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INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA

Y SNTESIS DE FRMACOS
DIRECTORIO

JOS ENRIQUE VILLA RIVERA


Director General

EFRN PARADA ARIAS


Secretario General

YOLOXCHITL BUSTAMANTE DEZ


Secretaria Acadmica

JOS MADRID FLORES


Secretario de Extensin e Integracin Social

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Secretario de Investigacin y Posgrado

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Secretario de Administracin

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Secretario Tcnico

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y Fomento de Actividades Acadmicas

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Secretario Ejecutivo del Patronato
de Obras e Instalaciones

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Director de XE-IPN TV Canal 11

LUIS ALBERTO CORTS ORTIZ


Abogado General

ARTURO SALCIDO BELTRN


Director de Publicaciones
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA
Y SNTESIS DE FRMACOS

MARCO A. BRITO ARIAS

Instituto Politcnico Nacional


Mxico
Introduccin a la qumica orgnica y sntesis de frmacos
Marco A. Brito Arias

Primera edicin, 2008

D.R. 2008
Instituto Politcnico Nacional
Luis Enrique Erro s/n
Unidad profesional Adolfo Lpez Mateos
Zacatenco, 07738, Mxico, DF

Direccin de Publicaciones
Tresguerras 27, Centro Histrico
06040, Mxico, DF

ISBN 978-970-36-0416-6

Impreso en Mxico / Printed in Mexico


http://www.publicaciones.ipn.mx
NDICE DE CONTENIDO

Prlogo ......................................................................................................................................11

UNIDAD I. GENERALIDADES ................................................................................................ 13

Definicin de qumica orgnica ................................................................................................ 13


Importancia de la qumica orgnica ......................................................................................... 13
Enlace qumico ......................................................................................................................... 15
Teora de enlace-valencia ......................................................................................................... 21
Teora del orbital molecular ..................................................................................................... 24
Cintica de las reacciones qumicas ......................................................................................... 27
Grupos funcionales................................................................................................................... 30
Reacciones cido-base.............................................................................................................. 35
Reacciones de xido-reduccin ................................................................................................ 40

UNIDAD II. ESTEREOQUMICA ............................................................................................. 47

Confrmeros acclicos .............................................................................................................. 47


Confrmeros cclicos ............................................................................................................... 52
Ismeros configuracionales ...................................................................................................... 54

UNIDAD III. ALCANOS Y CICLOALCANOS .......................................................................... 63

Nomenclatura ........................................................................................................................... 65
Mtodos de obtencin .............................................................................................................. 66
Reacciones de alcanos .............................................................................................................. 68

UNIDAD IV. ALQUENOS ......................................................................................................... 73

Nomenclatura ........................................................................................................................... 73
Mtodos de obtencin .............................................................................................................. 74
Reaccin de adicin electroflica ............................................................................................. 82
Reaccin de adicin nucleoflica.............................................................................................. 95
Isomera geomtrica ................................................................................................................. 97

7
8 INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS

UNIDAD V. ALQUINOS ......................................................................................................... 101

Nomenclatura ......................................................................................................................... 101


Mtodos de obtencin ............................................................................................................ 102
Reacciones de alquinos .......................................................................................................... 102

UNIDAD VI. HALUROS DE ALQUILO .................................................................................. 109

Nomenclatura ......................................................................................................................... 109


Mtodos de obtencin .............................................................................................................110
Reacciones de haluros .............................................................................................................111
Sustitucin nucleoflica aliftica .............................................................................................112
Reaccin de eliminacin .........................................................................................................116

UNIDAD VII. ARENOS ...........................................................................................................119

Reglas de aromaticidad ...........................................................................................................119


Nomenclatura ......................................................................................................................... 121
Mtodos de obtencin ........................................................................................................... 125
Reacciones de arenos ............................................................................................................. 125
Sustitucin electroflica aromtica ......................................................................................... 126
Reacciones sobresustituyente ................................................................................................. 137
Sustitucin nucleoflica aromtica (SNA) .............................................................................. 139

UNIDAD VIII. ALCOHOLES Y FENOLES ............................................................................. 151

Nomenclatura ......................................................................................................................... 152


Mtodos de obtencin ............................................................................................................ 152
Reacciones de alcoholes ......................................................................................................... 154
Reacciones por ruptura carbono-oxgeno ............................................................................... 155
teres y epxidos ................................................................................................................... 158

UNIDAD IX. ALDEHDOS Y CETONAS ................................................................................ 167

Nomenclatura ......................................................................................................................... 167


Mtodos de obtencin ........................................................................................................... 169
Reacciones de aldehdos y cetonas ......................................................................................... 170
Reacciones de adicin nucleoflica ........................................................................................ 172

UNIDAD X. CIDOS CARBOXLICOS Y DERIVADOS .......................................................... 189

Nomenclatura ......................................................................................................................... 191


Mtodos de obtencin ............................................................................................................ 192
NDICE 9

Reacciones de cidos carboxlicos y derivados ...................................................................... 195


Reaccin de sustitucin nucleoflica ...................................................................................... 200

UNIDAD XI. ENOLATOS Y CARBANIONES ......................................................................... 207

Formacin de enolatos ........................................................................................................... 207


Reacciones de condensacin .................................................................................................. 209

UNIDAD XII. AMINAS .......................................................................................................... 219

Nomenclatura ......................................................................................................................... 220


Mtodos de obtencin ............................................................................................................ 222
Reacciones de aminas............................................................................................................. 225

UNIDAD XIII. POLIMERIZACIN ....................................................................................... 231

Clasificacin ........................................................................................................................... 231


Tipos de polimerizacin ......................................................................................................... 232
El autor agradece el apoyo otorgado por la COFAA
y por la SIP-IPN para la realizacin de esta obra.
PRLOGO

El presente libro de texto cubre los tpicos correspondientes a un curso introductorio


a la qumica orgnica, y est dirigido a estudiantes de nivel medio superior y superior
involucrados en carreras afines a la qumica farmacutica, de alimentos, ambiental y
biotecnolgica. El libro se basa en el anlisis de la reactividad qumica y propone el es-
tudio de la qumica orgnica con base en el tipo de reaccin o reacciones caractersticas
asociadas a cada grupo funcional.
Este material contiene, adems, los mecanismos de reaccin ms representativos, as
como ejemplos de aplicacin en la preparacin de sustancias de inters biolgico. Asi-
mismo, se propone una serie de ejercicios a lo largo de cada una de las unidades.
Aunque la informacin relacionada con la qumica de los grupos funcionales es cada
vez ms abundante y con mayor frecuencia se encuentran procedimientos que anterior-
mente no eran imaginables o posibles, se asume que las reacciones consideradas clsicas
siguen siendo vigentes, sin embargo, se intenta mantener un equilibrio entre estas y otras
ms recientes de gran potencial.
El autor agradece los comentarios que se le puedan hacer llegar con la finalidad de
enriquecer el material contenido en la presente obra.
Marco Brito Arias
UPIBI-IPN
mbrito@ipn.mx

11
UNIDAD I
GENERALIDADES

DEFINICIN DE QUMICA ORGNICA

La qumica orgnica es una disciplina de la qumica que estudia la naturaleza y reacti-


vidad de todas aquellas sustancias que contienen como elemento representativo al car-
bono. Sin embargo, no todos los compuestos con carbono son orgnicos (por ejemplo:
carbonatos, dixido de carbono, grafito, diamante, etc.), adicionalmente a este elemen-
to, los compuestos orgnicos contienen otros elementos de los cuales destacan el hi-
drgeno, nitrgeno y oxgeno, aunque tambin otros elementos menos abundantes pero
igualmente importantes estn presentes: azufre, fsforo, boro y metales como magne-
sio, fierro, etctera.
Tambin los halgenos son parte importante en la qumica de los compuestos orgni-
cos, y los podemos encontrar en molculas pequeas como en el cloroformo (CHCl3) o
en el tetracloruro de carbono (CCl4), considerados compuestos orgnicos debido a que
provienen de la halogenacin de alcanos, o bien, en frmacos y pesticidas.
La qumica orgnica estudia la naturaleza qumica y reactiva de las molculas que
contienen carbono, ya sean stas obtenidas de fuentes naturales o sintticas derivadas de
procesos qumicos. Este ltimo procedimiento es conocido como sntesis orgnica.
La primer sntesis de un compuesto orgnico fue llevada a cabo por Friedrich Whler
en 1828, partiendo de la sal cianato de amonio para transformarla en urea, que es un
producto de descomposicin de protenas en animales superiores:

NH4 OCN
H2N NH2

IMPORTANCIA DE LA QUMICA ORGNICA

La qumica es una de las reas bsicas del conocimiento cientfico, y aunque se remonta
a las primeras etapas del conocimiento humano, su importancia es actual y vigente. La
qumica orgnica es parte fundamental de la qumica, y juega un papel prioritario en
reas como la farmacutica, agrcola-alimenticia, de polmeros y, ms recientemente, la
biomdica, ambiental y biotecnolgica.
13
14 INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS

Para entender estas disciplinas es fundamental comprender la reactividad de las mo-


lculas, no sobre la memorizacin de un nmero de reacciones qumicas, sino sobre la
integracin de la informacin relacionada con el enlace qumico y la interaccin entre
las especies. Es importante considerar que el comportamiento reactivo de los compues-
tos orgnicos se puede entender ms fcilmente si consideramos que cada grupo funcio-
nal tiene asociada una(s) reaccin(es) qumica(s) caracterstica(s). Queremos llamar la
atencin sobre el hecho de que si conseguimos identificar el o los grupos funcionales y
reactivos podremos asociar la reaccin intrnseca que le corresponde.
En el rea farmacutica slo algunas sales, como el antitumoral cis-platino, son de
tipo no orgnico sobre la prcticamente totalidad de frmacos de naturaleza orgnica.
El origen de estas sustancias activas puede ser variable, es decir, a partir de fuentes
naturales, por sntesis qumica, microorganismos o por combinacin de stos. En cuan-
to a los alimentos que consumimos, stos son compuestos orgnicos (adems de sales
inorgnicas) que pueden ser sustancias complejas de elevado peso molecular llamadas
biomolculas (protenas, polisacridos, cidos grasos), que son fuente de obtencin de
aminocidos y carbohidratos necesarios como constituyentes estructurales y materiales
energticos, o bien, molculas ms pequeas, como son los cofactores biolgicos que se
requieren para la actividad enzimtica, llamadas vitaminas.
Las reas emergentes, como la biomdica, ambiental y biotecnolgica, tambin re-
quieren de una vasta informacin qumica para entender los fenmenos que se relacio-
nan con cada una de stas. Las prtesis, polmeros, analizadores automticos, materiales
de ciruga de los que se ocupa el rea biomdica requieren de una serie de conocimientos
combinados de electrnica y qumica para la incorporacin de nuevos materiales como
cermicas, polmeros resistentes, semiconductores, fibras pticas, etctera.
En el rea ambiental, que es una nueva disciplina que nace como resultado de la utili-
zacin inmoderada de agentes qumicos, como consecuencia natural de la generacin de
desechos de procesos industriales, se plantea el uso ms racional de materiales, el reci-
clamiento con fines de reutilizacin, o bien, el saneamiento del ambiente en cualesquiera
de sus formas. As, por ejemplo, si se habla de contaminacin de aguas por pesticidas
orgnicos, podemos tener claro el comportamiento qumico de stos para poder propo-
ner formas de saneamiento.
Finalmente, para ejemplificar la importancia de la qumica orgnica en la biotec-
nologa, partamos del hecho que la biotecnologa o la ingeniera gentica involucran
la manipulacin del material gentico (ADN), que es uno de los cuatro polmeros
naturales ms importantes (los otros son las protenas, los polisacridos y los cidos
grasos), el cual est constituido por sus monmeros llamados nucletidos, que son
compuestos orgnicos constituidos por una fraccin de base nitrogenada, una de car-
bohidrato y un grupo fosfato. La manipulacin gentica se vale de otras reas afi nes,
las cuales a su vez se interrelacionan, como son la microbiologa, la bioqumica y la
inmunologa. El potencial que presentan las reas antes mencionadas es ilimitado e
impredecible, y el conocimiento qumico que se tenga es determinante para su enten-
dimiento y desarrollo.
UNIDAD I. GENERALIDADES 15

ENLACE QUMICO

Enlace. Aquella fuerza de tipo electroesttico que mantiene unidos a los tomos para
que stos formen molculas, se conoce como enlace. Existen varios tipos de fuerzas
cohesivas, las principales son:
enlace covalente

enlace covalente coordinado

enlace covalente polar


Ttipos de enlace

enlace inico

enlaces por puente


de hidrgeno

Enlace inico. Involucra la interaccin de un metal con un no-metal para generar una
sal soluble en disolventes polares. El metal tiende a perder uno o ms electrones y el no-
metal a ganarlos. De acuerdo con la escala de electronegatividad de Pauling, dos tomos
que tienen diferencias de electronegatividad mayores de 1.9, se unen por enlaces inicos.
La disolucin de un compuesto inico forma un catin (metal) de carga positiva, y un
anin (no-metal) de carga negativa. Algunos ejemplos son los siguientes: NaCl, CaF2,
etctera.
Na F Na F

catin anin

Enlace covalente. Cuando dos tomos de similar electronegatividad se aproximan


se establece un enlace covalente. En este tipo de enlace no hay formacin de cargas
parciales o formales, y ocurre cuando dos no-metales comparten un par de electrones
formando un enlace con un valor de diferencia de electronegatividad menor de 0.5, por
ejemplo: C-C, C-H:
C C
C H

Enlace covalente polar. Cuando dos tomos tienen una diferencia de electronegati-
vidad entre 0.5 y 1.9 se establece un enlace parcialmente polarizado. La carga parcial
negativa siempre se localizar en el tomo ms electronegativo, por ejemplo: C-O, C-N,
C-Cl:


C N C O C Cl
16 MARCO BRITO ARIAS

Enlace covalente coordinado. Es una interaccin de tipo metal-ligando que se carac-


teriza porque el metal, generalmente elemento de transicin o del grupo III A, recibe al
menos un par de electrones y el ligando (no-metal) los cede, por ejemplo NH3-BF3:

H H

H N B H

H H

Enlace por puente de hidrgeno. Es una interaccin dbil muy importante en los
sistemas biolgicos, y se presenta cuando un tomo de hidrgeno interacciona con dos
elementos electronegativos (ya sea con N, O o F). Es tambin posible establecer puentes
de hidrgeno no clsicos cuando el hidrgeno interacciona con un elemento electrone-
gativo y un tomo de carbono:

N H O N H N N H F

O H O O H N O H C

no clsico

Interacciones dipolo-dipolo. Cuando dos especies que poseen enlace covalente po-
lar se aproximan entre s, se establece una interaccin dipolo-dipolo:

O
O

Tipo de enlace y electronegatividad. Los elementos tienden a unirse entre s a travs


de enlaces con el fin de adquirir mayor estabilidad. Saber el tipo de enlace es importante
porque nos permite poder predecir la reactividad de las molculas a travs de los grupos
funcionales. Como regla general, una especie con enlaces covalentes no reacciona con
especies inicas, en tanto que una especie con enlace covalente polar o inico s reaccio-
na con inica a travs de cargas complementarias. As, por ejemplo, la baja reactividad
de los hidrocarburos se debe a que presentan un enlace de tipo covalente que les impide
reaccionar con especies inicas como cidos y bases y slo presentan reactividad en pre-
sencia de halgenos catalizados por luz ultravioleta que induce rompimiento homoltico.
Linus Pauling estableci, sobre la base de valores experimentales de energa de enlace,
una escala de valores de electronegatividad que resulta muy til y simple para saber el
tipo de enlace del que se trata:
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 17

Valores de electronegatividad de los principales elementos presentes en molculas


orgnicas:

H 2.1 1er periodo

B 2.0, C 2.5, N 3.0, O 3.5, F 4.0 2do periodo*

Na 0.9, Mg 1.2, Al 1.5, Si 1.8, P 2.1, S 2.5, Cl 3.0 3er periodo

K 0.8, Ca 1.0, Br 2.8 4to periodo


* En este periodo los incrementos son de 0.5 por elemento.

Como se ha mencionado, con base en estos valores es posible saber el tipo de enlace.
La forma de hacerlo es:

a) Se asigna el valor numrico de electronegatividad a cada elemento comparte el


enlace.
b) Se hace una resta de los valores de electronegatividad de los elementos unidos.
c) Si el resultado de la operacin da un valor menor a 0.5 el enlace es covalente; si
da un valor entre 0.5 y 1.9 el tipo de enlace es covalente polar, y si es mayor de 1.9
ser inico.

Si aplicamos estas reglas para determinar el tipo de enlace que une a los elementos
ms representativos de los compuestos orgnicos tenemos:

Diferencia de
Enlace electronegatividad Tipo de enlace

C C 2.5 - 2.5 = 0 covalente

C H 2.5 - 2.1 = 0.4 covalente

C N 2.5 - 3.0 = 0.5 covalente polar

C O 2.5 - 3.5 = 1.0 covalente polar

C F 2.5 - 4.0 = 1.5 covalente polar

Ejercicio: Determinar cada uno de los valores de electronegatividad para la molcula


que aparece a continuacin:
H H

H O C C Cl

H H
18 MARCO BRITO ARIAS

Estructuras de Lewis. Es una representacin que nos permite comprender cul es


la aportacin electrnica de cada elemento para la formacin de los enlaces. Para esto
se emplean puntos y cruces que representan los electrones de valencia de cada tomo.
Los electrones compartidos se muestran ya sea como lneas o como pares de puntos
entre los tomos, y los pares libres se muestran como pares de puntos en tomos indi-
viduales:
H O
O OH
O H N H NaO P OH
H H C
H H
H OH

H2O CH2O NH4OH NaH2PO4

O
O O
HO S OH
H O C O H HO N
O O

H2CO3 HNO3 H2SO4

Carga formal. Es una forma de estimar la carga que tienen los tomos en una mo-
lcula. La diferencia entre los electrones de valencia de un tomo aislado y el nmero
de electrones asignado a ese tomo en la estructura de Lewis se denomina carga formal de
un tomo.

Carga formal = nmero de e- de valencia de tomo libre - nmero total de e- no enlazados


[nmero de e- de enlace]
Ejemplo para un tomo de ozono (O3):

O
O O

carga formal, tomo central de O = 6 2 (6) = +1


carga formal, tomo terminal O = O = 6 4 (4) = 0
carga formal, tomo terminal O O = 6 6 (2) = 1

Estructuras de resonancia. Son las diversas estructuras de Lewis que se proponen


para una sola molcula puesto que no se pueden describir satisfactoriamente con una
sola estructura de Lewis. El trmino resonancia significa el uso de dos o ms estructuras
de Lewis para representar una molcula en particular:
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 19

Longitud de enlace. Es la distancia que existe entre los ncleos de dos tomos enla-
zados en una molcula.

Tipo de enlace Longitud de enlace pm*


CH 107
CO 143
C=O 121
CC 154
C=C 133
CC 120
CN 143
C=N 138
CN 116
NO 136
N=O 122
OH 96
* pm = picmetros
1 pm = 10 12 m

Orden de enlace. Es el nmero de pares de electrones de enlace compartidos por dos


tomos en una molcula. El orden de enlace puede ser de 1 para enlace sencillo, 2 para
dobles enlaces y 3 para triples.

nmero de pares compartidos uniendo X y Y


Orden fraccional de enlace = -------------------------------------------------------------------------------------------------
nmero de uniones X Y en la molcula o ion

Para el hbrido de resonancia del ozono el valor es de 3/2 o 1.5.

Energa de disociacin. Es el cambio de entalpa requerido para romper un enlace de


una molcula en reactantes y productos en fase de gas bajo condiciones estndar.

energa suministrada

Molecula fragmentos moleculares
energa liberada

CH3 CH3 2 CH3 (g) H = + 347 kJ

CH2 CH2 2 CH2 (g) H = + 611 kJ


CH3 CH2 2 CH (g) H = + 837 kJ
20 MARCO BRITO ARIAS

Radicales libres. Cuando las molculas o tomos no tienen nmeros pares de electro-
nes, se les llama radicales libres. Ejemplos de ello son los siguientes: NO2, NO, O, etc.
Estas molculas son constituyentes importantes de la contaminacin del aire.

Luz
N +
O O N O O

O + O2 (g) O
O O

Cmo escribir correctamente la frmula de una molcula orgnica. Los elementos


bsicos de los compuestos orgnicos son C, N, O e H, aunque sabemos que existen otros
importantes elementos que se encuentran en menor proporcin.
En los casos del C, N y O, stos se encuentran ubicados en el segundo periodo de la tabla
peridica porque contienen sus electrones de valencia en el nivel energtico 2 (n = 2). La
regla del octeto establece la tendencia reactiva de estos elementos por asociarse a otros
con el fin de completar ocho electrones de valencia y, como resultado, adquirir la confi-
guracin del gas noble nen.

Ne
2 22 6
1s
1S2 2s
2S 2p
2p6

electrones de valencia Regla del octeto

Mediante la configuracin electrnica es posible determinar cuntos electrones nece-


sita compartir cada elemento para cumplir con este propsito:

C C
6 2 1 3
1s 2S1
1S2 2s 2p3
2p

C C C

N N
7 2 22 3
1s
1S2 2s
2S 2p
2p3
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 21

N N N

O O
8 22 22
1s 2s
2S 2p
2p 44
1S

O O

Una forma sencilla de saber el nmero de enlaces que establecen los elementos no
metlicos del segundo periodo que cumplen con la regla del octeto (C, N, O, F), es apli-
cando la expresin:

nmero de enlaces = 8 -grupo perteneciente

C=8-4=4
N = 8 -5 = 3
O=8-6=2
F=8-7=1
Ne = 8 - 8 = 0

TEORA DE ENLACE-VALENCIA

Esta teora determina la geometra y ngulos de enlace de una gran variedad de sus-
tancias tanto orgnicas como inorgnicas. Sostiene que cuando orbitales puros s y p
se aproximan unidireccionalmente lo suficiente, se produce por sobreposicin (overlap-
ping) un orbital hbrido que conduce a la formacin de un enlace sigma ().
Dos tomos forman un enlace sigma cuando ocurren las dos siguientes condiciones:

a) Existe sobreposicin entre los dos tomos. Si dos tomos se aproximan lo suficiente
sus orbitales pueden ocupar parcialmente la misma regin de espacio.
b) Slo un mximo de dos electrones de espn opuesto estn presentes en el sobrepo-
sicin de los orbitales.
22 MARCO BRITO ARIAS

ss ss

ss pp

pp p p

Orbitales hbridos. Cuando se mezclan orbitales atmicos, se forman nuevos orbita-


les llamados orbitales hbridos. Estos nuevos orbitales tienen otras formas y propiedades
direccionales. Cuando intervienen orbitales atmicos s y p se forman orbitales hbridos,
los cuales pueden ser de tres tipos: sp3, sp2 y sp, dependiendo del nmero de orbitales at-
micos p que se combinen con el s. Es importante saber que cada orbital hbrido produce
un enlace sigma (), y cada no hbrido, un enlace pi (). De tal forma que la hibridacin
sp3 produce 3 enlaces ; la sp2 , 3 y 1  y la sp, 2 y 2 . La hibridacin tambin de-
termina la geometra y el ngulo de enlace, as, la hibridacin sp3 tiene una geometra
tetradrica con ngulos de 109.5o; la sp2, geometra trigonal plana con ngulos de 120o,
y la sp, geometra plana con ngulos de 180o.

Nmero de enlaces Nmero de enlaces


Hibridacin Geometra ngulo

sp3 4 0 Tetradrica 109.5
sp2 3 1 Trigonal plana 120

Ejemplo de formacin de orbitales hbridos sp3 en alcanos:

2 2
2s
2s2 2p
2p2 4 orbitales hbridos
3
spsp
3
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 23

Ejemplo de formacin de orbitales hbridos sp2 en alquenos:

2 4
2s
2s2 2p4
2p 3 orbitales hbridos 1 orbital
sp
sp 22
no hibrido

Ejemplo de formacin de orbitales hbridos sp en alquinos:

2 2
2s2
2s 2p2
2p 2 orbitales hbridos 2 orbitales
sp
sp
no hbridos

Algunas molculas con elementos del tercer periodo pueden violar la regla del octeto
porque poseen orbitales d vacos y pueden acomodar electrones provenientes de otros or-
bitales. Existen dos variantes en las que participan orbitales spd y son sp3d y sp3d2. Ejem-
plos de molculas que presentan esta hibridacin son el SF4 y SF6, respectivamente.
Ejemplo de orbital hbrido sp3d para el tetrafluoruro de azufre (SF4):

2 2
2s2
2s 2p2
2p 3d3d

5 orbitales hibridos sp3d

Ejemplo de orbital hbrido sp3d2 para el hexafluoruro de azufre (SF6):

2 22
2s
2s2 2p
2p 3d
3d

6 orbitales hibridos sp3d2
24 MARCO BRITO ARIAS

TEORA DEL ORBITAL MOLECULAR

Esta teora se emplea principalmente para determinar el orden de enlace de molculas


biatmicas, as como su comportamiento magntico. Considera que la aproximacin de
dos tomos para formar una interaccin qumica puede tener dos efectos: uno de atrac-
cin para formar un nuevo enlace y otro de repulsin debido a la misma carga de los
electrones, lo que anula la posibilidad de formacin del enlace.

interaccin enlazante

interaccin antienlazante

Esta teora establece que los electrones de valencia de cada tomo se acomodan de
acuerdo con el principio de Pauli y regla de Hund para formar orbitales moleculares.
La configuracin de los orbitales moleculares (OM), es decir, el llenado electrnico,
se explica con las reglas aplicadas para llenar orbitales atmicos:

1. Los electrones ocupan primero los niveles de menor energa que se encuentren dis-
ponibles.
2. No ms de dos electrones con espn apareado pueden ocupar un orbital.
3. Los electrones se distribuyen lo ms posible con espines desapareados sobre los
orbitales con la misma energa.

Para la formacin de la molcula ms simple (H2) observamos que cada tomo aporta
su electrn para formar un enlace .

H H

1s1 1s1


H2
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 25

Cuando el nmero de electrones en el sistema enlace es mayor que en el antienlace


, se establece una interaccin estabilizadora que conduce a la formacin de enlace.
Por otra parte, si el nmero de electrones en el sistema de antienlace es igual que en el
de enlace, se anula la formacin de ste. Los orbitales de enlace son de menor energa y
son llenados en primer lugar, una vez llena, si an existen electrones disponibles en los
orbitales atmicos, sern ubicados en los orbitales de antienlace. El orbital de enlace ,
ya sea de enlace o antienlace, puede acomodar un mximo de dos electrones, en tanto
que el sistema de enlace y antienlace puede acomodar un mximo de cuatro.
El diagrama de energa del nitrgeno nos muestra que los orbitales p de cada tomo
aportan tres electrones cada uno, los cuales se alojan en los orbitales y de enlace,
quedando vacos los de antienlace. De este diagrama se deduce que las interacciones en-
tre dos tomos de nitrgeno son enlazantes, ya que slo tenemos electrones de valencia
en los orbitales de enlace.

N N

2p3 2p3

Si ahora analizamos la interaccin de dos tomos de oxgeno, observamos que cada


uno aporta cuatro electrones de valencia provenientes de los orbitales 2p. stos se aco-
modan en el orden mencionado en el orbital , y , quedando en este ltimo dos
electrones desapareados que le dan un carcter paramagntico al oxgeno.

O O
4 4
2p 2p


26 MARCO BRITO ARIAS

Orden de enlace. Se define como el nmero de pares de electrones que unen a un par
de tomos para formar una molcula homo o heteronuclear.

Orden de enlace = (nmero de electrones en orbitales moleculares


de enlace - nmero de electrones en orbitales mo-
leculares de antienlace).

Las molculas que tienen orden de enlace de nmero entero positivo tienen uniones
enlazantes, en tanto que en los de valor cero las uniones antienlazantes anulan a las en-
lazantes y en consecuencia no se forma la molcula. El valor numrico indica el nmero
de enlaces que unen a una molcula biatmica:

Molcula Orden de enlace


H2 1
He2 0
He2+ 1/2
Li2 1
Be2 0
C2 2
N2 3
O2 2
F2 1

Efecto magntico. La atraccin de los materiales hacia un campo magntico se debe a


la presencia de electrones desapareados. Volviendo al caso de N2 y O2, observamos que el
primero no tiene electrones desapareados y por lo tanto no se alinea hacia un campo mag-
ntico. En este caso decimos que presenta un efecto diamagntico. En el segundo caso, por
el contrario, se tienen dos electrones desapareados en el orbital *, y esta particularidad le
confiere propiedades de alineacin hacia un campo magntico. En este caso decimos que la
molcula es paramagntica.

En la siguiente pgina podemos apreciar el llenado de orbitales moleculares y datos


fsicos para molculas biatmicas homonucleares de elementos del segundo periodo:
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 27

B2 C2 N2 O2 O2
2p
2p

2p

2p

2s

2s

Orden de enlace 1 2 3 2 1
Energa de disociacin de enlace (kJ/mol) 290 620 946 498 159
Distancia de enlace (pm) 159 131 110 121 143
Comportamiento magntico param diam diam param diam

CINTICA DE LAS REACCIONES QUMICAS

Aspectos generales. Podemos establecer que una reaccin ocurre cuando dos especies
son suficientemente reactivas y complementarias entre s y se combinan para generar un
producto de mayor estabilidad energtica. La energa que requieren los reactivos para
alcanzar el estado de transicin se denomina energa de activacin, que es necesaria
para que la conversin se produzca. En trminos energticos, una reaccin qumica se
puede representar como:

El estudio de la velocidad con que ocurre una reaccin qumica se denomina cintica
qumica, la cual incluye dos aspectos importantes:
28 MARCO BRITO ARIAS

a) La velocidad o rapidez de la reaccin de acuerdo con la variacin en la concentra-


cin de reactivos y productos.
b) La trayectoria o curso de la reaccin que se sigue.

La termodinmica por otra parte se encarga de estudiar si la reaccin ocurre o no de


manera espontnea.
Dependiendo del tipo de cintica que siga una reaccin, sta puede presentar primero,
segundo y orden cero.

Primer orden. Cuando en una reaccin A + B C + D la velocidad de reaccin es pro-


porcional a la concentracin del reactivo A.
La rapidez de desaparicin de A se representa como:

d A
- = k A
dt

En donde k es la constante de velocidad especfica para la ley de velocidades de


primer orden.

Segundo orden. Cuando en el modelo de reaccin A + B C + D la velocidad de la


reaccin es proporcional a la concentracin de A y B.
La rapidez de reaccin en este caso se representa como:

d A d B dx
- = - =
dt dt dt

Donde la relacin dx/dt significa la rapidez de la reaccin con respecto a la desapa-


ricin de A o B.

Orden cero. Cuando la velocidad de reaccin es independiente de la concentracin de los


reactivos, entonces hablamos de un orden cero de reaccin.
La rapidez de desaparicin del reactivo A se expresa como:

d A o
- = k A =k
dt

En donde k es la constante de velocidad especfica para la reaccin de orden cero.


INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 29

Los tipos de reacciones que existen se pueden agrupar en la siguiente clasificacin:

1. Reacciones de combinacin
2. Reacciones de descomposicin
3. Reacciones de combustin
4. Reacciones de simple sustitucin
5. Reacciones de doble sustitucin

1. Reacciones de combinacin. Tambin llamadas de sntesis, se refieren a la reaccin


entre dos especies para generar una sola diferente:

A+B AB

4 Fe + 3 O2 2 Fe2O3

2. Reacciones de descomposicin. sta se refiere a la que ocurre cuando un compues-


to se fragmenta en dos o ms sustancias sencillas. Podra considerarse un proceso
inverso al anterior:
AB A+B

CaCO3 CaO + CO2


3. Reacciones de combustin. Este tipo se reacciones incluyen aquellas sustancias que
generan energa: CO2 + H2O. Generalmente se trata de hidrocarburos:
Cn H2n +2 + O2 CO2 + H2O + H
(alcano)

C3H8 + 5 O2 3 CO2 + 4 H2O

4. Reaccin de simple sustitucin. En este caso un elemento A reacciona y se sustituye


por un elemento del compuesto BC:

A + BC AB + C

2 Al + 3 CuBr2 2 AlBr3 + 3 Cu

5. Reaccin de doble sustitucin. En este tipo de reacciones se asume que los elemen-
tos de dos compuestos se intercambian entre s:

AB + CD AC + BD

ZnCl2 + 2 KNO3 Zn(NO3)2 + 2 KCl


30 MARCO BRITO ARIAS

GRUPOS FUNCIONALES

Los grupos funcionales se pueden definir como las unidades estructurales y funcionales
de los compuestos orgnicos. Son los sitios sobre los que recae la reactividad qumica
y por tradicin se han agrupado las molculas orgnicas sobre la base del tipo de grupo
funcional que contienen. Sin embargo, la gran mayora de compuestos orgnicos de cier-
ta complejidad generalmente contienen ms de un grupo funcional y su estudio a veces
se ha restringido al del grupo funcional de manera particular y aislada, lo cual en ciertos
casos impide entender la reactividad de las molculas de forma ms integral, consideran-
do que todos los grupos funcionales se interrelacionan entre s.

Principales grupos funcionales

Nombre Frmula condensada


Alcanos CnH2n+2
Alquenos CnH2n
Alquinos CnH2n-2
Aromticos C6H6 (benceno)
Aldehdos R CHO
cidos carboxlicos R COOH
Aminas R NH2
Amidas R CONH R
Alcoholes R OH
Anhdridos R COOCO R
Cetonas R CO R
steres R COO R
teres ROR
Halogenuros RX
Nitrilos R CN
Tioles R SH

La existencia de dos grupos funcionales en una molcula puede derivar en compues-


tos con caractersticas particulares, como se observa en la siguiente tabla:

Nombre Frmula condensada


Aminocido RCOOH y R NH2
Carbohidratos RCHO y R OH
cido graso R y COOH

La reactividad de las molculas depende del comportamiento qumico de los grupos


funcionales, los cuales mantienen una relacin directa entre s, es decir, mediante trans-
formaciones convenientes, las que responden a una lgica particular e inherente de las
molculas: es posible pasar de un alcohol a un alqueno, o a un aldehdo o cetona (de-
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 31

pendiendo de si es primario o secundario); un halogenuro puede generar un alcohol; un


alqueno, una amina, o un nitrilo; una amina, una amida, o un alqueno, etctera.
Por otra parte, debido a la naturaleza de los grupos funcionales, algunas conversiones
no son posibles de manera directa. Por ejemplo un alcano, si se hace reaccionar con un
hidrxido, no genera, como nuestra lgica supone, un alcohol; o bien, el benceno (aro-
mtico) con amoniaco genere anilina, slo por mencionar algunos ejemplos (vase el
esquema).
CH3CH2CH3

CH3CH CH2 CH3CH2CH2NH2


CH3CH2CH2OH CH3CH2CH2Cl

O CH3CH2CH2CN CH3CH2CH2CH2NH2
CH3CH2C H

CH3CH2CH CH2

O O
O
CH3CH2CH2C OH CH3CH2CH2C NH2
CH3CH2C OH

O
O O
CH3CH2CH2C Cl O
CH3CH2CH2COCCH2CH3
CH3CH2CH2C OCH2CH3
_
+
NH2 N N Cl CN

OH

NO2
X

X = Cl, Br, F

SO3H
COOH R

R = alquilo. COR
32 MARCO BRITO ARIAS

Cabe sealar que la qumica orgnica no es una ciencia esttica, sino todo lo contrario.
Basta con revisar las revistas especializadas en esta rea para darnos cuenta de la abun-
dante informacin que se genera constantemente, las cuales reportan el descubrimiento
de nuevas reacciones o rutas sintticas que no se haban concebido con anterioridad.
Lo que tambin vale la pena destacar es que toda esta evolucin se sigue basando en el
comportamiento reactivo caracterstico que esencialmente es invariable.
La reactividad qumica depende de varios factores, entre los que se encuentran: el tipo
de enlace qumico, el efecto inductivo, el impedimento estrico, los efectos de acidez, los
efectos de resonancia y la existencia de buenos grupos salientes, principalmente.
Tipo de enlace qumico. El tipo de enlace qumico que une a dos elementos es esen-
cial para entender la reactividad de los grupos funcionales. Un alcano no reacciona con
cidos o bases, electrfilos o nuclefilos porque contiene un enlace covalente, el cual no
favorece las reacciones con especies inicas. En cambio, un halogenuro de alquilo pre-
senta un enlace covalente polar que le permite poder reaccionar con nuclefilos llevando
a cabo reacciones de sustitucin nucleoflica. La reactividad sobre la base del tipo de
enlace se ver ms en extenso al abordar cada grupo funcional.

H H H H H H

H C C H H C C Cl H C C O Na

H H H H H H

Enlace covalente Enlace covalente polar


Enlace ionico
Efecto inductivo. Se refiere a un fenmeno de tipo electrnico que puede ser de dos
tipos: electrodonador, y nos referimos a la contribucin con densidad electrnica por
parte de un elemento o grupo hacia un grupo funcional contiguo, lo que generalmente
provoca disminucin del carcter electroflico; y electroatractor, el cual retira densidad
electrnica y aumenta el carcter electropositivo del grupo en cuestin. En general,
los elementos con pares de electrones libres (N, O, S) cuando estn unidos directa-
mente y en forma neutra tienen efecto inductivo electrodonador. Los grupos con efecto
inductivo electroatractor son aquellos que presentan estructuras resonantes (con desloca-
lizacin de electrones), por ejemplo: grupos nitro, carboxilato, halgenos o heterotomos
cargados positivamente.
O O

HO H N
O CH2Cl

Efecto inductivo Efecto inductivo


electrodonador electroatractor
Efecto de acidez. Este trmino se refiere al efecto que ejercen grupos o elementos ad-
yacentes a un protn cido. Generalmente sucede que un grupo o elemento de tendencia
electroatractora aumenta la acidez, en tanto que uno de efecto electrodonador la dismi-
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 33

nuye. Por ejemplo: el cido actico es considerado un cido dbil (pka 4.4) y el cido
trifluoroactico (pka 1.0), un cido fuerte. Esta diferencia se debe a que al intercambiar
los tres hidrgenos del cido actico por tres de flor, que es un elemento fuertemente
electro atractor, stos producen una salida ms rpida del protn para estabilizar la de-
ficiencia electrnica generada por el halgeno, y por lo tanto se produce un incremento
notable de la acidez.*
H O F O
H C C O H F C C O H
H menos cido F ms cido

Efecto de resonancia. El trmino resonancia se usa para describir el comportamiento


de molculas que se encuentran en ms de una estructura de Lewis debido a un movi-
miento de electrones libres y pi sobre un sistema conjugado. La representacin de estas
estructuras posibles se llaman hbridos de resonancia y se encuentran en diversos siste-
mas, como son los aromticos, alquenos conjugados, carbonilos conjugados, etc. Todas
estas estructuras generan resonancia en sus estructuras con el fin de reducir sus niveles
energticos, lo que da como resultado una mayor estabilidad de la molcula.
Se debe buscar, al representar estructuras de resonancia, que sus hbridos presenten
ocho electrones en su capa de valencia para C, N, O; 12 para P y S, y dos para H, ya sea
en forma neutra o inica:

hidridos de resonancia
para el in carboxilato

O O
CH3 C O CH3 C O

Impedimento estrico. La reactividad qumica se ve afectada por este efecto llamado


estrico o de volumen, es decir, por el tamao que presenten grupos o elementos que se
encuentren rodeando el sitio en el que se verifica la reaccin. Por ejemplo, el carcter
de base o nuclefilo que presentan las aminas neutras disminuye a medida que aparecen
grupos voluminosos alrededor del nitrgeno, as la metilamina es mejor base que la di-
metilamina y sta que la trimetilamina.

impedimento estrico
reactividad

H H CH3
CH3 N CH3 N CH3 N
H CH3 CH3

* Mientras ms alejados estn los grupos electroatractores o electrodonadores del hidrgeno cido, me-
nor ser el efecto de contribucin. La posibilidad de formar puentes de hidrgeno internos tambin hace
disminuir la acidez.
34 MARCO BRITO ARIAS

Grupos salientes. La verificacin de algunos tipos de reacciones, particularmente las


de sustitucin nucleoflica y eliminacin, dependen en buena parte de la presencia de
los llamados buenos grupos salientes que por lo general son bases conjugadas dbiles
que pueden estabilizar de manera eficiente una carga negativa. Un buen grupo saliente
debe presentar un enlace R X dbil y altamente polarizable. Ejemplo de buenos grupos
salientes son los halgenos, tosilatos, mesilatos, iones oxonio, aminas cuaternarias. Los
grupos en forma neutra OH y NH2 no se consideran buenos grupos salientes.

R X

buen grupo saliente


X = Cl, Br, I, -OSO2-, O , N

Clasificacin de reacciones. Con la finalidad de poder ordenar de manera sencilla la


gran cantidad de reacciones que existen, podemos sugerir, sin el afn de ser simplista,
que todas ellas caen en alguno de los tipos de reaccin clasificados a continuacin. Por
otra parte, sabiendo que cada grupo funcional tiene asociado un tipo de reaccin, ser
ms fcil mediante este ejercicio de integracin, entender el comportamiento qumico de
cada uno de ellos. Tanto las reacciones de cido-base como xido-reduccin son genera-
les y aplican a la mayora de los grupos funcionales, sin embargo, las siguientes son ms
especficas y distintivas de cada funcionalidad.

Tipo de reaccin Grupo funcional

cido-base cidos carboxlicos y derivados, alcoholes,


aminas, aldehdos, cetonas, alquinos, haluros

xido-reduccin Aldehdos, cetonas, alcoholes, aminas,


alquenos, alquinos

Adicin electroflica Alquenos, alquinos

Adicin nucleoflica Aldehdos y cetonas

Sustitucin electroflica Aromticos

Sustitucin nucleoflica cidos carboxlicos y derivados

Eliminacin Haluros, alcoholes

Condensacin aldlica cidos carboxlicos y derivados, aldehdos


y cetonas
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 35

R EACCIONES CIDO -BASE

La acidez y basicidad de los compuestos orgnicos, al igual que para los inorgnicos,
se entiende a partir de los conceptos complementarios de Arrhenius, Brnsted-Lowry y
Lewis.
cido. Sustancia que libera iones hidronio H3O+, que cede protones H+, o que acepta
un par de electrones.
Base. Sustancia que libera iones hidroxilo-OH, que acepta protones H+, o que cede un
par de electrones.
Este ltimo concepto de ceder o aceptar un par de electrones, propuesto por Lewis, es
particularmente til en el caso de compuestos orgnicos que no contienen hidrgeno o
hidroxilos en su estructura y sin embargo son considerados cidos o bases.
Ejemplos de cidos de Lewis son BF3 y AlCl3:

F B F Cl Al Cl

F Cl

Estos compuestos son considerados cidos porque comparten seis electrones y requie-
ren de un par adicional para cubrir su octeto.
Ejemplos de bases de Lewis son NH3 y Cl-:

N Cl
H
H
H

Estas especies se consideran bases porque tienen un par de electrones que pueden
ceder formando un nuevo enlace.
Considerando una reaccin cido-base entre alguna de estas especies tenemos que el
cloruro de aluminio funciona como cido y el ion cloruro como base, porque el primero
acepta y el segundo cede un par de electrones.
En este caso la basicidad se debe a que en ambos casos se tiene un par de electrones
que puede ser compartido para formar un nuevo enlace.

Cl

Cl Al Cl + Cl Cl Al Cl
Cl
Cl
cido base

Las reacciones de tipo cido-base ocurren con gran frecuencia e involucran a la ma-
yora de los grupos funcionales. Los compuestos susceptibles de presentar propiedades
36 MARCO BRITO ARIAS

de acidez y basicidad son: cidos carboxlicos, carbonilos con hidrgenos en carbono ,


alcoholes, fenoles, aminas, haluros, alquinos, ciano y nitroderivados con hidrgenos en
carbono .
Acidez de cidos carboxlicos. Esta clase de compuestos presentan la mayor acidez
dentro de los compuestos orgnicos y esto se debe a que el hidrgeno del grupo OH
tiene tendencia a ser liberado con relativa facilidad. La prdida del hidrgeno en forma
de protn H+ genera un anin llamado carboxilato que se caracteriza por presentar un
movimiento electrnico deslocalizante conocido como resonancia, lo que le confiere
mayor estabilidad a la molcula. Para que esto suceda, el cido carboxlico debe hacerse
reaccionar con una especie que funcione como base.

O
O
R O H
B R O + B H

anin carboxilato

O
O O

R O
R O R O

Estructuras resonantes del anin carboxilato.

Ejemplos de reacciones de cido-base en cidos carboxlicos:

COOH COO Na
Na OH

+ H2O

cido benzoico Benzoato de sodio

NaOH
n-C11H23COOH n-C11H23COO Na
cido lurico Jabn
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 37

LDA
CH3COOH CH3COO Li
THF

LDA = N Li

Acidez de compuestos carbonlicos. Por compuesto carbonlico nos referimos a


aquellos compuestos que presentan una unin C = O, dentro de los que se distinguen
aldehdos, cetonas, cidos carboxlicos y derivados. Los hidrgenos en el carbono (ad-
yacente) a carbonilo presentan propiedades cidas y por lo tanto pueden ser sustrados
cuando se hacen reaccionar con una base apropiada. Cuando la base sustrae el protn, se
genera una especie aninica llamada enolato, el cual es un nuclefilo muy importante en
la formacin de productos de condensacin aldlica.

O
O
R'
B R'
C R + BH
C R
"R H
R"
Enolato

Los enolatos generados presentan estructuras resonantes, aunque se observa que la


carga negativa se ubica principalmente en el carbono.

O O

R' R'
C R C R

R" R"

Ejemplos de compuestos que pueden generar estructuras de enolato al hacerse reac-


cionar con bases:

O
O
H K
H
H KOH
+ H2O
EtOH
Ciclohexanona
38 MARCO BRITO ARIAS

H3CH2C O H3CH2C O
O H O
Na OCH2CH3 Na
+ CH3CH2OH
H
H CH3CH2OH
O O
H3CH2C O H3CH2C O

Malonato de dietilo

O O
Na OEt Na
H H
H H + EtOH
EtOH
H
H
H

H no cido
Acetaldehdo

H no cidos

O Na O
H H H H
H H
Na OMe
O CH3 O CH3
+ MeOH
H
MeOH
H H
Acetato de etilo

Acidez de alcoholes. La acidez en los alcoholes alifticos es muy baja y recae en el


hidrgeno unido al oxgeno. Sin embargo, es posible formar aniones de alcohol llamados
alcxidos. Comnmente la forma de obtener un alcxido es hacer reaccionar el alcohol
(en forma anhidra) con sodio metlico. Sin embargo, debe tenerse mucha precaucin
pues el sodio metlico reacciona violentamente con el agua.

o
H3C O Na H3C O Na
C H C + 1/2 H2
H2 H2

Etanol Etxido de sodio

En el caso de alcoholes aromticos, stos presentan una acidez ms elevada y pueden


formar el correspondiente fenxido con una base comn.
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 39

H
O
O K
K OH

+ H2O

Acidez de aminas cuaternarias. Las aminas en forma neutra tienen un par de elec-
trones libres que pueden ser cedidos para formar un nuevo enlace. Cuando esto sucede,
el nitrgeno cuaternario resultante adquiere carga positiva, lo que resulta en la formacin
de una sal de amina cuaternaria. Este proceso puede ser revertido si la amina cuaterna-
ria se hace reaccionar con una base, lo que conduce a la regeneracin de la amina neutra.
De este doble proceso se puede concluir que en forma neutra las aminas se comportan
como bases o nuclefilos, y en forma de amina cuaternaria, como cidos.

H2 H2
C H H
H Cl C
H3C N H3C N Cl
H
H H

Etilamina Cloruro de etilamonio

H2 H H2
C Na OH C H
H3C N Cl H3C N + H2O + NaCl
H
H H
Acidez de alquinos. El hidrgeno de los alquinos terminales tiene una acidez aprecia-
ble debida a un efecto electroatractor que ejerce el triple enlace. Por esta razn, en pre-
sencia de bases fuertes o metales, el alquino terminal puede generar un anin llamado
acetiluro, el cual se comporta como nuclefilo.

o
Na Na
R C C

R C C H
LiNH2
R C C Li

Ion acetiluro
40 MARCO BRITO ARIAS

Hidrgenos a grupos electroatractores. Cuando se tienen hidrgenos a grupos


electronegativos, particularmente grupos nitro o ciano, se observa un incremento en
la acidez de estos hidrgenos, con los cuales, de forma anloga a lo que ocurre en los
carbonilos en presencia de una base conveniente, podemos generar los enolatos corres-
pondientes.

H H H

Na
C N EtO Na
C N

R EACCIONES
DE XIDO -REDUCCIN

Las reacciones de xido-reduccin forman parte importante de los procesos qumicos de


los sistemas inorgnicos, orgnicos, mixtos y bioqumicos.
La oxidacin se define como la prdida de electrones por parte de una especie, y la
reduccin se refiere a la ganancia de stos por parte de una especie complementaria.
Existen tres criterios para definir la oxidacin y su complementario, la reduccin. En
los sistemas inorgnicos el proceso de prdida-ganancia electrnica es ms usado para
distinguir los fenmenos de xido-reduccin. Sin embargo, para procesos que involu-
cran sustancias orgnicas, la oxidacin se distingue fcilmente si se observa ganancia
de oxgenos o prdida de hidrgenos. Complementariamente, la reduccin se distingue
por la ganancia de hidrgenos o prdida de oxgenos.

Oxidacin Reduccin
Prdida de electrones Ganancia de electrones
Ganancia de oxgenos Prdida de oxgenos
Prdida de hidrgenos Ganancia de hidrgenos

Si analizamos la transformacin del metano a dixido de carbono y aplicamos estos


conceptos a cada paso intermedio, podemos comprobar que la secuencia hacia la derecha
involucra oxidacin y hacia la izquierda, reduccin.
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 41

CH4 CH3OH CH2O CH2O2 CO2

H H O

H C H H C O H C
H H
H H

4H 2H
4H 1O 1O

O O

C H C
H O
O

2H
2O 2O

La mayora de los grupos funcionales pueden ser susceptibles de oxidacin o reduc-


cin. Los agentes oxidantes o reductores en algunos casos involucran elementos de tran-
sicin y por lo general son sustancias inorgnicas. Algunas de las transformaciones de
grupos funcionales que involucran la xido-reduccin son las siguientes:
Oxidacin de alcoholes. La oxidacin de alcoholes primarios y secundarios emplea
reactivos que contienen cromo VI y manganeso VII, principalmente. La oxidacin de un
alcohol primario conducir a la obtencin de un aldehdo o un cido carboxlico, depen-
diendo del grado de oxidacin. Si el alcohol es secundario, el producto de oxidacin ser
una cetona.

O O
H KMnO4
O H
H O
6H 4H 4H
1O 1O 2O

H
O O
H2Cr2O4

7H 6H
1O 1O
42 MARCO BRITO ARIAS

El mecanismo de oxidacin involucra la formacin de un ster crmico, el cual se


rearregla para dar el producto de oxidacin ms un producto Cr IV reducido.

H H
O H
H H HCrO4 O
H
O O
Cr
HO O

O
O
H O Cr O
- H2O +H + HCrO3
HO

Oxidacin de cetonas
(reaccin de Baeyer-Villiger)

Es una reaccin de amplio uso en la que una cetona se hace reaccionar con un perxido,
preferentemente peroxicido, para formar steres. El mecanismo propone una adicin de
un oxgeno del percido al carbonilo, seguido de un rearreglo que conduce a la forma-
cin del ster.

O O H O

O O O
+
R1 R2 H O CF3 O CF3
R1 R2

H O
O O
O O
O CF3 R2 + H
R1 O O CF3
R1 R2

Reduccin de aldehdos y cetonas. El proceso inverso a la oxidacin de alcoholes es


la reduccin de aldehdos y cetonas, para lo cual se requiere de un agente reductor, de
entre los cuales se distinguen el NaBH4 (borohidruro de sodio) y el LiAlH4 (hidruro
de litio y aluminio). Estas dos sustancias son fuentes generadoras de hidruros H, que
son los responsables de la reduccin del carbonilo del aldehdo o cetona a travs de un
mecanismo de adicin nucleoflica (vase reacciones de aldehdos y cetonas).
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 43

H H
Na
Li
H
H B H H Al H
hidruro
H H

O
1) NaBH4 o LiAlH4 H OH

R' R R' R
2) H3O

O H OH
1) NaBH4 o LiAlH4

R' H R' H
2) H3O

Oxidacin y reduccin de alquenos. Los alquenos pueden ser oxidados para gene-
rar aldehdos o cetonas, epxidos y dioles, dependiendo del agente oxidante empleado.
Asimismo, bajo condiciones de hidrogenacin cataltica, pueden ser reducidos a los co-
rrespondientes alcanos.

O
O3
2
Me2S
OH OH
KMnO4

H2O2
O

H H
H2

Pd-C

Reduccin de alquinos. Los alquinos, al igual que los alquenos, pueden reducirse bajo
condiciones de hidrogenacin cataltica. Sin embargo, cuando la reduccin es suave
podemos pasar del alquino al alqueno correspondiente. Empleando Pd-CaCO3 (cataliza-
dor de Lindlar) la fuerza del catalizador es menor y se obtiene un alqueno de tipo cis.
44 MARCO BRITO ARIAS

H H
H2 Pd/CaCO3 C C

R' R
R' C C R cis
Na-NH3 H R

C C

R' H
trans

Reduccin de aromticos. Los compuestos aromticos, debido a su mayor estabili-


dad, requieren de condiciones ms drsticas que sus similares alquenos para ser hidroge-
nados completa o parcialmente. La reduccin completa de benceno genera ciclohexano,
en tanto que la parcial, 1,4-hexadieno (reduccin de Birch).

H H
H
H H
H H2 H H
H
H H H H
Pt-H
3 atm H H

Ciclohexano
H H
H H
H

Na, NH3
+ 2 CH3ONa
2 eq CH3OH

H H

1,4-Ciclohexadieno

Reduccin de nitrilos e iminas. Los compuestos nitrogenados insaturados, como


los nitrilos e iminas, pueden ser reducidos mediante hidrogenacin cataltica de manera
similar a los alquinos y alquenos para generar aminas primarias y secundarias, respec-
tivamente.
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 45

H2
R C N R CH2 NH2
Nitrilo Pt-C
Amina 1a

NH NH2
H2 H

R' R Pt-C R' R

Imina Amina 2a
UNIDAD II
ESTEREOQUMICA

La estereoqumica es un concepto esencial para el entendimiento de la reactividad qu-


mica y analiza el comportamiento qumico de las molculas en un ambiente espacial
tridimensional. Cuando se estudian las molculas en un libro o el pizarrn, se percibe
que stas son planas. Sin embargo, sabemos que todo cuerpo ocupa un espacio tridimen-
sional y por lo tanto las molculas deben ser estudiadas partiendo de este principio. Este
estudio tridimensional de las molculas es de relevancia en diversos aspectos biolgicos,
por ejemplo, las enzimas a travs de sus sitios activos funcionan y hacen su reconoci-
miento molecular basndose tanto en la composicin molecular como en su arreglo tridi-
mensional. Debido a la estereoqumica, dos sustancias de idntica composicin qumica
pero distinta disposicin tridimensional (estreo ismeros) pueden funcionar uno como
sustancia farmacolgicamente activa y la otra no tener efecto, o bien, ser txica.
Confrmero. Es un trmino estereoqumico que se refiere a las distintas formas tridi-
mensionales que adquiere un compuesto como resultado de giros rotacionales alrededor
de enlaces sencillos. La molcula de etano gira alrededor del enlace C C generando
distintos confrmeros, los cuales tienen distintos contenidos energticos.

CONFRMEROS ACCLICOS

Para observar los distintos confrmeros acclicos se emplean proyecciones tridimen-


sionales, siendo las principales las de Fischer (vista la molcula por la parte superior),
caballete y cua (vista lateralmente) y Newman (vista de frente).

Proyecciones para confrmeros acclicos


Proyeccin de Fischer

47
48 MARCO BRITO ARIAS

El enlace central est sobre el plano, el superior e inferior vertical est debajo del pla-
no y los horizontales hacia afuera del plano.

Proyeccin caballete y cua

Proyeccin de Newman

Si se toman como base giros de 60o alrededor de un enlace C-C considerado eje de ro-
tacin, encontraremos las conformaciones eclipsada a 0o, gauche a 60o y antieclipsada a
180o. En el caso de molculas con sustituyentes idnticos como el etano, la conformacin
a 0o es equivalente tridimensional y energticamente a 120o y 240o, y la conformacin de
60oes equivalente a 180o y 300o.

Confrmeros del etano

Eclipsada Gauche
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 49

Antieclipsada
50 MARCO BRITO ARIAS

Energticamente, los confrmeros eclipsados son menos estables (2.9 kcal/mol), debi-
do a que los sustituyentes al estar orientados unidireccionalmente presentan interaccio-
nes repulsivas llamadas impedimento estrico.

Energa
potencial
kcal/mol


INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 51

Cuando se tienen sustituyentes voluminosos, las conformaciones presentan varia-


ciones energticas que difieren de las observadas para el etano. En todos los casos, la
conformacin ms estable ser el confrmero anti que presente una disposicin de sus-
tituyentes voluminosos lo ms alejado posible entre s.
Para representar los confrmeros de alcanos acclicos, se fija el enlace central C-C
que ser eje de rotacin, quedando los grupos a ambos lados como sustituyentes. Por
ejemplo, en el caso del butano, el enlace de C2 y C3 ser el eje de rotacin, quedando a
ambos lados los metilos como sustituyentes.

CH CH3 H
CH33
60 o H CH3 120o CH3

H H
HH HH
HH H CH3
H
Eclipsada
Conformacin menos estable

CH3 H
H H CH3
180o 240o

H H
H3CH HH
CH3
Anti
Conformacin ms estable
CH
CH3 CH33
300o H3C H 360o

H H HH HH


52 MARCO BRITO ARIAS

CONFRMEROS CCLICOS

Anlisis conformacional de ciclos. Las formas cclicas de alcanos y derivados al no po-


der girar libremente sobre un eje de rotacin, se presentan como formas flexionadas que
les hacen adquirir mayor estabilidad. Las formas cclicas ms comunes de los ciclopen-
tanos son las de envelope (E) o sobre, referido a cuatro tomos en el plano, y torcionado
(T) referido a tres tomos en el plano. A su vez, las formas de sobre (E) pueden adquirir
diferentes variantes dependiendo del tomo que sale del plano, y las formas T pueden
adquirir dos formas posibles.

2
1 T1
2T

E1 1E

1 E1
E

Los ciclohexanos presentan tres formas flexionadas posibles llamadas de silla, bote
y bote torcido, aunque estas dos ltimas se consideran formas transitorias de las dos
formas posibles de silla. Las formas silla 4C1 y 4C1 presentan ngulos de 111o y la menor
tensin angular.
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 53

Bote Bote retorcido

1
4C 4
C1
Silla

Las formas de silla y bote tambin pueden ser representadas usando la proyeccin
de Newman. Es muy importante tener en cuenta que tanto en alcanos acclicos como
cclicos cada carbono tiene geometra tetradrica con ngulos cercanos a 109.5o, que es
fcilmente observable en cualquiera de las dos proyecciones.

Los sustituyentes quedan ubicados en dos posiciones fijas, la axial (posicin vertical)
y la ecuatorial (posicin ecuatorial). La posicin axial siempre va dirigida en el mis-
mo sentido que el vrtice en que se encuentra. Los sustituyentes voluminosos siempre
tendern a posicionarse ecuatorialmente evitando interacciones repulsivas con otros
grupos.

posicin ecuatorial posicin axial

posicin ecuatorial
posicin axial

Conformacin cis-trans. Esta terminologa se aplica a formas planas de cicloalcanos


sustituidos, para distinguir si los sustituyentes estn del mismo lado u opuestos entre s.
Cuando los sustituyentes estn del mismo lado del plano se dice que guardan una rela-
cin cis y cuando estn opuestos trans. Es posible hacer una equivalencia de entre las
formas cis-trans con la axial-ecuatorial, como se observa en la siguiente figura:
54 MARCO BRITO ARIAS

1
1 equivale a 1
2
2 2
disposicin ecuatorial-axial

1 1

equivale a 1
2 2 2

ecuatorial-ecuatorial o axial-axial o sinaxial


sin ecuatorial

ISMEROS CONFIGURACIONALES

Configuracin. Es un trmino usado para distinguir aquellas molculas que son idnti-
cas qumicamente, pero diferentes en cuanto a su arreglo tridimensional. Existen varios
smbolos o notaciones de tipo estereoqumico, como son la configuracin absoluta R y
S, isomera D y L, isomera (+) y (), y , todos ellos con importantes repercusiones
bioqumicas y farmacuticas. Basta mencionar que los aminocidos biolgicamente ac-
tivos son de la serie L, y los carbohidratos de la serie D, o que la celulosa tiene uniones
glicosdicas 1,4, etctera.
Actividad ptica y quiralidad. La actividad ptica es un dato experimental que se
obtiene cuando se somete una sustancia pura a un haz de luz polarizada, el cual se ge-
nera al someter un haz de luz a travs de un prisma de Nicol (vase polarmetro). Si la
sustancia desva el plano de luz polarizada, ya sea hacia la derecha o hacia la izquierda,
se dice que la sustancia es pticamente activa. Si la desviacin ocurre hacia la derecha
la sustancia, es dextrgira o (+), y si el haz se desva hacia la izquierda, levgira o ().
Al grado de desviacin se le denomina ngulo de rotacin y depende del espesor y
concentracin de la muestra, de la longitud de onda del rayo y, en menor grado, de la
temperatura y del disolvente. La rotacin especfica de una sustancia se calcula apli-
cando la expresin:
t 100 x
[] =
lxc

Quiralidad. Expresin de origen griego: cheir = mano. que se refiere de forma ge-
neral a la existencia de un carbono de tipo sp3 que posea cuatro sustituyentes diferen-
tes. Para representar un compuesto quiral se emplea cualquiera de las dos proyecciones
tetradricas, donde dos enlaces estn en el plano, uno hacia afuera (cua) y uno hacia
adentro del plano (punteado).
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 55

Y Y
Z Z
*C C*
W X X W

La existencia de quiralidad en una molcula genera un tipo de ismeros llamados


estereoismeros, de los cuales a su vez se distinguen los llamados enantimeros y los
diastermeros (o diastereoismeros).

Ismeros configuracionales
Enantimeros
Estereoismeros
Estereismeros
Diastermeros

Por definicin, un enantimero es una molcula con al menos un centro quiral que
tiene una imagen especular no superponible, de configuracin absoluta opuesta, es decir,
otra molcula qumicamente idntica pero que por diferir en el arreglo tridimensional de
los sustituyentes no puede ser superpuesta una con otra.

espejo imaginario

Y Y Y Y
Z Z
C C Z Z
C C
X W W X X W W X


imagenes especulares
no superponibles

Los enantimeros presentan propiedades fsico-qumicas como punto de ebullicin y


fusin idnticas, y por lo tanto no pueden ser separados por los mtodos convencionales
como cristalizacin, destilacin o cromatografa de slica gel, adems de que presentan
la misma reactividad frente a especies qumicas. Sin embargo, a nivel bioqumico las en-
zimas son capaces de reconocer slo a uno de los dos enantimeros, lo cual es de gran re-
levancia, ya que slo uno de ellos puede comportarse como sustancia activa y ser usado
como frmaco. Para poder separar un par de enantimeros (mezcla racmica) se requiere
del uso de productos naturales quirales, de tcnicas llamadas de resolucin racmica, o
bien, mediante cromatografa de alta resolucin empleando soportes quirales.
Por el contrario, los diastermeros no son imgenes especulares y presentan propie-
dades fsico-qumicas y qumicas diferentes, lo que los hace fcilmente separables y
qumicamente diferenciables entre s.
56 MARCO BRITO ARIAS

Para determinar el nmero de posibles estereoismeros que pueden presentar una mo-
lcula, se aplica la expresin 2n, donde n es el nmero de centros quirales existentes en
la molcula.

No. de Estereoismeros = 2n
nm.

n =nm.
No. de carbonos quirales

Si n = 1 entonces 2 estereoismeros = 2 enantimeros


Si n = 2 entonces 4 estereoismeros = 2 enantimeros + 2 diastermeros

Si n = 3 entonces 8 estereoismeros = 4 enantimeros + 4 diastermeros

Algunos ejemplos de molculas quirales de importancia que presentan 1, 2 y 3 centros


quirales son:

CHO

H * OH
H OH
H * OH
H OH
CO2CH3
* *
* H OH
* CH2NHCH3
H NH2
CH2OH
O2 N

Adrenalina (Efedrina) Cloranfenicol Ribosa

Configuracin absoluta R y S. El sistema R y S fue introducido por Cahn, Ingold y


Prelog con la finalidad de establecer la orientacin de los grupos alrededor de un cen-
tro quiral. Consiste en asignar un orden de prioridad para cada uno de los sustituyentes
sobre la base del mayor nmero atmico del elemento unido directamente al carbono
quiral. Cuando el orden de prioridad 1, 2, 3 sea en el sentido de las manecillas del reloj,
la configuracin absoluta es R y si la secuencia se da hacia la izquierda, entonces es S. Es
necesario que al asignar la configuracin el sustituyente de menor prioridad se encuentre
detrs del plano. Las proyecciones idneas para la asignacin son la tetradrica y la de
cua. Es muy importante no alterar el orden de los sustituyentes cuando se pasa de una
proyeccin a otra. Los enlaces horizontales en el plano equivalen en la proyeccin cua a
enlaces hacia afuera del plano, y los verticales hacia adentro. Al pasar a la forma tetra-
drica, a los enlaces A y B les corresponde los enlaces en el plano, dejando los restantes C
y D hacia afuera y debajo del plano, respectivamente. Estos movimientos permiten dejar
el sustituyente menos importante detrs del plano, lo cual es condicin necesaria para una
asignacin correcta.
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 57

Ejercicio: Determinar la configuracin absoluta R y S del aminocido lanina.

(4)
H H NH2
(2) (1)
H
HO2C NH2 HO2C NH2
HO2C CH3
CH3 CH3 S
(3)
* Configuracin
CH3CHCOOH
(4)
NH2 NH2
H H
(1) (2) H
H2N CO2H H2N CO2H
H3C CO2H
R
CH3 CH3
(3) Configuracin

El grupo amino tiene la prioridad 1 porque el nitrgeno tiene el nmero atmico ma-
yor que los restantes sustituyentes. El grupo CO2H tiene prioridad 2 porque aunque la
unin es C C, la siguiente unin es C O, que es de mayor prioridad que C H del
metilo, que se le asigna prioridad 3 y, finalmente, al H se le da la prioridad 4.
Resumiendo, podemos establecer que hay dos prioridades: la primaria y la secundaria.
Prioridad primaria: Es la unin directa carbono quiral-elemento unido a ste.
Prioridad secundaria: Cuando la unin directa carbono quiral-elemento es la misma
se busca la unin con el siguiente elemento. Dobles enlaces indican uniones por dupli-
cado, por ejemplo:
58 MARCO BRITO ARIAS

C C
C C equivale a
C C

O C
C O equivale a
C O
Anlisis configuracional para dos o ms centros quirales. La proyeccin de Fis-
cher es la proyeccin ms aceptada para representar molculas que presentan ms de
un centro quiral a las que se les quiere determinar su configuracin absoluta y con esto
saber qu relacin guardan entre s, es decir, enantimeros o diastermeros. Conociendo
la composicin qumica de cualquier molcula podemos deducir el nmero de ismeros,
su configuracin absoluta y por consecuencia si son enantimeros o diastermeros. Por
ejemplo, para la molcula de composicin CH2OHCHOHCHOHCHO podemos aplicar
los siguientes razonamientos:

1. Se debe representar la estructura desarrollada cuidando siempre que cada car-


bono sea tetravalente, los oxgenos neutros divalentes, nitrgenos neutros triva-
lentes (no presente en esta estructura) e hidrgenos monovalentes. Por lo tanto,
desarrollando tenemos que la estructura correcta es:

H H H H

CH2OHCHOHCHOHCHO equivale a HO C C C C
O
H OH OH

2. Para representar la proyeccin de Fischer, la parte ms oxidada (carbonilo) se ubica


a la cabeza, y los sustituyentes hacia abajo a la derecha.

H C 1

H H H H H C OH
4 1
HO C C C C H C OH
O
H OH OH
H C H
4
OH
3. Se reconocen los carbonos quirales o asimtricos, sabiendo que son aquellos que
tienen cuatro sustituyentes diferentes. Para este caso, slo los carbonos 2 y 3 cum-
plen con el requisito.*

* Los carbonos que forman dobles o triples enlaces no son quirales.


INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 59

H C
*
H C OH
*
H C OH

H C H

OH
4. Se determina el nmero de ismeros aplicando la expresin 2n, donde n es el nme-
ro de carbonos quirales.
Para este caso existen dos carbonos quirales, por lo tanto, sustituyendo, en 2n = 4
ismeros, donde dos ismeros son enantimeros y dos diastermeros.
5. Por definicin los enantimeros son ismeros que son imgenes especulares no su-
perponibles, en tanto que los diastermeros no son imgenes especulares.
Para representar los cuatro ismeros se recomienda hacer la imagen en el espejo
de la primera proyeccin propuesta.
O O

H C C H
* *
H C OH HO C H
* *
H C OH HO C H

H C H H C H

OH OH

A B
Enantimeros
6. El tercer ismero se representa alternando cualquiera de los grupos -OH en el C-3
o 4, y el cuarto se obtiene haciendo su imagen especular.
O O

H C C H
* *
HO C H H C OH
* *
H C OH HO C H

H C H H C H

OH OH

C D
Enantimeros
60 MARCO BRITO ARIAS

7. Los ismeros que guardan una relacin de imagen especular no superponible son
enantimeros y los que no diastermeros, por lo tanto A y B, C y D son enantime-
ros, y A y C, B y D, D y A, C y B son diastermeros.

O O O O

H C C H H C C H
* * * *
H C OH HO C H HO C H H C OH
* * * *
H C OH HO C H H C OH HO C H

H C H H C H H C H H C H

OH OH OH OH

A B C D
Enantimeros Enantimeros

Diastermeros
Diatermeros

Nomenclatura D y L. Para establecer este sistema descriptor de quiralidad, Emil


Fischer utiliz como modelo al gliceraldehdo, que es el precursor biolgico de los mo-
nosacridos (aldohexosas) biolgicamente activos. Fischer asign arbitrariamente que
cuando el OH se encontraba a la derecha se indicaba como D y a la izquierda como
L. Posteriormente, mediante estudios espectroscpicos, se confirm que el D-gliceral-
dehdo contiene el grupo OH a la derecha, coincidiendo con la asignacin arbitraria de
Fischer.

CHO CHO

H OH HO H

CH2OH CH2OH

D-Gliceraldehdo L-Gliceraldehdo

Nomenclatura y . Este sistema de notacin se emplea en las formas cclicas de


Haworth y silla que adquieren los carbohidratos. Cuando el grupo OH o algn sustitu-
yente unido al carbono anomrico (carbono acetlico de la posicin 1) se encuentra hacia
abajo del plano, se dice que est en posicin , y si ste se encuentra hacia arriba del
plano, entonces estar en .
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 61

OH
H OH

O H
H O
OH HO
HO H
OH H
OH OH

H OH
OH

Forma de Haworth Forma de silla 4C1

D -D Glucopiranosa

OH H OH

H O
O
OH HO
OH
HO OH
H OH
H
OH
H H
OH

E -D Glucopiranosa

Ejercicio: Representar la y -D glucosa en proyeccin Fischer, Haworth y silla.


Respuesta: En la proyeccin abierta de Fischer ocurre un ataque del hidroxilo del C-5
al carbonilo del aldehdo (adicin nucleoflica intramolecular), generando la estructura
cclica de Haworth, la cual adquiere una conformacin de silla 4C1 en donde se observa
para el anmero la posicin del hidroxilo axial, y para el anmero la posicin ecuato-
rial. La adicin del hidroxilo de la posicin 5 al carbonilo ocurre por las dos caras, razn
por la cual se obtiene una mezcla de anmeros.
6
OH
H OH
5 O
O H H O
OH C HO
H C 4
3 1
1 OH HO H
OH H C
H OH 2 OH
2
OH H OH
HO H
3
H OH
4 6
OH
H OH H OH
5
5 O
OH H O
CH2OH
6
OH C HO
4
3 1 HO
H OH
OH H C
2 OH
OH H H


62 INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS

Ejercicios:

1. Asignar la configuracin absoluta de R y S de los siguientes compuestos quirales:

NH2
CH3

OH
Cl

2. Escribir en proyeccin de Newman los confrmeros del cloropropano.


3. Convertir la -D Manosa de proyeccin Fischer a Haworth y silla 4C1.
4. Indicar sobre la base de la configuracin absoluta y proyeccin tetrahdrica qu
relacin guardan entre s las siguientes estructuras (enantimeros o iguales):

CO2H CN

H2N OCH3 H3CO NH2

CN CO2H

NH2 OCH3

HO2C OCH3 H2N CO2H

CN CN

5. Representar la estructura de la galactosa en forma hemiacetlica (Haworth) y silla


4
C1 y 4C1.
UNIDAD III
ALCANOS Y CICLOALCANOS

Cuando tomos de carbono e hidrgeno se encuentran unidos entre s se forma una fa-
milia de compuestos llamados hidrocarburos. La fuente principal de stos se encuentra
en el producto no renovable conocido como petrleo, que a su vez fue formado por la
descomposicin orgnica, principalmente de plancton, a lo largo de miles de aos. Los
hidrocarburos pueden ser de dos tipos: saturados o alifticos caracterizados por tener
slo enlaces sencillos de tipo sigma (), donde se ubican los alcanos e insaturados que
se caracterizan por tener enlaces sencillos y dobles llamados pi () y donde ubicamos
a los alquenos, alquinos y arenos (aromticos no heterocclicos). Los alcanos acclicos
tienen una frmula general CnH2n+2 y los cclicos CnH2n.

Saturados Alcanos acclicos y cclicos

Hidrocarburos
C-H
Alquenos
Insaturados
Alquinos
Arenos
(aromticos)
(Aromticos)

Tipo de enlace. Los alcanos y cicloalcanos poseen solamente enlaces sencillos de tipo
sigma () debido a la sobreposicin (overlapping) unidireccional de dos tipos de orbi-
tales, los s y los p. Las dos posibilidades para formar enlaces de tipo sigma en alcanos
son:

63
64 MARCO BRITO ARIAS

Con base en la teora enlace-valencia se ha determinado que la geometra de los to-


mos de carbono para los alcanos, tanto acclicos como cclicos, es tetravalente con n-
gulos de 109.5.
H H
H H H H H H H H
H
109.5o C C C H
H C C
H C C H
H C C C H C
H C C H
H
H
H H H H H H H
H H

equivalentes a

CH4

Los alcanos, como se ha mencionado, provienen de forma natural de las distintas frac-
ciones obtenidas del petrleo, y en s constituyen la principal materia prima (alrededor
de 90%) de los productos qumicos orgnicos, adems de seguir siendo los materiales
combustibles de eleccin para los motores de combustin interna.

El proceso de refinacin del petrleo involucra una serie de transformaciones de


la materia prima para obtener productos de mayor valor agregado, algunos de los proce-
sos ms importantes son:
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 65

Desintegracin: obtencin de etileno y propileno


Polimerizacin: olefinas pequeas en gasolinas
Alquilacin: molculas de cadena ramificada
Reformacin cataltica: obtencin de compuestos aromticos
Refinacin
de petrleo Deshidrogenacin: etilbenceno a estireno y butano a butadieno
Isomerizacin: o-, m-, p- xileno
Coquizacin: eliminacin de metales
Hidrotratamiento: eliminacin de S, N y O

Como se ha mencionado, la fuente natural de alcanos y de hidrocarburos en general


es el petrleo. Como se observa en el proceso de refinacin, es posible obtener alquenos
y derivados aromticos, sin embargo, el resto de los grupos funcionales provienen, en
primera instancia, de la transformacin qumica de los alcanos, de ah que su importancia
como materia prima sea fundamental.

NOMENCLATURA

Existen dos sistemas de nomenclatura para nombrar a los compuestos orgnicos: la co-
mn y la IUPAC (siglas en ingls de la Unin Internacional de Qumica Pura y Aplicada).
Los nombres comunes, muchos de origen griego, se han designado de forma arbitraria,
refirindose a la fuente de obtencin o relacionndolos con otros compuestos. Por ejem-
plo, el metano proviene de alcohol metlico, el etano del griego aithein (arder), propano
de cido propinico, etc. Aunque la nomenclatura comn es un tanto anrquica, existe
una gran cantidad de compuestos que son aun ms conocidos por su nombre comn que
por la nomenclatura internacional, por lo que ambos sistemas son igualmente vlidos.
En el sistema IUPAC los alcanos terminan con el sufijo ano, que es el empleado para
los hidrocarburos saturados. En la siguiente tabla se muestran los alcanos lineales de 1 a
10 tomos de carbono. En este caso ambas nomenclaturas son coincidentes.

CH4 Metano
CH3CH3 Etano
CH3CH2CH3 Propano
CH3CH2CH2CH3 Butano
CH3CH2CH2CH2CH3 Pentano
CH3CH2CH2CH2CH2CH3 Hexano
CH3CH2CH2CH2CH2CH2CH3 Heptano
CH3CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3 Octano
CH3CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3 Nonano
CH3CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3 Decano
66 MARCO BRITO ARIAS

Para el caso de los cicloalcanos se usa la misma terminologa, pero adems se an-
tepone el prefijo -ciclo. Ejemplo: ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano,
etctera.

Ramificaciones. Para nombrar un alcano no lineal se aplica el siguiente procedimiento:

1. Se numera la cadena de carbonos ms larga. El nmero inicial se le da al extremo


ms prximo a la ramificacin. Ejemplo:

1 3 5 7
2 4 6

2. Se indica el nmero en el que se encuentra el sustituyente, el nombre del sustituyen-


te y el alcano que corresponda a la cadena ms larga:

1 3 5 7
2 4 6

3-Metil heptano

Algunos de los nombres comunes asignados a alcanos cuando se encuentran como


sustituyentes son:

Metil CH3 Butil CH2CH2CH2CH3

Etil CH2CH3 CH3CHCH2CH3


sec-Butil

Propil CH2CH2CH3
CH3
CH3 tert-Butil CH3
Isopropil CH3
CH3

MTODOS DE OBTENCIN

Los hidrocarburos saturados pueden obtenerse a partir de otros grupos funcionales y los
mtodos se dividen en aquellos que generan el alcano con el mismo nmero de tomos
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 67

de carbono, o bien, elongacin de la cadena hidrocarbonada en relacin con el grupo


funcional del cual se deriva.
Hidrogenacin de alquinos y alquenos. La hidrogenacin cataltica de alquinos y
alquenos produce los correspondientes alcanos en altos rendimientos. Los catalizadores
usados son Pt, Pd o Ni adsorbidos en carbn activado. La adicin de la molcula de hi-
drgeno ocurre de manera syn, es decir, sobre la misma cara del sustrato insaturado.
H H H H H H
Pd-C

Reduccin de Wolff-Kishner y Clemmensen. Las cetonas y aldehdos se pueden


reducir a alcanos empleando hidrazina e hidrxido de potasio bajo condiciones de reflujo
y amalgama de cinc-mercurio en cido clorhdrico, respectivamente (vase reduccin de
aldehdos y cetonas).
Reduccin con hidruros. Los haluros de alquilo y sulfonatos pueden ser reducidos
con diversos hidruros en medio aprtico (por ejemplo, THF), siendo el ms empleado el
LiAlH4.
LiAlH4 H
X + X

A partir de compuestos organometlicos. Los compuestos alquil litiados o reac-


tivos de Grignard pueden transformarse a los correspondientes alcanos mediante la
adicin de agua.
O
Mg H H
R-X R-Mg-X R-H + Mg(OH)X

Reaccin de Wurtz. La reaccin entre dos molculas de haluro de alquilo en presen-


cia de sodio metlico produce un alcano simtrico de cadena mayor.
2 Na
2 R-X R-R + 2 NaX

Reaccin con organocupratos

Los dialquilcupratos reaccionan con haluros de alquilo en ter dando productos de en-
treacoplamiento. La reaccin con organocupratos es especialmente til cuando se quiere
aumentar la cadena hidrocarbonada. Este proceso consiste en hacer reaccionar un alquil
litio con yoduro cuproso para generar el correspondiente alquilorganocuprato de litio.
Una posterior reaccin con un haluro de alquilo conduce a la formacin del alcano con
un contenido mayor de tomos de carbono.
68 MARCO BRITO ARIAS

CuI CH3 Br
Li CuLi

0oC 2

+ EtBrCuLi
Ciclopropanacin catalizada con paladio. La combinacin de un alqueno con el gas
diazometano en presencia de Pd (II) produce ciclopentano en buenos rendimientos.

H2
PdCl2 C
CH2 CH2 + CH2 N2 + N2
H2C CH2

R EACCIONES DE ALCANOS

Los alcanos tienen una reactividad muy baja y, generalizando, podemos afirmar que no
reaccionan con cidos, bases, nuclefilos o electrfilos de manera directa. Una regla
de reactividad establece que las especies con enlaces de tipo covalente, que se caracte-
riza por no presentar polarizacin de sus enlaces, no reaccionan con especies que pre-
senten carga parcial o formal, y esta lgica aplica a los alcanos.

especie covalente + especie covalente polar no hay reaccin

especie covalente + especie inica no hay reaccin

Halogenacin. La reaccin de eleccin para funcionalizar a los alcanos y poderlos


transformar a otro grupo funcional es la halogenacin en presencia de luz ultravioleta.
La introduccin de un halgeno permite que un enlace covalente se transforme en
covalente polar con la consecuente induccin de cargas parciales.

H H H H
X2
H C C H H C C X + HX
Luz uv
H H H H
X = Cl, Br
enlace covalente enlace covalente polar
La luz ultravioleta es una radiacin ionizante que induce rompimiento homoltico, ca-
racterizado por la ruptura del enlace, quedando cada tomo con un electrn libre (vase
haluros de alquilo).
Luz uv
H H
H H
H C C H
H C C H X X
H H
H H
2X
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 69

Los halgenos que reaccionan ms eficientemente con los alcanos son el cloro y el
bromo. Cuando se realiza una cloracin sobre un alcano que contiene carbonos 1o (CH3)
y 2o (CH2) se genera una mezcla de cloropropano y 2-cloropropano (45:55%). Por otro
lado, si la halogenacin se hace con bromo se obtiene exclusivamente el 2-bromopropano
(97%). Se puede establecer sobre la base de este comportamiento que el cloro es ms
reactivo y obedece a condiciones cinticas de reaccin, en tanto que el bromo obedece a
condiciones termodinmicas (vase formacin de haluros de alquilo).
H H H H Cl H
Cl2
H C C C Cl + H C C C H
uv
H H H H H H H H H
45% 55%
H C C C H

H H H H Br H
Br2
H C C C H
uv
H H H

97%

Se puede establecer un clculo terico para predecir el porcentaje de halogenacin


para la cloracin. Esto se hace multiplicando el nmero de hidrgenos de cada tipo por
su correspondiente valor de reactividad, siendo de 1.0, 3.8 y 5 para 1os, 2os y 3os, res-
pectivamente.

Nmero de H en C 1 valor de reactividad = 9 1.0 = 9.0


Nmero de H en C 2 valor de reactividad = 2 3.8 = 7.6
Nmero de H en C 3 valor de reactividad = 1 5.0 = 5.0

Considerando que la suma de los valores es el 100%, entonces los porcentajes de clo-
racin son: 41.6, 35.1, 23.1%, respectivamente.

Cl Cl
Cl2
+ +
Luz uv

Cl
41.6 35.1 23.1

Una vez transformado el alcano en el correspondiente haluro de alquilo, es posible,


como se ver en los correspondientes apartados, transformar a otros importantes grupos
funcionales como son alcoholes, alquenos, nitrilos y aminas.
70 MARCO BRITO ARIAS

alqueno

X OH

alcohol
alcano
haluro

NH2

amina

Nitracin de alcanos. Es otra reaccin posible, aunque requiere de condiciones muy


extremas y genera rendimientos bajos. Una aplicacin de esta reaccin se observa en la
obtencin de caprolactama, que es un intermediario en la obtencin del nailon.

NO2 O
H
N
HNO3

Combustin. Al proceso de incineracin de un hidrocarburo para obtener energa,


dixido de carbono y agua se le conoce como combustin. Los alcanos de pesos mo-
leculares bajos (metano, etano, propano y butano) son empleados comnmente como
combustibles en forma de gas, y para el mismo propsito se usan las gasolinas que se
encuentran en estado lquido.
El balance de esta reaccin de oxidacin, as como los valores de energa obtenidos
para los combustibles en estado gaseoso son:

CH4 + 2O2 CO2 + 2 H2O H = -212 kcal/mol

2 CH3CH3 + 7 O2 7 CO2 + 6 H2O H = -373 kcal/mol

CH3CH2CH3 + 5 O2 3 CO2 + 4 H2O H = -530 kcal/mol

2 CH3CH2CH2CH3 + 13 O2 8 CO2 + 10 H2O H = -688 kcal/mol


INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 71

Gasolinas. Se le da este nombre a una mezcla de hidrocarburos ramificados y aro-


mticos donde el componente principal es el isooctano (2,2,4-trimetiloctano), que es el
hidrocarburo con las mejores caractersticas antidetonantes. Las gasolinas de mayor ca-
lidad contienen mayor porcentaje de este componente. El mtodo empleado para obtener
isooctano combina 2-metilpropano con 2-metilpropeno, empleando un catalizador cido,
a travs de un mecanismo inusual de adicin electroflica.

+ H

isooctano

Ejercicios:

1. Dibuje las estructuras y nombres posibles para la frmula C6H14.

2. Dibuje las estructuras del 4-isopropil-2-metilheptano y 3-etil-1,1-dimetilciclohexano.

3. Escribir los productos de bromacin y cloracin del isobutano.

4. La reaccin del butano con bromo y luz UV produce un compuesto quiral, repre-
sente el par de enantimeros que se generan.

5. Escriba la reaccin de combustin balanceada del isooctano.


UNIDAD IV
ALQUENOS

Los alquenos son compuestos de gran importancia biolgica e industrial y sus aplicacio-
nes son diversas. Los alquenos simples sirven como materia prima para la obtencin de
una gran cantidad y variedad de polmeros como el tefln, polietileno (PE), polipropile-
no, poliestireno, cloruro de polivinilo, etc. Los alquenos ms complejos tambin son de
gran impacto, ya que forman parte de compuestos de uso farmacutico y alimenticio y
pueden ser de origen natural o sinttico, por ejemplo: las vitaminas A y K, prostaglandi-
nas, esteroides hormonales, etctera.
Los alquenos son hidrocarburos que cuentan con uno o ms dobles enlaces y no tienen
propiedades de compuestos aromticos (vase aromaticidad). Presentan una frmula ge-
neral CnH2n, una geometra plana con ngulos de 120o y un tipo de isomerismo particular
llamado isomerismo geomtrico.
Como hemos mencionado para el caso de los alcanos, las uniones C C y C H se
realizan por la formacin de un enlace sencillo de tipo sigma que resulta de la sobrepo-
sicin de orbitales p p y p s, respectivamente. Cuando dos orbitales de tipo p paralelos
se aproximan unidireccionalmente a una distancia suficientemente cercana, se establece
una interaccin enlazante que se denomina enlace pi ().
H H

C C 120o
H H
Algunas de las consideraciones importantes sobre el enlace pi son:

1. Se forman slo cuando existe previamente un enlace sigma.


2. Tienen una menor fuerza de enlace que el sigma.
3. Presentan hibridacin sp2.
4. No presentan giro rotacional y por lo tanto el doble enlace es rgido.
5. Reaccionan ms fcilmente que los sigma.

NOMENCLATURA

Para nombrar a los alquenos se sustituye la terminacin -ano empleada para alcanos por
la de -eno. A continuacin se proporciona una lista de los nombres comunes y de la IU-
PAC de algunos de los principales alquenos:
73
74 MARCO BRITO ARIAS

Estructura Comn IUPAC


CH2 = CH2 Etileno Eteno
CH2 = CHCH3 Propileno Propeno
CH2 = CHCH2CH3 Butileno Buteno
CH3CH = CHCH3 2-Butileno 2-Buteno
CH2 = CHCl Cloruro de vinilo Cloroeteno

Cuando se tienen dos enlaces se antepone el prefijo di- y cuando son anillos se ante-
pone el prefijo ciclo-.

Butadieno Isopreno

Ciclopenteno Ciclopentadieno

Ciclohexeno Ciclohexadieno

MTODOS DE OBTENCIN

Existen varios procedimientos para obtener alquenos, tanto en el mbito industrial como
de laboratorio. En el mbito industrial algunos alquenos como el etileno y el buteno se
obtienen mediante el proceso de desintegracin trmica de alcanos en donde se involucra
la formacin de radicales libres.

+ CH3
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 75

El etileno es uno de los productos bsicos de la petroqumica y ms de 50% de su pro-


duccin se destina para la fabricacin de polmeros (vase polimerizacin).
Los mtodos ms importantes para obtener alquenos a partir de otros grupos funcio-
nales son:
eliminacin. Esta reaccin requiere de la presencia de un buen grupo saliente, de
los cuales destacan los halgenos, aunque existen otros grupos salientes como son las
aminas cuaternarias, los iones oxonios, los tosilatos y los mesilatos. Se requiere adems
del uso de una base, la cual tiene la funcin de sustraer un hidrgeno del carbono al
grupo saliente en forma de protn (H+).

H X
C
H3C H3C H
C H KOH
+ KX + H2O
H H
H H
X = Cl, Br, I Propeno

Mecanismo de reaccin. El mecanismo de reaccin pretende explicar en forma lgica


cmo se lleva a cabo el proceso de transformacin de los reactivos hacia los productos.
En la -eliminacin existen dos mecanismos para la formacin del alqueno: la elimina-
cin tipo E1 propone la formacin inicial de un carbocatin (C+) y la posterior formacin
de doble enlace; el mecanismo E2 propone un proceso concertado donde todo ocurre
simultneamente. El proceso E1 se induce en medios prtico y haluros terciarios que
estabilizan el carbocatin ms efectivamente, en tanto que el E2, en medios no prticos
y haluros primarios.
H
X
R
C H
H H

R H
B
+ KX + BH
Intermediario E1
H H
X H
Propeno
R C
C H
H H

B
Intermediario E2
76 MARCO BRITO ARIAS

La reaccin de formacin de alquenos a travs de la eliminacin de tipo E1 es de pri-


mer orden, es decir, slo depende de la concentracin del halogenuro de alquilo y no de
la base.
En el tipo E2 existe un requerimiento estereoqumico, que es la disposicin anti del H
sustrado por la base con respecto al halgeno.

H
B

disposicin anti

La cintica de la reaccin para las eliminaciones E2 es de segundo orden, es decir,


depende de la concentracin del halogenuro de alquilo as como de la base.
En los halogenuros secundarios y terciarios en ciertos casos existe la posibilidad de
obtener dos alquenos cuando se deshidrohalogenan. Sin embargo, en el laboratorio
se observa que los alquenos que se generan siempre son los ms sustituidos.

A esta tendencia en la obtencin de los alquenos ms sustituidos se llama producto de


Saytzeff. Para los halogenuros primarios slo existe la formacin de un posible producto.

Ejemplos:

Eliminacin de halogenuro primario

EtO Na
Br + NaBr + EtOH
EtOH
Bromobutano
Buteno

Eliminacin de halogenuro secundario y terciario


INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 77

Br
EtO Na
+ NaBr + EtOH
EtOH

2-Bromobutano 2-Buteno

Br EtO Na
+ NaBr + EtOH
EtOH

2-Bromo-2-metilbutano 2-Metil-2-buteno

Deshidratacin de alcoholes. Esta reaccin se lleva a cabo cuando un alcohol 1, 2


o 3 reacciona con un cido mineral, como por ejemplo el cido sulfrico. Los alcoholes
ms fcilmente deshidratables son los 3, le siguen los 2 y al final los 1. Contrariamente
a la -eliminacin que requiere de una base, la deshidratacin de alcoholes requiere de
cido. Es importante mencionar que ambas reacciones conducen a la formacin de los
productos de Saytzeff, es decir, a la formacin de los alquenos ms sustituidos.

H2SO4
OH + H2O

Butanol
Buteno

OH
H2SO4
+ H2O

2-Butanol 2-Buteno

OH H2SO4
+ H2O

2-Buteno
2-Metil-2-butanol

Mecanismo de reaccin. Los grupos -OH no son considerados buenos grupos salien-
tes. Para cambiar este carcter se adiciona el cido, el cual se une a un par de electrones
del oxgeno para formar lo que se conoce como ion oxonio, que es un magnfico grupo
78 MARCO BRITO ARIAS

saliente. El siguiente paso es la salida del ion oxonio para formar agua, dejando el carbo-
no unido a ste con una carga positiva (carbocatin). Finalmente, se pierde el hidrgeno
(como H+) adyacente al carbocatin, formndose el doble enlace. Se observa que el ion
H+ usado al principio para protonar al oxgeno se recupera al final, por lo que ste slo
funciona como catalizador de la reaccin.

H H O H H
H
O
R' H H O S OH O
R' H
R H
O H
R

H H in oxonio
H H

R'
-H2O
R H R' R

Transposiciones. Cuando se tienen alcoholes primarios en alcanos ramificados se


presenta un fenmeno que involucra la migracin intramolecular de un hidruro (H), con
el el que se genera un carbocatin 3o, en lugar de un 1o, como era de esperarse (vase
estabilidad de carbocationes). Como consecuencia de esto se observa la formacin del
alqueno ms sustituido (producto Saytzeff).

H H H

O H
O
H H

- H2O H

carbocatin 1o
H
carbocatin 3o

Producto de transposicin
sustituido
alqueno mas
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 79

Eliminacin de Hoffmann. Hasta el momento hemos revisado dos de los mtodos


de laboratorio ms importantes para obtener alquenos (-eliminacin y la deshidra-
tacin de alcoholes). Sin embargo, como se ha mencionado, ambos conducen a la for-
macin de alquenos ms sustituidos (regla de Saytzeff). El presente mtodo reviste
importancia porque genera alquenos menos sustituidos, lo cual, desde el punto de
vista sinttico, es de gran utilidad. Este mtodo de obtencin de alquenos involucra el
uso de una amina aliftica, la cual mediante reaccin con yodometano forma una ami-
na cuaternaria (vase aminas). Posteriormente se hace reaccionar con xido de plata,
que tiene la funcin de capturar el ion yoduro para dar un hidrxido cuaternario de
amonio, el cual, mediante calentamiento, sufre -eliminacin para formar el alqueno
menos sustituido que es destilado entre 100 y 200o.

H H CH3
N I
Ag2O
+ 3 CH3I H3C N CH3 + 2 HI
H2O, CH3OH

CH3 OH

H3C N CH3
100-200o
H + 2 AgI + (CH3)3N + H2O

Alqueno menos
sustituido

Si analizamos dos proyecciones de Newman posibles en posicin de -eliminacin


(un hidrgeno en posicin anti al grupo saliente), una que genere el alqueno ms susti-
tuido y otra el menos sustituido, podemos observar que la proyeccin para generar el al-
queno menos sustituido tiene menor impedimento estrico, lo cual explica el porqu de la
obtencin predominante del alqueno menos sustituido. Se ha propuesto que esta elimina-
cin ocurre va un proceso syn, es decir, el grupo saliente y el protn que se pierde para
formar el doble enlace estn en posicin eclipsada debido a que en esta conformacin
existe menor interaccin repulsiva de los grupos voluminosos. La remocin del protn
de metilo en esta conformacin est ms favorecida, lo que conduce a la formacin del
alqueno terminal.

H H

CH3CH2 H
H H
CH3CH2
H H
H
N(CH3)3 N(CH3)3 Producto Hoffman
Mayoritario
menor impedimento
estrico
80 MARCO BRITO ARIAS

H H

CH3 H
H CH3
CH3
H H CH3
N(CH3)3 Producto Saytzeff
N(CH3)3
Minoritario
mayor impedimento
estrico

Eliminacin de Cope. Es una variante de la eliminacin anterior, que consiste en la


combinacin de una amina terciaria con un perxido para formar un xido de amina, el
cual es eliminado por calentamiento (100-150oC).

O
H3C CH3
N H3C N CH3
H2O2
+
(CH3)2NOH

Nuclefilos y electrfilos

Nuclefilo (Nu-). Especie qumica con alta densidad electrnica y afinidad hacia espe-
cies deficientes de electrones.

Aninicos con
carga formal
Con pares de
Nu electrones libres
Insaturados con
electrones pi
Pi

Nuclefilos aninicos
O

H hidruro, CN cianuro, OH hidroxilo, enolato

R MgX Grignard, R Li alquillitio, amiduro


N
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 81

Nuclefilos con pares


de electrones libres

N nitrgeno, P fsforo trivalente

O S
oxgeno, azufre

Nuclefilos insaturados
con electrones pi

Electrfilo. Especie qumica con baja densidad electrnica y afinidad hacia especies
con abundancia electrnica.
Catinicos con
carga formal

E

Acidos de Lewis

Con carga parcial


positiva

Electrfilos con carga


positiva formal

O
H protn, C carbocatin, catin acilo, catin alilo

NO2 in nitronio, HSO3 in sulfnio, Cl in cloronio, Br in bromonio


Acidos de Lewis

BF3, BH3, AlCl3, FeBr3, ZnCl2

Electrfilos con carga


positiva parcial

O N

carbonilos, R X haluros de alquilo, iminas

82 MARCO BRITO ARIAS

R EACCIN DE ADICIN ELECTROFLICA

La reaccin que debemos asociar para entender la reactividad de alquenos y alquinos es


la adicin electroflica. Los alquenos y alquinos por poseer enlaces funcionan esencial-
mente como nuclefilo (Nu-), es decir, especies con densidad electrnica capaces de reac-
cionar y adicionar especies deficientes de electrones definidas como electrfilos (E+).
El paso inicial y determinante implica la adicin de un electrfilo al doble enlace. El
intermediario generado es un carbocatin inestable al que se le adiciona la base conjuga-
da del electrfilo. Se observa que si el alqueno es simtrico se obtiene slo un producto
de reaccin.
Reaccin general:
E Y
EY

E = Electrfi
Elecrfilolo
Y = Base conjugada
Mecanismo:

E Y E Y
E

paso lento paso rpido

Regla de Markovnikov. Es una regla elemental que predice los productos de adicin
electroflica en alquenos no simtricos. La regla establece que el electrfilo se adiciona
al carbono de doble enlace con ms hidrgenos. Esto se debe a que el carbocatin que
se genera es ms estable que el primario (vase efecto inductivo).

E Y Y E
R H
E
R H R H

H H H H H H

carbocatin 2o
estable
mas

Bajo ciertas condiciones de reaccin es posible obtener un producto de adicin inverso


al referido, al que se conoce como adicin anti-Markovnikov. Esto se logra mediante el
uso de haluros de cido (HX) en presencia de perxidos y la hidroboracin para obtener
alcoholes primarios, que sern analizados en mayor detalle a continuacin.
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 83

Reacciones de adicin electroflica que siguen la regla de Markovnikov

Adicin de halogenuros de cido HX. Los cidos binarios que contienen halgeno
(HCl, HBr, HI) reaccionan con alquenos dando lugar a los correspondientes halogenuros
de alquilo.
Cl H Cl H
H Cl

Br H Br H
H Br

Hidratacin. La adicin de cido sulfrico o perclrico diluido a un alqueno da lugar


a la adicin de una molcula de agua, aunque el producto obtenido es un alcohol 2o o
3o. El mecanismo de reaccin nos muestra que el cido slo participa como catalizador.
Esta reaccin procede satisfactoriamente slo si la proporcin de agua es varios rdenes
superior a la de cido.
H
H
O H H

R H H O H
H HSO4
R H R H

H H H2O
H H H H

H
O H

R H +H

H H
Sulfonacin. Cuando el alqueno se hace reaccionar con cido sulfrico concentrado,
el producto de adicin es un ter sulfnico. Esta reaccin es de amplia aplicacin en la
fabricacin de detergentes alqulicos.
O
HO
S O
HO
O S
O
O H
R H H O
H HSO4
R H R H

H H H H H H
84 MARCO BRITO ARIAS

Formacin de halohidrinas. La combinacin de agua con halgeno (Br2 o Cl2) ge-


nera una especie reactiva HOBr y HOCl. En estas especies el halgeno adquiere carga
positiva siendo el electrfilo el que se adiciona al doble enlace del alqueno y el OH al car-
bocatin formado, dando lugar a los productos de reaccin bromohidrina y clorohidrina,
respectivamente. Las halohidrinas son intermediarios tiles para obtener epxidos.

R H Br Br
Br OH
R H

H H H2O
H H

OH

H Br
O
K2CO3
R H + HBr

OH H
epxido
Bromohidrina

Reaccin de oximercuracin. Es una reaccin de hidratacin que se caracteriza por


el uso de acetato mercrico como electrfilo. El intermediario carbocatinico es cclico
y la adicin de agua ocurre por la cara opuesta al metal y por el lado opuesto al grupo
acetato. Esta disposicin estereoqumica conduce a la obtencin de alcoholes 2o. Esta
reaccin tiene la ventaja de evitar productos de rearreglo o transposicin, como ocurre
en la hidratacin en condiciones cidas.
O O

Hg AcOHg OAc
H3C O O CH3

OAc
R H HgOAc Hg
AcOHg OAc
R
R H

H H H2O
H H

OH
H
H HgOAc H H
NaBH4
R H R H + AcOH + Hg

OH H OH H
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 85

Reacciones de adicin electroflica


de tipo anti-Markovnikov

Adicin de halogenuros de cido HX con perxido. Los perxidos son especies oxi-
dantes que promueven la formacin de radicales libres a travs de rompimiento homol-
tico. Mediante una serie de pasos secuenciales de iniciacin, propagacin y terminacin
similar a la que ocurre en la polimerizacin por radicales libres, un haluro de cido se
adiciona a un alqueno, dando lugar a la formacin de un haluro menos sustituido.

R O
Iniciacin O R 2 R O

perxido

Propagacin R O
R OH + Br

H Br

Br
Br
R H
R H

H H
H H

Terminacin H
Br H Br

R H R H

H H H H

haluro menos
sustituido

Reaccin de hidroboracin. Esta reaccin es de gran utilidad para preparar alcoho-


les menos sustituidos. La especie electroflica es el borano que se encuentra equilibrado
con su dmero, el diborano.

H H
H B H H
B B
H H
H H
86 MARCO BRITO ARIAS

Los compuestos de boro se consideran cidos de Lewis debido a que comparten seis
electrones de valencia y son capaces de aceptar dos ms para cubrir su octeto. El primer
paso en la reaccin de hidroboracin es la adicin del par de electrones pi del alqueno al
tomo de boro, con lo que se forma un intermediario tetracoordinado.

H B H

Mediante un proceso de complejacin, el boro se une a tres molculas de alqueno


formando un trialquilborano.

H
H
B
R
H

El boro se adiciona preferentemente al carbono menos impedido estricamente (donde


existan sustituyentes menos voluminosos). La adicin de perxido en hidrxido de sodio
acuoso reacciona mediante un proceso oxidativo con los trialquilboranos para formar el
correspondiente alcohol y borato de sodio (Na3BO3).

R R
3H2O2
B OH + Na3BO3 + 3 H2O
3 3 NaOH
H H
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 87

Regla anti-Markovnikov
Regla AntiMarkovnikov ReglaMarkovnikov
Regla Markovnikov

H X H H
HX
H3C H HX H3C H
P
perxido
H H X = Br, Cl
X H
Propanol H H 2-Halopropano

H3C H H X
X2/H2O
propeno
P H3C H
H OH
BH3 OH H
H3C H
H2O2-NaOH Halohidrina
H H

Halopropano
H2SO4 H H
H2O
H3C H
1) Hg (OAc)2
H2O OH H
2) NaBH4
2-Propanol

Reacciones de adicin electroflica donde no aplica la regla anti-Markovnikov

Adicin de carbeno. Un carbeno es un carbono altamente reactivo con seis electrones


que tiene comportamiento de electrfilo por requerir de dos electrones ms para cubrir
su octeto. Una reaccin til para generar carbenos es la reaccin de un dihalometano con
una mezcla Zn-Cu en ter.
Zn-Cu
CH2I2 CH2ZnI2
Et2O
Carbenoide

CH2ZnI2

Et2O

Ozonlisis. Esta reaccin involucra el rompimiento del doble enlace mediante la ac-
cin de ozono formando dos molculas carbonlicas. El ozono es un potente agente oxi-
dante y se puede generar en el laboratorio mediante descargas elctricas en oxgeno.
Previo al rompimiento se presenta la formacin de dos especies oxidadas intermediarias,
las cuales se reducen parcialmente con sulfuro de dimetilo (Me2S) o bien con Zn en
cido actico.
88 MARCO BRITO ARIAS

O O
O O O O

formas resonantes

O
O O O
O O O

O O

Hidrogenacin cataltica. Proceso que consiste en la adicin de una molcula de hi-


drgeno al doble enlace de un alqueno, para lo cual se requiere de la participacin de un
catalizador que por lo general es un metal de transicin (Pt, Pd, Ni) absorbido en carbn
activado. El proceso de adicin, cuando se utilizan catalizadores metlicos, se da en po-
sicin cis debido a que el hidrgeno se adiciona del mismo lado.

H2
Pt-C H H
H H

catalizador

Epoxidacin. La conversin ms comn para convertir alquenos en epxidos es me-


diante el uso de perxidos. Para esta reaccin se propone como intermediario reactivo la
formacin de un oxgeno electroflico.

HO OH O
H2O2

Epoxidacin de Sharpless. Es una reaccin importante para oxidar alcoholes alli-


cos, con la que se producen los correspondiente epxidos. Se emplea como reactivo una
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 89

mezcla de tertbutilhidroperxido y tetraisopropoxi titanio (IV) en diclorometano como


disolvente.
OH O
t-BuOOH, Ti(OiPr)4

CH2Cl2 OH

Formacin de dioles. Los dioles son compuestos que contienen dos grupos OH ad-
yacentes entre s. Se forman por combinacin de alquenos con agentes oxidantes como
el tetrxido de osmio (OsO4), tetracetato de plomo Pb(Ac)4, o el permanganato de potasio
(KMnO4). Especial cuidado debe tenerse al manipular los dos primeros agentes oxidan-
tes dada su elevada toxicidad.

O O
KMnO4 OH OH
Mn
acuoso
O O H2O

pH = 9-9.5

Adicin de halgeno (X2). Los halgenos bromo y cloro reaccionan con alquenos en
presencia del disolvente tetracloruro de carbono (CCl4) a temperatura ambiente o ligero
calentamiento. El halgeno (X2) en ausencia de luz ultravioleta se disocia heteroltica-
mente en ion Br+ Br y Cl+ y Cl, siendo las especies electropositivas los electrfilos que
se adicionan al doble enlace formando una especie catinica cclica intermediaria. El
dihalgeno se forma por adicin de la especie negativa por la cara opuesta al ion bromo-
nio Br+.
X X X X
CCl4
X = Cl, Br

X X
X X

X X

Proceso Wacker. Es un mtodo empleado industrialmente para obtener acetaldehdo


a partir de etileno, y en general aplica a alquenos monosustituidos y 1,2 disustituidos que
90 MARCO BRITO ARIAS

pueden ser oxidados a los correspondientes aldehdos o cetonas con cloruro de paladio-
cloruro cprico.
H H
PdCl2-CuCl2 O

H H H2O H3C H

Dienos. Se definen como aquellos alquenos que presentan dos dobles enlaces conju-
gados, es decir, uno doble alternado con uno sencillo:

butadieno ciclopentadieno

Estos compuestos son de gran utilidad en los procesos para obtener polmeros o bien
para obtener estructuras cclicas de uso farmacutico.

Reaccin de Diels-Alder. En esta reaccin intervienen como especies reactivas un


dieno y un alqueno (dienfilo). Es de gran utilidad para formar ciclos de seis, biciclos
insaturados, o ambos. La reaccin se lleva a cabo de manera concertada, es decir, al
mismo tiempo.

Reacciones de alquenos catalizadas por paladio. Algunas de las transformaciones


que ocurren entre alquenos y paladio son:

H R
Pd0
R X +
base

Ref.:J.Heck,
Ref: Heck RF, Org. RF, J. Org.
Chem, Chem,
1978, 1978, p. 2454.
2454
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 91

PdCl2

CuCl2-O2-H2O

Ref: Grigg RJ, J.Ref.:


Chem. Grigg, RJ, Chem.
Soc. J. Chem.Commun,
Soc. Chem.1977,
Commun,
5831977, p. 583.

R CO2R'
PdCl2

CO + R'OH
base
CO2R'

Ref.: Stille,
Ref: Stille JK, J. Am. Chem. Soc,JK, J. Am. Chem. Soc, 1976, p. 1810.
1976,1810

OMe
PdCl2
+ MeOH

OMe

Hosokawa T, J. Chem.Ref.:
Soc. Hosokawa, T, J. Chem. 1993,
Chem. Commun, Soc. Chem.
117 Commun, 1993, p. 117.

Pd0 OH
R X +
R
O H

Ref.:
Ref:Hosokawa,
Larock T,RC,
J. Chem. Soc.
J. Org. Chem.1993,
Chem, Commun,
8041993, p. 117.

Y Y
Pd
OSO2CF3 + R B R
base

Ref: Suzuki et al., J. Org. Chem. 1993,Ref.:


58, Suzuki et al., J. Org. Chem., 1993, 58, pp. 2201-2208.
2201-2208
92 MARCO BRITO ARIAS

Br

Br OH

vii viii ix x

vi v Br
OH

iii iv

i ii N(CH3)3
OH

xi xii xiii

xiv
OH
Cl O
OH

i) H2SO4/H2O, ii) Ag2O, iii) H2SO4/H2O, iv) HBr, v) KOH, vi) H2SO4/H2O, vii) Br2/CCI4, viii) H2SO4/H2O,
i) H SO4/H2O ii) Ag2O iii) H2SO4/H2O iv) HBr v) KOH vi) H2SO4/H2O vii) Br2/CCl4
ix) BH3,2 x) H2 Pt-C, xi) EtONa, xii) H2O2, xiii) KMnO4 ac., xiv) HCl perxido.
viii) H2SO4/H2O ix) BH3 X) H2 Pt-C xi) EtONa xii H2O2 xiii) KMnO4 ac. xiv) HCl peroxido.

Preparacin de sustancias activas que involucran reacciones de alquenos


Metoprolol

Cl
Cl2 Cl2/H2O
CH3CH CH2 Cl Cl
CH2CH CH2

OH

Et
Et
H2N CH3OCH2CH2 ONa

Et Cl N
H Et
OH
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 93

Et

CH3OCH2CH2 O N
H Et
OH

Antihipertensivo

Ejercicio
1. A partir de reacciones de halogenacin de alcanos y adicin electroflica de alque-
nos, obtener los siguientes ismeros estructurales:

OH

a) b)
OH

Respuesta
1. Se parte del alcano que tenga el nmero de carbonos apropiado, el cual puede ser el
2-metil butano.

2. Se hace la reaccin de bromacin que genera el halogenuro terciario.

Br2
+ HBr
Luz uv Br

3. Se realiza una deshidrohalogenacin generando el alqueno ms ramificado (pro-


ducto Saytzeff).
KOH
+ KBr
Br

4. Para el inciso a) se realiza una reaccin de hidratacin (H2O/H+ o H2SO4 diluido)


para favorecer el producto Markovnikov. En el inciso b) se emplea la reaccin de
hidroboracin, la cual orienta hacia la formacin del alcohol primario (producto
anti-Markovnikov).
94 MARCO BRITO ARIAS

H2SO4
H2O

OH

OH
BH3/H2O2
NaOH

Aplicaciones de reacciones de alquenos:

1)

O
O O

1) H2O2, NaOH

2) H2, PtO2

2)

1) O3

2) Me2S
H
N N

OCH2Ph O OCH2Ph

3)

+
CHO
Br CHO
Br
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 95

Ejercicios

1. Hacer las transformaciones necesarias para obtener el producto.

OH Br

2. Completar las transformaciones indicando las estructuras qumicas de reactivos y


productos.

A B
Br C7H12 C7H13Cl

3. Completar las transformaciones.

B OH K2CO3
A Cl C3H6O

CH3

4. Utilizar los reactivos necesarios para la siguiente transformacin.

R EACCIN DE ADICIN NUCLEOFLICA

Los alquenos, como se ha visto, preferentemente llevan a cabo reacciones de adicin


electroflica. Sin embargo, existe un caso de adicin nucleoflica que es de gran impor-
tancia desde el punto de vista sinttico. A esta reaccin se le llama reaccin de Michael
y consiste en la adicin de un nuclefilo a un doble enlace adyacente a carbonilo. Se
96 MARCO BRITO ARIAS

puede observar que en un alqueno adyacente a carbonilo existen dos centros deficientes
de electrones (electropositivos), los cuales son complementarios a la carga negativa del
nuclefilo.
Nu
O

La preferencia del nuclefilo por cualquiera de los dos sitios depende de la fuerza del
nuclefilo. Por lo general, nuclefilos fuertes actan sobre el carbonilo (adicin-1,2), en
tanto que los suaves actan sobre el doble enlace (adicin-1,4).

adicin HO Nu
O 1 1,2
4
2 R
Nu
R O
3

adicin Nu R
1,4

Ejemplo de adicin-1,2

O
HO CH3
1) CH3MgBr

H H
2) H3O

Ejemplo de adicin-1,4

O
O O
O
EtONa
+ H
H EtOH

Anillacin de Robinson. Una aplicacin de la reaccin de Michael se observa en esta


reaccin de condensacin, en la que se utiliza una ciclohexanodiona y un compuesto car-
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 97

bonlico -insaturado en presencia de una base (etxido de sodio). El primer paso de la


reaccin es la formacin del enolato, que funciona como nuclefilo y es el responsable de
la adicin-1,4. El producto de condensacin aldlica resultante se trata con otro equiva-
lente de base, el cual genera un segundo enolato que es responsable de la ciclizacin. La
deshidratacin del alcohol terciario resultante da lugar al doble enlace endocclico.
O
O O

EtONa CH3

EtOH
O O
O O O O

CH3 EtONa
CH2
EtOH
O O

O O

H3O

O O
O

ISOMERA GEOMTRICA

En los alquenos la presencia de un doble enlace de tipo pi confiere planaridad a la mo-


lcula y le impide el libre giro rotacional, como ocurre en el caso de los alcanos de ca-
dena abierta que pueden girar libremente formando confrmeros. La imposibilidad de
los alquenos de girar libremente hace que los sustituyentes unidos al doble enlace tengan
posiciones fijas no intercambiables.
Confrmeros
giro rotacional
R1 R1 permitido
R1 R2 R3

R2 R3 R3 R2 R2 R3 R1
98 MARCO BRITO ARIAS

Ismeros geomtricos
giro rotacional
impedido

R2 R2 R1 R2

R1 R1 R2 R1

A los alquenos que presentan la misma composicin qumica y que se diferencian slo
por el orden que guardan los sustituyentes unidos a carbono de doble enlace se les de-
nomina ismeros geomtricos. La isomera geomtrica puede ser de tipo cis (Z), o trans
(E), dependiendo de si los sustituyentes de mayor prioridad estn del mismo lados o bien
opuestos entre s.

Reglas de asignacin

La prioridad se asigna con base en el tomo unido a cada tomo de carbono de doble
enlace que tenga mayor nmero atmico.

Se determina la prioridad para los sustituyentes unidos a cada tomo de carbono de


doble enlace por separado.

Caso A
H NH2

HO Cl
1 1

cis o Z
Caso B
1
H Cl

HO NH2
1

trans o E

Si existen dos sustituyentes iguales sobre el mismo tomo de carbono de doble enlace,
no existe isomera geomtrica. Si los sustituyentes iguales se ubican cada uno sobre cada
tomo de carbono de doble enlace, entonces s existe isomera geomtrica. Ejemplos:
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 99

H CH3 H3C H

H CH2CH3 H CH2CH3

2 sustituyentes idnticos
2 sustituyentes idnticos
sobre diferente carbono
sobre el mismo carbono
s existe isomera
no existe isomera
geomtrica
geomtrica
en este caso es
trans o E

Otros ejemplos son:

H CH3 H3C H

H3C CH2CH3 H3C CH2CH3


1 1
cis (Z) no existe isomera
geomtrica

1
H OH
1
CH3

H3C H3C 1
1 1

cis-cis (Z-Z)
trans (E)

Ejercicio

Determinar la ismera geomtrica de cada alqueno de la vitamina A.

CH2OH
UNIDAD V
ALQUINOS

Son estructuras hidrocarbonadas de frmula general CnH2n-2 que presentan una unin
triple CC, siendo uno de ellos de tipo sigma (), y los dos restantes de tipo pi (). El
triple enlace se forma por la sobreposicin de dos orbitales px para formar el enlace
sigma, y la aproximacin paralela de dos orbitales py o pz, dando lugar a los dos enlaces
de tipo pi. La estructura de los alquinos es plana con ngulos de enlace de 180 y con
hibridacin tipo sp.

En el mbito industrial el alquino ms simple (acetileno HCCH) se usa como soplete


acetilnico, sin embargo, existen otras interesantes aplicaciones como materia prima
e incluso como parte de algunos frmacos, de entre los que destacan el principal agente
anticonceptivo: el etinilestradiol.
OH
CH3 C CH

HO

17-a Etinilestradiol

NOMENCLATURA

De acuerdo con el sistema IUPAC, se utiliza la terminacin -ino para indicar la existen-
cia de un triple enlace. Algunos ejemplos de alquinos y nombres con base en la nomen-
clatura IUPAC son:
HC CH HC CCH3 HC CCH2CH3 H3CC CCH3

Comn
Comun Acetileno Metil acetileno Etil acetileno Dimetil acetileno
IUPAC
IUPAC Etino Propino Butino 2-Butino

101
102 MARCO BRITO ARIAS

MTODOS DE OBTENCIN

El mtodo ms comn es la doble deshidrohalogenacin de un dihalogenuro vecinal o


geminal mediado por una base fuerte como el tert-butxido de potasio o la amida de
sodio.

Br Br
2 NH2 Na
R C C R

H H

R C C R

Br H 2 (CH3)3CO K

R C C R

Br H

Mecanismo:

Br Br R Br

R C C R R C C R

H R
H H
+ 2 NH3 + 2 NaBr
2 NH2 Na
2 NH2 Na

R EACCIONES DE ALQUINOS

Los alquinos, al igual que los alquenos, presentan como tipo de reaccin principal la de
adicin electroflica sobre doble enlace. La adicin del electrfilo obedece a la regla
de Markovnikov.

E E X
E X X
R C C R

R R R R

Hidratacin de alquinos. Cuando se hidrata un alquino se forma un alcohol insatura-


do llamado enol, el cual se encuentra en equilibrio tautomrico con la forma ceto. Por lo
tanto, el resultado de la hidratacin de un alquino es la obtencin de una cetona.
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 103

Hg Hg CH3
Hg SO4
R C C R
R R
R OH
O
H H

H CH3 H
H2O H
CH3
H
R OH
Tautomerismo O
Enol Acetona

Hidroboracin. La adicin de borano seguido de perxido en solucin bsica produ-


ce un compuesto carbonlico que sigue la regla anti-Markovnikov, por lo tanto, para un
alquino terminal se obtiene un aldehdo. El mecanismo que se sigue es similar al que
ocurre en alquenos (vase hidroboracin de alquenos).
1. BH3 H H
H H
2. H2O2, NaOH
H
H C C R H

HO R Tautomerismo O

Hidrogenacin. Este mtodo, llamado tambin de reduccin cataltica, emplea hidr-


geno y un catalizador que puede ser Pt, Pd o Ni, adsorbido en carbono, para adicionar
hidrgeno a triple o doble enlace. As, la hidrogenacin exhaustiva de un alquino produ-
ce un alcano, mientras que en condiciones suaves produce un alqueno que, dependiendo
de las condiciones, puede ser cis o trans. Cuando se utiliza un catalizador suave, como el de
Lindlar (Pd/CaCO3), se obtiene el alqueno cis, y cuando se usa un catalizador fuerte,
como el NH3Na, se obtiene el alqueno trans.
H H
H2
Pd/CaCO3

Lindlar
R R
H H
H2/Pt-C Cis alqueno
R R H C C H

H H H R
NH3-Na

R H

Trans alqueno
Adicin de haluros de cidos. Cuando se adicionan dos equivalentes de HBr o HCl a
un alquino terminal, se efecta una doble adicin electroflica tipo Markovnikov, lo cual
da lugar al correspondiente compuesto 2,2-dihalogenado.
104 MARCO BRITO ARIAS

Br H
2HBr
R C C H R H

Br H

Adicin de halgeno. La adicin de dos equivalentes de halgeno (Br2 o Cl2) a triple


enlace da como resultado la obtencin del derivado tetrahalogenado.

Br Br
2 Br2
R C C H R H

Br Br

Formacin de acetiluros. Existe otro tipo de reaccin en los alquinos que no se pre-
senta en los alquenos, la cual se denomina formacin de acetiluro y consiste en hacer
reaccionar un alquino terminal con una base fuerte, como el amiduro de sodio o diiso-
propilamiduro de litio, para formar un anin de triple enlace.El efecto electroatractor del
triple enlace sobre el hidrgeno terminal le confiere a ste una suficiente acidez para ser
sustrado como protn (H+) por una base fuerte.

Na NH2 NH3
CH3CH2C C H CH3CH2C C Na +

Ion acetiluro

Un ion acetiluro se comporta como un nuclefilo, por lo que puede reaccionar con
especies electroflicas como halogenuros de alquilo o compuestos carbonlicos, dando
lugar a interesantes productos de sustitucin o adicin nucleoflica.
O

1) CH3CH2C C OH

2) H3O

CH3CH2C C Na

Ion acetiluro
CH3CH2 Br
CH3CH2C CCH2CH3
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 105

Ejercicio: A partir de propano obtener hexano.


Respuesta:
Br
Br2 KOH 2 HBr Br Br

luz uv
n-Propano + H2O
+ HBr

Br
2 t-Bu K NaNH2
Na

H2 Pt-C

+ NaBr n-Hexano

Ejemplos de aplicaciones de alquinos


1.

+ C6H5 C C N(CH3)2
N


BF3/eter

N(CH3)2

C6H5
Ref.: Viehe, HG, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1967, 6, p. 767.
2.
N(CH3)2 N(CH3)2
NH2 N C
C
+ CH2C6H5
C
COOR COOR
C6H5

N N(CH3)2

C6H5

OH
Ref.: Viehe, HG, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1967, 6, p. 767.
106 MARCO BRITO ARIAS

3.

CHO
O

Ref.: Nicolau et al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, p. 8676.

4.
OMe
OMe

1) Li SiMe3 MeO
MeO

2) K2CO3/MeOH

HO
O
H

OMe

SiMe3
MeO
SiMe3

Cl
HO
Pd(OAc)2, Ph3P
CuI, n-PrNH2/PhH

12 11

O 10
7 13
1
7 9
H 1
2 6
O H LiHMDS,CeCl3 2 6
3 HO O 8
5 13 THF 3
4 5
o
- 78 C 4
Me3SiO 8 12
OSiMe3
9
11
10

Ref.: Nishikawa et al., Synlett, 1991, p. 393.


INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 107

5.
O O O

H R

BF3-Et2O
N N

C Me
O
C
O H
Me O N
R
R
Me

Intermediario de oxetano

Ref.: Hsung et al., Org. Lett., 1999, 1, p. 1237.


UNIDAD VI
HALUROS DE ALQUILO

Cuando los hidrocarburos se hacen reaccionar con halgenos (grupo VIIB) o agentes
halogenantes, bajo condiciones apropiadas de reaccin, se obtienen los correspondientes
haluros de alquilo, como se observa en el esquema.

X2
R R X + HX

R = Grupo alquilo, arilo



X = Halogeno

Estos compuestos sirven principalmente como intermediarios y permiten transformar


las materias primas naturales (como los hidrocarburos) en otros compuestos de inters
como los alcoholes, aminas, cidos carboxlicos, etctera.

NOMENCLATURA

Los haluros o halogenuros pueden ser de alquilo cuando estn unidos a un alcano, de
vinilo cuando el grupo R es alqueno, de arilo si R es aromtico y de acilo si R es un
carbonilo.
Br

O
Cl Cl
Cl

Haluro de alquilo Haluro de vinilo haluro de arilo Haluro de acilo

Los haluros de alquilo pueden ser de tipo primario, secundario y terciario, y se nom-
bran en el sistema internacional IUPAC, indicando el halgeno seguido del nombre del
alcano. En el sistema convencional se da el nombre del halgeno con la terminacin -uro,
seguido del nombre del alcano con la terminacin -ilo. Ejemplos:

109
110 MARCO BRITO ARIAS

Br
Cl I Cl

Clorobutano 3-Bromohexano 2-Iodopropano 2-Metil-2-cloropropano

Cloruro de n-Butilo 3-Bromuro de hexilo Ioduro de isopropilo Cloruro de tert-butilo


Br
Br CH3-I

Br

Bromociclopropano 2-Metilbromopropano 2-Bromobutano Yodometano


Bromuro de isobutilo Bromuro de sec-butilo Yoduro de metilo

MTODOS DE OBTENCIN

Halogenacin de alcanos. Qumicamente la introduccin de un halgeno a un hidro-


carburo es de gran importancia porque permite inducir reactividad a esta clase de
molculas que por naturaleza presentan poca reactividad qumica. A nivel molecular la
explicacin de la escasa reactividad qumica de los hidrocarburos se encuentra en el tipo
de enlace existente entre las uniones C-C y C-H, las cuales son de tipo covalente y por
esta razn carecen de cargas parciales o formales, ya que el enlace se encuentra unifor-
memente distribuido. Cuando se sustituye un hidrgeno aliftico por un halgeno, se ge-
nera un nuevo enlace C-X que es de tipo covalente polar. Como resultado de la formacin
de este nuevo enlace, se produce una polarizacin parcial del enlace, lo cual trae como
consecuencia un marcado aumento de la reactividad debido a la introduccin de cargas
parciales que son capaces de reaccionar particularmente con bases y/o nuclefilos.
Se ha mencionado que la reaccin principal de los alcanos es la reaccin de halogena-
cin bajo condiciones de luz ultravioleta. La reaccin procede a travs de la formacin
de radicales libres, como se observa en el esquema general.

uv


Rompimiento homolitico

X X
C C H C C H + X X

de radicales
Formacion
libres

C C X + H X C C X
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 111

Adicin de halgeno a doble enlace


H Cl
HCl

Cl Cl
Cl2

R EACCIONES DE HALUROS

Las reacciones principales que ocurren a los haluros de alquilo son: la sustitucin nu-
cleoflica y la eliminacin.

nucleofilo
Nu

Br

base

Ambas reacciones se encuentran en competencia y esto se debe a que las especies


con electrones libres o bien con carga negativa tienen un comportamiento dual de base,
nuclefilo, o ambos.
base B

Z
Z

Nu
nucleofilo
Las especies que son buenos nuclefilos no necesariamente son buenas bases, ya que
la nucleofilicidad se asocia con la disponibilidad de compartir el par electrnico, en tanto
que la basicidad se relaciona con la de atraer hacia s especies cidas que intrnsecamente
son deficientes de electrones.

Mayor carcter de nuclefilo Mayor carcter de base



CN, N3, R, RNH2, RS
OH, OEt, OMe, RNH
112 MARCO BRITO ARIAS

Dependiendo de las condiciones que se usen (disolvente, temperatura, etc.), el tipo de


haluro (1, 2 o 3), as como de la especie aninica, es posible dirigir la reaccin hacia
la sustitucin o la eliminacin.
Cuando un haluro es primario, y se hace reaccionar con un buen nuclefilo, el produc-
to que se obtiene es de sustitucin nucleoflica. Por otra parte, si el haluro es terciario y
la especie con la que reacciona es una buena base, entonces el producto predominante es
un alqueno (producto de eliminacin).

NaCN
CN + NaBr
Br

KOH
Br + KBr + H2O

SUSTITUCIN NUCLEOFLICA ALIFTICA

Para que esta reaccin se lleve a cabo se requieren dos condiciones necesarias: la presen-
cia de una especie nucleoflica y la de un buen grupo saliente. Como se ha mencionado,
los haluros de alquilo presentan un halgeno, el cual es considerado uno de los mejores
grupos salientes aunque existen otros que funcionan eficientemente, entre los que desta-
can los steres de azufre (tosilato y mesilatos).

Nu

X Nu + X

Un buen grupo saliente es aquel que tiene la capacidad de estabilizar una carga ne-
gativa cuando se rompe la unin con el grupo alquilo. Esta estabilidad se debe a que al
adquirir un electrn como producto de la ruptura, el halgeno adquiere configuracin de
gas noble debido a que estabiliza ocho electrones en su capa de valencia.
La sustitucin nucleoflica aliftica puede ser de dos tipos, la SN1 y la SN2, depen-
diendo del intermediario y mecanismo que se involucre. La sustitucin tipo SN1 procede
a travs de un intermediario catinico, lo que trae como consecuencia que el producto
de sustitucin se obtenga en forma de mezcla racmica, como resultado del ataque del
nuclefilo por ambas caras.
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 113

Nu

H Br Br

H Nu Nu H

mezcla racemica

El paso determinante de esta reaccin es la formacin del carbocatin, y la cintica de


reaccin que se sigue es de primer orden y por lo tanto slo depende de la concentracin
del haluro de alquilo, y no de la del nuclefilo.
En el diagrama de energa potencial para la reaccin tipo SN1 existen dos energas de
activacin y un estado de transicin.

Energia
Energa
Potencial
potencial

Ea 1 Ea 2

Intermediario

Reactivos

Productos

Coordenada de reaccin
Coordenada de Reaccion

Caractersticas de una reaccin tipo SN1:

1) El intermediario es catinico.
2) Es una reaccin de primer orden.
3) Se ve influida por la presencia de disolventes polares.
4) Da productos de sustitucin en forma de mezcla racmica.
114 MARCO BRITO ARIAS

Ejemplo de reaccin tipo SN1:

Br OMe OMe

MeOH
+ + HBr

En la sustitucin nucleoflica tipo SN2 el intermediario que se involucra es de tipo es-


tado de transicin concertado, en donde ocurre un proceso simultneo de formacin del
enlace del nuclefilo y de rompimiento del enlace del grupo saliente. Como consecuen-
cia, el producto de sustitucin que se forma presenta inversin de la configuracin.

Nu
Br Nu + Br
H Br Nu H

de la
Inversion

Estado de transicion
configuracion

La cintica que sigue la reaccin es de segundo orden, es decir, depende de la concen-


tracin tanto del haluro de alquilo como de la del nuclefilo.
El diagrama de energa potencial para la reaccin SN2 muestra un solo valor de ener-
ga de activacin para alcanzar el estado de transicin que conduce al intermediario
concertado.


Energia
estado de transicion
potencial

Reactivo

Producto


Coordenada de reaccion
Caractersticas de una reaccin tipo SN2:

1) El intermediario es concertado.
2) Es una reaccin de segundo orden.
3) No involucra formacin de cargas.
4) El producto de sustitucin ocurre con inversin de la configuracin.
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 115

Ejemplo 1:
Br NH2
N3

BzO BzO
BzO
Na N3 H2, Pd-CaCO3

EtOH
BzO BzO
BzO

Inversin de configuracin

Ejemplo 2:
OH OTs CN

H3C H3C
TsCl, Py Na CN H3C

DMSO

Inversin de la
inversinde la
configuracin
confi guracin

Mecanismo:

CH3
Cl N

OH O
O S O

H3C H S
O
O

H3C

CH3

Cloruro de tosilo

CH3

O SO3Na
C N
S
O
O H3C
+
H3C
C N

CH3
116 MARCO BRITO ARIAS

R EACCIN DE ELIMINACIN

La reaccin competitiva a la sustitucin nucleoflica es la eliminacin, la cual, al igual


que en el primer caso, puede ser de dos tipos: E1 y E2. Cuando se tiene un buen gru-
po saliente unido a un grupo alquilo, y se hace reaccionar con una especie aninica
que tiene mejores caractersticas de base que de nuclefilo, se obtienen productos de
-eliminacin, lo que conduce a los respectivos alquenos.

Br
KOH

Se puede observar que de los dos posibles alquenos que pueden ser formados, se ob-
tiene preferentemente el ms sustituido, llamado tambin producto Saytzeff.
La eliminacin E1 difiere de la E2 en el tipo de intermediario involucrado, siendo en el
primer caso un intermediario catinico y en el segundo un estado de transicin de tipo
concertado.
La reaccin E1sigue una cintica de primer orden similar a la SN1, por lo que el diagra-
ma de energa potencial es similar y presenta dos estados de transicin, uno necesario
para la formacin del carbocatin y el segundo para la prdida de un hidrgeno como
protn. El paso limitante es la formacin del carbocatin como resultado de la prdida
del grupo saliente.

Br
paso determinante

H
H + H2O + KBr
OH
K

La reaccin E2 presenta un estado de transicin no catinico donde la formacin del


doble enlace y la salida del halgeno ocurren simultneamente. La cintica de reaccin
que se sigue en esta reaccin es de segundo orden.

Br
Br
paso determinante

H
H OH + H2O + KBr
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 117

Preparacin de sustancias activas


mediante el uso de haluros

Etambutol

HO
Cl
+ OH
H
N
Cl NH2 N
H


Tuberculostatico OH

Difenhidramina
Br

Na2CO3
N(CH3)2
+ HO

N(CH3)2
O


Antialergenico

Algunos ejemplos de reacciones de eliminacin

a)

Br

b) OH
118 INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS

c) H2SO4
OH

CH3

d)

O CH2

H H
e)

f)
UNIDAD VII
ARENOS

Los arenos (tambin llamados compuestos aromticos) son estructuras orgnicas de gran
importancia, pues adems de estar ampliamente distribuidos en la naturaleza forman par-
te de compuestos de inters farmacutico y alimenticio sintetizados en el laboratorio.
Se le da el nombre de aromtico a aquel compuesto orgnico que presenta como ca-
ractersticas particulares el ser de geometra plana, tener dobles enlaces alternados con
enlaces sencillos, que presentan conjugacin (los dobles enlaces se deslocalizan alrede-
dor del anillo) y cumplen con la regla de Hckel 4n + 2.
La molcula representativa de esta clase de compuestos es el benceno, que se puede
representar de tres formas resonantes diferentes debido al movimiento continuo de sus
tres pares de electrones de doble enlace. Presenta hibridacin sp2, ngulos de enlace de
120 y longitud de enlace C-C de 1.39 .

El benceno es una molcula plana altamente simtrica con tres dobles enlaces alter-
nados con enlaces sencillos, lo que permite un movimiento continuo de los electrones pi
() sobre el anillo. Esta caracterstica de movimiento continuo de electrones pi, llamado
tambin resonancia, es lo que diferencia las estructuras aromticas de los alquenos sim-
ples. La deslocalizacin de estos electrones trae por consecuencia la estabilizacin de la
molcula, lo que le confiere propiedades reactivas caractersticas.

R EGLAS DE AROMATICIDAD

Regla de Hckel 4n + 2. Esta regla semiemprica derivada de la mecnica cuntica


determina con base en el nmero de electrones pi o de no enlace si la molcula es aro-

119
120 MARCO BRITO ARIAS

mtica o no. La expresin 4n + 2 se resuelve asignando a n slo valores enteros positivos


incluyendo el cero. Los valores que se obtienen son 2, 6, 10, 14, 18, 22, etc., cuando n =
0, 1, 2, 3, 4, 5, etc., respectivamente. Si el nmero de electrones pi del compuesto al que
queremos determinar sus caractersticas aromticas coincide con cualquiera de los valo-
res obtenidos al resolver la expresin 4n + 2, decimos que su estructura es aromtica, en
caso contrario, decimos que es antiaromtica. Ejemplos:

4 electrones 10 electrones
6 electrones 4n + 2 = 10
4n + 2 = 6 no coincide con
cuando n = 2
cuando n = 1 valor
ningun
4n + 2 aromtico
aromtico
antiaromtico

14 electrones 18 electrones
4n + 2 = 14 4n + 2 = 18
cuando n = 3 cuando n = 4
aromtico aromtico

Esta regla tambin opera en compuestos con electrones libres, carga positiva y nega-
tiva. Ejemplos:

2 electrones 4 electrones 4 electrones


4n + 2 = 2 + 2 electrones antiaromtico
cuando n = 0 de no enlace = 6
aromtico aromtico

No slo los compuestos hidrocarbonados son aromticos, tambin cuando en el anillo


existe un tomo diferente a carbono (heterotomo), el compuesto resultante llamado he-
terociclo puede adquirir aromaticidad. Los heterotomos como N, O y S pueden hacer o
no participar un par electrnico, dependiendo de si esto conduce o no a la aromaticidad.
Por ejemplo, en el caso de la piridina y la quinolina, el par electrnico del nitrgeno no
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 121

participa porque esto involucrara 10 y 12 electrones que son incompatibles con la regla
de Hckel y por lo tanto con los sistemas aromticos. Por el contrario, en el caso del pi-
rrol existe la participacin del par electrnico para acumular seis electrones compatibles
con la regla de Hckel, lo que le proporciona carcter aromtico. Puede afirmarse que la
participacin del par electrnico por parte del heterotomo slo se da cuando se requiere
para obtener aromaticidad.

Ejemplos de heterociclos aromticos

N
N N
H
piridina pirrol quinolina
par electrnico par electrnico par electrnico
no participa en si participa en no participa en
la aromaticidad la aromaticidad la aromaticidad

O N
N
H
1 par electrnico par electrnico par electrnico
si participa en si participa en no participa en
la aromaticidad la aromaticidad la aromaticidad

NOMENCLATURA

En los derivados monosustituidos del benceno la designacin segn la nomenclatura


IUPAC (por su siglas en ingls, International Union of Pure and Applied Chemistry) de-
riva del nombre del sustituyente seguido por el del benceno. Sin embargo, muchos de los
bencenos monosustituidos son ms conocidos por la terminologa comn, por ejemplo:
CH3 OH NH2 OCH3

comn
C Tolueno Fenol Anilina Anisol

IUPAC Metilbenceno Hidrxibenceno Aminobenceno Metxibenceno


122 MARCO BRITO ARIAS

CHO CO2H

Benzaldehdo
Acido benzico

Los bencenos disustituidos incorporan en el caso de la nomenclatura IUPAC un


sistema de nmeros, en tanto que en la comn se utilizan los prefijos griegos orto,
meta y para. El sistema 1,2- es equivalente al sistema orto, el 1,3- al meta y el 1,4- al
para.

X X X

1 1 1
Y
2
3
Y 4
Y
orto meta para

Algunos ejemplos de bencenos disustituidos son:

CH3 NH2
CO2H

OH

Br

NO2

.

Acido orto- hidrxibenzoco meta-Bromobenceno para- Nitroanilina

Acido 2-hidroxibenzico 3-Bromobenceno 4-Nitroanilina

Slo para ilustrar la gran importancia que los compuestos aromticos revisten en los
sistemas vivos, presentamos algunas estructuras de origen natural y sinttico dentro de
la gran diversidad existente:
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 123

OH
CH3

NH2

CO2H
HO

HO

Tirosina
Estradiol
Hormona Aminocido

NH2
N

CH3 CH3
N

Anfetaminas Nicotina
Psicoestimulante Psicoestimulante

CH3 NHCOCH3

NHCOCH2N(Et)2

CH3

OH

Lidocana Acetominofeno
Anestsico local Analgsico

Compuestos aromticos y cncer

Estudios de carcinognesis sobre hidrocarburos policclicos aromticos (HPA) obtenidos


del alquitrn de hulla han demostrado que particularmente ciertos complejos aromticos
de tipo benz[a]antraceno (1-4) son probados carcingenos cuando son administrados en
animales de laboratorio.
124 MARCO BRITO ARIAS

1 2

3 4

Como se observa, el esqueleto benz[a]antraceno (1) resulta ser la unidad estructural


comn, aunque varios intentos por relacionar la estructura qumica con la actividad
carcinognica han fallado. Tambin se ha observado que las enzimas encargadas de
actuar sobre los HPA para desintoxicar sus metabolitos, as como las que se encargan
de reparar el ADN daado, no son del todo eficientes para estos propsitos.
El hecho que estos carcingenos produzcan tumores con diferente frecuencia y en
diversos rganos en distintas especies animales ha mostrado que las aproximaciones que
se han llevado a cabo para entender este fenmeno sean an poco claras.
De acuerdo con la prueba de actividad carcinognica de Ames los siguientes esque-
letos hidrocarbonados aromticos son considerados inactivos, ligeramente, moderado y
altamente.
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 125

MTODOS DE OBTENCIN

El benceno se ubica entre los primeros 15 productos qumicos que se producen en el


mundo. Su fuente de obtencin principal se da en el proceso de refinamiento del petrleo.
El mtodo principal usado para obtenerlo es mediante la reformacin cataltica que con-
siste en hacer reaccionar ciclohexano empleando catalizadores de platino-rhenio-almi-
na. Adems, se obtienen mediante este proceso compuestos aromticos alqulicos como
el tolueno y el xileno. El benceno, aunque se usa ampliamente en mbito industrial, pre-
senta una elevada toxicidad y es clasificado como un agente leucmico bajo exposiciones
en partes por milln, por lo que su uso es considerado de alto riesgo.

H H H
H H
H H
H H Pt-Re-Al2CO3
H
H
H H
H H
H H
H

R EACCIONES DE ARENOS

Se ha mencionado que los compuestos aromticos, debido a la resonancia que presentan


como resultado de la deslocalizacin de electrones sobre el ciclo, adquieren una mayor
estabilidad energtica que se traduce en una baja reactividad qumica. Si se compara la
reactividad qumica de un alqueno simple con un aromtico se observa que ambos re-
accionan frente a especies similares, sin embargo, las condiciones que se requieren para
que reaccionen los segundos son mucho ms drsticas que para los primeros. Por ejem-
plo, la hidrogenacin cataltica del ciclohexeno requiere de 1 a 2 atmsferas de presin,
en tanto que el benceno necesita de 200 a 300 atm empleando nquel como catalizador
(aunque en presencia de un catalizador ms fuerte como el platino o rodio a 30o en cido
actico, slo se requieren de 2 a 3 atm).

H2, Ni

1-2 atm

H2, Ni

200-300 atm
126 MARCO BRITO ARIAS

SUSTITUCIN ELECTROFLICA AROMTICA

Monosustitucin. El benceno y los compuestos aromticos, debido a la densidad elec-


trnica de enlaces que poseen, son considerados nuclefilos moderados y por conse-
cuencia reaccionan con electrfilos (E+) con carga formal (especies que tienen afinidad
por los electrones) para dar, mediante un mecanismo llamado de sustitucin electroflica
aromtica (SEA), bencenos aromticos monosustituidos. Si se compara el comporta-
miento reactivo de los aromticos con sus similares los alquenos, podemos observar que
ambos, por tener enlace , reaccionarn de manera idntica frente a un electrfilo de
carga formal. Sin embargo, el siguiente paso difiere en que para los compuestos arom-
ticos la retencin de la aromaticidad y con ello su estabilidad, ser el comportamiento
espontneo a seguir, en tanto que para los alquenos, al no tener carcter aromtico,
pueden aceptar tanto la adicin del electrfilo como de su base conjugada (vase adicin
electroflica).
H E

E X
+ HX

Sustitucin electroflica aromtica (SEA)

E
E X

X
Adicin electroflica (AE)

Las reacciones ms importantes de sustitucin electroflica en alquenos son: haloge-


nacin, sulfonacin, nitracin, alquilacin y acilacin de Friedel y Crafts, incluyendo al-
gunas variantes. Estas cinco reacciones son la base de las transformaciones del benceno
para obtener derivados sustituidos, sin embargo, existen otras reacciones que siguen el
principio de sustitucin electroflica aromtica que son de gran importancia. Obsrvese
que las condiciones de reaccin que se siguen requieren cidos concentrados y cataliza-
dores tipo cido de Lewis que generen E+ con carga formal, lo que no da idea de la difi-
cultad del benceno por reaccionar bajo condiciones suaves de reaccin o con electrfilos
dbiles. La halogenacin del benceno slo ocurre con el cloro y el bromo, para lo que se
emplean como catalizadores los cidos de Lewis: tricloruro de aluminio y tribromuro
de fierro, respectivamente. Para la introduccin de iodo y flor a benceno se recomien-
da la formacin previa de la sal de diazonio y la posterior sustitucin del halgeno va
sustitucin nucleoflica aromtica (vase ms adelante SNA). La nitracin del benceno
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 127

requiere de una mezcla de cido ntrico-cido sulfrico concentrado a baja temperatura.


La alquilacin y la acilacin son variantes del mismo principio de reaccin.

X2

AlCl3 o FeBr3 + HX

X = Cl, Br
halogenacin

NO2

HNO3-H2SO4 + H2O

nitracin
SO3H

H2SO4
+ H2O

sulfonacin
R

R-Cl
+ HCl

AlCl3

alquilacin de
Friedel y Crafts
RCO-Cl COR

AlCl3
+ HCl

acilacin de
Friedel y Crafts

Adems de estas reacciones caractersticas existen otras importantes variantes que si-
guen el principio de sustitucin electroflica, como son la adicin de alqueno, la reaccin
128 MARCO BRITO ARIAS

de Gatterman-Koch, la reaccin de Hoesch, la reaccin con cido clorosulfnico y la de


clorometilacin.

CH2CH3

CH2 CH2

O
Etilbenceno
C H

CO + HCl

AlCl3-CuCl
O
Benzaldehdo
C R
R C N

HCl-ZnCl2

Alquilacetofenona Cl
Cl
O S O
O S O

OH

CH2Cl Clorosulfonbenceno

HCHO + HCl

ZnCl2

Clorometilbenceno

Formacin de especies electrfilas E+. En las reacciones antes mencionadas una con-
dicin necesaria para que el benceno o algn compuesto aromtico reaccionen, es la for-
macin de una especie electropositiva. Para las cinco reacciones principales las especies
que se forman son:
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 129

Sulfonacin:
O O

H O S O H + H O S O H

O O

H O S + HSO4 + H2O

Ion sulfonio

Nitracin:
O
O
N O H + H O S O H
O
O

O
N + HSO4 + H2O
O

Ion nitronio

Cloracin (equivalente a bromacin):

Cl Cl + Cl Al Cl

Cl

Cl

Cl + Cl Al Cl

In cloronio
Ion cloronio Cl
130 MARCO BRITO ARIAS

Alquilacin y acilacin de Friedel y Crafts:

R Cl + Cl Al Cl

Cl

Cl

R + Cl Al Cl
Carbocatin
Cl
O

R + Cl Al Cl
Cl
Cl

Cl
O

+ Cl Al Cl
R
Cl
Catin acilo
Disustitucin. Cuando se lleva a cabo una reaccin de sustitucin electroflica arom-
tica (SEA) sobre un benceno que contiene un sustituyente (benceno monosustituido), se
realiza una segunda sustitucin de tipo SEA para dar lugar a un benceno disustituido. La
orientacin de la segunda sustitucin est determinada por la orientacin que le confiera
el primer sustituyente. Los grupos que proporcionan densidad electrnica al anillo aro-
mtico se denominan activadores y orientan la segunda sustitucin hacia las posiciones
1,2- (-orto) y (-para), en tanto que los que sustraen densidad se les denominan desactiva-
dores y orientan hacia la posicin 1,3- (-meta).
A A
A

H H H E H H
E
+

H H H H H H

H H E
Sustitucin orto, para (1,2 y 1,4)
A=-OH,-NH2,-OCH3,-SH,-CH3,-Cl,-Br
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 131

D D

H H H H
E

H H H E

H H

Sustitucin (1,3)
meta(1,3)
Sustitucin meta

D = -CN,-NO2,-COOH,-CHO,-COR

En general, cuando se tiene un tomo con pares de electrones de no enlace unido di-
rectamente al benceno se obtiene un efecto activador de la resonancia, lo que promueve
la sustitucin -orto y -para, en proporciones casi similares. Esta mezcla de productos se
obtiene inevitablemente y nicamente puede ser separada en el laboratorio por tcnicas
de separacin como la cromatografa o la cristalizacin. Slo en el caso de tener un gru-
po voluminoso como activador, como es el del grupo acetamido, es posible orientar la
disustitucin a la posicin -para. Por el contrario, si trata de un tomo unido a travs de
dobles enlaces a elementos electronegativos se tiene un desactivador y consecuentemen-
te la orientacin es exclusivamente -meta.
Activadores fuertes

H
H CH3 H
O O S N H X

X = Cl, Br
Activadores moderados

CH3
H
CH3 N

O
132 MARCO BRITO ARIAS

Desactivadores

O O O O
N C N C H C OH

El comportamiento de orientacin de activadores y desactivadores se entiende mejor


a travs de las estructuras de resonancia que se generan para cada caso. Se observa para
un orientador que al introducir densidad electrnica al anillo bencnico, sta se localiza
preferentemente en las posiciones -orto y -para, razn por la que el electrfilo acta sobre
esas posiciones.

H H H H
O O O O

E
ataque orto y para

Por el contrario, el efecto desactivador del sustituyente provoca que la posicin -orto
y -para tengan deficiencia electrnica, razn por la cual el electrfilo se une a la posicin
-meta que es la que conserva la mayor densidad electrnica.

O O O O
O O O O
N N N N

ataque meta
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 133

Como se ha mencionado, la presencia de un sustituyente en el anillo aromtico es de-


terminante para conocer la orientacin de una segunda reaccin tipo SEA en el benceno.
Queda bien claro que la orientacin ser -orto y -para en el caso de activadores y -meta
para desactivadores. Se observa que los reactivos empleados no dirigen la orientacin y
slo buscarn las posiciones activadas que sean promovidas por el sustituyente.

Br
Br Br

CH3
CH3-Cl
+
AlCl3

-orto
-orto CH3
activador
-para
-para

NO2 NO2

HNO3

H2SO4
NO2

desactivador -meta
-meta

SO3H SO3H

Cl2

AlCl3
Cl

desactivador -meta
-meta

CH3

CH3 CH3 O
O

H3C Cl +
CH3

AlCl3

activador -orto
-orto O CH3

-para
-para
134 MARCO BRITO ARIAS

Reacciones de trisustitucin. Cuando partimos de un aromtico disustituido y que-


remos saber la orientacin que tendr una tercera reaccin tipo SEA, el criterio que se
aplica es el de la complementariedad de las orientaciones. Es decir, se busca que el efecto
activador o desactivador de ambos sustituyentes coincidan idealmente en la misma posi-
cin para evitar obtener mezclas de productos.
Si analizamos una disustitucin donde existe un activador (A) y un desactivador (D),
tendremos tres patrones de trisustitucin. En el primer caso, cuando A y D est en posi-
cin -1,2 (-orto), las orientaciones coinciden y se observan slo dos productos.
Cuando A y D tienen una relacin -1,3 (-meta), las orientaciones no coinciden y se
obtiene una mezcla indeseable de cuatro productos, cuyos rendimientos dependern de
la fuerza de orientacin de A y D. Finalmente, en el tercer caso cuando A y D estn en
relacin -1,4 (-para) las orientaciones son ptimas y se obtiene un producto.

Activador-desactivador 1,2:

A A A

D E D D
E
+

Activador-desactivador 1,3:

A A
A

E
E
+ +

D D
D
E
A A

E D D
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 135

Activador-desactivador 1,4:
A
A
E

D
D

Cuando tenemos combinaciones disustituidas de dos activadores (A), tendremos que


analizar aquella relacin de posiciones que d como resultado la coincidencia de orien-
tacin, con el fin de evitar mezcla de productos que desde el punto de vista experimental
no es recomendable. La proporcin depender de cul de los grupos tiene ms fuerza de
activacin.

Activadores 1,2:
A1
A1 A1
A2
A2 A2
E
+

E
E

A1 A1

A2 E A2

Activadores 1,3:

A1 A1 A1 A1

E E
E
+ +

A2 A2 A2 A2

E
136 MARCO BRITO ARIAS

Activadores 1,4:

A1 A1
A1

E
E
+

A2 A2
A2

La orientacin por dos desactivadores presenta las siguientes posibles combinaciones:

Desactivadores 1,2:

D1 D1
D1

D2 D2
D2
E
+

D1 D1

D2 E D2

Desactivadores 1,3:

D1 D1

D2 E D2
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 137

Desactivadores 1,4:

D1 D1 D1

E
E
+

D2 D2 D2

Del anlisis de estructuras obtenido podemos generar los siguientes resultados:

Combinaciones A-D Posicin Eficiencia de la orientacin Nm. de productos


A-D 1,2 favorable 2
A-D 1,3 desfavorable 4
A-D 1,4 favorable 1
A1-A2 1,2 desfavorable 4
A1-A2 1,3 desfavorable 3
A1-A2 1,4 favorable 2
D1-D2 1,2 desfavorable 4
D1-D2 1,3 favorable 1
D1-D2 1,4 favorable 2

R EACCIONES SOBRE SUSTITUYENTE

Hasta ahora slo se han mencionado aquellas reacciones que pueden ocurrir sobre el
anillo aromtico de manera directa a travs de una reaccin tipo SEA. Sin embargo, es
posible una vez que se ha introducido un sustituyente modificarlo para generar otro tipo
de grupo funcional. Esto es importante si consideramos que algunos grupos funcionales
no son posibles de introducir de manera directa por ser nuclefilos, por lo que se deben
hacer primero las reacciones permitidas por el benceno, y despus realizar la correspon-
diente transformacin del sustituyente.
La obtencin de anilina y cido benzoico no se lleva a cabo de manera directa, por lo
que se proponen los procedimientos 1 para el primer caso, y 2, 3 y 4 para el segundo.

NH2

NH3
138 MARCO BRITO ARIAS

Procedimiento 1:
NO2 H2-Ni NH2

HNO3

H2SO4

Fe-HCl

Obtencin de cido benzoico:


COOH

HCOOH

Procedimiento 2:
Br MgBr COO

Br2 Mg CO2
FeBr3

COOH

HCl

Procedimiento 3:
CH3 COOH

CH3-Cl KMnO4

AlCl3 NaOH ac.

Un tercer procedimiento emplea cianobenceno que bajo condiciones de hidrlisis se


transforma en cido benzoico.
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 139

Procedimiento 4:
C N COOH

H3O

Obtencin de benzaldehdo:
O
C H

CO + HCl Zn(CN)2

AlCl3, CuCl HCl, H2O

SUSTITUCIN NUCLEOFLICA AROMTICA (SNA)

Hemos mencionado que la reaccin caracterstica de los compuestos aromticos es la


sustitucin electroflica aromtica (SEA). Sin embargo, en el caso de bencenos susti-
tuidos tambin es posible llevar a cabo la reaccin de sustitucin nucleoflica siempre y
cuando el sustituyente sea un buen grupo saliente.

X Nu

Nu
+ X

X = buen grupo saliente

Como ejemplo de reaccin de tipo SNA se tiene la que se emplea para obtener fenol
partiendo de cido bencensulfnico o clorobenceno bajo condiciones alcalinas. Sin em-
bargo, se observa que las condiciones empleadas para la reaccin son un tanto drsticas
(300oC presin), por lo que su uso tiene cierta limitacin.
Fusin alcalina
SO3H OH Cl

NaOH NaOH
140 MARCO BRITO ARIAS

El mtodo ms verstil de SNA para obtener una variedad de compuestos es la reac-


cin de Sandmeyer que involucra la formacin de sales de diazonio consideradas exce-
lentes grupos salientes.
NO2 NH2 N N Cl

NaNO2

HCl

Sal de diazonio
La reaccin de formacin de estas sales emplea una mezcla de nitrito de sodio en
cido clorhdrico que al combinarse produce cido nitroso, el cual es responsable de la
transformacin de la anilina en la sal de diazonio. Esta reaccin debe conducirse a baja
temperatura (0oC) para evitar su descomposicin.
O N O Na + H Cl O N O H + Na Cl
0oC
A travs de este procedimiento es posible obtener una variedad de derivados bencni-
cos, algunos de los cuales no se obtienen de manera directa.
CN

Br H

CuBr CuCN
H3PO2

Cl N N Cl F

CuCl HBF4

Sal de diazonio

KI
H3O EtOCS2
OH I

SH
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 141

Otra importante aplicacin de las sales de diazonio se tiene en la preparacin de co-


lorantes azoicos, que son la clase ms amplia y verstil de colorantes. La diversidad de
usos de estos colorantes va desde el teido de polmeros naturales como el algodn, pa-
pel, cuero, lana, o bien, sintticos como poliamidas, polisteres, acrlicos, plstico, hule,
etc. De los derivados ms importantes en el mbito industrial se tienen los derivados
del cido 1-naftol-3-sulfnico y la serie Sudn I-IV. El mtodo general consiste en hacer
reaccionar naftoles con la sal de diazonio siguiendo la regla de orientacin de sustitu-
yentes de acuerdo con el mecanismo de sustitucin electrfilica aromtica para dar como
resultado el producto de copulacin azoica.

CH3

HO
CH3

N N Cl

HO

N
Grupo azo
N

CH3

CH3

Fenilazonaftol
II)
(Sudan
142 MARCO BRITO ARIAS

Los colorantes azoicos


y la biologa molecular

Las plantas transgnicas son especies a las que se les ha incorporado por manipulacin
gentica un gen exgeno con el fin de expresar alguna protena de inters. Idneamente la
manipulacin gentica en plantas busca (a pesar de las controversias) que la informacin
gentica incorporada permita mejorar el contenido nutricional de los cultivos, la adqui-
sicin de resistencia frente a patgenos (hongos, virus, insectos), o la mejor adaptacin a
condiciones de estrs (alta salinidad, sequa etc.).
Las construcciones gnicas deben llevar insertado un marcador gentico que permita
monitorear la actividad y regin probable donde el gen ha sido introducido. En plantas,
el marcador gentico ms extensamente empleado para desarrollar plantas genticamente
modificadas se conoce como fusin gnica de -glucuronidasa (GUS) desarrollada por
Jefferson y col.
Para detectar la actividad de esta enzima en los tejidos de la planta donde se expresa
la actividad se emplea el sustrato comercial indlico llamado X-Gluc, el cual produce un
precipitado azul como consecuencia de hidrlisis y oxidacin subsecuente para producir
el colorante dimrico de ndigo.
Sin embargo, este sustrato comercial de alto costo antes de dimerizarse sufre cier-
to grado de difusin y produce en algunos casos baja sensibilidad. Como alternativa
se han sintetizado glicsidos constituidos por los colorantes azoicos Sudn II y IV
unidos a cido glucurnico y empleados como sustratos para detectar actividad de
-glucuronidasa en plantas transgnicas. En la foto se observan estomas de planta Ara-
bidopsis thaliana transformadas que contienen el promotor rha1/gus incubado con el
sustrato Sudn IV-Gluc. Se observan cristales del colorante azoico Sudn IV que resul-
tan de la actividad de la -glucuronidasa indicando claramente los sitios de actividad
del marcador gentico.

Ref.: Plant Cell Reports, 2000, 19, pp. 966-970.


INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 143

Ejercicios para la obtencin de bencenos disustituidos:

CH3 COOH

CH3Cl KMnO4
NaOH ac.

COOH

CH3Cl

AlCl3
CH3


Acido 3-metilbenzico

CH3
CH3 CH3

CH3
CH3Cl CH3Cl
+
AlCl3 AlCl3

COOH CH3

COOH

KMnO4 COOH

NaOH ac.

COOH

Acido 1,2 y 1,4 ftereftlico
144 MARCO BRITO ARIAS

OH
NO2 NH2
O S O

HNO3 Fe/HCl Cl

H2SO4

NH2

RNH2

O S O

NHR

Sulfonamida

OH O Na OH

COO Na
NaOH CO2 H2SO4

150-160oC
4 atm
O

OH O O O

COOH COOH
H3C O CH3

Et3N, DMAP, CH2Cl2


Acido acetilsaliclico
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 145

NH2
O O HN CH3

H3C O CH3 HNO3

H2SO4
Et3N, DMAP, CH2Cl2

O O O

HN CH3 HN CH3 HN CH3

1) Fe-HCl H3O

2) HNO2

NO2 N N Cl OH

Acetominofn

Cl
CH3
CH3 CH3
O S O

OH SO2Cl

1) KMnO4 SO2Cl
2) NH3 1) NH4OH
COOH
O 2) Bu N C O
SO2NH2
-H2O CH3
NH

S
O
O
Sacarina

Bu = Butilo SO2NHCNHBu
O
Tolbutamida
146 MARCO BRITO ARIAS

Ejercicios para obtener bencenos trisustituidos:

Ejercicio 1:

NO2 NO2 NH2

Cl2 Fe-HCl

AlCl3
Cl Cl

NH2
NH2 NH2

CH3 H3C
CH3Cl
+ +
AlCl3
Cl
Cl Cl
CH3

Ejercicio 2:

OH
OH OH

NO2
HNO3
+
H2SO4

CH3COCl NO2
AlCl3 CH3COCl
AlCl3

OH OH OH

NO2 CH3OC NO2 COCH3


+

COCH3 NO2
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 147

Reacciones asociadas a aromticos

Sustitucin electroflica aromtica (SEA)

X
H E H E
H H H H H H
E X
+ HX
H H H H H H
H H H

EE = NO2, HSO3, Cl, Br, R, RC


C
R

Disustitucin

A A A

H H H E H H
E
+
H H H H H H
H H E

A=-OH,-NH2,-OCH3,-SH,-CH3,-Cl,-Br

Sustitucin orto, para (1,2 y 1,4)

D D

H H H H
E

H H H E
H H

Sustitucin meta (1,3)


D = -CN,-NO2,-COOH,-CHO,-COR
148 MARCO BRITO ARIAS

Reaccin sobre sustituyente

E G
H H H H

H H H H
H H

E = -NO2, -CH3 G = -NH2, -COOH

Sustitucin nucleoflica aromtica (SNA)

G Nu
H H H H
Nu + G

H H H H
H H

E = -Br, -Cl, -HSO3, N N Cl G = -OH, -CN, -I, -F

Ejercicios:

1. La reaccin entre benceno, cloropropano y cloruro de aluminio genera dos produc-


tos. Indicar cules son y explicar a qu se debe.
2. Mediante una secuencia correcta de reacciones sintetizar el reactivo 3,5-dicloroto-
lueno a partir de benceno.
3. Sintetizar cido para-hidroxibenzoico a partir de benceno.
4. Obtener mediante las transformaciones necesarias cido para-aminobenzoico.
5. Completar la siguiente secuencia de reacciones.

NH2

NaNO2 CuCN H2-Ni


A B C
HCl
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 149

6. A partir de benceno proponga una secuencia para obtener estireno.


7. A partir de benceno y los reactivos que sean necesarios, indique cmo podra pre-
parar los siguientes compuestos, que son materia prima de los frmacos omeprazol,
proparacana y terbutalina.

O COOH
NH2
HO

CH3O NH2
NO2

OH OH
UNIDAD VIII
ALCOHOLES Y FENOLES

Los compuestos orgnicos de frmula R-OH se denominan alcoholes. stos pueden ser
de tipo aliftico cuando el grupo R es un derivado de alcano, vinlicos si contienen un
doble enlace en el carbono 2, o bien, aromticos, si el alcohol est unido a un anillo
bencnico o equivalente aromtico. El oxgeno de los alcoholes forma cuatro orbitales
hbridos de tipo sp3, dos de ellos ocupados por dos pares de electrones de no enlace y dos
que forman dos enlaces sigma, uno de los cuales une al grupo R y el otro al hidrgeno.
El ngulo de enlace formado por la unin R-O-H es cercano a 109 y presentan por lo
tanto una geometra de tipo tetrahdrica.

O
R H
o
109

Debido a las diferencias de electronegatividad entre los tomos de C, O e H, las unio-


nes entre stos son de tipo covalente polar.


O
R H

La solubilidad de los alcoholes (de alcanos menores) es elevada en sustancias polares


y se asocian con otras molculas polares o entre ellas a travs de interacciones dbiles
llamadas por puentes de hidrgeno. Este tipo de interaccin se presenta cuando un hidr-
geno unido a un elemento electronegativo se aproxima a suficiente distancia de otro ele-
mento electronegativo, generando una interaccin dbil entre los tres elementos. Como
consecuencia de este tipo de interaccin el punto de ebullicin de todas las molculas
que presentan interaccin por puente de hidrgeno se eleva considerablemente. Algunos
ejemplos son:

H R H

O
O
O
O O
R H H R H H N H
R H
H

alcohol-agua alcohol-alcohol alcohol-amoniaco

151
152 MARCO BRITO ARIAS

NOMENCLATURA

En la forma comn se utiliza la palabra alcohol y el nombre derivado del alcano que corres-
ponda. En el sistema IUPAC se da la palabra derivada del alcano con la terminacin ol. En
algunos casos slo se utiliza un nombre que puede ser el comn o el internacional.
OH

HO CH3 OH OH

Comn Alcohol metlico Alcohol ciclohexlico Alcohol allico Alcohol isoproplico

IUPAC Metanol Ciclohexanol 2-Propenol Isopropanol

OH CH2OH
OH
OH
OH
OH
OH

Etilenglicol
Etilen glicol Glicerol Fenol Alcohol benclico

MTODOS DE OBTENCIN

El proceso industrial que se usa para la obtencin de metanol utiliza una mezcla de hi-
drgeno y monxido de carbono a presiones de 50 a 100 atm, temperatura de 260oC y
catalizador de cobre.

Cu
2 H2 + CO CH3OH

El etanol se puede obtener por mtodos de fermentacin microbiana, o bien de manera


industrial por hidratacin de etileno sobre un catalizador de cido fosfrico en celita.

H2O
H2C CH2 CH3CH2OH
H3PO4

Otros alcoholes alifticos menores pueden ser obtenidos de manera anloga emplean-
do los alquenos correspondientes. Como se ha mencionado en la reaccin de adicin
electroflica de alquenos, los alcoholes secundarios se obtienen bajo condiciones de hi-
dratacin, en tanto que los primarios pueden obtenerse por hidroboracin (vase adicin
electroflica en alquenos).
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 153

H3O

OH

2-Pentanol

BH3
OH

n-Pentanol

Tambin pueden ser obtenidos por sustitucin nucleoflica de haluros de alquilo con
una base. La sustitucin de haluros primarios procede va SN2, en tanto que para los
secundarios y los terciarios proceden va SN1. Se debe considerar que en este tipo de
reaccin existe otra en competencia que es la reaccin de eliminacin

Na OH
+ NaBr

Br H2O OH

2-Pentanol

Para formar dioles, los tres mtodos ms estudiados son el de sustitucin de halohi-
drinas, el de apertura de epxidos y la oxidacin de etileno con tetrxido de osmio o
permanganato de potasio en medio bsico.

O
H2C CH2

Etileno
Oxido de etileno

1) NaOH
OsO4
2) HCl

OH OH OH

cis OH

trans
154 MARCO BRITO ARIAS

R EACCIONES DE ALCOHOLES

La reactividad de los alcoholes puede deberse a dos tipos de ruptura de enlace: la del
enlace OH y la del enlace CO. La primera es dependiente de las propiedades de
acidez, y la segunda del comportamiento del grupo OH frente a la sustitucin y/o
eliminacin.

C O H
a b

b C O

Ruptura CO (ruta a). Para que se lleve a cabo la ruptura del enlace CO se debe de
inducir la salida del grupo OH dejando en consecuencia un intermediario catinico que
puede generar un producto de sustitucin o de eliminacin.
El grupo OH no es considerado un buen grupo saliente y esto se debe a que el grupo

OH no estabiliza suficientemente la carga negativa que se genera producto del rompi-


miento CO. Por lo general, los buenos grupos salientes son bases conjugadas que pro-
vienen de cidos fuertes, como es el caso de cidos halogenados binarios (HCl, HBr, HI)
que generan los buenos grupos salientes Cl, Br , I, o bien, oxicidos como el H2SO4 que
genera como buen grupo saliente el ster sulfnico OSO3H.
Sin embargo, el grupo OH puede transformarse en un buen grupo saliente a travs
de dos procedimientos principales, que son: la protonacin para formar un ion oxonio, o
bien, la sulfonacin para generar un ster sulfnico tipo tosilato o mesilato.

H HSO4 O ion oxonio


C H

O O
C H
Cl S R H
O
O O mesilato
C S o tosilato
R
O
R= Me-, Ph-
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 155

Una vez que el grupo OH ha sido transformado en un buen grupo saliente, la reac-
cin de sustitucin o eliminacin ocurre de manera ptima:

H H B
H2C CH2 + HB + H2O
H2C O
C H
H2 Nu
H3C Nu
C + H2O
H2

R EACCIONES POR RUPTURA CARBONO - OXGENO

Halogenacin con cidos binarios. Esta reaccin involucra un alcohol y un agente ha-
logenante. Algunas de las condiciones de halogenacin de alcoholes son:

HBr
+ H2O
Br

O HI
I + H2O
H H2SO4

HCl
+ H2O
Cl
ZnCl2

Halogenacin con cloruro de tionilo. Es una reaccin que genera el correspondien-


te halogenuro de alquilo con retencin de la configuracin. El mecanismo propuesto
es de tipo sustitucin nucleoflica interna, llamada as porque el nuclefilo y el grupo
saliente estn unidos a la misma molcula.

HO H S Cl H
Cl Cl

(S)- 2 Butanol (S)- 2 Clorobutano


156 MARCO BRITO ARIAS

Mecanismo:
O
Cl
HO H S O
Cl Cl H
S
Cl O H

Cl
O Cl H
H O O
S + HCl
Cl O H + S

Cuando a la misma reaccin se le adiciona piridina como catalizador, se obtiene el


correspondiente halogenuro con inversin de la configuracin (reaccin de Darzens).

HO H S H Cl
Cl Cl

Piridina
(S)- 2 Butanol (R)- 2 Clorobutano

Otras halogenaciones:

OH I

Ph3P, I2, imidazol

tolueno, reflujo

OH PBr3 Br

PBr5

N OH N Br
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 157

Cuando se usa como agente halogenante POCl3 (oxicloruro de fsforo) en piridina se


obtiene el producto de sustitucin y el de eliminacin. Si el alcohol es secundario o ter-
ciario el producto de eliminacin predomina sobre el de sustitucin.
POCl3
+
Piridina
OH Br

Sulfonacin de alcoholes. Esta reaccin es de gran utilidad en la preparacin de de-


tergentes y consiste en la reaccin entre un alcohol de cadena larga (entre los que destaca
el alcohol lurico) con cido sulfrico en fro. El alquilsulfonato obtenido es posterior-
mente tratado con base para formar el detergente.

OH

H2SO4

OSO3H

NaOH

OSO3 Na

Laurilsulfato de sodio

Formacin de steres de nitrato. La reaccin del alcohol con cido ntrico forma los
steres nitrato, y la aplicacin ms relevante se da en la preparacin de nitroglicerina
utilizada en la prevencin de infartos y en la produccin de explosivos.

OH ONO2
3 HNO3
OH ONO2 + 3 H2O
H2SO4
OH ONO2

Glicerina Nitroglicerina

Formacin de steres de fosfato. Estos steres estn presentes en molculas de gran


importancia biolgica como el ATP, ADN y ARN.
158 MARCO BRITO ARIAS

O O Et
Et3N
R OH + Cl P OH R O P OH + Et N H Cl

O O Et

Ruptura OH (ruta b). Este tipo de ruptura est asociada con las propiedades ci-
das de los alcoholes. En este sentido, la acidez de los alcoholes alifticos es muy baja
(pka de metanol 15.5 y etanol 15.9), en tanto que la de los alcoholes aromticos (fenoles)
es considerablemente mayor. Como consecuencia, cuando un alcohol aliftico se some-
te a condiciones bsicas, slo se forma una solucin etanlica de base, en tanto que si se
hace reaccionar fenol con base se forma el fenxido correspondiente.

OH O Na

NaOH
+ H2O

Reacciones por ruptura OH. Para poder llevar a cabo la ruptura de los alcoholes
alifticos se emplean metales del grupo IA, particularmente el sodio metlico. El produc-
to que se obtiene es un alcxido que tiene caractersticas de base fuerte y se usa amplia-
mente en reacciones de condensacin aldlica.

o
Na
CH3CH2OH CH3CH2O Na + 1/2 H2

TERES Y EPXIDOS

Una aplicacin de esta reaccin se observa en la sntesis de teres de Williamson, que


emplea un alcxido que reacciona nucleoflicamente (reaccin tipo SN2) con un haloge-
nuro de alquilo.

CH3CH2O Na + CH3CH2 I CH3CH2OCH2CH3

Etxido de sodio Yodometano Dietilter

Los epxidos u oxiranos (teres cclicos de tres miembros) tambin se obtienen


mediante un procedimiento similar, a partir de una halohidrina que sufre un ataque
nucleoflico intramolecular en presencia de hidrxido de sodio para dar lugar al corres-
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 159

pondiente epxido. Cabe mencionar que en el caso de las halohidrinas, la base s es ca-
paz de sustraer el hidrgeno del alcohol, lo cual aumenta considerablemente el carcter
nucleoflico del oxgeno.
Br Br
NBS K2CO3
H2C CH2 H2C CH2 H2C CH2
H2O
OH O
O Na

NBS = N Br
O
+ NaBr
O H2C CH2

Otra forma alternativa de obtener epxidos es a partir de un alqueno sometido a con-


diciones oxidativas con un perxido.

m-CPBA O
H2C CH2
H2C CH2
O

C OOH

m-CPBA =

Acido meta cloro


peroxibenzico

Epoxidacin de Sarpless. Es un mtodo de epoxidacin asimtrica que consiste en


la reaccin de un diol con ortoformiato de metilo, seguido de haluro de trimetilsililo. La
epoxidacin se produce por tratamiento con carbonato de calcio en metanol.
OMe
HO R2 AcO R2 X R2
MeC(OMe)3 MeSi-X
O O +
cat. p-TsOH
R1 OH R1 X R1 OAc

R1 R2

O R2
K2CO3
MeOH
R1
160 MARCO BRITO ARIAS

Reacciones de epxidos. La reaccin principal que ocurre en los epxidos es la de


apertura de anillo. Esto se debe a que por una parte existe una polarizacin de enlace en
la unin CO y por otra un efecto de tensin angular que favorece la apertura cuando el
epxido se hace reaccionar con especies nucleoflicas.

O OH
O Nu
H3O
H2C CH2 H2C CH2
H2C CH2
d Nu
Nu

El ataque del nuclefilo ocurre por la cara opuesta del epxido, por lo que la disposi-
cin del nuclefilo y el alcohol resultante es de tipo anti. Algunos de los compuestos que
se pueden obtener va apertura de epxido son:

OMgBr OH
O CH3MgBr H3O
H2C CH2 H2C CH2 + HOMgBr
H2C CH2
d CH3 CH3

OH OH

O H2C CH2
HOCH2CH2OCH2CH3OH
H2C CH2
H

O Na OH
O
Na CN H3O
H2C CH2 H2C CH2 H2C CH2

CN CN

Algunos ejemplos de sustancias de inters biolgico que poseen el grupo funcional


ter son:
CHNO2
(CH3)2NCH2 O
CH2SCH2CH2NHCNHCH3

CH3
HC O CH2CH2N
CH3
Ranitidina
Inhibidor de
Inhibidor de la
la secrecin
secresin cido
cido-gstrica
gstrica
Difenilhidramina
Antihistamnico
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 161

CH3 CH3

N
OH

H3C
O O C5H11
HO OH CH3

Morfina Tetrahidrocanabnol

Analgesico Psicotrpico

NH2

CH2CHCOOH
NHCOCH3
H3CO CH2CH2NH2

H3CO I I

OCH3 O
OC2H5

Mezcalina Fenacetina
Psicoestimulante Analgsico I I

OH

Tiroxina
Hormona tiroidea

Oxidacin de alcoholes. ste procedimiento permite obtener aldehdos, cetonas o


cidos carboxlicos a partir de alcoholes. Cuando el alcohol es primario el producto de
oxidacin parcial es el aldehdo y el completo el cido carboxlico, si se parte de uno
secundario se obtiene una cetona, y si se parte de un alcohol terciario ste no genera el
producto de oxidacin.
162 MARCO BRITO ARIAS

O O
O O
OH H OH

OH O
O

O
OH
no hay reaccion

Los agentes oxidantes ms importantes de alcoholes son: Na2Cr2O7/H2SO4, CrO3/


H2SO4, CrO3/piridina (oxidacin de Collins), MnO2, KMnO4, dimetilsulfxido (DMSO),
DMSO/cido trifluoroactico (oxidacin de Swern), complejo per-iodinato Dess-Martin,
Ag2CO3, Ag2O. Un mecanismo aceptado en el proceso de oxidacin es el que ocurre
entre el alcohol con cido crmico, en el que se forma un ster crmico que se rearregla
para formar el producto oxidado.
Oxidacin de fenoles. Los fenoles pueden ser oxidados para dar lugar a otras intere-
santes estructuras de inters biolgico llamadas quinonas. Uno de los agentes oxidantes
ms comunes de fenoles es la llamada sal de Fremy, cuya especie oxidante es la sal ines-
table de nitrosodisulfonato de potasio [(KO3S)2NO.].
OH O

sal de Fremy

Fenol
O
Quinona
El fenol puede ser oxidado a para-hidroxifenol con persulfato de potasio (K 2S2O8) en
medio alcalino.
OH OH

K2S2O8

KOH

Fenol
OH

p-Hidroxifenol
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 163

Otro derivado del fenol que puede ser oxidado con carbonato de plata es el orto-
hidroxifenol (catecol) para obtener las orto-quinonas.

OH O

OH O
Ag2CO3

celita

Fenol Ortoquinona

Tioles o mercaptanos. Son compuestos anlogos a los alcoholes en donde el oxgeno


se sustituye por azufre. Los tioles alifticos pueden ser obtenidos al reaccionar un haluro
de alquilo con cido sulfhdrico, y los aromticos a partir de una sal de diazonio con
etilxantato de potasio.

S
H H
CH3CH2 Br CH3CH2 SH + HBr

N N Cl H
S S
S OEt
1) NaOH ac.
S
S OEt 2) H3O +
HOCOEt
-N2

Los tioles se comportan como especies nucleoflicas y por lo tanto pueden llevar a
cabo reacciones tipo adicin o sustitucin nucleoflica para dar lugar a tioles disustitui-
dos como tioteres o ditianos, siendo estos ltimos importantes grupos protectores que
adems de proteger funciones carbonlicas pueden inducir inversin de la reactividad
(efecto umpolung) en aldehdos y cetonas.

CH3CH2 SH + CH3CH2 Br CH3CH2SCH2CH3 + HBr

H2C CH2
O
HSCH2CH2SH + S S + H2O
H3C CH3
H3C CH3
164 MARCO BRITO ARIAS

Preparacin de alcoholes
y fenoles en el mbito farmacolgico

Terbutalina

O O
H
HO Br NH2 HO N CH3
Et3N
+
benceno CH3
H3C CH3

OH OH

HO H
H
HO N CH3
NaBH4

EtOH CH3

OH

Broncodilatador

Isoproterenol

O O
H
HO Br NH2 HO N CH3
Et3N
+
benceno CH3
H3C CH3 HO
HO

HO H
H
HO N CH3
NaBH4

EtOH CH3
HO

Broncodilatador
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 165

Esmolol

O
O
Cl
HO CH2CH2CO2Me
O CH2CH2CO2Me
K2CO3/acetona

NH2
OH

N O CH2CH2CO2Me

Antiarrtmico

1
-Tetrahidrocanabinol

Me
Me Me

LiOBn MeMgBr

THF OH
OAc ter
OAc

Me OH
Cl O BnO O Me

OH Me

1) p-TsOH OH

HO C5H11

2) ZnBr2, MgSO4
Me
O C5H11
Me
Psicotrpico
166 INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS

Ejercicios

1. Proponga mtodos de sntesis convenientes que permitan obtener los siguientes


sintones:

O OH OH
HO Br
OH OH
HO

2. La polimerizacin aninica del xido de etileno produce un excipiente soluble en


agua llamado carbowax. Deduzca la estructura del polmero.
3. Proponga reactivos y condiciones para obtener cis-ciclopentanodiol y trans-ciclo-
pentanodiol:
OH
OH

OH OH

4. Escribir el producto de reaccin entre el gas venenoso sulfur mustard con etilen-
glicol.

S
+ HO
Cl Cl OH

5. Proponer una sntesis del analgsico fenacetina a partir de acetanilida.

O O

HN HN

O
CH2CH3
UNIDAD IX
ALDEHDOS Y CETONAS

Este par de compuestos qumicamente similares pertenecen, junto con los cidos carbox-
licos y sus derivados, a la familia de los compuestos carbonlicos. El grupo carbonilo es
aquel que se forma cuando se da una interaccin de doble enlace entre un carbono y un
oxgeno. Esta interaccin enlazante C=O confiere a la molcula un comportamiento qu-
mico caracterstico en todas aquellas estructuras que posean este grupo. La hibridacin
del grupo carbonilo es sp2, su geometra es trigonal y sus ngulos de enlace son de 120.

C
R R'

En los aldehdos uno de los grupos R es una fraccin aliftica o aromtica, y el otro
es un hidrgeno. En las cetonas los dos grupos R pueden ser alifticos, aromticos o
mixtos.
O O

C C
R H R R

R = Aliftico R = Aliftico
o aromtico o aromtico

Los aldehdos y cetonas se encuentran ampliamente distribuidos en la naturaleza,


aunque tambin una gran cantidad de stos han sido sintetizados con diversos fines que
van desde la fabricacin de polmeros hasta la produccin de frmacos. Los aldehdos y
cetonas ms simples son lquidos (excepto el formaldehdo que es gas) y a medida que
aumenta su peso molecular los encontramos en forma slida.

NOMENCLATURA

En el sistema internacional IUPAC, los aldehdos se nombran utilizando el nombre


del derivado aliftico, seguido de la terminacin -al. Para la comn se emplea la termi-
nacin aldehdo.
167
168 MARCO BRITO ARIAS

En el sistema IUPAC se nombra en primer lugar a los sustituyentes unidos al carboni-


lo, seguidos de la terminacin -ona, en tanto que en la comn se emplea la terminacin
cetona. Ejemplos:

O O O O

C C C C
H H CH3 H CH3CH2 H CH3CH2CH2 H

Comn Formaldehdo Acetaldehdo Propanaldehdo Butiraldehdo


IUPAC Metanol Etanal Propanal Butanal

H O
H O H O
H O
C
OH

OCH3
Formilciclopentano Benzaldehdo p-Anisaldehdo Salicilaldehdo
Ciclopentancarbaldehdo 4-Metoxibenzaldehdo 2-Hidroxibenzaldehdo

O O O

C C C
CH3 CH3 CH3CH2 CH3 CH3CH2 CH2CH3

Acetona Etilmetilcetona Dietilcetona


Propanona 2-Butanona 3-Pentanona

O O O

CH3

Ciclohexanona 1,3-Ciclohexanodiona Acetofenona

O
O

CH3

Benzalacetona Dibenzalacetona
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 169

MTODOS DE OBTENCIN

El formaldehdo (aldehdo ms simple) se obtiene industrialmente por oxidacin parcial


de metanol a presin y temperatura altas. El formaldehdo se emplea principalmente para
la preparacin de polmeros de tipo resina, de los cuales destaca la de fenol-formaldehdo
y urea-formaldehdo.

O
250o
CH3OH + 1/2 O2 + H2O
50 atm
H H
Formaldehdo

El acetaldehdo se puede obtener en el laboratorio mediante la oxidacin parcial del


etanol con dicromato o permanganato de potasio. Sin embargo, tiene como inconvenien-
te que el acetaldehdo que se forma puede seguirse oxidando hasta cido actico, por lo
que debe destilarse en el momento en que se forma.

O
H2CrO4
CH3CH2OH
H3C H
Acetaldehdo

Un proceso ms eficiente que se lleva a cabo en el mbito industrial es el de la oxi-


dacin del etileno con oxgeno en una solucin acidificada de PdCl2-CuCl2 (proceso
Wacker).
H H O
1) PdCl2-2 HCl
+ Pd + 4 HCl
2) H2O H3C H
H H

Mediante la reaccion de Nef es posible obtener cetonas partiendo de compuestos nitroali-


fticos, los cuales son tratados primero con una base y posteriormente con cido sulfrico.

O O
O O
N O
B H2SO4
N + NO2 + H2O
R2
H2O R1 R2
H
R1 R1 R2

Las cetonas pueden obtenerse por oxidacin del correspondiente alcohol secundario
con un agente oxidante. La acetona se obtiene en forma directa por oxidacin de 2-pro-
panol, para lo cual se usa alguno de los agentes oxidantes de alcoholes ya mencionados.
170 MARCO BRITO ARIAS

OH Na2Cr2O7
O
H2SO4

H2O
65-70o

Algunos ejemplos de cetonas obtenidas a partir de alcoholes que se han descrito en la


literatura son:

OH O

MnO2

pentano
25oC

OH O
CrO3
H2SO4

H2O

O O

CrO3

Piridina
25oC

OH O

R EACCIONES DE ALDEHDOS
Y CETONAS

La reaccin principal caracterstica de aldehdos y cetonas es la adicin nucleoflica al


grupo carbonilo. Todos los compuestos que presentan un grupo carbonilo son suscep-
tibles de reaccionar con nuclefilos, es decir, especies con exceso de electrones, y esto
como consecuencia de la distribucin electrnica de la unin CO parcialmente negativa
al oxgeno y positiva al carbono.
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 171


O
Nu O Nu H3 O HO Nu
C
R R'
R R' R R'

El intermediario resultante en el caso de aldehdos y cetonas conduce al producto de


adicin. Esto se debe a que los grupos R en aldehdos y cetonas no son buenos grupos
salientes y por lo tanto la especie resultante es un producto tetrahdrico de adicin.
Si comparamos el comportamiento reactivo de aldehdos y cetonas con respecto a los
derivados de cidos carboxlicos, observamos que en el primero se obtiene un producto
de adicin nucleoflica en tanto que en el segundo un producto de sustitucin nucleofli-
ca. Esta diferencia en el producto final se debe a que los derivados de cidos carboxlicos
s poseen un buen grupo saliente.

Aldehdos y cetonas nucleoflica


Adicion


O
Nu HO Nu
C
R R' R R'

H3 O

Derivados de cidos Sustitucin nucleoflica


carboxlicos


O O
Nu
C C + X
R X R Nu
H3 O

La reactividad de los aldehdos es mayor que sus homlogos de cetona frente a la adi-
cin del nuclefilo y esto se debe a dos factores principales: que son el efecto inductivo y
el efecto estrico. El primer efecto se refiere a la contribucin electrnica de los grupos
R a un centro electropositivo y el segundo al efecto de volumen que ejercen sustituyentes
de mayor tamao, lo que impide la adicin del nuclefilo al carbono parcialmente posi-
tivo. Ambos efectos son ms evidentes en las cetonas, y en consecuencia su reactividad
disminuye comparativamente con la de aldehdos.
172 MARCO BRITO ARIAS

Cetonas Aldehdos
O O

CH3 CH3 CH3 H


Mayor volumen Menor volumen


de sustituyente de sustituyente
doble efecto inductivo efecto inductivo simple

Menor reactividad Mayor reactividad

R EACCIONES DE ADICIN NUCLEOFLICA

Los cinco principales tipos de nuclefilos que se adicionan a carbonilo son: carbonos
nucleoflicos (carbaniones), oxgenos, aminas, hidruros y tioles. Todos actan mecans-
ticamente de la misma forma y los intermediarios obtenidos pueden permanecer como
los productos directos de la adicin, o bien ser subsecuentemente transformados a otros
productos de inters.
Adicin de carbonos nucleoflicos. Dentro de este tipo encontramos a los carbanio-
nes metlicos (reactivo de Grignard, organolitio), iones acetiluro, iones cianuro, lidos de
fosfina y enolatos, principalmente.
O
1) BrMgR 1)
O
HO R 2) H3 O
HO
R R' 2) H3 O
R R'
1) LiR

HO R O 1) NaCN HO C N
2) H3 O
C
R R' R R'
R R' 2) H3 O

HO C CR CRR
1) NaC CR Ph3P CRR'
C
R R'
2) H3 O R R'

Adicin de organometlicos. Los nuclefilos organometlicos, de los cuales destacan


los organolitios y reactivos de Grignard, se preparan a partir de los correspondientes
haluros que se hacen reaccionar con litio en el primer caso y con magnesio en el segun-
do. La formacin de una nueva unin carbono-metal tiene como funcin la de invertir la
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 173

reactividad del carbono. Como consecuencia de este cambio es posible pasar de un car-
bono parcialmente positivo con caractersticas electroflicas a un carbono parcialmente
negativo de carcter nucleoflico.
o
Li
R Li

R Cl o
Mg
R MgCl

eter

El intermediario organometlico generado se adiciona eficientemente a centros elec-


tropositivos como en el caso de aldehdos y cetonas, as como de nitrilos, iminas y oxi-
ranos para dar los productos de adicin, y en derivados de cidos carboxlicos y haluros
de alquilo para dar los productos de sustitucin.
O
O
OH HO R
R R

R R
R O

O
H RC N R Y
N R MgBr
R R
R
R R N

R NHR
R X
R R

Adicin de acetiluro. Un alquino en presencia de una base fuerte forma un ion ace-
tiluro que se adiciona a un carbonilo de aldehdo o cetona.

O
HO C N
1) Na C N
R R
R R
2) H3 O

Adicin de enolatos. Esta reaccin es de gran importancia en las reacciones de


condensacin aldlica. Ocurre cuando un compuesto carbonlico con hidrgenos en
174 MARCO BRITO ARIAS

carbono alfa se hace reaccionar con una base para formar un enolato (vase acidez de
hidrgenos alfa). Esta especie nuclefila se adiciona a su vez a un carbonilo de alde-
hdo o cetona para formar el producto de adicin (vase reacciones de condensacin
aldlica).
O
O O O HO H
1) Na OEt 1)
H R R
R C R C R R C
2) H3 O
R R R 2) H3 O R R

Enolato

Adicin de cianuro. El ion cianuro es un eficiente nuclefilo que se adiciona a carbo-


nilos de aldehdos y cetonas para dar lugar a la formacin de cianohidrinas que son in-
teresantes intermediarios, particularmente en la formacin de -hidroxicidos. Tambin
son tiles para invertir la reactividad de carbono del carbonilo a travs de la generacin
de un umpolung.

O
O
1) Na C N HO C N HO C OH
H3 O
R R
R R R R
2) H3 O

1) TMS-Cl
TMS-Cl = (CH3)3Si-Cl 2) n-BuLi

TMSO C N

R R

inversin de carga
umpolung

Reaccin de Wittig. Esta importante reaccin se emplea para transformar un carbo-


nilo de aldehdo o cetona en un doble enlace y para esto se emplea un lido de trifenilfos-
fina que se obtiene mediante dos pasos secuenciales de reaccin, que son la reaccin de
trifenilfosfina con un haluro de alquilo y el tratamiento con una base fuerte para formar
el correspondiente lido de fosfina.
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 175

Ph H Br Ph H Ph R
n-Bu Li
Ph P + Br C R Ph P C R Ph P C

Ph R Ph R Ph R

Ph R

Ph P C

Ph R

Ilido de fosfina

El mecanismo para la formacin del doble enlace involucra el ataque inicial del car-
bono aninico al carbonilo. El intermediario heterocclico resultante se rearregla para
formar la nueva unin C = C en lugar de la existente C = O.


O O PPh3 O PPh3
Ph3P CR3R4
C R1 C C R4 R1 C C R4
R1 R2
R2 R3
R2 R3

R1 R3

C C + Ph3P O

R2 R4

Adicin de oxgenos nucleoflicos (formacin de hemiacetales, acetales e hidra-


tos). El par de electrones libres del oxgeno le confiere caractersticas nucleoflicas, y
frente a un carbonilo se generan productos de adicin de tipo O-C-O llamados genrica-
mente hemiacetales o acetales cuando el carbonilo es de aldehdo y hemicetales o cetales
cuando es de cetona. La reaccin procede ms eficientemente si se utiliza un catalizador
cido (generalmente cido p-toluensulfnico), porque aumenta el carcter electropositi-
vo del carbono.
176 MARCO BRITO ARIAS

H
H H
O O O
O
H H R HO O R
C C C C
R1 R2 R1 R2 R1 R2 R1 R2

H R H R
HO O R O
H H O O R H O O R
C
C C
R1 R2
R1 R2 R1 R2
Hemicetal

R O O R

C + H2O + H
R1 R2
Cetal

Como se observa en el esquema mecanstico anterior, se puede obtener la variante


hemiacetlica o hemicetlica si se hace reaccionar un mol de alcohol con un mol de al-
dehdo o cetona, y un acetal o cetal si se hacen reaccionar dos moles de alcohol con un
mol de aldehdo o cetona.
O
HO O R R O O R
R-OH R-OH
C C C
R1 R2 R1 R2
R1 R2

Cetona Hemicetal Cetal

O HO O R R O O R
R-OH R-OH
C C C
R1 H R1 H R1 H

Acetal

Aldehido Hemiacetal

Los hidratos o gem-dioles se obtienen a travs de la adicin de agua a un aldehdo o


cetona bajo catlisis cida siguiendo un mecanismo similar al planteado para la forma-
cin de los hemicetales.
O
H O O H
H-O-H
C C + H
R1 R2 R1 H
H

Hidrato o
gem-diol
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 177

Los acetales, hemiacetales e hidratos pueden ser reconvertidos a los materiales de


partida por tratamiento de stos con cidos, por lo que el paso de un carbonilo a acetal
es una interconversin en equilibrio catalizada por cidos
Formacin de acetnidos. Un ejemplo de reaccin de acetalizacin que se utiliza
para proteger alcoholes adyacentes (dioles) tiene como fundamento formar un acetnido
que luego es desprotegido bajo condiciones cidas suaves.
O H3C
HO CH2 p-TsOH O CH2
+ C
C
HO CH2 O CH2
H3C CH3 H3C

OH
O S O

p-TsOH =

CH3

Adicin bisulftica. Los carbonilos reaccionan con bisulfito de sodio a travs del ox-
geno aninico para dar el producto de adicin bisulftica.
O
O O O SO2H HO O SO2H
S
Na O OH H3 O
C C C
R R R1 H R1 H

Adicin de aminas. El par de electrones de no enlace del nitrgeno le confiere un


carcter nucleoflico a las aminas, las cuales se adicionan a carbonilos de aldehdos o
cetonas para dar los productos de adicin. Cuando se emplea una amina primaria se
verifican dos procesos consecutivos: el primero es la formacin del producto de adicin
y el segundo de deshidratacin del alcohol resultante, lo que conduce a la formacin de
una unin de tipo C=N llamado imina. Las iminas obtenidas pueden ser convertidas a
las aminas mediante una hidrogenacin cataltica.

H H H
O
O
H2N R HO N
H
C R
C C
R1 R2
R1 R2 R1 R2

H H R
H R N
H O N R N
C
C C R1 R2
R1 R2 R1 R2
Imina
178 MARCO BRITO ARIAS

H R
H2 N
+ H2O + H
Ni
CH
R1 R2

Amina

Formacin de enaminas. Cuando en lugar de una amina primaria se emplea una ami-
na secundaria que se hace reaccionar con un carbonilo previamente activado con cido,
se obtiene una unin de tipo C=C-N llamado enamina.
O R
H R H
R
H C N N R
H HO H O
C R + N R R
C C
H R2HC R R2HC R

R R R R
N N

H C + H2O
C
C R C R

Enamina

Formacin de oximas. Las aminas neutras poseen mejores propiedades nucleoflicas


comparadas con los oxgenos. Esto queda plenamente demostrado en la reaccin de adi-
cin de hidroxilamina a carbonilo de aldehdo o cetona para formar oximas.
H

H N O H H
O
O H H
H HO N H
C O
C C
R R
R R R R

H H
H H O
H
N O N
H O
+ H2O
C C
R2HC R R R

Oxima

Formacin de hidrazonas. La reaccin de fenilhidrazina con carbonilos produce, a


travs de un mecanismo semejante a las de las aminas simples, el producto inicial de
adicin y posterior deshidratacin llamado hidrazona.
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 179

H
O
N R N
C + H C N
N
R R
R H
H

Fenilhidrazina Fenilhidrazona

Adicin de tioles. Los compuestos de azufre tienen un comportamiento nucleoflico


ligeramente superior al de los alcoholes debido a que sus electrones de valencia estn en
un nivel superior y tienen un menor efecto de la carga nuclear efectiva que sus similares
de grupo. De manera similar a lo que ocurre con el oxgeno, uno de los dos pares de
electrones de no enlace del azufre se puede adicionar al carbonilo aldehdico o cetnico
generando anlogos de azufre llamados tioles o mercaptanos. Un ejemplo ilustrativo se
observa en la adicin 1,2-etanotiol para formar 1,3-ditanos cclicos. stos son interme-
diarios de gran utilidad en la transformacin de aldehdos en cetonas.


O H2C CH2 H2C CH2
H n-BuLi
C + HSCH2CH2SH S S S S
R H C C
Li
R H R

1,3-Ditianos

R' Cl

O H2C CH2
H2O, HgCl2
C S S
R R' CH3CN C
R R'

Reduccin de aldehdos y cetonas. La reduccin, entendida como la ganancia de elec-


trones, ganancia de hidrgenos o prdida de oxgenos por parte de una molcula (vase
reduccin), se puede llevar a cabo para los carbonilos de aldehdos y cetonas bajo distintas
condiciones de reaccin, pudiendo conducir a la obtencin de alcoholes o bien de alcanos.
Hidrogenacin cataltica. En este caso nos referimos al uso de hidrgeno diatmico,
el cual es burbujeado a una solucin que contiene el compuesto carbonlico adems de
un catalizador que puede ser de Pt, Pd o Ni.


O
H2 H OH
C C
R R Pd R R

180 MARCO BRITO ARIAS

Adicin de hidruros. Los hidruros son tomos de hidrgeno con carga negativa de
comportamiento nucleoflico o de base que se adicionan eficientemente a carbonilos para
formar alcoholes. Estas especies provienen de reactivos de uso comercial como son el
borohidruro de sodio (NaBH4) y el borohidruro de litio y aluminio (LiAlH4).


O H Na
H O BH3Na H2O H OH
C + H B H
C + Na3BO3
C
R R R R R R
H

Si comparamos ambos mtodos de reduccin podemos establecer que el primero ofre-


ce altos rendimientos y el aislamiento del producto final es simple. El uso de hidruros,
sin embargo, ofrece como ventaja que slo reduce carbonilos y no reacciona con dobles
o triples enlaces a diferencia de la hidrogenacin cataltica que es inespecfica.
H HO H O HO H
H2 1) LiAlH4
Pt-C 2) H2O
H H H

Reduccin de Clemmensen. Es un mtodo reductivo de carbonilos ms vigoroso que


conduce hasta la obtencin del alcano correspondiente. Emplea una amalgama de zinc-
mercurio y HCl.
O H H
Zn-Hg
C C
R R 2 HCl R R

Reduccin de Wolff-Kishner. Es otro mtodo alternativo de reduccin total de car-


bonilos hasta alcanos que emplea hidrazina e hidrxido de potasio.

O
NH2-NH2 H H
C C + N2 + H2O
KOH
R R R R
reflujo

Reduccin con levadura (Baker Yiest). No slo los reactivos qumicos son buenas
opciones para transformar sustancias qumicas. Existe un rea emergente llamada bioca-
tlisis que utiliza microorganismos, o bien enzimas aisladas para lograr transformacio-
nes que en muchos casos ofrecen superiores resultados en cuanto a estreo selectividad.
Un ejemplo de biocatlisis es la reaccin de reduccin de algunos aldehdos a alcoholes
utilizando levadura comercial (Baker Yiest), como se puede observar en la figura.
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 181

C H CH2OH

Levadura

"Baker yeast"

Benzaldehdo Alcohol benclico

Oxidacin de aldehdos y cetonas. Contrariamente al proceso de reduccin, la oxi-


dacin implica aquella(s) transformacin(es) mediante la(s) cual(es) un carbonilo (en este
caso) pierde electrones, gana oxgenos o pierde hidrgenos (vase oxidacin). Emplean-
do los agentes oxidantes convenientes, la oxidacin de un aldehdo produce un cido
carboxlico, y la de una cetona un ster (oxidacin de Baeyer-Villiger).
Oxidacin de aldehdos. Los agentes oxidantes ms comunes (vase oxidacin de
alcoholes) pueden oxidar aldehdos en cidos carboxlicos. Entre los ms empleados para
estos fines estn: Ag2O, AgO/NaCN, H2CrO4, KMnO4, Ag(NH3)2OH (reactivo de To-
llens), y citrato cprico (reactivo de Fehling).
Prueba de Tollens. Esta es una prueba para identificar aldehdos en general y en
particular aldosas (monosacridos), y consiste en hacer reaccionar un aldehdo con hi-
drxido de plata amoniacal (que se prepara al combinar nitrato de plata con hidrxido
de amonio). La aparicin de un espejo de plata metlica confirma de manera indirecta la
oxidacin del aldehdo al cido carboxlico.
O O

C H C O NH4

H OH H OH

HO H Ag(NH3)2 OH HO H o
+ Ag + H2O + 3H2O
H OH H OH
espejo de plata
H OH H OH

CH2OH CH2OH

D-Glucosa Glucuronato de amonio

Prueba de Benedict y Fehling. Es una prueba de identificacin anloga que utiliza


como agente oxidante el ion cprico complejo que se une a un agente quelante que pue-
de ser de citrato o tartrato. El reactivo de Benedict se indica cuando el agente quelante
es citrato y el de Fehling cuando es tartrato, conduciendo ambos a la formacin de un
182 MARCO BRITO ARIAS

precipitado de color rojo ladrillo de xido cuproso que indica indirectamente el proceso
oxidativo del aldehdo.

HO CO2H

O O
CH CH

O 2 O
Cu
O O

O O

O HO CO2H O 1+
+ Cu2O + 3 H2O
R H R O
Rojo ladrillo

Oxidacin de cetonas. La reaccin ms ampliamente utilizada para oxidar cetonas


en los correspondientes steres es la llamada reaccin de Baeyer-Villiger. El agente oxi-
dante involucrado en esta reaccin es un peroxicido como el cido peractico o ci-
do metacloroperbenzoico (mCPBA). El mecanismo propuesto para esta transformacin
plantea la adicin inicial del percido al carbonilo y posterior rearreglo que conduce a la
formacin del ster y el cido carboxlico.

O
O
O O
H O R O O
H O R
R1 R2
R1 R2

O O

R2 +
R1 O HO R

Ejemplos de reaccin de Baeyer-Villiger es la oxidacin de ciclohexanona y biciclooc-


tanona con cido metacloroperbenzoico para dar los steres cclicos o lactonas de siete
miembros.
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 183

Aspectos estereoqumicos de la adicin nucleoflica a carbonilo


El grupo carbonilo es una estructura plana que presenta dos caras estereotpicas llama-
das cara a y cara b. Cuando el nuclefilo se puede adicionar por ambas caras con la mis-
ma probabilidad, se produce una mezcla de enantimeros en igual proporcin llamada
mezcla racmica.
Nu

C
R H

a b

Nu OH HO Nu
C C
R H R H

Mezcla racmica
Ejemplo:
O
1 )LiAlH4 H OH HO H
C +
C C
CH3CH2 CH3 2 ) H3 O CH3CH2 CH3 CH3CH2 CH3

2-Butanona (S) 2-Butanol (R) 2-Butanol


184 MARCO BRITO ARIAS

La introduccin de un grupo quiral en la posicion alfa a carbonilo puede dirigir la


adicin del nuclefilo hacia una de las caras con mayor probabilidad. A este fenmeno
se le llama estreocontrol y existen modelos principales que ayudan a entender este com-
portamiento: el modelo de Cram y el modelo de Felkin-Anh.
HO Nu
Nu
O M
b *
R
M b
M Nu a b P G
R O
P G
a a
G P
P = pequeo R Nu OH
M = medio M
*
G = grande R
P G

El modelo de Cram propone que en ausencia de quelacin (interaccin metal-ligando)


del carbonilo con alguno de los sustituyentes en alfa, el grupo carbonilo se orienta anti
(180) con respecto al sustituyente ms voluminoso. Con esta conformacin el nuclefilo
se adiciona por el lado del sustituyente de menor tamao (P) dando lugar al confrmero
Cram o Felkin-Ahn.

Nu

O Nu M P
M P HO

R G
R
G Producto Cram
o Felkin-Ahn

Por otra parte, cuando puede existir interaccin carbonilo con algn sustituyente a
travs de un metal, decimos que se establece una interaccin quelato, y para tal caso se
obtiene el producto Cram-quelato o anti Felkin-Ahn

M G
G O HO Nu
Nu

M P
M R R
P
Anti-Cram
Quelato
Anti Felkin-Ahn
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 185

Algunas reacciones donde se observa estreo control debido a los sustituyentes loca-
lizados en carbono y son las siguientes:

O OH OH

Et MgBr Ph Ph
Ph
Et Et + Et

Me Me Me

Producto Felkin a
Producto Anti-Felkin

80:20
proporcion

O OH OH

CH3 Li CH3 CH3


H O O
O +
O O O

60:40 A
anti-Felkin
Felkin

OH O OH HO H
OH H OH
NaBH4
+

Ph Ph THF-MeOH Ph Ph Ph Ph

Cis-diol Trans-diol
99:1

OH O

OLi Ph
O OPh

Ph Me Me
Me OPh
Ph +

Me OH O

Ph
OPh

Me Me

80:20
186 MARCO BRITO ARIAS

OH O

Me
OTMS
iPr
O
OBn Me
Me Me iPr +
H
OH O
OBn
Me
iPr

OBn Me

88:12

Preparacin de sustancias activas involucrando aldehdos y cetonas


Metildopa

H3CO H3CO CN
1) NH3
H3C NH2
O 2) HCN
HO HO

HO COOH
HCl
H3C NH2
130oC
HO

Antihipertensivo

Nitrofurazona

O O H
O N NH2
O O2 N N
O2N +
H H2NHN NH2
O

Antimicrobiano local
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 187

Ejercicios de adicin nucleoflica a carbonilo de aldehdos y cetonas:

1. A partir de aldehdo o cetona obtener 2-Metil-2-propanol:


Me OH

Me Me

Respuesta:

O Me
1) MeMgBr HO

Me Me 2 ) H3O Me Me

2. A partir de acetaldehdo obtener el siguiente hemiacetal:


OEt OH

Me H

Respuesta:

O OH
1) EtOH EtO

Me H 2 ) p-TsOH Me H
3. Completar el siguiente esquema de reaccin:
O
NH3 H2-Ni 1) CH3I
A B C
H 2) Ag2O/H2O

Respuesta:
H
NH H
O N
H
NH3 H2-Ni
H CH3 CH3

1) CH3I
CH2
2) Ag2O/H2O
188 INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS

Ejercicios

1. Completar las siguientes reacciones de adicin nucleoflica:


O O

NaBH4
CH3CH2NH2
a) c)

O
O
C2HNa CH3CH2MgBr
d)
b) H

2. Completar la siguiente transformacin:

CN OH
A+B H
C C4H6O2

3. Obtener los siguientes productos a partir de aldehdos y cetonas:

O O
a) b)
O OH
UNIDAD X
CIDOS CARBOXLICOS Y DERIVADOS

Esta familia de compuestos se caracteriza por tener un grupo carbonilo unido por una
parte a un grupo R (de alquilo o arilo) y por otra a un heterotomo (tomo diferente a C
o H), como puede ser O, N o halgeno.

Formula condensada Grupo funcional Nombre

O

Acido carboxlico
RCOOH
R OH

RCONH2 Amida

R NH2

ROCl Cloruro de cido


R Cl


Ester
RCOOR
R OR

O O

RCOOCOR Anhdrido
R O R

Los cidos carboxlicos y sus derivados son sustancias de origen natural o sinttico, y
sus aplicaciones pueden verse manifiestas en diversas reas como la farmacutica (aspi-
rina), alimenticia (benzoato de sodio), bioqumica (aminocidos), de polmeros (Kevlar),
slo por citar algunos ejemplos.

189
190 MARCO BRITO ARIAS

Los cidos carboxlicos pueden formar parte de ciclos metablicos, frmacos, sus-
tancias reguladoras de crecimiento, los steres confieren el sabor caracterstico de una
variedad de frutas, adems de formar parte de los triglicridos, las amidas son parte
constitutiva del enlace peptdico responsable de la unin de los aminocidos para formar
protenas, los cloruros de cido y anhdridos aunque son menos abundantes que los ante-
riores son materias primas idneas para sintetizar una importante variedad de sustancias
farmacolgicamente activas.
Propiedades fsicas. Los cidos carboxlicos ms simples son lquidos y tienden a
solidificar a medida que aumenta su peso molecular. Una caracterstica importante de los
cidos carboxlicos es la formacin de puentes de hidrgeno, lo cual forma estructuras
dimricas que les produce un incremento significativo en su punto de ebullicin.
Ejemplo: punto de ebullicin del cido actico: 118oC, punto de ebullicin del cido
butanoico: 163oC.

O R
H

O O

H
R O

Acidez de los cidos carboxlicos. Los compuestos orgnicos que presentan mayor
acidez son los cidos carboxlicos. El cido actico es considerado un cido dbil con un
valor de pka = 4.76 debido a que ste, en solucin, no se ioniza completamente.

CH3COOH + H2O CH3COO + H3 O

CH3COO H3O
Ka = = 1.74 x 10-5
CH3COOH H2O

Cuando un grupo electronegativo se encuentra unido al carbono alfa del carbonilo se


observa un incremento importante en la acidez. Este fenmeno se debe a que el elemento
electronegativo ejerce una fuerza electroatractora, lo que obliga a la salida del hidrgeno
con mayor facilidad para estabilizar la deficiencia de carga. As, un flor unido a car-
bono aumentar la acidez en comparacin con la de un cloro, y sta con la del cido
actico.
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 191

O O
O
Cl H H H
F H
O O
O


Acido cloroactico
Acido actico
Acido fluoroactico
pKa = 2.59 pKa = 2.86 pKa = 4.76

Resonancia del cido carboxlico. El efecto de acidez de los cidos carboxlicos se


debe a la tendencia que existe por liberar el hidrgeno como protn (H+) para que se ge-
nere una especie aninica llamada carboxilato que se estabiliza a travs de la formacin
de estructuras resonantes traducido como el fenmeno de estabilizacin de una carga
negativa sobre dos oxgenos.

O O O O

H
CH3 O CH3 O CH3 O CH3 O

NOMENCLATURA

La nomenclatura comn le da el nombre a los cidos carboxlicos con base en algn ori-
gen o propiedad caracterstica. En la nomenclatura IUPAC se nombran usando la palabra
cido, despus le sigue el nombre que se le asigne de acuerdo con la cadena ms larga de
carbonos, seguido de la terminacin -ico.

O O
O

H H
H
CH3 O CH3CH2 O
H O

Comn
Acido frmico
Acido actico
Acido propinico

IUPAC
Acido metanoico
Acido etanoico
Acido propanoico

COOH
O

H
CH3(CH2)7CH CH(CH2)7COOH
CH3CH2CH2 O


Acido butrico
Acido benzico
Acido olico

Acido butanoico
192 MARCO BRITO ARIAS

Importantes estructuras que forman parte de ciclos metablicos contienen ms de un


cido carboxlico, y por tal efecto se les denominan cidos dicarboxlicos, siendo algu-
nos de los ms relevantes los siguientes:

HOOC
HOOC COOH HOOC COOH
COOH


Acido etanodioico
Acido propanedioico
Acido butanedioico

Acido oxlico
Acido malnico
Acido succnico

HOOC COOH HOOC


COOH


Acido pentanedioico
Acido hexanedioico

Acido glutrico
Acido adpico

COOH

COOH

COOH

COOH


Acido 1,2- bencendicarboxlico
Acido 1,4-bencendicarboxlico

Acido f
Ftlico

Acido tereftlico

MTODOS DE OBTENCIN

A partir de alcoholes. Como se ha comentado previamente, la oxidacin parcial de un


alcohol primario con los agentes oxidantes ya mencionados (vase oxidacin de alcoho-
les) conduce a la obtencin de un aldehdo, y bajo condiciones ms vigorosas a un cido
carboxlico.
O O
O O
OH
H OH

A partir de alquenos. Se puede obtener un cido carboxlico a partir de una olefina


empleando la reaccin de Koch, llamada tambin de hidrocarboxilacin, para lo cual se
utiliza CO, H2O y trazas de cido. La orientacin del electrfilo en esta reaccin es tipo
Markovnikov.
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 193

CO + H3 O
COOH
Presin

Hidrlisis de derivados de cidos carboxlicos. Los derivados de cidos carboxlicos


bajo condiciones de hidrlisis forman cidos carboxlicos. La facilidad de hidrlisis vara
con la reactividad de los derivados. As, los haluros de acilo, que son los ms reactivos, se
hidrolizan ms fcilmente, siguindole los anhdridos, steres, y al final las amidas, que
son las menos reactivas.
O O
H2O
+ HCl
Cl OH

O O O O
H2O
+

O OH HO
aumenta
hidrlisis
O O
H2O
+ ROH
OR OH

O O H
H2O
+ R N
NHR OH H

A partir de nitrilos. La hidrlisis cida o bsica de nitrilos (grupos ciano) da lugar a


la formacin de los correspondientes cidos carboxlicos.

H3O
R C N R C N H R C NH

O
H H
O
H H
R H3O R H R
C NH C N C N H
HO HO H HO
H
194 MARCO BRITO ARIAS

H3O
OH OH H H
O
+ NH3
R C N H R C N H

OH H OH H R OH

O
+ NH4OH

R OH

Mecanismo de hidrlisis de steres. Se puede llevar a cabo bajo condiciones cidas,


bsicas y enzimticas (lipasas). Se proponen cuatro variantes de mecanismo para hidr-
lisis cida y cuatro para la bsica simbolizados como AAC1, AAC2, AAL1, AAL2 y BAC1, BAC2,
BAL1, BAL2, respectivamente. Como ejemplo se representa el mecanismo tipo AAC1.

H O
O
O
H
R'
R' R O
R OR'
R O
H
O H
O O
H2O
H
+ H
R'-OH R O
R R O
H
O

+ H
R OH

Carboxilacin de aromticos. El benceno puede ser transformado en cido benzoico


empleando los procedimientos descritos en las reacciones de cadena lateral de aromti-
cos o bien la carboxilacin con CO2 y presin (reaccin de Kolbe-Schmitt). Otro mtodo
directo descrito es la carboxilacin con fosgeno y un catalizador de Lewis.

COOH

1) COCl2/AlCl3

2) H2O
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 195

R EACCIONES DE CIDOS CARBOXLICOS Y DERIVADOS

Algunas de las reacciones ms importantes que involucran a los cidos carboxlicos son
la formacin de sales, la reduccin, la conversin a los derivados de cidos carboxlicos, la
halogenacin de carbono y la descarboxilacin.
Formacin de carboxilatos. Los cidos carboxlicos se comportan como cidos dbi-
les tpicos y cuando reaccionan con una base forman la sal del carboxilato y agua. Esta
reaccin es de gran aplicacin en la preparacin de jabones.

O O
NaOH
H + H2O
R O R O Na

Reduccin de cidos carboxlicos. La reduccin selectiva de cidos carboxlicos pue-


de llevarse a cabo con borano para dar los correspondientes alcoholes primarios. Este
mtodo es de gran utilidad si consideramos que otros agentes reductores como el hidruro
de litio y aluminio LiAlH4 y el borohidruro de sodio NaBH4 no tienen la misma selecti-
vidad o eficiencia, ya que el primero puede reducir otras funcionalidades presentes como
los steres, en tanto que el segundo no reacciona con los cidos carboxlicos.
LiAlH4
HO OH

O O O
BH3
R H R
O O O OH

NaBH4
no reacciona

Por otra parte, la reduccin parcial de un cido carboxlico al aldehdo puede efectuar-
se si se utiliza el agente reductor voluminoso hidruro de diisobutilaluminio (dibal) a baja
temperatura.

Al
O O
H
H
R O - 78o C R H

Conversin a derivados de cidos carboxlicos. Como se ha mencionado, los deri-


vados de cidos carboxlicos son los cloruros de cido, los steres, anhdridos y amidas.
Todos provienen de la condensacin de un cido carboxlico con otro grupo funcional
196 MARCO BRITO ARIAS

para formar el producto de condensacin ms agua (excepto en el primer caso, en el


que se obtienen dos gases fcilmente eliminables). En el orden mencionado, los grupos
funcionales que se emplean son: un agente halogenante, un alcohol, un cido carboxlico
y una amina. En todos los casos el alcohol del cido carboxlico es sustituido por un he-
terotomo y los mecanismos de reaccin proponen la conversin del alcohol en un buen
grupo saliente como primer paso, seguido de una reaccin de sustitucin nucleoflica.
O
SOCl2
+ SO2 + HCl
R Cl
O
R'-OH
O + H2O
R OR'
O O
RCOOH
R OH + H2O
H R O R
O
R'-NH2
+ DCU
DCC
R NHR'

DCC = Diciclohexilcarbodiimida
DCU = Diciclohexilurea

Conversin en haluro de acilo (cloruro de cido). El agente halogenante de eleccin


es el cloruro de tionilo (SOCl2), aunque otros agentes como el PCl3 o PCl5 se han utiliza-
do con los mismos fines. El mecanismo propone inicialmente la formacin de un tioster,
de clorosulfito, seguido por la sustitucin intramolecular de halgeno.
O O O O

C + S C S
R OH Cl Cl R O Cl

H
Cl

O O O
O Cl
C S + HCl C S
R O Cl R O

O
O O
+
S
R Cl
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 197

Conversin en steres. Un ster se obtiene al reaccionar un cido carboxlico con un


alcohol primario en presencia de un catalizador cido (esterificacin de Fischer). En esta
reaccin en equilibrio es necesario remover el agua que se forma (mediante una trampa
de Dean-Stark) para desplazar el equilibrio hacia la formacin del ster.

H
H
O O
O HO O R'
H H R'
H H H
R O R O R O

H H
O O
H O O R'
R' R' + H
H
R O R O
R O

Un mtodo alternativo de metilsteres utiliza como agente esterificante el gas explo-


sivo diazometano en solucin de ter. Esta reaccin procede bajo condiciones suaves de
reaccin y produce los metilsteres en altos rendimientos.

O
O
H + CH2N2
CH3 + N2
R O
eter
R O

Formacin de anhdridos. Cuando dos molculas de cido carboxlico se condensan


en presencia de un agente deshidratante como DCC (diciclohexilcarbodimida) o pentxi-
do de fsforo (P2O5) se produce un anhdrido.

O
O O
2 P2O5
H + H2O
R O R O R

Este mtodo no es til para la obtencin de anhdridos no simtricos, y para tal caso
se condensa un cloruro de acilo con la sal de un cido carboxlico.
198 MARCO BRITO ARIAS

O O
O O R'
+
R O Na Cl R'
R O Cl

O O

+ NaCl
R O R'

Formacin de amidas. Estos derivados se generan al condensar un cido carboxlico


con una amina primaria en presencia de un agente deshidratante como el DCC. Sobre
esta reaccin se fundamenta la sntesis de pptidos en fase slida llamada tambin sn-
tesis de Merrifield.

O H O
DCC
+ N R' + DCU
R OH H R NHR'

DCC = N C N
O

DCU = N C N

H H

Tambin los anhdridos, cloruros de acilo y steres pueden formar amidas al ser trata-
dos con las aminas primarias, lo cual es lgico si partimos del hecho que estos derivados
son ms reactivos que los cidos carboxlicos, y esto debido a que presentan mejores
grupos salientes (vase sustitucin nucleoflica).
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 199

R Cl
H
N R
O O O
H

R O R' R NHR'

R OR'

Halogenacin de carbono alfa. Los hidrgenos de cidos carboxlicos pueden ser


reemplazados por bromo, utilizando bromo y tribromuro de fsforo como catalizador.
Esta reaccin es til para preparar hidroxicidos y aminocidos.
O

R
O O K OH OH
Br2
R R OH
OH PBr3 OH
NH3 O
Br
R
OH

NH2

Descarboxilacin. Este trmino indica la prdida de CO2 por descomposicin del


cido carboxlico con calor. Este proceso ocurre principalmente en los cetocidos a
travs de un mecanismo cclico de seis miembros de tipo concertado.

H O OH O O
O C O + C
O
C CH2 R CH2 R CH3

-cetocido
200 MARCO BRITO ARIAS

R EACCIN DE SUSTITUCIN NUCLEOFLICA

Si se compara la reactividad del grupo carbonilo de aldehdos y cetonas con respecto al


de los derivados de cidos carboxlicos, encontraremos como similitud el que en todos
los casos se adicionan los nuclefilos al carbono parcialmente positivo del carbonilo.
Sin embargo, el paso subsecuente en el primer caso dirige la reaccin hacia el producto
de adicin, y en el segundo hacia el producto de sustitucin nucleoflica. Esta diferen-
cia se debe a que los aldehdos o cetonas carecen de buenos grupos salientes, en tanto
que en los derivados de cidos carboxlicos s se tiene un buen grupo saliente unido al
carbonilo. El producto de adicin genera un producto tetrahdrico, en tanto que en el de
sustitucin un producto carbonlico.

O O

Nu

R R' R X

X = Grupo saliente

O Nu O Nu

R R' R X

H3O

O
HO Nu
+ X
R R' R Nu

Reacciones caractersticas de derivados de cidos carboxlicos


O O

NH3
O NH + H2O

O O

Anhdrido ftlico Ftalimida


INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 201

O O

+ H2N CH3
CH3CH2 Cl NHCH3 + HCl
CH3CH2

O O O
+ HOCH2CH3 + CH3COOH
CH3 O CH3 CH3 OCH2CH3

O O
H
OH
HO + H2O
O

O
O

CH3OH
Cl
OCH3
+ HCl

O
O
CH3CH2OH
CH3
CH2CH3 + CH3OH
CH3 O
CH3 O
H

O
O
AlCl3
+ CH3
+ AlCl4
Cl CH3

O
O

+ HN + HCl
CH3 N
CH3 Cl
202 MARCO BRITO ARIAS

O O
OH

O O O

+
EtO

O O

4-Metilcumarina

Preparacin de frmacos que contienen derivados de cidos carboxlicos


Benzonatato

O OEt O OEt

Et3N
+ Cl

NH2 O O(CH2CH2O)9CH3 HN

HO(CH2CH2O)9CH3

MeONa

HN

Antitusivo
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 203

Cefalexina

H2N
CO2H S
DCC
+
N
NHBoC
CH3
O
COOH

NHBoC
H
N S 1) CF3CO2H

2) amberlita
O N
CH3
O
COOH

NH2
H
N S

O N
CH3
O
COOH

Antibitico
Quinfamida

HO
HO O
CH2Cl2
+ Cl
Cl N
N
H Cl
O CHCl2

O O

O O
Cl

O
N

O CHCl2

Amebicida
204 MARCO BRITO ARIAS

Ratidina
O

+
S
KN
O Br

O
1) HCHO
S
O N 2) Me2NH

O
NH2-NH2
N S
O N

CH3 N C C-NO2
N S
O NH2

NO2

N S
O N NHMe
H

Inhibidor de secrecin gstrica


INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 205

Ejercicios

1. Completar las siguientes reacciones:

CH3CH2OH
OCH3
a)
H

O 1) LiAlH4
b)
OCH3 2) H

2. Proponga una sntesis para obtener:

O O O

a)
b)
OH OH

3. Escribir las materias primas requeridas para preparar el siguiente polister:

OCH2CH2OOC COOCH2CH2OOC COO


n
UNIDAD XI
ENOLATOS Y CARBANIONES

La reaccin principal de compuestos carbonlicos, como ya se ha visto, es la adicin


nucleoflica para aldehdos y cetonas y sustitucin nucleoflica para cidos carboxlicos
y sus derivados. Sin embargo, cuando en un compuesto carbonlico existen hidrgenos
en el carbono alfa (adyacente a carbonilo) se presenta otro tipo de reaccin igualmente
importante llamado de condensacin aldlica. La reaccin de condensacin aldlica
implica la reaccin de un compuesto carbonlico con hidrgenos en alfa con una base
fuerte para formar una especie nucleoflica llamada enolato, el cual es un carbanin que
se puede adicionar a otro compuesto carbonlico o en general a cualquier centro electro-
positivo para formar un producto de condensacin.

O O O

R R R
H R' OR'
H H H H H H

B B B

O O O
R R R
H R' OR'

H H H

FORMACIN DE ENOLATOS

Los enolatos son especies nucleoflicas que establecen estructuras resonantes, al deslo-
calizar la carga negativa entre el carbono alfa y el oxgeno.

207
208 MARCO BRITO ARIAS

O
O
R
R
R'
R'
H
H

No slo los carbonilos con hidrgenos en alfa pueden formar carbaniones, llamados
en este caso particular enolatos cuando reaccionan con bases fuertes, en general cual-
quier hidrgeno alfa a grupos fuertemente electroatractores pueden generar los corres-
pondientes carbaniones, de entre los que podemos mencionar grupos ciano y los nitro.

H H H
B
C N C N + BH
R
R

H H
H B
NO2 NO2 + BH

R R

Se ha observado que cuando el enolato reacciona con un centro electropositivo (elec-


trfilo), la posicin de unin es el carbono alfa y no el oxgeno con ese centro. Cuando
un enolato se hace reaccionar con otro compuesto carbonlico se realiza la reaccin de
condensacin aldlica. El producto intermediario que se forma es un alcohol que gene-
ralmente se deshidrata para dar un carbonilo no saturado.
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 209

O O
O O R'

R CH2 R R'
R R''

H3O

O R' O HO R'

R R'' -H2O R R''

Existen un buen nmero de variantes de condensacin aldlica dependiendo del tipo


de enolato que se forma y la especie electropositiva a la que se adiciona.

R EACCIONES DE CONDENSACIN

Condensacin aldlica. Cuando dos molculas idnticas de aldehdo o cetona se con-


densan en presencia de una base se obtiene el producto de condensacin no saturado.
Para simplificar se omite la generacin de etanol y cido generados en la reaccin.

O O O O
EtONa
+ H +
CH3 H H CH3 H H

O H O HO H O O
H3O

CH3 H CH3 H -H2O CH H


3

Crotonaldehdo

En el caso de tener dos compuestos carbonlicos diferentes con hidrgenos alfa, se


puede obtener ms de un producto de condensacin. Esto se debe a que pueden formar-
se tantos enolatos como carbonos con hidrgenos en alfa existan en ambas molculas.
Se observa en este caso particular la formacin de tres enolatos diferentes que condu-
cen a tres productos de condensacin. Desde el punto de vista sinttico, este mtodo no
es muy recomendable porque requiere de un procedimiento de separacin de mezclas.
210 MARCO BRITO ARIAS

O
O O
1) KOH
+
H 2) HCl dil

2-Butanona Acetaldehdo
O

Condensacin aldlica cruzada. Este tipo de condensacin involucra dos compues-


tos carbonlicos, uno de los cuales carece de hidrgenos alfa. Esto permite que la con-
densacin sea dirigida slo en un sentido. A esta reaccin tambin se le conoce como
reaccin de Claisen-Schmidt.

O O
O
H 1) KOH
+
H 2) HCl dil

Benzaldehdo Acetona Benzalacetona

Condensacin de Claisen. Es un mtodo til para obtener -cetosteres y cidos, y


consiste en autocondensar dos molculas del ster acetato de etilo.

O
O
O
NaOEt
H CH3 O
O
O

O OEt O O O

+ EtO
CH3 O CH3 O

Reaccin de Perkin. A la reaccin de condensacin de aldehdos aromticos con an-


hdrido actico se le conoce como reaccin de Perkin. La base comnmente empleada es
la sal sdica de acetato a 175oC.
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 211

O H
O O O
O O
+ AcONa O
O

OH O O O

H3O O H3O
OH

+ CH3COOH

+ H2O

Reaccin de Stobbe. Con este nombre se conoce a la reaccin entre un ster activado,
como el ster succnico con aldehdos o cetonas en presencia de una base como NaOEt,
o NaH.

O
COOEt EtO O
O
NaOEt
+ EtO
O
H
COOEt O
COOEt
COOEt
O

O + EtOH

COOEt

-lactona

Alquilacin de ster malnico. El ster malnico es un compuesto dicarbonlico con


hidrgenos en alfa doblemente activados por efecto de los dos carbonilos. El enolato
que se genera por accin de la base se adiciona a un haluro de alquilo para introducir un
fragmento alqulico en la posicin alfa.
212 MARCO BRITO ARIAS

COOEt COOEt
COOEt
H NaOEt CH3CH2 Br Et
+ NaBr
H H COOEt
H COOEt COOEt

COOH O
H3O Et Et COOH + C
H COOH O

Condensacin de Darzens. La reaccin entre un alfa haloster con un aldehdo o


cetona en presencia de una base produce alfa,beta epoxisteres.
O O O

Cl NaOEt
Cl +
OEt OEt H

O O O
O
+ NaCl
OEt OEt

Cl

Reaccin de Knoevenagel. Se le da este nombre a aquellas condensaciones entre al-


dehdos o cetonas que no contengan hidrgenos alfa con enolatos doblemente activados
de tipo HOCCH2CHO, ROOCCH2COOR (entre otros) en presencia de una base.
O O O O
Et2NH

EtO OEt EtO OEt


H H H

O O

EtO OEt
+ H2O
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 213

Condensacin de Dieckman. La condensacin intramolecular tipo Claisen de steres


dicarboxlicos (adipato de dietilo) para formar un beta-cetoster cclico recibe el nombre
particular de condensacin Dieckman.

O O

EtO EtO
NaOEt
OEt OEt

H H O H
O

O
O
1) NaOH
C + OEt OEt

O 2) H3O/
EtO O
O O
O

Reaccin de Manich. Esta reaccin se emplea para introducir un grupo amino en la


posicin beta al carbonilo y requiere de tres especies: un carbonilo con hidrgenos en alfa,
formaldehdo y cloruro de amonio. La reaccin puede ser catalizada por cido o base.

O
H2N OH H
H3N O
NH3 +
H H H H
H H

OH

H
NH2 O
H H2C R
H2N O

H H H2N R
H H -H2O

Rearreglo de Favorskii. Este tipo de condensacin ocurre en alfa halocetonas c-


clicas y ocurre en dos pasos. El primero es la formacin del enolato, y el segundo es el
ataque de ste al halgeno formando un ster.
214 MARCO BRITO ARIAS

O O O

Cl H Cl
NaOEt

NaOEt

O OEt O OEt

Reaccin de Thorpe. Consiste en formar el enolato de un nitrilo por accin de una


base, y adicionarlo a un segundo nitrilo. Mediante este procedimiento se obtienen beta
hidroxinitrilos.

H
Et C N
NaOEt
C N R C N

R H H

NH O

C N H3O
C N
Et Et + NH4OH
R H R H

Reaccin de Cannizzaro. Cuando dos moles de un compuesto carbonlico que no


tiene hidrgenos alfa se someten a una alta concentracin de NaOH, ocurre una reaccin
de xido-reduccin que conduce a la formacin de un alcohol y un cido carboxlico (en
forma de sal). El mecanismo propuesto es el de ataque nucleoflico de la base a una de
las dos molculas y migracin de un hidruro a la otra molcula de carbonilo.
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 215

C OH

O H O
H O H

HO
2
NaOH O

H C H

O H
OH
C O Na C
H

Benzoato de sodio Alcohol benclico

Reaccin de Mukaiyama. Esta reaccin de condensacin aldlica emplea el uso de


una cetona con un sililenolato en presencia de tetracloruro de titanio.

OSiMe3 O O
1) TiCl4 HO R4
+
R1 CHR2 R3 R4 2) H2O R1 R3

H R2

Geometra de la formacin de enolatos. La formacin de un enolato genera los is-


meros geomtricos E y Z en diferentes proporciones dependiendo de la base y del com-
puesto carbonlico. Por ejemplo, para la 2-pentanona se produce una mezcla de ismeros
Z:E 23:77 cuando la base empleada es hidruro de litio y aluminio.

O OLi OLi
LDA

-78oC 0oC

Z E

23 77
216 MARCO BRITO ARIAS

Preparacin de sustancias farmacolgicamente activas empleando reacciones de enolatos


Propoxifeno

O O
Me (Me)2NH Me
HCHO

Reaccin de Manich CH2N(Me)2

CH2MgCl
O
O
Cl Et
OH Et
O
Me
Me

CH2N(Me)2
CH2N(Me)2

Analgsico-narctico

Nifedipina

CHO
NO2
NO2 CO2Me O O
NH4OH
+ 2
reflujo MeO OMe
CO2Me

Me N Me
H
Antihipertensivo

Ketoprofen
O
O O O CN
CH2CN Na
OEt
EtO O OEt

EtONa O

O CN
CH3 O CH3 H
OEt H3O
CH3I
COOH
O -CO2

Analgsico
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 217

Clorfeniramina
NC CH3

NC N
CH3
CH3
+ N NaNH2
Cl CH3

Cl
Cl

CH3 CH3
N 1) H2SO4
N N
CH3 2) NH3 N CH3
N Cl NC

NaNH2 - CO2

Cl Cl
Antihistamnico

Ejercicios

1. Mediante condensacin aldlica intermolecular proponer una sntesis para los si-
guientes compuestos:

a) b)

2. A partir de malonato de dietilo sugiera procedimientos para preparar:

a) b) (CH3)2CHCH2CH2CO2H

CH2COOH
218 INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS

3. A partir de dos compuestos carbonlicos, cmo preparar el siguiente compuesto:

4. Escribir el o los productos insaturados de condensacin entre los siguientes com-


puestos carbonlicos:

O
O
NaOEt
+
EtOH

5. Mediante una reaccin que involucre la formacin de enolatos obtener ciclopenta-


nona.
UNIDAD XII
AMINAS

Las aminas son compuestos orgnicos de gran importancia biolgica ampliamente dis-
tribuidos en la naturaleza. Las podemos encontrar en una gran variedad de plantas en
forma de alcaloides siendo muchos de stos de inters por ser sustancias farmacolgi-
camente activas, o como sustancias endgenas en organismos superiores como el neu-
rotransmisor acetilcolina, adrenalina, serotonina, etc. Por otra parte, un gran nmero
de aminas tienen un origen sinttico y forman parte de la gran cantidad y variedad de
frmacos que se usan comnmente en el tratamiento de diversas enfermedades.

CH3
O
N
O
H3C CH3
OCH3
N
H3C O CH3
O
Acetilcolina
Neurotransmisor
Cocana O
Psicoestimulante

CH3

CH3
N
O OH
HO

Morfina Nicotina
Analgsico Psicoestimulante

219
220 MARCO BRITO ARIAS

OH
H
NH2 N
CH3

CH3

Anfetamina Adrenalina

Anorxico Neurotransmisor

Las aminas se definen como aquellos compuestos orgnicos que presentan nitrgeno
en su estructura. Pueden ser de tipo primario, secundario o terciario dependiendo del
nmero de grupos R unidos al nitrgeno. Pueden a su vez ser alifticas o aromticas, y
cuando el nitrgeno forma parte de un ciclo o anillo se le define genricamente como
una amina heterocclica.

R'''
N N N N
H H R R
H R' R'' R''
R R R' R'

Amina 1a Amina 2a Amina 3a Amina 4a

Las aminas presentan hibridacin sp3 con ngulos cercanos a 108 y en la forma neutra
poseen un par de electrones que ocupan un orbital de no enlace. Este par de electrones
es el responsable de la reactividad de las aminas y explican el comportamiento tpico de
stas como bases, nuclefilos, o ambos.
Nu

N
H B
H
R

NOMENCLATURA

Tanto en la nomenclatura comn como en la internacional (IUPAC), las aminas se nombran


mencionando el o los sustituyentes unidos al nitrgeno, seguido de la terminacin amina.

Ejemplos

CH3 NH2 (CH3)2 NH (CH3)3 N


Metilamina Dimetilamina Trietilamina
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 221

CH2NH2 NH2
HO

NH N

OH
HO

Diisopropilamina Trietanolamina Bencilamina Anilina

Algunas aminas se encuentran fusionadas a ciclos o anillos de 3, 4, 5 y 6 miembros,


y stas a su vez estn fusionadas a anillos aromticos. Las ms importantes dentro de
esta categora son:

H H

N N
N
N
H

Aziridina Azetidina Pirrol Piridina

N N
H N

Indol Quinolina Acridina

Los heterociclos de aminas pueden presentar ms de un tomo de nitrgeno en un


ciclo o bien pueden estar combinados con otros heterotomos como oxgeno y azufre.
Algunas aminas heterocclicas de este tipo que son importantes por su uso como frma-
cos o como parte de constituyentes esenciales de biomolculas, como las bases pricas
y pirimdicas, son:

O NH2 O NH2

N N
N NH N
NH

N N N O
H N NH2 H N N O
H H

Guanina Adenina Timina Citosina


222 MARCO BRITO ARIAS

O NO2 NH2
H
N H
S N
Ph
N N OH
N N O
CH3 O
CH3
Ph COOH
Diazepam Metronidazol Cefalexina
Sedante Amebicida Antibitico

Propiedades fsicas. Las aminas ms simples son lquidas y establecen puentes de


hidrgeno con otras sustancias polares como los alcoholes y el agua. A medida que
aumentan su peso molecular, tienden a disminuir su carcter polar y esto es debido a la
presencia de grupos R hidrofbicos.

R H
H H
H
N O
N N
H H
H H
R R

MTODOS DE OBTENCIN

Las aminas se obtienen principalmente por sustitucin de haluros de alquilo (aminacin


de haluros y sntesis de Gabriel) y reduccin de compuestos nitro, nitrilos, iminas, oxi-
mas y grupos azida.
Aminacin de haluros de alquilo. La reaccin entre amoniaco y un haluro de alquilo
produce una amina, la cual puede ser de tipo primario, secundario, terciario y cuaterna-
rio, dependiendo del nmero de equivalentes de haluro que reaccionen con el amoniaco.
Esta reaccin presenta como limitante el que no se pueda controlar la mezcla de aminas
formadas, sin embargo, puede orientarse la reaccin hacia la formacin de la amina pri-
maria si se emplea un exceso de amoniaco.

H
H NH3
N + N Br
Br
H

H
N Br NH3 N
H N H H
H
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 223

H
Br NH3 N NH3 N
N

Sntesis de Gabriel. Un mtodo ms eficiente para obtener aminas primarias es la sn-


tesis de Gabriel, que tambin se usa en la preparacin de aminocidos y consiste en hacer
reaccionar la sal de potasio de la ftalimida con el haluro de alquilo correspondiente. El
intermediario resultante se hace reaccionar con hidrazina con la finalidad de liberar la
amina primaria.
O O

KOH CH3 I
NH N K

O O

O O

NH2 NH
N CH3 + CH3-NH2 + + KI + H2O
NH2 NH

O
O

Reduccin de compuestos nitro. Los grupos nitro (NO2) son intermediarios tiles
en la obtencin de aminas. Esta transformacin se realiza mediante un proceso de reduc-
cin del nitro pasando de una forma oxidada a una reducida: NO2 NH2.

NO2 NH2

Fe

HCl

Reduccin de grupos ciano. El triple enlace del grupo ciano puede ser reducido de
forma similar al de un alquino mediante hidrogenacin en presencia de un catalizador o
con una fuente de hidruros como puede ser LiAlH4.
224 MARCO BRITO ARIAS

2 H2 H H
R C N
Pd-C
R NH2

Reduccin de iminas y oximas. De forma anloga a la reduccin de alquenos, las


iminas y oximas generan las aminas correspondientes al ser sometidas a hidrogenacin
cataltica.
H
NH
N H
H
H2

Ni

OH H
N H2
N H
H + H2O
Ni

Reduccin de amidas. Estos derivados de cido carboxlico tambin pueden sufrir un


proceso reductivo para generar aminas. El agente reductor de eleccin es el hidruro de
litio y aluminio (LiAlH4). Este mtodo resulta conveniente en la preparacin de aminas
secundarias.

O
1) LiAlH4 H H
R'
R' + H2O
R N
H 2) H3O R N
H

Reduccin de azida. La azida de sodio es un nuclefilo conveniente en la preparacin


de aminas. Se reduce fcilmente por la accin de un metal de transicin como Fe o Sn en
medio cido. Esta reaccin es til para obtener derivados heterocclicos de aminas.

1) NaN3
+ N2 + H2O
2) HCl
OO N + NaCl
H
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 225

R EACCIONES DE AMINAS

Las aminas neutras tienen un comportamiento reactivo dual y pueden funcionar como
nuclefilos o como bases. La reactividad de las aminas recae en el par de electrones
libres del nitrgeno. La capacidad nuclefila de las aminas se manifiesta cuando el par
de electrones del nitrgeno es utilizado para formar un nuevo enlace entre el nitrgeno
y una especie deficiente (electrfilo). Por otra parte, las aminas neutras cumplen con el
concepto de base de Lewis en el sentido de ser una especie capaz de ceder un par de
electrones. En general, las aminas presentan mejores propiedades nuclefilas que la base
y su comportamiento depender de la especie con la que se haga reaccionar. En ambos
casos en que el par de electrones es compartido, el nitrgeno adquiere cuatro enlaces y
queda cargado positivamente en forma de amina cuaternaria.

E
E
N N
H H
H H
R R

H
H
N N
H H
H H
R R

Formacin de sales cuaternarias de amonio. Cuando una amina reacciona con un


cido se produce la amina cuaternaria, la cual se comporta como una sal inica y se hace
soluble en agua. Esto es muy til en los mtodos de separacin de mezclas de otros com-
puestos orgnicos con aminas, ya que la formacin de sales inicas permite la separacin
en la fase acuosa. Las aminas cuaternarias pueden regenerarse a la amina neutra si se
hace reaccionar con una base.

H H

N N
H NaOH H
H H
R R

Formacin de iminas. Estas especies resultan de reaccionar una amina primaria con
un aldehdo o cetona. Inicialmente se genera un alcohol que se deshidrata para formar el
doble enlace C=N (vase adicin de aminas primeras a aldehdos y cetonas).
226 MARCO BRITO ARIAS

CH2CH3
N
CH3CH2-NH2 + (CH3)2CO + H2O

Etilamina Acetona CH3 CH3

Imina

Formacin de oximas. Se utiliza como amina la hidroxilamina que se adiciona de la


misma manera al aldehdo o cetona formando un producto anlogo llamado en este caso
oxima.
OH
N
HO-NH2 + CH3CO + H2O

Etilamina
Acetaldehido CH3 CH3

Oxima

Reaccin con derivados de cidos carboxlicos. La combinacin de los derivados


de cido (cloruros de acilo, anhdridos y steres) con aminas produce la correspondien-
te amida. Si la reaccin es con el cido carboxlico, se emplea un agente deshidratante
como la diciclohexilcarbodiimida (DCC).

O H2N R" O
H2N R''
O
R"
R X R N
R X
H H
X
O

R" + HX
R N
H

Eliminacin de Hofmann. Las aminas cuaternarias se comportan como buenos gru-


pos salientes. Bajo este principio una amina cuaternaria puede conducir a un producto de
sustitucin o eliminacin. La eliminacin de Hofmann se produce cuando se hace reac-
cionar una amina primaria con un exceso de iodometano para generar la amina cuater-
naria. Una reaccin subsecuente con xido de plata da lugar al alqueno menos sustituido
llamado producto Hofmann (vase mtodos de obtencin de alquenos).

Formacin del complejo amina cuaternaria-base

2 RN(CH3)3I + Ag2O + H2O 2 RN(CH3)3 OH + 2 AgI


INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 227

H OH

(CH3)3N + H2O
N(CH3)3

H Alqueno menos sustituido


Producto Hofmann

Sntesis de heterociclos de aminas

cido nalidxico

CO2Et EtO2C CO2Et


110oC
+

CH3 N NH2 EtO CO2Et CH3 N N


H

O
CO2Et
(Ph)2O 1) Et-Br CO2H

2) NaOH
CH3 N N
CH3 N N

Et
Bactericida

Ciprofloxacino
O O
F CO2Et F CO2Et
Cl NaOH
+

CO2Et CO2Et
Cl Cl Cl Cl

O
O
CO2Et
H OEt F 1) NH2
O
-CO2
H 2) NaOH
Cl Cl
228 MARCO BRITO ARIAS

O O

F CO2Et HN NH F CO2Et

N N
Cl N
HN

Antibacteriano
Fluorouracilo
O O
O O
EtONa Et
F + CH3 H O
OEt O H
EtOH
F

O
H
N O
H2N NH2

MeONa/MeOH NH
F

Antineoplsico
Mebendazol

O F O

+ AlCl3
F

F
O

1) HNO3/H2SO4 NO2 H2/Pd-C

2) NH3
NH2

CH3 S CO2CH3
O O
N
NH2 N
H2N
NHCO2CH3
N
NH2 H

Antihelmntico
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 229

Omeprazol
OMe
Me Me

NH2 Br
CS2 N N
SH
NH2NH2 N
MeO NH2 MeO H

OMe
OMe
Me Me
Me Me

N
N m-ClPBA N
N
S
S
N
MeO H N
MeO H O

metacloroperbenzico
m-ClPBA = acido

Antiulcerante

Ejercicios

1. Proponer un procedimiento para obtener 2-hidroxi-2-metil-propilamina

H3C OH
NH2

2. Mediante la sntesis de aminas de Gabriel obtener el aminocido valina.

NH2

CO2H

3. Completar la siguiente secuencia de reaccin:

Br
NH3 1) CH3-I
A
2) Ag2O
230 INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS

4. Escribir el producto de reaccin para obtener propanolol:


O

H2N
UNIDAD XIII
POLIMERIZACIN

El trmino se emplea para describir los distintos procedimientos que existen para prepa-
rar los materiales conocidos como polmeros. Como se sabe, los polmeros son estruc-
turas macro-moleculares de gran importancia industrial y biolgica, conformados por
unidades estructurales llamadas monmeros.

CLASIFICACIN

Los polmeros se dividen en polmeros sintticos, naturales y semisintticos.


Los polmeros sintticos constituyen la vasta mayora de polmeros de uso cotidiano
y sus aplicaciones, y sus variedades son ilimitadas, por ejemplo: PVC, PET, tefln, et-
ctera.
Dentro de los naturales tenemos a las biomolculas (que es como se conocen a las
protenas), a los cidos nucleicos y a los polisacridos.
Los polmeros semisintticos emplean polmeros naturales como materia prima, y
mediante transformaciones qumicas se obtienen polmeros con propiedades modifica-
das, por ejemplo: nitrocelulosa, celofn, acetato de celulosa, etctera.

Sintticos

Polmeros Naturales

Semisintticos

Para obtener polmeros sintticos requerimos de dos procedimientos bsicos de poli-


merizacin dependiendo del monmero o los monmeros empleados: por adicin, cuan-
do los monmeros son alquenos, y por conjugacin, cuando participan otros grupos
funcionales diferentes de stos (aldehdos, alcoholes, derivados de cidos carboxlicos,
aminas, etc.).

Por adicin

Polmeros sintticos

Por conjugacin

231
232 MARCO BRITO ARIAS

TIPOS DE POLIMERIZACIN

Polimerizacin por adicin. El proceso de acoplamiento de unidades de alquenos pue-


de llevarse a cabo de acuerdo con cuatro diferentes tipos de polimerizacin por adicin
dependiendo del iniciador que se emplee. Los tipos a los que nos referimos son: meca-
nismo va radicales libres, catinico, aninico y Ziegler-Natta.
Radicales libres

Mecanismos de Catinica
polimerizacin por
adicin Aninica

Ziegler-Natta

En todos ellos intervienen tres pasos consecutivos de reaccin: iniciacin, propaga-


cin y terminacin de la cadena.
Iniciacin
Pasos de la
polimerizacin Propagacin
por adicin
Terminacin

Polimerizacin va radicales libres

Iniciacin. Se emplea como iniciador o catalizador un generador de radicales libres


como son los perxidos, en especial el perxido de dibenzoilo que se une a un alqueno
formando un intermediario iniciador-alqueno-radical.
Iniciador
O O

O
O Luz uv
O
2
O

PhCOO
.
Radical benzolo

2 + CO2

Ph

Radical fenilo
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 233

Paso de iniciacin:

Iniciacin:

PhCOO

PhCOO

alqueno In-alqueno-radical

Propagacin. El intermediario in-alqueno-radical se adiciona a otra molcula de al-


queno va radicales libres generando un intermediario reactivo de cadena mayor que se
sigue uniendo a unidades de alqueno en un nmero n de veces.
Propagacin

PhCOO

+
PhCOO

+
PhCOO

Terminacin. sta se puede dar por acoplamiento de dos intermediarios radicales o


bien por desproporcin.

Terminacin

PhCOO OOCPh

PhCOO OOCPh
234 MARCO BRITO ARIAS

Productos por desproporcin

In In
H

Polimerizacin catinica. En este caso se utiliza como iniciador un catalizador cido,


particularmente se usan cidos de Lewis como BF3 o AlCl3. La unin iniciador-alqueno
genera un intermediario catinico responsable de la propagacin. La adicin del carboca-
tin resultante con otra unidad de alqueno opera de acuerdo con la regla de Markovnikov.
La terminacin ocurre una vez consumidos los monmeros mediante adicin de agua.

Iniciacin

F3B
F B F +

Propagacin

F3B
F3B
+

F3B
+

F3B
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 235

Terminacin

H
O
H H
F3B F3B
OH

Polimerizacin aninica. Este tipo de polimerizacin utiliza como iniciador una es-
pecie aninica, o nuclefila, entre los cuales destacan para estos fines los alquil litios.

Iniciacin
B

Propagacin

+ B

Terminacin

H
B B
H

Polimerizacin tipo Ziegler-Natta. En este tipo de polimerizacin se utiliza como


catalizador un complejo formado por la combinacin de titanio y aluminio.
236 MARCO BRITO ARIAS

Cl Cl CH2CH3
Ti Al
Cl CH2CH3
CH2
H3C

TiCl4/Al(CH2CH3)2Cl
H H
n
H R
MgCl2 R R R

La importancia de este catalizador radica en la produccin de polmeros llamados es-


tereorregulares, es decir, que presentan un arreglo definido de los sustituyentes en el
espacio. Existen tres tipos de polmeros estereorregulares:

Isotctico

Polmeros Sindiotctico
estereorregulares
Atctico

Un polmero isotctico acomoda todos los sustituyentes (grupos R) del mismo lado,
un sindiotctico de manera alternada y un atctico lo hace sin un orden determinado.

Isotctico

R R R R

Sindiotctico

R R R R

Atctico

R R R R
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 237

Polmeros obtenidos a travs de la polimerizacin por adicin

Monmero Polmero

CH2 CH2
n
Etileno Polietileno (PE)

CH2 CHCl n

Cl Cl Cl Cl

Cloruro de polivinilo (PVC)

F F F F F F

CF2 CF2 n

F F F F F F F F

Tefln

Estireno

S)
Poliestireno (PEs)

CH2 CH2CH3 n
CH3 CH3 CH3
Propileno
Polipropileno (PP)
238 MARCO BRITO ARIAS

H2C CH2CN n
CN CN CN
Acrilonitrilo

Poliacrilonitrilo (Acrilan)

OCH3 n
H2C C
R1 R2 R1 R2 R1 R2
CN
Acrilonitrilo
Poli -cianoacrilato (kola loca)

R1 = CN
R2 = CO2CH3

CH2 CHOAc
n

Acetato de vinilo OAc OAc OAc

Acetato de polivinilo

Ac = CH3CO-

CH2 CCl2 n
Cl Cl Cl Cl Cl Cl
1,1-Dicloroetileno
Polidicloroetileno (Sarn)

Isopreno Caucho

n
+

Estireno Butadieno Latex estireno-butadieno


INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 239

Polimerizacin por conjugacin. Este tipo de polimerizacin se realiza entre mo-


lculas que contienen grupos funcionales diferentes de alquenos como son los cidos
carboxlicos, alcoholes, epxidos, aromticos y aminas. La unin de los monmeros se
fundamenta en la reaccin caracterstica de los grupos funcionales participantes, siendo
por lo general de sustitucin o adicin nucleoflica.

Ejemplos de polmeros de conjugacin son:

HOOC (CH2)4 COOH + H2N (CH3)6 NH2


Hexametilenediamina
Acido adpico
280oC

presion

HOOC (CH2)6 NH2


(CH2)4 N n
H

Nailon 6.6

O O

Cl C C Cl + H2N NH2

Cloruro de Ftaloilo 1,4-Fenilendiamina


HMPA

O O O O
H H
Cl C C N N C C Cl
n

Kevlar
240 MARCO BRITO ARIAS

O O

H3C C C CH3 + HO CH2CH2 OH

1,4-Diacetil ftaloilo Etilenglicol

O O O O

H3CO C C O CH2CH2 O C C OCH3


n

Dacrn

O C N CH2 N C O + HO CH2CH2 OH

Diisocianato Etilenglicol

O
H
O C N CH2 N C O CH2CH2 O H
n

Poliuretano

O O
H2N NH2

O O +

O O

Dianhidrido ftlico 1,3-Fenilendiamina

O O

H2N N N n NH2
H H

HOOC COOH
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 241

calor

O O

N N

H2N O O NH2

Poliimida termorresistente

Polmeros naturales. Las protenas, los cidos nucleicos y los carbohidratos son ma-
teriales polimricos esenciales y constituyen la base estructural y funcional en clulas
tanto animales como vegetales. Las protenas son componentes estructurales de mem-
branas y se encuentran unidas con azcares formando glicoprotenas, las cuales tienen
un importante papel en el reconocimiento celular. Asimismo, todas las enzimas son
responsables de llevar a cabo todas las reacciones qumicas a nivel celular, son de natu-
raleza proteica (aunque no todas las protenas son enzimas). La formacin de la estruc-
tura primaria de stas ocurre cuando dos aminocidos se condensan a travs del grupo
carboxlico de uno con el amino de otro (vase aminocidos), formando un enlace amido
conocido como enlace peptdico.

O H

H2N C OH + H N COOH

H R H R
L-aminocido L-aminocido

O H R O H R
H
H2N C N C
N C N COOH
H H n
H R O H R

Estructura primaria de protena


242 MARCO BRITO ARIAS

Los carbohidratos se acoplan entre s a travs del enlace glicosdico para formar uni-
dades polimricas conocidas como polisacridos, de entre los que destacan la celulosa,
el almidn y la quitina. En los dos primeros casos el monmero es la glucosa en forma de
piransido y en el tercero la N-acetilglucosamina. Las posiciones de unin de las unida-
des de azcar es la 1,4, aunque las uniones 1,6 ocurren en el caso de la ramificacin del
almidn. La nica diferencia entre la celulosa y el almidn se debe a que en el primero la
unin es -1,4 y en el segundo -1,4. Esta pequea diferencia estereoqumica tiene una
importante repercusin bioqumica en los humanos, pues las enzimas (amilasas) encar-
gadas de la degradacin de estos polisacridos slo reconocen enlaces alfa, razn por la
cual el almidn es un elemento nutricional y no as la celulosa.

OH OH
O O OH
OH
+
HO HO
HO OH HO OH

OH OH OH OH
O O O O O O
n
HO OH O HO OH O HO OH O HO OH

Almidn
Enlace O-glicosdico -1,4

OH OH
O OH O OH
+
HO HO
HO OH HO OH

OH OH OH OH

O O O O O O O O
O
HO HO HO HO n
OH OH OH OH

Celulosa

Enlace O-glicosidico -1,4

El tercer polmero natural de gran importancia por su funcin biolgica es el que re-
sulta de la repeticin de unidades de nucletidos, conduciendo a la formacin del mate-
INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA Y SNTESIS DE FRMACOS 243

rial gentico conocido como cido desoxirribonucleico (ADN), que es la base del cdigo
gentico de plantas, animales y organismos unicelulares como bacterias, virus y hongos.
Cada nucletido est compuesto por una base nitrogenada, un azcar en forma de fura-
nsido y un grupo fosfato. La condensacin del grupo fosfato de un nucletido con la po-
sicin 3 de la furanosa de otra unidad conduce a la formacin del enlace nucleotdico.

NH2
O N
N
O P O Adenina
O N N
O

NH2

O
N
Citosina
O P O
O N O
O

O
O
N
NH
O P O Guanina

O N N NH2
O

O
O
NH
O P O Timina

O N O
O

O
Introduccin a la qumica orgnica y sntesis de frmacos
del autor Marco A. Brito Arias
Editado en la Direccin de Publicaciones
Revillagigedo 83, Col. Centro, CP 06040

Impreso en Cargraphics, SA de CV
Av. Presidente Jurez 2004, Col. Industrial Puente de Vigas,
CP 54090, Mxico, Estado de Mxico
Diciembre de 2008
Produccin bajo demanda
en un contrato de mil ejemplares

Cuidado editorial y correccin: Felipe Mardones Pons


Formacin: Melina Sandra Bautista Jurez
Portada: Teresa Hernndez R.
Produccin: Sergio Mjica Ramos
Produccin editorial: Vania B. Castellanos Contreras
Acabados editoriales: Roberto Lpez Moreno
Procesos editoriales: Manuel Toral Azuela
Divisin editorial: Hctor Bello Ros
Director: Arturo Salcido Beltrn