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com
73
H. Sustancias de Abuso
ANFETAMINAS
Meghan B. Spyres y David H. Jang
O NUEVA HAMPSHIRE
CH3
H2C
CH3
O 4-bromo-2,5-metoxifeniletilamina (2CB) eran populares en los clubes nocturnos del Medio
Metilendioximetanfetamina
OH
HO
CH3
NUEVA HAMPSHIRE
CH3
NUEVA HAMPSHIRE
CH3
HO
Metanfetamina epinefrina
HISTORIA Y EPIDEMIOLOGIA
La anfetamina se sintetizó por primera vez en 1887, pero se perdió esencialmente hasta la
década de 1920, cuando surgieron preocupaciones sobre el suministro de efedrina para el
tratamiento del asma.67El intento de sintetizar efedrina condujo al redescubrimiento de la
dextroanfetamina en los Estados Unidos y la metanfetamina (d-clorhidrato de
fenilisopropilmetilamina) en Japón. La anfetamina fue comercializada por primera vez por
Smith, Kline y French en 1932 como el descongestionante nasal Benzedrine. Tanto la
anfetamina como la metanfetamina se suministraron como estimulantes para soldados y
prisioneros de guerra durante la Segunda Guerra Mundial. Las tabletas de anfetamina
estuvieron disponibles más tarde en 1935 para el tratamiento de la narcolepsia y se
recomendaron como anorexiantes en 1938.17
Los efectos estimulantes y eufóricos de la anfetamina se reconocieron de
inmediato, y el abuso se informó ya en 1940.74Como resultado, los inhaladores de
bencedrina fueron prohibidos por la Administración de Drogas y Alimentos de los
Estados Unidos (FDA) en 1959. Desde 1950 hasta la década de 1970, hubo períodos
esporádicos de uso y abuso generalizado de anfetaminas en los Estados Unidos. En la
década de 1960 y principios de la de 1970, varias anfetaminas como la
metilendioxianfetamina (MDA), paraca-metoxianfetamina (PMA), yparaca
-metoximetanfetamina (PMMA) se popularizaron como alucinógenos.97,127La Ley de
Sustancias Controladas de 1970 colocó las anfetaminas en la Lista II para evitar el
desvío de anfetaminas farmacéuticas para usos no medicinales. Posteriormente
disminuyó el uso indebido de anfetaminas.136
En la década de 1980, el uso de derivados metilendioxi de anfetamina y
metanfetamina surgió y eludió las regulaciones existentes. Los más
conocidos de estos derivados fueron la 3,4-metilendioximetanfetamina
(MDMA) y la 3,4-metilendioximetanfetamina (MDEA).6
Desde fines de la década de 1980, un dramático resurgimiento del abuso de metanfetamina
se ha extendido por gran parte de los Estados Unidos. Una preparación de alta pureza de
clorhidrato de metanfetamina se comercializó ilegalmente en una gran forma cristalina
denominada "hielo" por los abusadores.46Las muertes relacionadas con la metanfetamina en
los Estados Unidos aumentaron durante la década de 1990, inicialmente a varios cientos por
año. De 2010 a 2014, las muertes relacionadas con la metanfetamina se duplicaron de 1388 a
3728 por año.171Los hombres que tienen sexo con hombres en la ciudad de Nueva York (y
quizás en otros lugares) siguen siendo una población específica en riesgo, con una
prevalencia persistentemente alta de uso de metanfetamina.72La facilidad y el bajo costo de
la síntesis de metanfetamina fomentan el establecimiento de laboratorios clandestinos
ilegales en los Estados Unidos.72Desde el
mediados de la década de 1990, la MDMA ha sido ampliamente utilizada por estudiantes
universitarios y adolescentes en grandes reuniones, conocidas como fiestas "rave" o
"techno", en Europa y Estados Unidos.134La metcatinona (una sustancia derivada del khat) y la
Oeste de los Estados Unidos en la década de 1990, pero su uso no estaba generalizado.59,62
Las catinonas sintéticas se venden actualmente como "sales de baño" o "euforizantes
legales" para eludir las leyes existentes, lo que resulta en toxicidad grave y muertes.31
Recientemente, las anfetaminas más antiguas como PMA y PMMA resurgieron,
con nuevos informes de toxicidad y muertes.102
FARMACOLOGÍA
Anfetaminaes el acrónimo de β-fenilisopropilamina racémica. La anfetamina es
representativa de un grupo más amplio de compuestos con una estructura de
feniletilamina compartida, que es un término más preciso. Son posibles
numerosas sustituciones en el esqueleto de feniletilamina, lo que da como
resultado una variedad de xenobióticos, algunos con propiedades únicas. A los
efectos de este capítulo, todas las feniletilaminas, incluso aquellas que no son
en realidad anfetaminas, se denominaránanfetaminaspor simplicidad, y el
nombre anfetaminase refiere específicamente a β-fenilisopropilamina.
Los efectos farmacológicos de las anfetaminas son complejos, pero su principal
mecanismo de acción es la liberación de aminas biogénicas. La liberación de
catecolaminas de las terminales presinápticas, en particular dopamina y
norepinefrina, conduce a un estado hiperadrenérgico, pero la liberación de
serotonina favorece un estado serotoninérgico. Aunque existen modelos mecánicos
contradictorios de la inducción de anfetamina de la liberación de catecolaminas, estos
resultados variables están directamente relacionados con las diferentes
concentraciones de anfetamina utilizadas en los modelos experimentales. Nuestra
comprensión del mecanismo de acción de las anfetaminas se basa en las neuronas
dopaminérgicas; mecanismos similares ocurren con la norepinefrina y la serotonina.
Existen dos reservas de almacenamiento para la dopamina en las terminales
presinápticas: la reserva vesicular y la reserva citoplasmática. El almacenamiento
vesicular de dopamina y otras aminas biogénicas se mantiene por el ambiente ácido
dentro de las vesículas y la persistencia de un gradiente eléctrico estabilizador dentro
del citoplasma. Este ambiente es mantenido por un sistema de transporte de
protones activo dependiente de trifosfato de adenosina.115,145
Las anfetaminas entran en la célula nerviosa por difusión pasiva o por intercambio de
difusión a través de un transportador de recaptación que depende parcialmente de la dosis.
A bajas concentraciones, las anfetaminas ingresan a la célula por intercambio de difusión en
el transportador de recaptación de dopamina y provocan la liberación de dopamina del
conjunto citoplasmático. En concentraciones moderadas, las anfetaminas se difunden
pasivamente a través de la membrana terminal presináptica e interactúan con el
transportador de neurotransmisores en la membrana vesicular para provocar la liberación
de intercambio de dopamina en el citoplasma. Posteriormente, la dopamina se libera en la
sinapsis por transporte inverso en el sitio de recaptación de dopamina.145,170A altas
concentraciones, se invoca un mecanismo adicional a medida que las anfetaminas se
difunden a través de las membranas celulares y vesiculares. Debido a que las anfetaminas
son bases, alcalinizan las vesículas, lo que reduce el gradiente de pH necesario para la
integridad de las vesículas, lo que da como resultado la liberación de dopamina de las
vesículas y el envío a la sinapsis por transporte inverso (cap. 13 yFigura 73-1).161,162Las
anfetaminas también bloquean la recaptación de aminas biogénicas por inhibición
competitiva.68,181Sin embargo, la contribución de esto a los efectos clínicos finales es
probablemente menor. estructural de la anfetamina
1099
1100 PARTE C•T

célula presináptica

tirosina
tirosina
hidroxilasa

Dopa

AADC

AD
DOPGAL
MAO
nordeste
6

3 nordeste

dopamina RED
norepinefrina 4
Anfetamina
N / A+ nordeste

1 2

GRAMO GRAMO

SNC: excitación
SNP:
SNC: inhibición broncodilatación,
SNP:vasoconstricción aumento del pulso
vasodilatación

Neurona postsináptica u órgano terminal

FIGURA 73-1.Terminación nerviosa noradrenérgica. La membrana postsináptica representa un órgano final u otra neurona en el sistema nervioso central (SNC). El principal
mecanismo de acción de la anfetamina es la liberación de catecolaminas, particularmente dopamina (DA) y norepinefrina (NE), desde las terminales presinápticas. Existen dos
depósitos de almacenamiento para DA en las terminales presinápticas: el depósito vesicular y el depósito citoplasmático. El almacenamiento vesicular de DA y otras aminas
biogénicas se mantiene por el ambiente ácido dentro de las vesículas y la persistencia de un gradiente eléctrico estabilizador con respecto al citoplasma.(1, 2)Activar o
antagonizar los receptores adrenérgicos α y β postsinápticos.(3)Las anfetaminas liberan DA o NE del conjunto citoplásmico por difusión de intercambio en el sitio del
transportador de captación de DA en la membrana.(4)Las anfetaminas se difunden a través de la membrana terminal presináptica e interactúan con el transportador de
neurotransmisores en la membrana vesicular para provocar la liberación de intercambio de DA o NE en el citoplasma. Posteriormente, la DA se libera en la sinapsis por
transporte inverso en el sitio de captación de DA.(5)La anfetamina se difunde a través de las membranas celulares y vesiculares, alcalinizando las vesículas y permitiendo que
la dopamina se libere de las vesículas y llegue a la sinapsis por transporte inverso.(6)Inhibir la monoamino oxidasa (MAO) para prevenir la degradación de NE; o inhibiendo la
catecol-O-metiltransferasa (COMT) para prevenir la degradación de NE. AADC = L-aminoácido aromático descarboxilasa; DOPGAL = 3,4-dihidroxifenilglicoaldehído; G =
proteína G; NET = transportador de captación de norepinefrina de membrana; NME = normetanefrina;
SNP = sistema nervioso periférico.

la similitud con los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) derivados de la
anfetamina, como la tranilcipromina, explica su débil efecto IMAO, cuya importancia
clínica no está clara.131
La selectividad de unión a los transportadores de neurotransmisores determina
en gran medida la gama de efectos farmacológicos de una anfetamina en particular.
La afinidad de la MDMA por los transportadores de serotonina, por ejemplo, es 10
veces mayor que la de los transportadores de dopamina y norepinefrina. Con esta
alta afinidad por los transportadores de serotonina, la MDMA produce principalmente
efectos serotoninérgicos.64Otras anfetaminas predominantemente serotoninérgicas
incluyenparaca- metoxianfetamina y bromo-libélula (Cuadro 73-1).
Los efectos más identificables de las anfetaminas son los causados por la liberación
excesiva de aminas biogénicas y la estimulación resultante de varios receptores, incluidos los
receptores α-adrenérgicos, β-adrenérgicos, dopaminérgicos y serotoninérgicos. La mayoría
de las neuronas serotoninérgicas en el sistema nervioso central (SNC) están ubicadas en los
núcleos del rafe, que conecta el tronco encefálico con el resto del SNC a través de
proyecciones serotoninérgicas. Dentro del SNC,
La serotonina regula una amplia variedad de funciones, incluidas, entre otras, el estado de
ánimo, la memoria, la regulación de la temperatura, el sueño y el dolor.67La serotonina
también participa en la liberación de la hormona antidiurética, cuya liberación excesiva
conduce a la hiponatremia. Esto se asocia particularmente con las anfetaminas con potentes
efectos serotoninérgicos como la MDMA.73Los efectos adicionales de la serotonina incluyen
la regulación de la secreción de líquidos y el peristaltismo, así como la regulación de muchos
lechos vasculares, predominantemente a través de la vasoconstricción. A nivel periférico, las
acciones serotoninérgicas de las anfetaminas pueden provocar efectos similares a los
carcinoides.103,144
La noradrenalina es otro importante neurotransmisor fundamental para la
acción de las anfetaminas. La noradrenalina se encuentra en el SNC y también
se libera en la periferia de las fibras simpáticas posganglionares. El principal
núcleo noradrenérgico del SNC es el locus ceruleus. La liberación excesiva de
norepinefrina inducida por anfetaminas dentro del SNC da como resultado una
disminución de la fatiga y un aumento de la atención. Periféricamente, la
norepinefrina actúa sobre los receptores adrenérgicos (α y β), que median
 CAPITULO 73•ANFETAMINAS 1101

CUADRO 73-1Ejemplos de anfetaminas

Xenobiótico Manifestaciones clínicas Estructura

4-bromo-2,5-dimetoxianfetamina (DOB) Marcado efecto psicoactivo, potencia > mescalina Fantasía, OCH3
alteración del estado de ánimo
NUEVA HAMPSHIRE2

Agitación, exceso simpático Vendido

como papel impregnado, como LSD

CH3
hermano

OCH3

4-bromo-2,5-metoxifeniletilamina (2CB, MFT) Relajación OCH3

distorsión sensorial
NUEVA HAMPSHIRE2

Agitación

Alucinación
hermano

Potencia > mescalina

OCH3

Metcatinona (gato, Jeff, khat, efedrona) alucinaciones O

Exceso simpático NUEVA HAMPSHIRE

CH3
CH3

4-metil-2,5-dimetoxianfetamina (DOM/STP) (serenidad, tranquilidad, paz) Índice terapéutico estrecho Euforia, OCH3
distorsión de la percepción
NUEVA HAMPSHIRE2

Alucinaciones, exceso simpático

CH3
H3C
OCH3

3,4-Metilendioxianfetamina (MDA, droga del amor) Empatía, euforia O NUEVA HAMPSHIRE2

Agitación, delirio, alucinaciones, muerte H2C

O CH3
asociada con exceso simpático

3,4-metilendioxietanfetamina (MDEA, Eve) Comparable a MDMA O CH2

NUEVA HAMPSHIRE

Exceso simpático H2C

O CH3 CH3

3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA, Adam, molly, éxtasis, XTC) Psicoterapia “facilitadora”

O NUEVA HAMPSHIRE

CH3
Euforia, empatía Náuseas, H2C
O CH3
anorexia, ansiedad, insomnio

Exceso simpático

paraca-Metoxianfetamina (PMA) Alucinógeno potente NUEVA HAMPSHIRE2

Exceso simpático
CH3
H3CO

2,4,5-trimetoxianfetamina Similar a la mescalina H3CO NUEVA HAMPSHIRE2

CH3
H3CO
OCH3

LSD = dietilamida del ácido lisérgico.

vasoconstricción y aumento de la actividad cardíaca, lo que resulta en hipertensión y
taquicardia.
El aumento de dopamina en el SNC, particularmente en el neoestriado, media el
comportamiento estereotípico y otras actividades locomotoras, así como las vías de
recompensa.36La actividad de la dopamina en el neoestriado parece estar relacionada
con la liberación de glutamato y la inhibición de las neuronas eferentes del ácido γ-
aminobutírico (GABA).86La estimulación del sistema glutamatérgico contribuye
significativamente al comportamiento estereotípico, la actividad locomotora y la
neurotoxicidad de las anfetaminas.86,152,153Los efectos de la serotonina y la dopamina.
en el sistema mesolímbico alteran la percepción, provocan comportamiento psicótico y
anorexia.76,160
Modificación de Estructura
Las feniletilaminas son estructuras químicas con un esqueleto de grupo etilo que tiene un
grupo aromático y una amina terminal. Las sustituciones específicas realizadas en el
esqueleto de feniletilamina han dado lugar a una amplia variedad de nuevos fármacos, que
se describen más adelante. Las sustituciones en diferentes posiciones de la molécula de
feniletilamina alteran la farmacología general y los efectos clínicos de
1102 PARTE C•LA BASE CLÍNICA DE LA TOXICOLOGÍA MÉDICA
anfetaminas, como lo demuestran las observaciones tanto en animales como
en humanos. La sustitución de grupos grandes en el carbono α reduce los
efectos estimulantes y cardiovasculares de la anfetamina, pero permite la
retención de las propiedades anoréxicas (como la fentermina). Sustitución en el
paracaLa posición del anillo de fenilo aumenta los efectos alucinógenos o
serotoninérgicos de las anfetaminas (como enparaca-cloroanfetamina y
MDMA).60Si bien estas generalizaciones permiten comprender los efectos de las
anfetaminas, hay muchas excepciones y tales generalizaciones no se aplican
necesariamente después de la exposición a grandes dosis de una molécula en
particular. Existe un amplio espectro de efectos clínicos que se derivan de las
diversas anfetaminas: la metanfetamina produce los efectos cardiovasculares
más potentes y la 2,5-dimetoxi-4-bromoanfetamina (DOB) produce los efectos
alucinógenos y serotoninérgicos más importantes.60,117Cuadro 73-2describe
además la farmacología de sustituciones específicas.
Vale la pena señalar otras sustituciones específicas. La adición de un grupo metilo
adicional a la amina terminal de la anfetamina produce metanfetamina, lo que
aumenta considerablemente la actividad del SNC. Este grupo metilo adicional
también hace que la metanfetamina sea más soluble en lípidos, lo que permite una
penetración más rápida a través de la barrera hematoencefálica y una mayor
resistencia a la degradación por la monoaminooxidasa. La adición de un grupo α-
metilo da como resultado fuertes propiedades estimulantes, cardiovasculares y
anorexígenas.60,117Esto se debe en gran parte a la resistencia al metabolismo por la
monoaminooxidasa conferida por la adición de este grupo. Estas características
permiten una mejor biodisponibilidad oral y una mayor duración del efecto. El grupo
α-metilo en la estructura de la anfetamina también introduce quiralidad en la
molécula. Con pocas excepciones notables, incluida la MDMA, ladEl enantiómero es
típicamente de 4 a 10 veces más potente que elyoforma de anfetamina. La adición de
un grupo metoxi a la posición 2 o 5 del anillo aromático en el compuesto de
anfetamina o metanfetamina aumenta la actividad serotoninérgica. Otra sustitución
importante del esqueleto de feniletilamina es la adición de un grupo halógeno (p. ej.,
yodo o bromo), que aumenta la potencia y la neurotoxicidad del compuesto en
comparación con los compuestos no halogenados. Se cree que la neurotoxicidad se
debe a un agotamiento significativo de la serotonina, lo que lleva a un daño neuronal
irreversible.76La capacidad de las anfetaminas para interactuar directamente con los
transportadores de neurotransmisores permite modificaciones menores de la
molécula para alterar significativamente su perfil farmacológico.80La adición de un
grupo cetona en la posición β da como resultado un grupo de compuestos
CUADRO 73-2Sustituciones específicas de feniletilamina
3 NUEVA HAMPSHIRE2
4
Sustitución Efecto farmacológico
α-carbono actuación indirecta; resiste la oxidación por la monoaminooxidasa
β-carbono Disminuye la penetración del sistema nervioso central.
Mientras que el hidroxilo (–OH): aumenta la actividad adrenérgica
grupo amino Sin sustitución: efectos α-adrenérgicos > β-adrenérgicos
Grupo más grande: efectos β-adrenérgicos > α-adrenérgicos
Grupo t-butilo: β-adrenérgico selectivo
2 prolongación de la vida media aparente y la duración del efecto.13,108
Grupo metilo3 (–CH ): máximos efectos adrenérgicos α y β
3-, 4- del anillo aromático Hidroxilación en 3- y 4-: aumento de los efectos adrenérgicos α y β
La ausencia de hidroxilación (en una o ambas posiciones) evita
la degradación por catecol-O-metiltransferasa.
Halogenación Mejora la potencia de las propiedades neurotóxicas de las anfetaminas mediante
la acción selectiva sobre el sistema de la serotonina
conocidas como catinonas sintéticas. Específicamente, la adición de este grupo a la
anfetamina da como resultado la catinona. El grupo β-cetona es responsable del aumento de
la polaridad, lo que disminuye la penetración de la barrera hematoencefálica.
FARMACOCINÉTICA Y TOXICOCINÉTICA
Absorción
Las anfetaminas se pueden absorber por vía intravenosa, oral, intranasal e
inhalatoria. Las anfetaminas se absorben rápidamente, con una biodisponibilidad que
oscila entre el 60% y el 90% según la vía de administración. Las concentraciones
séricas máximas son variables y dependen de la sustancia y la ruta. La metanfetamina
tiene concentraciones séricas máximas en menos de 15 minutos cuando se usa por
vía intravenosa (IV) o intranasal y hasta 180 minutos cuando se toma por vía oral.
Distribución
Después de la absorción, las anfetaminas se distribuyen a la mayoría de los
compartimentos del cuerpo. La mayoría de las anfetaminas también son
relativamente lipofílicas y cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica. Las
anfetaminas tienen grandes volúmenes de distribución, que varían de 3 a 5 l/kg para
anfetamina, 3 a 4 l/kg para metanfetamina y fentermina, y 11 a 33 l/kg para
metilfenidato. Algunas anfetaminas, como la pemolina, tienen un volumen de
distribución pequeño (0,2 a 0,6 l/kg).
Metabolismo
Las anfetaminas se eliminan a través de múltiples vías, incluidas diversas rutas de
transformación hepática y eliminación renal. Para MDMA y sus análogos,norteLa
desalquilación, la hidroxilación y la desmetilación son las vías hepáticas dominantes.
Dependiendo de las anfetaminas particulares, se forman metabolitos activos de
anfetaminas y derivados de efedrina. norte-la desmetilación de metanfetamina y
MDMA da como resultado la formación de anfetamina y MDA, respectivamente.108La
desalquilación y la desmetilación son realizadas principalmente por CYP1A2, CYP2D6
y CYP3A4, así como por la flavina monooxigenasa. Se reconoció el polimorfismo de
CYP2D6 en humanos debido a la diversidad de tasas depags-Hidroxilación de
anfetaminas. Desde su descubrimiento, el polimorfismo CYP2D6 se ha relacionado
con la toxicidad de las drogas, el uso y abuso de sustancias y la falta de eficacia de las
drogas en individuos seleccionados.146
El aumento de la toxicidad de las anfetaminas es una preocupación potencial en pacientes
con actividad disminuida de CYP2D6. Aunque los animales con deficiencia de CYP2D6 son
más susceptibles a la toxicidad de MDMA, los estudios limitados en humanos no demuestran
una asociación entre la mortalidad y el polimorfismo de CYP2D6.121
En general, debido a que múltiples enzimas y vías de eliminación (incluida la renal) están
involucradas en el metabolismo de las anfetaminas, es menos probable que el polimorfismo
CYP2D6 o las interacciones farmacológicas con CYP3A4 solo aumenten significativamente la
toxicidad. Sin embargo, no está claro si la toxicidad aumenta cuando están presentes
simultáneamente múltiples mecanismos para alterar el metabolismo de los fármacos y la
disfunción renal.
Eliminación
La eliminación renal del compuesto original es sustancial para la anfetamina (30 %), la
metanfetamina (40 %–50 %), la MDMA (65 %) y la fentermina (80 %). Las anfetaminas
son bases con un rango típico de pK de 9 a 10, y la eliminación
a
renal varía según el pH
de la orina, aumentando la eliminación a medida que disminuye el pH.14La vida media
de las anfetaminas varía significativamente: anfetamina, de 8 a 30 horas;
metanfetamina, de 12 a 34 horas; MDMA, de 5 a 10 horas; metilfenidato, de 2,5 a 4
horas; y fentermina, de 19 a 24 horas. La administración repetitiva, que ocurre
típicamente durante los atracones, conduce a la acumulación del fármaco y a la
FISIOPATOLOGIA
La mayoría de las complicaciones asociadas con las anfetaminas son el resultado de una
condición hiperadrenérgica no controlada similar a la que ocurre con otros
simpaticomiméticos como la cocaína, excepto que la duración del efecto suele ser más
prolongada.Cuadro 73-3). La mayoría de los pacientes con toxicidad aguda por anfetaminas
manifiestan efectos en el SNC y el sistema cardiovascular. La mayoría de los específicos
 CAPITULO 73•ANFETAMINAS 1103

abstinencia. Este fenómeno de psicosis recurrente en la reexposición probablemente esté

CUADRO 73-3Manifestaciones clínicas de la toxicidad de las anfetaminas
relacionado con un fenómeno de encendido.112
Agudo

Sistema cardiovascular Cardíaco

Disección aórtica Se informa cardiomiopatía en usuarios crónicos de anfetaminas. La exposición excesiva a las

Arritmias catecolaminas probablemente sea responsable de las miocardiopatías asociadas, similar a la

que ocurre en pacientes con feocromocitomas o consumo crónico de cocaína.85,177Algunos
Hipertensión
postulan que los polimorfismos en la actividad de CYP2D6 influyen en el riesgo de
Isquemia miocardica
desarrollar miocardiopatía; sin embargo, no se demuestra una asociación clara.164La
Taquicardia
enfermedad cardíaca valvular y la hipertensión pulmonar están asociadas con las
vasoespasmo
anfetaminas que se toman para la supresión de la dieta. El mecanismo de toxicidad no se
Sistema nervioso central
comprende por completo, pero es probable que se deba a que la actividad serotoninérgica
Agitación
se produce en la patología carcinoide. Específicamente, se cree que las alteraciones en la
Anorexia actividad del transportador de recaptación de serotonina (SERT) desempeñan un papel
bruxismo importante en la fisiopatología de ambas enfermedades, y el efecto del fármaco en el 2B
Movimientos coreoatetoides receptor 5HT está implicado en el desarrollo de la cardiopatía valvular.103,144

Euforia
Vascular
Dolor de cabeza
La vasculitis necrosante de las arterias de calibre pequeño y mediano ocurre en relación con
hiperreflexia
el uso de anfetaminas y afecta múltiples sistemas de órganos, como se describe más
Hipertermia
adelante. La etiología de la arteritis sigue sin estar clara. Aunque varios contaminantes
Hemorragia intracerebral asociados con el uso de drogas inyectables se postulan como etiologías potenciales, en
Psicosis paranoide modelos animales, la administración de anfetaminas por vía oral e intravenosa también se
convulsiones asocia con vasculitis, lo que sugiere que se trata de una anfetamina directa.
Otros síntomas simpaticomiméticos efecto.18,32,165
diaforesis
Toxicidad crónica del sistema nervioso central
midriasis
La administración crónica de ciertas anfetaminas a animales altera las funciones transportadoras de
Náuseas
dopamina y serotonina, agota la dopamina y la serotonina en las sinapsis neuronales y produce una
taquipnea
destrucción irreversible de esas neuronas.16,56,139,140,145,180La causa de la toxicidad neuronal está
Temblor
relacionada con la generación de radicales libres de oxígeno, lo que da como resultado la generación
Otras manifestaciones del sistema de órganos de metabolitos tóxicos de dopamina y serotonina, así como la destrucción neuronal. Con base en
Síndrome de dificultad respiratoria aguda modelos animales, la dosis, la frecuencia y la duración de la exposición y la temperatura ambiente

Colitis isquémica afectan la toxicidad. Los transportadores de dopamina o serotonina intactos son necesarios para

Rigidez muscular producir lesión neurológica. Los xenobióticos que inhiben la función del transportador parecen

Rabdomiolisis prevenir lesiones neurológicas en animales.64Aunque no se ha estudiado tan bien como la MDMA, los
estudios de exconsumidores de metanfetamina demuestran un deterioro de la memoria y las
Anomalías de laboratorio
funciones psicomotoras, así como la correspondiente disfunción del transportador de dopamina y el
Creatina fosfoquinasa elevada
metabolismo anormal de la glucosa en las tomografías por emisión de positrones. Sin embargo, la
Hiperglucemia
susceptibilidad específica de la especie a las lesiones neurológicas, la duración de los efectos en
hiponatremia
primates y humanos, y las consecuencias funcionales de la neurotoxicidad en humanos siguen sin
leucocitosis
estar claras y requieren más estudio.
Enzimas hepáticas elevadas

mioglobinuria

Crónico MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Regurgitación aórtica y mitral La toxicidad aguda y crónica de las anfetaminas se describe a continuación. Consulte la
sección Anfetaminas individuales para conocer los efectos específicos de cada molécula
Miocardiopatía
individual.
Daño a las neuronas dopaminérgicas y serotoninérgicas

Hipertensión pulmonar
Toxicidad aguda
vasculitis Los efectos en el sistema nervioso central por el uso agudo de anfetaminas incluyen
ansiedad, agitación, alucinaciones, convulsiones, midriasis, diaforesis e hipertermia.
47,48,143 La fisiopatología de la hipertermia inducida por anfetaminas es multifactorial e
incluye aumento de la liberación de catecolaminas, aumento de la actividad
los efectos se deben a la liberación excesiva de catecolaminas en lugar de los efectos
metabólica y psicomotora y disminución de la disipación de calor mediada por
directos de las anfetaminas mismas. Los efectos fisiopatológicos específicos de órganos
adicionales se describen más adelante.
vasoconstricción.106La psicosis parece ser una característica más prominente después
de la anfetamina que después del consumo de cocaína.2También se han notificado
Sistema nervioso central hemorragia intracerebral e infarto cerebral con anfetamina
La ansiedad, la agitación y las alucinaciones son hallazgos típicos del SNC que resultan de la usar.49,84,110,129

estimulación adrenérgica. Los movimientos coreoatetósicos, a menudo descritos como sacudidas o
movimientos de torsión irregulares, están relacionados con un aumento de la estimulación
dopaminérgica en el área estriada.88,101,107Las convulsiones son el resultado directo de la anfetamina o
se producen secundariamente a la hiponatremia, como se informa con MDMA y ciertas catinonas
sintéticas.19La psicosis, a menudo un hallazgo con el uso agudo, es probable que reaparezca con el
uso posterior, incluso después de períodos de uso prolongado.
La toxicidad cardiovascular por el uso agudo de anfetaminas implica
hipertensión, taquicardia y arritmias. Las arritmias notificadas van desde
complejos ventriculares prematuros hasta taquicardia ventricular y fibrilación
ventricular.78Otras complicaciones vasculares notificadas con el uso agudo
incluyen isquemia o infarto de miocardio,113,173disección aórtica,176síndrome de
distrés respiratorio agudo,166,175complicaciones obstétricas, muerte fetal,63,99
1104 PARTE C•LA BASE CLÍNICA DE LA TOXICOLOGÍA MÉDICA
y colitis isquémica.77,82Las complicaciones agudas adicionales incluyen acidosis
metabólica, rabdomiólisis,50Lesión renal aguda (LRA); necrosis tubular aguda) y
coagulopatía, a menudo por agitación incontrolada e hipertermia.39,70,170A
menos que estos signos y síntomas sistémicos se reviertan rápidamente, se
produce una falla multiorgánica y la muerte.
Toxicidad crónica
Los usuarios de anfetaminas que buscan “colocones” intensos realizan “carreras de
velocidad” durante días o semanas. Debido al desarrollo de la tolerancia, usan cantidades
cada vez mayores de anfetamina durante estos períodos, generalmente sin mucho sustento
nutricional o sueño, mientras intentan lograr la euforia deseada.150La psicosis aguda que se
asemeja a la esquizofrenia paranoide ocurre durante estos atracones y ha contribuido tanto
a los suicidios como a los homicidios relacionados con las anfetaminas.51
Un sensorio normal por lo general vuelve a los pocos días después de la interrupción del
fármaco. Por lo general, después de tales atracones, los pacientes duermen durante
períodos prolongados, sienten hambre y depresión cuando están despiertos y, a menudo,
tienen ansias de anfetaminas.89,93
Se informan patrones de comportamiento repetitivo compulsivo por el uso de
anfetaminas en humanos y animales. Las personas se rascan la piel, rechinan los
dientes (bruxismo) o realizan tareas repetitivas, como limpiar constantemente la casa
o el automóvil. Los usuarios de 3,4-metilendioximetanfetamina a menudo llevan
chupetes para aliviar el bruxismo y prevenir daños en los dientes. Los movimientos
coreoatetoides, aunque poco comunes, se informan con el uso agudo y crónico de
anfetaminas.88,101,107
La vasculitis necrosante se asocia con el abuso de anfetaminas. La angiografía generalmente
demuestra la formación de rebordes y el estrechamiento de las arterias de tamaño pequeño y
mediano (Figura 8-29). La arteritis necrotizante progresiva involucra múltiples sistemas de órganos,
incluidos el cerebro, el corazón, el intestino y los riñones.18,32,92,165
Las complicaciones incluyen infarto cerebral y hemorragia, arteriopatía
coronaria, pancreatitis y LRA. También se informa cardiomiopatía con el
abuso agudo y crónico de anfetaminas.156,182Se informa enfermedad
valvular e hipertensión pulmonar cuando se usan anfetaminas como
fenfluramina, dexfenfluramina y fentermina para hacer dieta.144,163
Finalmente, las complicaciones pueden resultar del uso de drogas IV y de los
contaminantes asociados. La contaminación con microbios conduce a la infección por el virus
de la inmunodeficiencia humana, la hepatitis y la malaria. La contaminación por bacterias y
cuerpos extraños produce endocarditis, tétanos, botulismo de heridas, osteomielitis y
abscesos pulmonares y de tejidos blandos.100
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO
La elección y extensión de las pruebas diagnósticas debe guiarse por la anamnesis y
la exploración física. En todos los pacientes con alteración del estado mental, se
deben enviar muestras de sangre para análisis de glucosa, nitrógeno ureico en
sangre y electrolitos. Se debe obtener un electrocardiograma en todos los pacientes
para detectar taquiarritmias y coingestiones, y se debe iniciar un monitoreo cardíaco
continuo. Dependiendo de la presentación clínica, será necesario un hemograma
completo, análisis de orina, perfil de coagulación, creatina fosfoquinasa, radiografía
de tórax, tomografía computarizada de la cabeza, ecocardiograma del corazón y
punción lumbar.
Se dispone de inmunoensayos cualitativos en orina para anfetaminas, pero varias
consideraciones limitan su utilidad en el tratamiento de pacientes con intoxicación aguda.
Aunque las pruebas de orina en el punto de atención están disponibles, estas pruebas rara
vez contribuyen al manejo en el entorno agudo. Una limitación importante es la alta tasa de
resultados falsos positivos y falsos negativos comunes al inmunoensayo de anfetamina. Por
ejemplo, muchas preparaciones para el resfriado contienen pseudoefedrina, que es
estructuralmente similar y presenta una reacción cruzada con el inmunoensayo.33,53
Asimismo, la selegilina, un inhibidor selectivo de la monoaminooxidasa tipo B
utilizado para el tratamiento del parkinsonismo, se metaboliza a anfetamina y
metanfetamina. Otros medicamentos comunes que producen resultados falsos
positivos incluyen bupropión, trazodona, amantadina y ciertos antihistamínicos.21,119,123
Incluso un resultado positivo verdadero solo significa que el paciente ha consumido
ciertas anfetaminas en los últimos días y no distingue el uso remoto del agudo. Se
pueden producir resultados negativos falsos con ciertas anfetaminas como MDMA y
catinonas, que no se reconocen en los medicamentos estándar.
prueba de drogas en orina.33,155La utilización de tales pruebas a menudo es engañosa y rara
vez contribuye directamente al manejo agudo de los pacientes. El estándar de oro para las
pruebas de drogas, la cromatografía de gases y el análisis de espectrometría de masas,
pueden identificar erróneamente sustancias isoméricas comoyo-metanfetamina, que está
presente en los inhaladores nasales, cond-metanfetamina, si es realizada por personal sin
experiencia.10En resumen, el uso de inmunoensayos en orina no debe guiar el manejo clínico
de los pacientes que presentan sospecha de toxicidad por anfetaminas.
ADMINISTRACIÓN
La evaluación médica inicial del paciente agitado debe incluir signos vitales, una
determinación rápida de glucosa y un examen físico completo. La determinación de la
temperatura corporal central es esencial para diagnosticar la presencia y el grado de
hipertermia, que es una manifestación frecuente y rápidamente fatal en pacientes
con delirio inducido por fármacos. La hipertermia significativa requiere
intervenciones inmediatas para lograr un enfriamiento rápido24,58
(Cap. 29). Algunos pacientes requieren restricción física temporal para lograr el control
farmacológico y evitar daños personales a ellos mismos oa otros. Las restricciones físicas
deben suspenderse lo antes posible; las restricciones prolongadas dan como resultado
rabdomiolisis y generación continua de calor. Se debe obtener un acceso intravenoso para
que se pueda iniciar la sedación intravenosa. Si no se puede obtener acceso IV, es necesario
intentar administrar benzodiazepinas intramusculares como midazolam hasta que se logre
el acceso definitivo.
La opción más apropiada de sedación química es una benzodiazepina debido al
alto índice terapéutico característico, buena actividad antiepiléptica y propiedades
farmacocinéticas predecibles. Las benzodiazepinas son eficaces no solo para el
tratamiento del delirio inducido por una sobredosis aguda de cocaína, anfetaminas y
otros xenobióticos, sino también para el delirio asociado con la abstinencia de etanol
y sedantes-hipnóticos (Antídotos en profundidad: A26).44,61,122La sedación debe
titularse rápidamente hasta que el paciente esté tranquilo. En nuestra experiencia
clínica, las dosis acumulativas de benzodiacepinas requeridas en los primeros 30
minutos para lograr una sedación adecuada excederán periódicamente los 100 mg de
diazepam o su equivalente (Cuadro 73-4).
Los antipsicóticos, en particular los potentes antagonistas de la dopamina como el haloperidol y
el droperidol, se recomiendan con frecuencia como complementos para el delirio inducido por
anfetaminas. Bloqueo potente de las funciones de los receptores de dopamina
CUADRO 73-4Manejo de pacientes con toxicidad por anfetaminas
Agitación
Benzodiazepinas (generalmente adecuadas para las manifestaciones cardiovasculares)
Diazepam 10 mg (o equivalente) por vía intravenosa; repita rápidamente hasta que el paciente se calme (la dosis
acumulativa periódicamente debe ser tan alta como 100 mg de diazepam). Se recomienda una dosis equivalente
de midazolam IM si no se dispone de acceso IV.
convulsiones
Benzodiazepinas
barbitúricos
Propofol para el estado epiléptico (generalmente requerirá intubación endotraqueal)
Hipertermia
Refrigeración externa
Controlar la agitación rápidamente
Descontaminación y Eliminación Gástrica
Carbón activado para ingestas recientes
Hipertensión
Primero controlar la agitación
Antagonista α-adrenérgico (fentolamina)a
Vasodilatadores (nitroglicerina o nicardipina)
Delirio o alucinaciones con signos vitales anormales
Si está agitado: benzodiazepinas
aEvite los antagonistas adrenérgicos β, especialmente si se sospecha toxicidad por
cocaína. IM = intramuscular; IV = intravenoso.

para antagonizar los efectos psiquiátricos y psicomotores de las anfetaminas. En modelos
experimentales, los antipsicóticos no siempre son tan efectivos como las benzodiazepinas en
el tratamiento de la toxicidad por anfetaminas; sin embargo, los resultados son mixtos con
respecto a su seguridad y eficacia.40,45,61Hay muy pocos datos clínicos disponibles que evalúen
los antipsicóticos en el tratamiento de la toxicidad por anfetaminas, pero al menos un
estudio en niños demuestra la seguridad cuando los antipsicóticos se usan junto con las
benzodiazepinas.40,142En nuestra experiencia clínica, los antipsicóticos son muy efectivos para
la toxicidad de la metanfetamina resistente a las benzodiazepinas en niños, particularmente
para los síntomas de agitación psicomotora. Sin embargo, los antipsicóticos tienen varios
efectos negativos que deben tenerse en cuenta. Los antipsicóticos reducen el umbral
convulsivo, alteran la regulación de la temperatura, causan distonía aguda y precipitan
arritmias cardíacas. La hipertermia y las convulsiones son posibles complicaciones
potencialmente mortales de la toxicidad de las anfetaminas, y el uso de antipsicóticos podría
empeorar estos resultados. Además, no interactúan con el complejo benzodiazepina-GABA-
receptor del canal de cloruro, lo que podría agravar los resultados clínicos relacionados con
la toxicidad oculta o concomitante de la cocaína y la abstinencia de etanol.61,65,122En base a
estas preocupaciones, las benzodiazepinas se recomiendan como tratamientos de primera
línea en el manejo de la toxicidad aguda por anfetaminas. En un paciente sin hipertermia o
actividad convulsiva, en quien la agitación psicomotora o psiquiátrica es una característica
predominante, es razonable el uso complementario de antipsicóticos después de la
administración de benzodiacepinas, particularmente en niños.
La rabdomiólisis por anfetaminas por lo general se debe a agitación psicomotora
e hipertermia.141La sedación, generalmente con benzodiazepinas, previene la
contracción muscular y la producción de calor. Se debe instituir enfriamiento externo
para la hipertermia.95Aunque algunos promueven el dantroleno como una posible
opción de tratamiento para la hipertermia inducida por anfetaminas, la evidencia se
limita a informes de casos, predominantemente relacionados con MDMA.69Las
pruebas sólidas que respaldan el uso de dantroleno se limitan a los casos de
hipertermia maligna y se informan efectos secundarios, incluida una debilidad
significativa de los músculos respiratorios.90Dados los daños potenciales del
dantroleno y la limitada evidencia de apoyo, en contraste con la eficacia conocida de
las medidas de apoyo, actualmente no recomendamos su uso para la hipertermia
inducida por anfetaminas. La hidratación intravenosa adecuada y el soporte
cardiovascular deben mantener la producción de orina de al menos 1 a 2 ml/kg/h.
Aunque la acidificación urinaria puede aumentar significativamente la eliminación de
la anfetamina y disminuir la vida media de la anfetamina y la metanfetamina,13,14la
manipulación del pH urinario no disminuye la toxicidad y, en cambio, aumenta el
riesgo de LRA por rabdomiólisis al precipitar ferrihemato en los túbulos renales.37
Algunos pacientes con AKI, acidemia e hiperpotasemia requieren hemodiálisis
urgente.
Los empacadores de anfetaminas, aunque son poco comunes, deben ser tratados de
manera similar a los que transportan cocaína (Consideraciones especiales: SC5). Cualquier
síntoma simpaticomimético que sugiera una fuga de los paquetes requiere una intervención
quirúrgica.172Los líquidos intravenosos, las benzodiazepinas, la intubación y el enfriamiento
externo a menudo son necesarios para estabilizar a estos pacientes.
ANFETAMINAS INDIVIDUALES
Metanfetamina
NUEVA HAMPSHIRE2
CH3
Anfetamina
NUEVA HAMPSHIRE2
H similares, estos xenobióticos también se usan o distribuyen como MDMA en áreas de
norte
CH3
CH3
feniletilamina
Metanfetamina
CAPITULO 73•ANFETAMINAS 1105
La metanfetamina se conoce por muchos nombres, incluidos, entre otros, "yaba",
"speed", "go", "crack", "uppers" y "dexies". Los términos "cristal", "fragmento" y
"hielo" se refieren a la forma cristalina de la metanfetamina. La metanfetamina se
sintetizó por primera vez a partir de efedrina en Japón en 1893, poco después de la
síntesis de anfetamina en 1887. La metanfetamina cristalizada se sintetizó en 1919
mediante la reducción de efedrina con fósforo rojo. Desde la década de 1950 hasta la
de 1970, hubo múltiples epidemias de abuso de metanfetamina en los Estados
Unidos.135La metanfetamina está aprobada por la FDA para el tratamiento a corto
plazo del trastorno por déficit de atención con hiperactividad y la obesidad, y se
vende con el nombre comercial Desoxyn como un fármaco de la Lista II. También se
prescribe para uso no indicado en la etiqueta para la depresión refractaria y la
narcolepsia.
La producción de metanfetamina es relativamente simple y requiere un equipo y
productos químicos mínimos. Existen muchos métodos de producción de
metanfetamina que inicialmente utilizan pseudoefedrina, efedrina o fenil-2-
propanona (P2P). El ingrediente principal de la síntesis de metanfetamina es la
efedrina, que puede hidrogenarse en metanfetamina. El método de la efedrina, que
utiliza l-efedrina de grado farmacéutico, produce un producto con pocos
contaminantes que es estereoquímicamente puro.46,132La fenil-2-propanona, como
ingrediente alternativo, puede metilarse en efedrina y luego transformarse en
metanfetamina.23Debido al estricto control de la efedrina y P2P, los químicos ilegales
usan ácido fenilacético para sintetizar P2P.23,38El acetato de plomo, que se usa como
sustrato para la reacción, resultó en una epidemia de envenenamiento por plomo
asociado con el abuso de metanfetamina en Oregón.3,120
También se documentó la contaminación por mercurio, aunque no se ha informado
toxicidad clínica por mercurio.23Los laboratorios de metanfetamina utilizan muchos
xenobióticos potencialmente tóxicos, incluidos el gas fosfina, el gas metilamina, el
cloroformo y el ácido clorhídrico.4,79Por lo tanto, estos laboratorios representan un riesgo
significativo para la salud de los agentes del orden público y el público en general, ya que
causan irritación respiratoria y oftálmica, dolores de cabeza y quemaduras.29,154Actualmente,
la venta de otros posibles ingredientes sintéticos de anfetamina, como ácido clorhídrico,
cloruro de hidrógeno, amoníaco anhidro, fósforo rojo y yodo, también está controlada y
restringida en los Estados Unidos.23,30
La metanfetamina existe como una molécula quiral con dos isómeros que
incluyen levometanfetamina y dextrometanfetamina. Aunque la forma
levorrotatoria carece de propiedades estimulantes del SNC, conserva sus
efectos vasoactivos y se usa en inhaladores descongestionantes nasales de
venta libre. En la mezcla racémica, la forma dextrorrotatoria es la única
responsable de los efectos estimulantes observados con las metanfetaminas.
La metanfetamina se metaboliza en el hígado principalmente a anfetamina y 4-
hidroximetanfetamina y tiene una vida media prolongada de 19 a 34 horas,
aunque la duración de sus efectos agudos puede ser superior a 24 horas.46
3,4-metilendioximetanfetamina
H H
norte
O norte
CH3
CH3 CH3
O
Metanfetamina Metilendioximetanfetamina
La 3,4-metilendioximetanfetamina, también conocida como MDMA, se sintetizó por
primera vez en 1912 y fue redescubierta en 1965 por Shulgin. La 3,4-
metilendioximetanfetamina se conoce como "éxtasis", "E", "Adam", "XTC", "Molly" y
"MDM", y se abusa de ella con frecuencia.128,174,178Otras anfetaminas similares a la
MDMA incluyen MDEA ("Eve") y MDA ("droga del amor"). Con efectos clínicos
popularidad de MDMA. Las anfetaminas vendidas como MDMA incluyen 2CB, 2,4-
dimetoxi-4-(norte)-propiltiofeniletilamina (2C-T7), ynorte-metil-1-(3,4-
metilendioxifenil)-2-butanamina (MBDB).28,59Por lo general, la MDMA está disponible
en tabletas coloridas y de marca de 50 a 200 mg.
La 3,4-metilendioximetanfetamina y análogos similares se denominan
entactógenos(que significa "tocar dentro"), capaz de producir euforia, interior
1106 PARTE C•LA BASE CLÍNICA DE LA TOXICOLOGÍA MÉDICA
la paz y el deseo de socializar.151Además, algunos psicólogos usaron MDMA para mejorar la
psicoterapia hasta que la Ley de Sustancias Controladas de 1986 colocó a MDMA en la Lista I,
eliminando así su uso médico.127Las personas que usan MDMA informan que aumenta el
placer, aumenta la sexualidad y expande la conciencia sin perder el control.66Los efectos
negativos informados con el uso agudo incluyeron ataxia, inquietud, confusión, falta de
concentración y problemas de memoria.151La 3,4-metilendioximetanfetamina tiene
aproximadamente una décima parte del efecto estimulante del SNC que la anfetamina. A
diferencia de la anfetamina y la metanfetamina, la MDMA es un potente estímulo para la
liberación de serotonina.25,41,68
La concentración de MDMA requerida para estimular la liberación de serotonina es 10
veces menor que la requerida para la liberación de dopamina o norepinefrina. En
modelos animales, los efectos estereotípicos y discriminatorios de la MDMA y sus
congéneres pueden distinguirse de los de otras anfetaminas.25
Los efectos simpáticos de la MDMA son leves en dosis bajas. Sin embargo,
cuando se toma una gran cantidad de MDMA, la presentación clínica es similar
a la de otras anfetaminas. Se informan arritmias, hipertermia, rabdomiolisis,
coagulación intravascular diseminada (CID) y muertes.57,87,137También se informa
hiponatremia significativa con el uso de MDMA.1,22,73La 3,4-
metilendioximetanfetamina y sus metabolitos aumentan la liberación de
vasopresina (hormona antidiurética), y se cree que esto está relacionado con
los efectos serotoninérgicos.52Además, la ingesta sustancial de agua libre
combinada con la pérdida de sodio por el esfuerzo físico en los clubes de baile
aumenta el riesgo de desarrollar hiponatremia.
Molly es una forma purificada o cristalizada de MDMA que normalmente se vende
en forma de polvo en lugar de pastillas y se toma por vía oral. Ganó popularidad
debido a lo que se percibía como un inicio más rápido de los síntomas y una
compensación más sutil o un período de "bajada". Molly también se considera
comúnmente como una forma más segura de MDMA porque los usuarios creen
erróneamente que no contiene adulterantes. El uso de Molly está asociado con los
efectos adversos típicos de las anfetaminas.83Aunque Molly a menudo se vende en la
calle como MDMA pura, Molly puede contener varios compuestos, incluidos
miembros de la serie 2C, anfetaminas que tienen dos grupos metoxi y un halógeno
como yodo (2C-I) o bromuro (2C-B).
Una de las principales preocupaciones de la MDMA son sus efectos a largo plazo en el
cerebro. En numerosos modelos animales, la administración aguda de MDMA conduce a la
disminución de la función y el número de SERT. La recuperación de la función SERT tarda
varias semanas. La administración repetitiva de MDMA en última instancia da como
resultado un daño permanente en las neuronas serotoninérgicas, lo que generalmente
causa lesiones en los axones y las terminales sin afectar los cuerpos celulares.109,139Se
produce cierta regeneración de terminales sinápticas incluso con daño neuronal, pero la
recuperación funcional es incompleta. La función SERT intacta es necesaria para la
neurotoxicidad inducida por MDMA. Los xenobióticos que inhiben la recaptación de
serotonina previenen la neurotoxicidad inducida por MDMA en animales. Los datos en
animales sugieren que la MDMA induce la generación de radicales libres de hidroxilo y
disminuye los antioxidantes en las neuronas serotoninérgicas.147La 3,4-
metilendioximetanfetamina en sí misma no es la neurotoxina definitiva; más bien, sus
metabolitos 3-metildopamina y norte-metil-α-metildopamina parece ser responsable en
animales.114Cuando los antioxidantes se agotan, se produce daño neuronal.
Para-metoxianfetamina y derivados de para-
metoximetanfetamina-monometoxi
NUEVA HAMPSHIRE2
NUEVA HAMPSHIRE2
H3C
CH3
CH3 O
Anfetamina Para-metoxi-norte-metilanfetamina (PMA)
H H
norte
CH3
norte
CH3
CH3 H3C CH3
O popular fármaco autorizado para el tratamiento de la depresión y el abandono del
Metanfetamina Para-metoxi-norte-metilanfetamina (PMMA)
Paraca-metoxianfetamina (PMA) es el análogo 4-metoxilado de la anfetamina, y
paraca-metoxi-norte-metilanfetamina (PMMA; metil-MA) es el análogo 4-metoxi de la
metanfetamina.ParacaLa metoxianfetamina se produjo por primera vez en 1973 y se
vendió como alucinógeno durante un breve período de tiempo y luego resurgió en la
década de 1990.Paraca-metoxi-norte-La metilanfetamina apareció poco después de la
PMA, y también surgieron múltiples informes de muerte durante ese tiempo.12,81,91
Paraca-Metoxianfetamina y PMMA se encuentran comúnmente como tabletas o
cápsulas que se venden como MDMA o “éxtasis”. Aunque los efectos de PMA y PMMA
imitan algunos aspectos de MDMA y metanfetamina, las propiedades únicas de PMA
y PMMA los hacen considerablemente más letales, ganándose el nombre de calle
"muerte". Se informan más de 100 muertes y envenenamientos graves atribuidos a
PMMA y PMA en América del Norte, Australia,
y Europa94,98,102,105
Sustitución del anillo metoxi de anfetamina o metanfetamina en las posiciones 3
o 4 (paracala sustitución es la más común) produce PMA y derivados de PMMA que
tienen una actividad simpaticomimética significativamente menor que la anfetamina
pero una actividad serotoninérgica muy potente.35,158Tanto PMA como PMMA inhiben
la recaptación de serotonina e inhiben la monoamino oxidasa A que se encuentra
central y periféricamente. La sustitución del anillo metoxi también es responsable de
la mala penetración de la barrera hematoencefálica.8,54
ParacaLa intoxicación por metoxianfetamina y PMMA produce una hiperactividad
autonómica similar a la observada con otras anfetaminas, a saber, hipertensión, taquicardia
y agitación. La mala penetración de la barrera hematoencefálica da como resultado un inicio
tardío de los efectos del SNC y, en general, un efecto eufórico comparativamente débil. Estas
propiedades a menudo llevan a los usuarios a repetir dosis, lo que resulta en una toxicidad
severa y una tasa de mortalidad aparentemente alta.
Catinonas (metcatinona, metilendioxipirovalerona y
mefedrona): "sales de baño"
O H
H
norte norte
CH3 CH3
CH3 CH3
Metanfetamina metcatinona
La catinona (2-amino-1-fenil-1-propanona) es una sustancia natural que se encuentra
en las hojas de laCatha edulis(khat) planta. También conocido como guat y gat, las
hojas y tallos frescos se usan comúnmente como estimulante en África y el Medio
Oriente. La forma de la planta contiene numerosas anfetaminas en cantidades
mínimas, pero el principal ingrediente activo es la catinona. A medida que las hojas
envejecen, la catinona se degrada a catina, que tiene aproximadamente una décima
parte del efecto estimulante de la d-anfetamina. El khat fresco importado debe
consumirse en el plazo de una semana, o se pierde gran parte de su potencia. Los
efectos principales del khat son un mayor estado de alerta, insomnio, euforia,
ansiedad e hiperactividad. Masticar khat está relacionado con enfermedades
cardíacas y gastrointestinales (GI).124,125
La síntesis de derivados de catinona se informó a principios de la década de 1920,
con la producción de metcatinona en 1928 y mefedrona en 1929. La metcatinona, el
derivado metílico de la catinona, se usó en Rusia como antidepresivo en las décadas
de 1930 y 1940. También conocida como "Gato" y "Jeff", la catinona se usaba con fines
recreativos, históricamente con mayor frecuencia en países que antes formaban
parte de la Unión Soviética. Varias catinonas sintéticas, incluidas la mefedrona y la
metilendioxipirovalerona (MDPV), han ganado popularidad tanto en los Estados
Unidos como en Europa en los últimos años.7Es probable que la mayor popularidad
de las catinonas sintéticas se deba a una combinación de la atención de los medios y
la disponibilidad generalizada de Internet.133,149Muchas otras catinonas sintéticas
producidas incluyen metilona, mefedrona, butilona, MDPV, dimetilcatinona,
etcatinona, etilona, 3-,4-fluorometcatinona y α-pirrolidinovalerofenona. La α-
pirrolidinovalerofenona (1-fenil-2-(pirrolidin-1)-ilpentan-1-ona), que se vende en la
calle como "flakka", en particular, es una droga popular de abuso.168El bupropión, un
hábito de fumar, es el único
 CAPITULO 73•ANFETAMINAS 1107

catinona usada.111Las sobredosis de bupropión de liberación sostenida se asocian con 2,5-dimetoxi-4-metilanfetamina y

toxicidad retardada. Se informa toxicidad grave en sobredosis, incluidas convulsiones
2,5-dimetoxi-4-yodoanfetamina
y arritmias refractarias que requieren oxigenación por membrana extracorpórea, así
OCH3
como muertes.75,157
Las catinonas sintéticas se diferencian estructuralmente de otras anfetaminas por
la adición de una cetona en la posición β. El grupo β-cetona es responsable del
NUEVA HAMPSHIRE2

2
NUEVA HAMPSHIRE

aumento de la polaridad, lo que disminuye la penetración de la barrera

CH3
hematoencefálica. Las catinonas poseen propiedades similares a las de las CH3 H3C
anfetaminas y tienen efectos simpaticomiméticos, aunque como grupo se consideran
menos potentes. Los datos de los Centros de Control de Envenenamiento de EE. UU. y OCH3
del Registro del Consorcio de Investigadores de Toxicología (ToxIC) informan efectos Anfetamina 2,5-dimetoxi-4-metilanfetamina
adversos comunes que incluyen agitación, taquicardia, alucinaciones y un síndrome
La 2,5-dimetoxi-4-metilanfetamina (DOM), también conocida como STP, que significa
tóxico simpaticomimético general.55,155Algunas catinonas sintéticas causan
"serenidad, tranquilidad y paz", surgió en la década de 1960 como un alucinógeno. Se
hiponatremia, aunque el mecanismo no está claro y puede diferir del de la MDMA.
destacó por su inicio de acción retardado y la duración del efecto, lo que resultó en
11,26,27,104,130 Las complicaciones informadas incluyen síndrome compartimental, DIC, AKI,
una aparición de corta duración. La 2,5-dimetoxi-4-yodoanfetamina (DOI) es otro
miocardiopatía, infarto de miocardio, convulsiones y muerte súbita cardíaca.
potente alucinógeno, vendido anteriormente como sustituto de la dietilamida del
55,96,116,138,148,183 También se describió un síndrome de Parkinson irreversible en usuarios
ácido lisérgico o LSD.
crónicos de metcatinona IV que se fabricó con el uso de permanganato de potasio
Los derivados de dimetoxianfetamina se caracterizan estructuralmente por
como agente oxidante. En una serie de casos, la resonancia magnética ponderada en
la sustitución del anillo metoxi en las posiciones 2 y 5 del anillo aromático, con
T1 mostró hiperintensidad simétrica en el globo pálido, la sustancia negra y el hueso
sustitución variable de restos hidrofóbicos en la posición 4. La 2,5-dimetoxi-4-
innominado en todos los consumidores activos de metcatinona, característica de la
metilanfetamina y el DOI son agonistas de los receptores de serotonina con
intoxicación por manganeso. Estos casos también se confirmaron con
concentraciones elevadas de manganeso en sangre entera.159
selectividad en el 5-HT 2A
, 5-HT2By 5-HT 2C
subtipos de receptores. Porque
esta selectividad, DOM y DOI se utilizan a menudo en la investigación científica que
involucra el estudio2 de la subfamilia de receptores 5-HT. La 2,5-dimetoxi-4-
Las catinonas sintéticas a menudo se venden como "sales de baño" o "alimento
metilanfetamina existe como una molécula quiral, con laR-(-)-enantiómero
vegetal" y se etiquetan como "no para consumo humano" para eludir la legislación
considerado el más potente.15
sobre sustancias controladas. El estatus legal difiere entre países y cambia con el
Potentes efectos alucinógenos y disforia caracterizan el uso de DOB y DOI,
tiempo. En los Estados Unidos, las catinonas sintéticas inicialmente no estaban
con efectos simpaticomiméticos mínimos. Estos síntomas a menudo pueden
catalogadas, pero se declararon ilegales para el consumo humano en virtud de la Ley
retrasarse con una duración prolongada del efecto, a veces refractario al uso de
Federal Análoga de 1986. En 2011, la Administración de Control de Drogas utilizó su
benzodiazepinas. Se informa vasoespasmo reversible con el uso de derivados
autoridad de programación de emergencia para promulgar un control temporal,
de dimetoxianfetamina.9,20
haciendo posesión o venta de metilendioxipirovalerona, metilona y mefedrona son
ilegales. Más tarde, esto se convirtió en ley permanente. En 2014, a 10 catinonas
sintéticas adicionales se les otorgó el estatus de Lista I temporal. La serie 2C y las N-2-metoxibencilfeniletilaminas
La serie 2C y sus derivados son similares en estructura y función DOM y DOI, ya que
Bromo-libélula todos son derivados de dimetoxifeniletilamina con potentes propiedades

O alucinógenas. La serie 2C difiere en que carecen de un grupo metilo de carbono α y,

NUEVA HAMPSHIRE2 por lo tanto, no son verdaderas anfetaminas en estructura.
NUEVA HAMPSHIRE2
El primero de esta serie 2C-B estaba destinado inicialmente a la psicoterapia, sin
CH3
CH3 embargo, cayó en desgracia debido a los efectos secundarios gastrointestinales y los
hermano efectos entactógenos limitados. Se han desarrollado muchos otros compuestos 2C
O alterando las sustituciones en las posiciones 2, 4 y 5 del anillo de fenilo. El compuesto
Anfetamina Bromo-libélula
2C-I es una dimetoxifeniletilamina sustituida con yodo popularizada en los últimos

1-(8-Bromobenzo[1,2-b;4,5-b]difuran-4-yl)-2-aminopropano, también conocido como años como "sonrisas". Los efectos clínicos informados de esta serie incluyen efectos

Bromo-dragonFLY (BDF), se sintetizó por primera vez en 1998. BromodragonFLY simpaticomiméticos, delirio, alucinaciones y psicosis.42

recibió su nombre su parecido estructural superficial con una libélula, similar a su 2-(4-yodo-2,5-dimetoxifenil)-norte-[(2-metoxifenil)metil]etanamina (2C-
predecesor menos potente, la serie de dihidrofurano apodada FLY. Bromo-dragonFLY I-NBOMe,norte-Bomb) fue descubierto en 2003, junto con otros
es miembro de una nueva clase de benzodifuranos, que se utilizaron como potentes compuestos NBOMe similares. Posee fuerte 5-HT 2A
agonismo y fue
herramientas para la investigación de la familia de receptores de serotonina. Los utilizado inicialmente como una herramienta farmacológica para estudiar 5-HT
2A
receptores 2C-I-
benzodifuranos también se investigaron brevemente como posibles antidepresivos. NBOMe es sintetizado pornorte-sustitución de bencilo de 2C-I y actualmente se usa

179
recreativamente como una alternativa de LSD. La alta potencia de los compuestos

Estructuralmente, BDF está estrechamente relacionado con otras feniletilaminas NBOMe en comparación con 2C-I permite la eficacia en dosis de microgramos, con el

como DOB y 2C-B, pero contiene dos anillos de furano a ambos lados del anillo de consiguiente potencial de sobredosis accidental. Los NBOMes se utilizan por todas las

benceno, lo que crea una estructura tricíclica completamente aromática. Hay varios vías, pero la mala biodisponibilidad oral limita el uso oral.71,118Los efectos clínicos

compuestos similares al BDF, que se diferencian por la sustitución del átomo de informados incluyen euforia, alucinaciones y efectos simpaticomiméticos. Se reportan

bromo con otras entidades. Bromo-dragonFLY existe como enantiómeros R y S, muertes.118,169

ambos biológicamente activos. El enantiómero R se considera más potente, con un

efecto alucinógeno significativo mediado principalmente a través del receptor de RESUMEN
serotonina
2A
5-HT (también con afinidad por los receptores de serotonina
2B
5-HT y 5-HT).
2C
- Las nuevas anfetaminas, a menudo creadas para evadir las leyes de drogas de diseño,
126 continúan aumentando dramáticamente en los Estados Unidos.
El uso de Bromo-dragonFLY está asociado con muertes en Europa y los Estados Unidos. - El amplio conocimiento de las modificaciones del esqueleto de
Los informes demuestran complicaciones tardías debidas a vasoconstricción periférica grave feniletilamina existente permite a los médicos predecir los efectos de las
e isquemia de las extremidades. Tales complicaciones probablemente sean el resultado de anfetaminas. Estos efectos se atribuyen a grados variables de selectividad
las potentes propiedades serotoninérgicas de BDF.5,34,41,167,179 que afectan a la dopamina, la norepinefrina y la serotonina.
1108 PARTE C•LA BASE CLÍNICA DE LA TOXICOLOGÍA MÉDICA
- Muchas complicaciones asociadas con las anfetaminas son similares
a las de la cocaína, como agitación, hipertermia, rabdomiólisis,
isquemia miocárdica e infarto cerebral.
- El manejo de pacientes con toxicidad aguda por cualquiera de las
anfetaminas incluye atención de apoyo, con el uso juicioso de
benzodiazepinas y la anticipación de complicaciones de toxicidad
adrenérgica y serotoninérgica, como hipertermia y rabdomiólisis.
Reconocimiento
William K. Chiang, MD, contribuyó a este capítulo en ediciones anteriores.
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