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Azoles 1,3 y Azoles 1,2

Introduccin

Los 1,3 y 1,2 azoles contienen cada uno un nitrgeno en un ambiente anlogo al de la
piridina, un nitrgeno de imina con un par solitario de electrones en un orbital especifico en el
plano del anillo y no involucrado en el sexteto aromtico y un nitrgeno en el ambiente del
heterotomo del pirrol, el azufre en tiofeno o el oxgeno en furano, con un par de electrones
en un orbital ortogonal del anillo y parte del sexteto aromtico. En consecuencia, las
reacciones qumicas de los azoles presentan una combinacin y una interaccin mutua de
los tipos de reactividad tpicos de la piridina, por un lado, y del pirrol, tiofeno y furano, por el
otro.

11.1 Azoles y adicin electrofilica en N y sustitucin en C

11.1.1 Reacciones en Nitrgeno

La imina (piridina - similar) de nitrgeno primera llamada en electrfilos. Los azoles son
bsicas y reaccionan con cidos para formar sales de azolium. El segundo heterotomo tiene
un efecto sustancial en la basicidad. Teniendo en cuenta los abetos imidazol y pirazol, la
adicin de un protn produce especies en las que la carga positiva se reparte por igual entre
los dos nitrgenos hay dos estructuras de resonancia exactamente equivalentes. En
consecuencia, imidazol y pirazol son las bases ms fuertes de sus respectivos tros. Retirada
inductivo significa Que la sustitucin del NH de imidazol y pirazol con el oxgeno ms
electronegativo o azufre coronariografa la basicidad del nitrgeno imina. Adems, la unin
de un tomo electronegativo directamente a otro ms angiografas fuerza bsica, cf. NH 3
(pkaH = 9,3), NH2NH2 (7.9), NH2 OH (5,8): As, cada 1,3-azol es una base ms fuerte que su
contraparte de 1.2)
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Los azoles reaccionan con el nitrgeno de imina con haluros de alquilo, pirazol / imidazol
ms rpido en sus trios, los heterociclos que contienen azufre son ms rpidos que los
heterociclos que contienen oxgeno y los 1,3 azoles son mucho ms rpidos que los 1, 2
azoles. (i.e. Las nucleofilidades relativas son similares a las basicidades relativas).

Para entender la N-alquilacin de imidazol y pirazol, necesitamos en primer lugar ser

conscientes del tautomerismo, que transfiere rpidamente el N-hidrgeno entre los dos
nitrgenos, pero solo se hace evidente en los compuestos sustituidos asimtricamente. Los
dos tautmeros de un imidazol o pirazol estn en equilibrio rpido y son inseparables. Por lo
tanto, el electrfilo alquilante reacciona a diferentes velocidades con los dos nitrgenos imina
al ternativos, sobre la base del impedimento estrico, y la mezcla de sales producidas refleja
esa diferencia de velocidad.

Hay un aspecto adicional de imidazoles y pirazoles que se pueden ilustrar con pirazol: la
primera sal formada es tanto una sal de N-alquilpirazolio como tambin es la sal protnica de
un N- alquilpirazol. Esta sal puede perder un N-protn en equilibrio con el pirazol sin
reaccionar, generando la sal protnica del material de partida, que no puede alquilarse , y un
N-alquilpirazol neutro, que puede tardar pero da una sal de NN-dialquilpirazolio. Las
consecuencias de esta interaccin pueden ser la formacin de mezclas de material de
partida con productos mono y dialquilados.
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Los N-acilimidazoles se pueden preparar usando el agente alquilante junto con una base de
amina terciaria que elimina un N-protn de la primera sal de N-acilimidazolio formada. El
grupo carbonilo en N-acilimidazoles es muy fcilmente atacado por nuclefilos y se
aprovecha esta propiedad en el uso de 1,1-carbonilimidazol (CDI) como un equivalente
sinttico seguro para el fosgeno altamente toxico.

11.1.2 Reacciones en carbono

En el sentido de que los azoles tienen un sistema heteroaromtico de cinco miembros, se

podra anticipar una fcil sustitucin electroflica en C, como en el pirrol, etc. Sin embargo, el
otro heterotomo retira inductivamente electrones y reduce notablemente la capacidad de
estos heterociclos de sufrir electroforesis sustitucin en C en comparacin con pirrol /
tiofeno / furano. Una segunda generalizacin importante es que los 1,2 azoles son
sustancialmente menos reactivos que sus homlogos 1,3, en la medida en que algunas
sustituciones simples no ocurren en absoluto. En general, la utilidad de las sustituciones C-
electrofilicas en los azoles es claramente menor que para el pirrol / tiofeno / furano.

La gradacin de reactividad est bien ilustrada por las nitraciones. El imidazol sufre una
nitracin normal a temperatura ambiente donde el propio tiazol no es tocado por cido ntrico
/ leum a 160; El 2-metiltiazol puede sin embargo se nitrado, aunque requiere una
temperatura de reaccin ms alta que la de los oxazoles imiduros que no experimentan
nitracin. La orientacin del ataque al 2- metiltiazol es significativa: se forman tanto los
productos 4 como los 5 sustituidos pero con el ltimo predominando. Nota: el aislamiento del
4-nitroimidazol no implica necesariamente que el ataque ste en C-4 SI NO EN 4(5)-
nitroimidazol el equilibrio tautomerico se encuentra casi completamente en el lado del
ismero 4. Cada uno de los azoles puede ser ni en 4. Es importante recordar al hacer
comparaciones que aunque pirazol e imidazol son ms reactivos que otros azoles, tambin
ms bsico y en los medios fuertemente cidos de las mezclas de nitracin tpica, esto
implica que hay una concentracin mucho menor del heterociclo neutro disponible para el
ataque.
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Un patrn comparable de reactividad se aplica en halogenaciones : el imidazol es bromado

tan fcilmente que el 2,4,5-tribromoimidazol se forma sin catalizador y probablemente por un
mecanismo especial. El sistema tiazol requiere la activacin de un 2-metilo para permitir la
formacin de 5-bromo-2-metiltiazol: el oxazol no ha sido halogenado directamente. El
tribromoimidazol de fcil formacin puede ser conveccionado por induccin en 4(5)-
bromoimidazol. Los 4-halopirazoles son accesibles directamente a partir del heterociclo, al
igual que el 4-bromoisotiazol y el 4-bromoisoxazol, aunque de forma menos eficiente.

Las sustituciones electrofilicas son electrfilos de carbono, como en los procesos de Friedel-
Crafts, son virtualmente desconocidas en la qumica de los azoles.

11.1.3 Sustitucin electrofilica en azoles activados

La sustitucin electrofilica tiene lugar normalmente en orto con respecto a un sustituyente

amino o acilamino.
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11.2 Ssustitucin nucleofilica de halgeno

La posicin 2 en 1,3 azoles es formalmente anloga a las posiciones a de una piridina y por
lo tanto las sustituciones nuclefilicas de haluro tienen lugar con relativa facilidad; los
intermedios tienen un contribuyente de resonancia con carga negativa sobre el nitrgeno.

11.3 Azoles N-metalizados por desprotonacin

As como la adicin de un protn a pirazol e imidazol genera cationes simtricos, y por la

tanto es relativamente favorecida , por lo que la eliminacin de un N-hidrgeno genera
aniones simtricos con dos formas mesomricas equivalentes, y por lo tanto los aniones
imidazolilo y pirazolilo estn ms estabilizados que el pirril anin; el imidazol y pirazol son
ms cidos que el pirrol: imidazol pKa 14.2, pirazol 14.2, pirrol 17.5.

Estos aniones N proporcionan los medios para la introduccin controlada de sustituyentes

sobre el nitrgeno de pirazoles e imidazoles. Es importante recordar que, como implican las
estructuras de resonancia, los aniones son ambiciosos, es decir, pueden reaccionar con
nitrgeno y la mezcla de producto o productos obtenida a partir de pirazoles sustituidos o
imidazoles puede reflejar una diferencia en el impedimento estrico a la reaccin en los dos
nitrgenos.
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11.4 Azoles C-Metalizados

11.4.1 Tiazoles, isotiazoles e imidazoles y pirazoles N-sustituidos

11.4.1.1 Por desprotonacin directa

Si la compilacin de un hidrgeno cido N, la desprotonacin de base fuerte de estos azoles

sigue el principio de que el protn C ms cido esta sobre un carbono adyacente al
heterotomo del tipo pirrol / tiofeno. Este es sin ambigedad el 5-hidrgeno en isotiazoles y
pirazoles N-sustituidos.; Dos hidrgenos cumplen este criterio en tiazoles e imidazoles
N.sustituidos, pero el 2-hidrgeno se acidifica adicionalmente por retirada de electrones por
la unidad de imina y es el ms cido.

Sin
embargo la eliminacin de un imidazol 5-hidrgeno es perfectamente posible con imidazoles
2-sustituidos, como muestra la siguiente secuencia: la litiacin de N-SEM-imidazol en C-2 es
seguida por la introduccin de un sustituyente es esa posicin. Ahora la litiacin procede
fcilmente en C-5. Los azoles litificados reaccionan con la gama completa de reactivos
electroflicos: PhSSPh y DMF son los ejemplos en la siguiente secuencia:
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Los reactivos de
organolitio y en algunos casos Grignard, estn disponibles a partir de haluros de azol. Las
reactividades relativas de los haluros de diferentes posiciones con respecto al intercambio de
xidos reflejan las acididades de C-H discutidas anteriormente.

Por ejemplo , el 2,4-dibromotiazol da el derivado 2-litio.

Normalme
nte cuando se usan haluros de pirazol e imidazol para estas reacciones de intercambio, se
instala un grupo N-bloqueante.

Desprotonacin C de oxazoles e isoxazoles

La desprotonacn de oxazoles o isoxazoles debe considerarse por separado. La

complicacin es que los carbaniones producidos pueden sufrir procesos de apertura de
anillo, cuya fuerza motriz puede atribuirse a la mayor electronegatividad del oxgeno. As la 2-
litiacin de oxazoles puede conducir a isonitriloenolatos. El intento de 5-litiacin de
isoxazoles, que tambin tienen un hidrgeno en carbono 3, conduce inevitablemente a la
apertura del anillo a un enolato de nitrilo mediante la separacin del 3-protn. La existencia
de tales enolatos puede demostrarse atrapando con electrfilos. Significativamente atrapar
la mezcla de equilibrio con triflato de8 triisopropilo produce exclusivamente 2-
triisopropilsilioxazol y esto puede utilizarse entonces por litiacin en c-5, eliminndose
finalmente el sustituyente 2-bloqueante con cido.

11.5 1,3- Azolio ylides?

Un aspecto especial de la qumica de 1,3 azol es la acidez del hidrgeno C-2 de las sales de
13-azolio. A temperatura ambiente, en solucin neutra o dbilmente bsica, los tres 1,3
azoles experimentan un intercambio C-2 rpido, siendo las velocidades relativas del orden
del imidazol oxazol C-tiazol. El mecanismo de este proceso especial implica primero la
formacin de una concentracin de sal protnica , y luego desprotonacin C-2 de la sal,
produciendo un ileto transitorio, al que una forma de carbeno es un contribuyente de
resonancia importante. De ello se deduce que las sales cuaternarias de 1-alquilimidazoles y
de oxazol y tiazol tambin experimentan intercambio de C-2 regioselectivo. Para las sales de
azolio, las velocidades relativas de intercambio a travs de este mecanismo de oxazolium
>tiazolium > N- methylimidazolium, en una proporcin aproximada de 10 5:103:1.

11.6 1,3 Azoles en reacciones electrociclicas

Las reacciones de ciclo adicin de los azoles como componentes 4T son importantes solo
para los 1,3 azoles y entre estos, las reacciones con oxazol han sido ms estudiadas: se
conocen reacciones con alquinos, bencina, oxgeno, singlete y con dienfilos de alqueno
tpicos. Un uso que puede hacerse de aductos9 de alquino es llevar a cabo la reaccin a una
temperatura tal que ha una prdida posterior de Diels Alderposterior de un nitrilo produce un
furano. En otras aplicaciones, los oxazoles pueden convertirse en piridinas por reaccin con
un alqueno deficiente en electrones, el aducto inicial pierde agua para formar la piridina
aromtica.

11.7 Algunas reducciones importantes de azoles

Hay poco que decir acerca de las manipulaciones oxidativas de los azoles; Sin embargo, hay
algunos procesos reductivos significativos. El enlace N-O de isoxazoles orisoxazolonas es, al
igual que todos los enlaces N-O, sujeto a hidrogenolisis sobre un catalizador de metal noble
que revela compuestos de 1,3-dicarbonilo que pueden encontrar diversos usos en la sntesis
de otro compuestos heterociclos.

El anillo de tiazolio puede ser completamente reducido (sin hidrogenolisis de azufre) usando
un reactivo de hidruro nucleoflico, lo cual es central para una ruta para la sntesis de 2-
hidroxialdehdos.

11.8 Azoles con sustituyentes de oxgeno y amina

Los 1,3 azoles sustituidos con oxgeno existen en sus formas tautmeras de carbonilo y son
esencialmente no aromticos. De forma similar, los 3- y 5- hidroxi -1,2 azoles son en gran
medida las formas tautomericas menores. La 5- bromacin de tiazol-2-ona se ve mejor como
ataque electroflico B a la unidad de enamina. 10Las 1,3 azol-2-onas reaccionan, como las 2-
piridonas, con haluros de fsforo y por lo tanto pueden convertirse en los 2-haloazoles.

Los azoles que tienen un grupo metileno (CH2) al carbonilo sufrirn condensaciones del tipo
aldol con aldehdos en ese centro y se acoplarn en esa posicin con cationes de
arildiazonio, dando compuestos coloreados que se han utilizado como colorantes para
alimentos o bebidas. Ejemplo: la formilacin de Vilsmeier de antipirina, tartrazi usada una
vez como analgsico, se entiende de nuevo mejor como sustitucin electroflica en la
posicin b de la unidad de enamina.

Las 5-oxazolonas son simplemente anhdridos cclicos de N-acila-aminocidos y se

construyen de tal amnera que esto se conoce desde hace muchos aos y se denominan
azlactonas . Si el Nitgeno de la amida de partida canaliza tambin un grupo alquilo, la
ciclizacin solo puede conducir a un producto global neutro mediante la adopcin de una
estructura zwitterinica, para la que ninguna forma de resonancia neutra se puede escribir
una estructura mesoinicas (llamado munchnones despus de su descubrimiento en la
universidad de Munchen, Alemania), con prdida de dixido de carbono a partir del aducto
inicial.
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El 2,4 dibromotiazol sintticamente til se puede acceder a partir de las 2,4-tiazolidindiona

comercialmente disponible.

Los aminocidos existen como los tautmeros amino y todos los protones sobre el nitrgeno
del anillo. El Pkah de 2-aminoimidazol, el ismero ms bsico a 8.46, refleja la simetra del
sistema de guanidinio resonante en su catin. Los aminoazoles se comportan como
arilaminas tpicas; por ejemplo pueden ser diazotados, proporcionando as rutas a halo-
azoles.

En principio, tanto las posiciones 3 como 5 de un isotiazol son posiciones en las que la
sustitucin nucleoflica se facilita a la imina. En un ejemplo interesante, el desplazamiento
selectivo de un 5-bromuro se produce con la activacin adicional del orto nitrilo.
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11.9 Sntesis de anillos de 1,3-azoles

11.9.1 Desconexiones

11.9.2 Sntesis de tiazoles e imidazoles a partir de a-Halocetonas (enlaces 1,5 y 1,3).

Esta desconexin es muy importante para la sntesis de tiazoles. Se hace reaccionar una
tioamida con un a-halocetona , estando el primer enlace formado entre azufre y carbono, el
enlace 1,5. La sntesis de 2,4-dimetiltiazol, en donde los heterotomos son proporcionados
por tioacetamida , y de 2-aminotiazol, en la que se utiliza ter de 1,2-dicloroetil-etilo en lugar
de cloroetanal y los heterotomos se derivan de tiourea, son tpicos.

Esta ruta tambin puede utilizarse para preaprar imidazoles y oxazoles; por ejemplo usando
N-acetilguanidina produce 2-acetilaminoimidazoles.
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11.9.3 Sntesis de 1,3-azoles a partir de compuestos de 1,4-dicarbonilo (enlaces de 1,2

y 1,5).

Esta ruta es de mayor importancia para la ruta de oxazoles, pero tambin se puede acceder
a tiazoles e imidazoles a travs de esta estrategia. Las amidas de a-aminocetonas producen
oxazoles cuando se exponen a condiciones de deshidratacin cidas, es obvia la analoga
con el cierre de anillo de 1,4-dicetonas para dar furanos.

Un a-aciltio-cetona reaccionar con una fuente de amoniaco para generar un tiazol, siendo el
material de partida 1,4 dicarbonilo fcilmente disponible a partir de a-bromocetona y un
tiocido.

Un ltimo ejemplo en esta categora es la sntesis de 2-formilimidazol. Se prepar un imino-

ter (normalmente formado por tratamiento de un nitrilo con HCl y un alcohol) a partir de
dicloroacetonitrilo en condiciones bsicas. El grupo metoxilo se desplaza por reaccin con
aminoetanal dimetil acetal, dando una amidina; Por lo que el contexto de esta seccin, uno
de los grupos carbonilo es una imina y se encuentra en esta etapa enmascarado como
acetal. El cierre del anillo es eficiente, el grupo diclorometilo se hidroliza concurrentemente
para revelar el grupo aldehdo.
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11.9.4 Sntesis de 1,3-azoles usando isocianato de tosilmetilo (enlaces 1,2 y 4,5).

Los ters 1,3-azoles se pueden construir usando isocianato de tosilmetilo (tosmic;TsCH2NC).

A continuacin se ilustran ejemplos de imidazol y oxazol. El anin de tosmic se puede
generar utilizando una base suave, aunque a menudo se emplea una base ms fuerte. La
adicin a este anin a una unidad de carbonilo o imina, a continuacin, el cierre del anillo del
heterotomo sobre el carbono de isonitrilo y finalmente la prdida de p-toluenosulfinato
produce el azol aromtico.

11.10 Sntesis de anillos de 1,2-azoles

11.10.1 Desconexiones.

11.10.2 Sntesis de pirazoles y isoxazoles de compuestos 1,3-dicarbonil (enlaces 1,5 y

2,3).

Esta es la ruta ms evidente para los 1,2-azoles y es de gran relevancia para la sntesis de
pirazoles e isoxazoles. La condensacin doble de una 1,3-dicetona o equivalente sinttico o
con una hidracina o hidroxilamina, cada una, doblemnete nuclefilica inicialmente
intermolecularmente y luego intramolecularmente usando el segundo heterotomo,
produciendo directamente el aromtico 1,2-azol. Las hidracinas sustituidas generalmente
proporcionan mezclas de regioismeros, a menos que se utilice un componente 1,3-
dicarbonilo ( o un equivalente que tenga reactividades marcadamente diferentes en los dos
 15 reacciona con el acetoacetato de etilo para
grupos carbonilo), por ejemplo la fenilhidrazina
producir solamente una pirazlona (la oxidacin de uno de los grupos carbonilo se refleja en el
nivel de axidacin de ese carbono en el producto).

Existen muchas maneras de producir compuestos 1,3-dicarbonilo; una ruta limpia y eficiente
cuando uno de los grupos carbonilo es un aldehdo, utiliza una enamina como equivalente de
aldehdo, obtenida mediante una reaccin de condensacin de dimetilformamida dimetil
acetal (DMFDMA) a- de una cetona.

Los isoxazoles se producen eficientemente de forma similar a partir de compuestos 1,3-

dicarbonilo, usando hidroxilamina como el reactivo doblemente nucleoflo.

11.10.3 Sntesis de isoxazoles y pirazoles a partir de alquinos (enlaces 1,5 y 3,4

hechos).

Este mtodo es de mayor importancia para la sntesis de isoxazoles , aunque tambin se

puedan producir pirazoles. Los xidos de nitrilo se aaden fcilmente a
alquenos o alquinos, generando heterociclos de 5 miembros. La adicin a alquinos produce
isoxazoles, directamente y la adicin a alquenos da 4,5-dihidroisoxazoles (soxazolinas), pero
estos pueden ser fcilmente deshidrogenados. Los xidos nitrilo se generan normalmente in
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situ, en presencia del otro reactivo, ya sea mediante la eliminacin catalizada por bases del
haluro de hidrgeno a partir de un halo-oxima ( estrictamente llamado
cloruro de oximinoilo) o por deshidratacin de un compuesto nitro (RCH2NO2) usando
isocianato de fenilo.

Los diazoalcanos tambin se aadirn a los alquinos.

11.10.4 Sntesis de isotiazoles a partir de compuestosde carbonilo b-amino , a-b-

insaturados (enlace 1,2 hecho).

El cierre de anillos de tiocetonas B-amino, A-B-insturados (habitualmente generadas in situ

por reaccin con P2S5) o b-amino, a-b-insaturadas en presencia de un agente oxidante
(yodo en el ejemplo mostrado a continuacin) conduce a isotiazoles.