconexin por el enlace amdico, genera los equivalentes sintticos 3amino-4-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo y el cido 2-(propilamino) propanoico. Se postula que el grupo amino del derivado de tiofeno se forma a partir de un grupo nitro y la posterior desconexin simultnea de los enlaces C-S del anillo, permite vislumbrar el compuesto dicarbonlico utilizado para su preparacin. El grupo nitro, luego es aprovechado para generar un nuclefilo que se condensa con el oxalato de dimetilo por una reaccin del tipo Claisen. El cido carboxlico se habr formado a partir de la hidrlisis del nitrilo, aspecto que permite postular otra amida como molcula precursora y la misma se vincula a un ster y una amina como materiales de partida.
O OCH 3
H2N
O NH OH O NH NH
HO NH
Br NH
O S OCH 3 NH O NH S O
Cl
NC NH
O S OCH 3
P 2S 5 OCH 3
Articana
NH2
NO2 O
+
Br
O H3CO OCH 3
Sntesis de la articana:
O OCH 3
H2N
O NH
NaBH4
HO NH
PBr 3
NH KCN
OH NH O OCH 3 Br NO2 H O
H3O
NC NH
NO2
a23). Bupivacana. La bupivacana (Rinn), es un frmaco anestsico local de duracin prolongada en su efecto, proponer un diseo de sntesis para la misma, partiendo de materiales simples y asequibles.
NH O Bupivacana
Anlisis retrosinttico: Las molculas precursoras, presentan estructuras, para cuyas Sntesis se tienen orientaciones
28
W. Rivera M.
NH O Bupivacana
wlbrtrivera@gmail.com
NH2 N HO O NHCOCH3 HOOC HO3S KCN NHCOCH3 HO3S NH2 NH3 NH2 O H HO O N O Br N HO O N H
UATF
+
OH
+
H O O H
EtMgBr
1,5 diCO H O
Sntesis de la bupivacana
CH3CHO H O EtONa H O O H
1) NH3, KCN 2) H 3O
+
H2/Pd HO O N
HO O Br
N H
Cl NH O Bupivacana O N piridina
SOCl 2 N
HO O
NH2
H3O
NH2
HO3S
a24). Prilocana. La prilocana es un anestsico local muy utilizado en su forma inyectable en odontologa. Tambin se combina a menudo con lidocana como preparacin para la anestesia cutnea (lidocana/prilocana o EMLA). Proponer un plan de sntesis para la prilocana, a partir de materiales simples y asequibles. Anlisis retrosinttico:
HCN
NH
NH
O Prilocana
NH2
CHO
HO NH O Prilocana NH
NH O NH2
NHCOCH3 HO3S
Sntesis de la prilocana:
NH2 1) Ac 2O 2) H 2SO4 3) CH3Cl/AlCl 3 HO3S H3O NC NH2
+
NHCOCH3
H3O
NH2 NH NH
OHC O HO O HO O
NH2 Reduc
NH
Prilocana
29
W. Rivera M.
wlbrtrivera@gmail.com
O O N NH
UATF
a25). Cincocaina. La cincocaina (o dibucana) es un anestsico local del tipo amino amida. Es el ingrediente activo en algunas cremas para tratar las hemorroides. Proponer un diseo de sntesis para este frmaco. Anlisis retrosinttico:
O O N N Cincocana OH O O O HN OEt O HN O O HN OEt HO Br NH N O H2N
Cincocana
O 2N
HN
O 2N O OEt
O O O N OEt N
OEt
O H
OEt H2N O
OEt
Sntesis de la cincocana:
O O OEt HN
O HO OEt N
O OEt
a26). Ropivacana. La ropivacana es un anestsico local sintetizado posteriormente a la bupivacana y en realidad se trata del racemato enantimero S-clorhidrato de ropivacana
NH O
Ropivacana
Se afirma que presenta menos cardiotoxicidad que la bupivacana. Proponer un diseo de sntesis para este frmaco.
30
wlbrtrivera@gmail.com
NH4Cl
UATF
+
EtO
OHC EtO
NC
N H
HO O
N H
+
NH2 AGF NHCOCH3 RGF HO3S NHCOCH3 IGF NH2 RGF NHCOCH3
Sntesis de la ropivacana:
EtO
CHO O OHC EtONa EtO EtO NH O Ropivacana N O NH2 NH4Cl O KCN NC N H O H3O
HO O
N H
CH3CH2CHO Ni-Raney
EtO O
EtOH N H H
+
H3O
NHCOCH3
1) Ac 2O 2) H 2SO4 3) 2 CH3Cl/AlCl 3
HO3S
a27). Trimecana. La trimecaina, es un compuesto orgnico utilizado como anestsico local y antiarrtmico cardial. Es un polvo blanco cristalino soluble en agua y etanol. Proponer un plan de sntesis para este frmaco. Anlisis retrosinttico
NH O
Trimecana
NH O
NH2
HO
+
NHCOCH3 RGF
N O
NH
HCHO
HCN
NH2
Sntesis de la trimecana:
HNO3/H 2SO 4
NO2 Fe/HCl NH2 Ac 2O NHCOCH3 AlCl 3 CH3Cl exc NH2 NH O Trimecana N HO O HCN N NH HCHO H3O
+
NHCOCH3
31
W. Rivera M.
wlbrtrivera@gmail.com
OH O N N Oxetacana O N
UATF
a28). Oxetacana. La oxetacaina, tambin conocida como oxethazaina, es un anestsico local potente. Se administra por va oral (por lo general en combinacin con un anticido) para el alivio del dolor asociado con la enfermedad de lcera.
Tambin se utiliza por va tpica en el tratamiento del dolor de hemorroides. Proponer un plan de sntesis para este frmaco Anlisis retrosinttico: Primero de desconecta el alcohol y luego se sigue con la funcin amida. Al ser la amina muy sustituida en el carbono al que est unido, se puede bosquejar la preparacin de estas molculas precursoras a travs de un nitroderivado adecuado, como puede verse en el anlisis retrosinttico siguiente:
OH CH3 H3C N O N O N CH3 CH3 CH3 H3C N CH3 O NH O N CH3 CH3 CH3
Br CH3 2
O Cl NH
O Cl
O NH OH
O
HO
NH
OH
HO
NO 2
NO 2
CHO
CH 3NO 2
Sntesis de la oxetacana:
CH 3NO 2 CHO EtONa NO 2 Mg M eOH NO 2 2 CH3Cl EtONa H3C CH3 NO 2 Fe/HCl
CH3 CH3 H3C N CH3 O NH O N CH3 CH3 CH3 Cl SOCl2 O OH CH3 H3C N CH3 O N O N CH3 Oxetacana CH3 CH3 HO NH O OH Cr 2O 2 HO H
+
Br CH3
2 O NH O Cl H3C NH CH3
NH
NH 3(l ) OH 2
32
W. Rivera M.
wlbrtrivera@gmail.com
UATF
Anlisis retrosinttico: La estructura de la cetoamina, permite proponer una desconexin vinculada a la reaccin de Mannich (cetona metlica + formaldehdo + amina secundaria). Las desconexiones posteriores de las molculas precursoras, estn relacionadas con reacciones qumicas, relativamente simples y de alto rendimiento.
O N H3C O Diclonina H3C CH3 O HCHO O OEt CH2 OEt H3C H3C COOEt H3C COOEt EtO O O OEt H3C O O CH3 HCHO
+
HN
O NH O
+
O H3C
NH 3(l )
+ HO
Br
SO3H
+
OEt O H3C CHO
H3C
COOEt
Sntesis de la diclonina:
1) H3O H3C CHO H3C COOEt CH3 COOEt H 2/Pd,C CH3 COOEt
+
OH
EtONa/EtOH
CH3
O OEt
+
CH2
OEt
33
W. Rivera M.
wlbrtrivera@gmail.com
UATF
a30). Promocana. La pramocaina (tambin conocida como O N O pramoxina), es un anestsico tpico utilizado como antipruriginoso. Su clorhidrato es soluble en agua y por tanto ms O fcilmente absorbido por la piel. Proponer un diseo de sntesis para esta molcula a partir de materiales simples y asequibles Anlisis retrosinttico:
H3C O O O N H3C Pramocana OH CH3 O NH2 O CH 3CH 2MgBr NO 2 OH O O Br O
CH3
HN
Br
H3C
Br
+
HO
OH Br Br NH2
+
Br
H3C
OH
O O
Sntesis de la pramocana
NH2 KM nO 4 H 2SO4
O NaHSO3
OH
H3C OH CH3 Br Br O
Br OH
Br
a31). Ciclometicana. La ciclometicaina es un analgsico local, proponer una ruta de sntesis para este frmaco.
O O O O H3C Ciclometicana O O O OH HO O O CH3 CHO HO 3S OH O EtO O O OH N O
O O O H3C N
Anlisis retrosinttico:
Cl
HO H3C
O H3C
+ Cl
HN H3C
CH3
+
CH3
+C H
3
34
wlbrtrivera@gmail.com
UATF
+HC
3
EtONa CHO
O CH3
OH
KOH fusin + 2) H
SO3H
N H3C O EtO
H3O
HO
EtONa CH2
+HC
3
a32). Fenacana. La fenacana, es un anestsico local. Proponer un plan de sntesis, para el mismo.
H3C O
H N N CH3
CH3
Anlisis retrosinttico: La posicin del enlace imnico, sugiere que la primera desconexin pase por la formacin de la misma, lo que origina como molculas precursoras un cloruro de imidoilo y un nuclefilo que resulta ser un derivado de la anilina. El cloruro de imidoilo se forma a partir de la acetanilida con cloruro de tionilo y trifenilfosfina en CCl4.
H N N CH3 Fenacana CH3 O CH3 O HO O O CH3 CH3 O CH3 NO 2 O Cl H3C CH3 O CH3 O H NH CH3
Cl
CH3 O
H3C
O CH3
Br H3C
+
HO O CH3 O CH3 OH
35
wlbrtrivera@gmail.com
CH3 1) NaOH 2) CH3CH 2Br OH O CH3 Cr 2O 3 H 2SO4 O CH3 CH3 Cl H CH3 O N N CH3 Fenacana piri dina CH3 O CH3 O OH 1) NaOH 2) CH3CH 2Br H3C O NH2 Fe HCl CH3 O N SOCl2 CH3 O Ph3P/CCl4 H3C NH O CH3 O HO O SOCl2 Cl O
UATF
CH3
2) KOH/calor
NO 2 HNO 3 H 2SO4
a33). Bucricana. La bucricana, es otro anestsico local, proponer un diseo de sntesis para este frmaco, partiendo de materiales simples y asequibles.
HN
CH3
Anlisis retrosinttico:
HN
CH3
HN
CH3
NH2 O
+
N Bucricana NO 2 O N O 2N O N NO 2
Cl
CH3 O
HO
CH3
+
NH2 Br O NH2 CH3 NH2 HO 3S O CH3 NHCOCH3 O N OHC H3C O
CHO CH3
NHCOCH3
HO 3S
Sntesis de la bucricana:
H3C
NHCOCH3 H 3O
+
NO 2
NH2
HO 3S NO 2 Fe EtONa N N O 2N O
O N Cl O CH3
HCl
H 2/Pd
36
W. Rivera M.
wlbrtrivera@gmail.com
UATF
H N O O
N O O NH
Anlisis retrosinttico:
H N O O
N O NH 2
N NH2 Cl O O Cl O O Cl 2 O Cl
HO
O Diperodn
OH
Br
+
N H CH2
CH2
H N O O
N O O Diperodn NH
O O
CH3
Anlisis retrosinttico:
O O H3C N CH3 CH3 O Br H3C H3C CH3 CH3 O HO CH3 CH3
N H3C O
+ HN
H3C
CH3
H3C Ketocana
CH3 O
O HO CH3 CH3
+
CH3
Cl
37
wlbrtrivera@gmail.com
UATF
O O SOCl2 HO CH3 Cl CH3 Al Cl3 Br2 CH3 CH 3COOH H3C O Br HO N H3C CH3 CH3 O HN H3C H3C CH3 CH3 O
CH3
O O
CH3
Ketocana
a36). Mirtecana. La mirtecana, es un anestsico local utilizado en la veterinaria. Proponer un diseo para su sntesis.
H3C N
Anlisis retrosinttico:
H CH3 H H3C H3C N O M irtecana O O CH3 CH3 H2C OH H2C OT s O O CH3 CH3 H2C OAc H2C OAc H2C OAc O OAc H3C N CH3 OAc H2C CH3 O CH3 H3C O CH3 EtO CH3 H3C H3C H3C H3C O CH3 CH3 H2C N OH H CH3 CH3 H Br NH O CH3 CH3 HO CH3 Br CH3
CH3 CH3
+O
CH3
+
O OAc
O H3C
38
wlbrtrivera@gmail.com
UATF
CH 3I EtONa H2C
CH3
CH3 CH3
OH
+
Br
CH3 H CH3
a37). Quinisocana. La quinisocana, tambin denominada dimetisoquina, es un anestsico local. Proponer un plan de sntesis para la misma, a partir de materiales simples y asequibles. Anlisis retrosinttico:
CH3 N N O N CH3 OH CH3 Br CH3 HO
CH3 N O CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH 2Cl
CHO
+
NO 2
CH3
T l (CF3COO)2
CN
COOH
COOH CH2
CH 2OH
CH 3NO 2 + HCHO
NO 2
39
W. Rivera M.
wlbrtrivera@gmail.com
UATF
Sntesis de la quinisocana:
CH 2OH T l (CF3COO)3 25 T l (CF3COO)2 CH 2OH CuCN DM F CN COOH H 2O/OH /H CH3 CH3 NH O 1) Fe/HCl 2) H , calor O
+ +
CH 2OH H 3O
CH 2Cl
CH3 NO 2
NO 2
CHO
COOH OH (CH 3CH 2CH 2)2CuLi CH2 NO 2 CH3 1) NaOH 2) Br PBr3 N CH3 HN N CH3 O O Quinosicana CH3 N CH3
CH 3NO 2 + HCHO
EtONa
N OH HO
CH3 CH3
CH3
CH3
CH3
40