Síntesis de Hipnóticos y Sedantes

W. Rivera M.
wlbrtrivera@gmail.com
UATF
SNTESIS DE FRMACOS
Fascculo VIII
N N Cl N Ph Alprazolam
N N Cl O Ph NH2 N N
N N Cl O Ph Ph N Cl CHO O N
N N
OH
Rivera
M
2012
1
W. Rivera M.
UATF
Contenido
Pg. 1. BARBITRICOS.... 1.1. Sntesis de Barbitricos.. Fenobarbital, Mefobarbital, Metohexital, Febarbamato Fetenilato, Etomidato 2. BENZODIACEPINAS (BDZ) . 2.1. Clasificacin de las benzodiacepinas . 2.2. Sntesis de las benzodiacepinas . 2.2.1. Sntesis de benzodiacepinas de eliminacin plasmticas larga Clobazam, Diacepam, Cloracepato, Clordiacepxido Pinacepam, Clotiacepam, Fluracepam, Pracepam Camacepam, Flumacenil, Medacepam 2.2.2. Sntesis de Benzodiacepinas de eliminacin plasmtica intermedia Clonacepam, Flunitracepam, Nitracepam, Bromacepam 2.2.3. Sntesis de Benzodiacepinas de eliminacin plasmtica corta.. Loracepam, Oxacepam, Alprazolam, Lormetacepam Tetracepam, Demoxepam, Loprazolam 2.2.4. Sntesis de Benzodiacepinas de eliminacin plasmtica ultracorta. Brotizolam, Midazolam, Triazolam 3. CICLOPIRROLONAS . 34 31 24 22 8 9 11 12 4 5
Sntesis de la Zopiclona, Eszopiclona y Pagoclone 4. IMIDAZOPIRIDINAS Sntesis del Zolpidem y Alpidem 5. PIRAZOLOPIRIMIDINAS . 38 36
Sntesis del Zaleplon e Indiplon 6. AGONISTAS RECEPTORES 40
Sntesis del Ramelteon y Melatonina 7. OTROS AGENTES Bibliografa. . 42
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A excepcin de las benzodiacepinas (BDZ), los frmacos llamados hipnticos y sedantes1 pertenecen a un grupo de sustancias que deprimen el SNC de una manera no selectiva y dependiendo de la dosis, producen calma o somnolencia (sedacin), sueo (hipnosis farmacolgica), inconsciencia, anestesia quirrgica, coma y depresin fatal de las funciones respiratoria y cardiaca. Un sedante disminuye la actividad, modera la excitacin y calma al que la recibe. Un hipntico produce somnolencia y facilita el inicio y el mantenimiento de un estado de sueo parecido al normal. La sedacin puede ser tambin un efecto adverso de muchos frmacos que no son sedantes propiamente, ni son capaces de producir anestesia. Las BDZ, a pesar de que tampoco producen anestesia, se consideran como sedantes e hipnticos. Estas sustancias tambin se utilizan como relajantes musculares, antiepilpticos o para producir sedacin y amnesia en sujetos antes de una ciruga. La primera sustancia introducida especficamente como sedante y un poco ms tarde como hipntico fue el bromuro de sodio; en 1853 y hasta 1900, los nicos frmacos sedantes-hipnticos disponibles eran el hidrato de cloral, el paraldehdo, el uretano y el sulfonal. En 1903 se empez a utilizar el primer barbitrico, el barbital, y en 1912 el fenobarbital. Se han utilizado como hipnticos diversas clases de medicamentos. stos incluyen los barbitricos, benzodiacepinas, los derivados no barbitricos y no benzodiacepnicos.
1. BARBITRICOS
Estas sustancias deprimen en forma reversible la actividad de todos los tejidos excitables, pero particularmente la del tejido nervioso. La intensidad de sus efectos depende de la dosis administrada, desde el rango de la sedacin hasta el coma potencialmente irreversible. Tambin existen varios tipos de barbitricos los cuales, de acuerdo con su estructura qumica, producen efectos ms o menos prolongados, o la acentuacin de propiedades particulares. El fenobarbital, por ejemplo, es utilizado ms como anticonvulsivante que como sedante o hipntico. Los hipnticos barbitricos se han abandonado para el tratamiento del insomnio. Ello se debe a sus numerosos efectos negativos, entre los que se destacan: a) su elevada toxicidad en sobredosis (dosis 10-20 veces mayores que las teraputicas producen una intoxicacin grave e incluso muerte por paro respiratorio) b) su particularidad de estimular el sistema microsmico heptico, con aceleracin del metabolismo de otros frmacos c) su tendencia a provocar farmacodependencia, aun cuando sean utilizados por perodos relativamente cortos de tiempo d) el rpido desarrollo de tolerancia a su efecto hipntico, que en general se manifiesta a los 10-20 das de iniciado el tratamiento. En la teraputica actual, la utilizacin de barbitricos queda limitada a: a) La teraputica antiepilptica mediante el empleo de fenobarbital y, en ocasiones tiopental b) La anestesia quirrgica mediante el empleo de tiopental c) Fines diagnsticos para identificar focos epilpticos tributarios de tratamiento quirrgico (metohexital) y en entrevistas de carcter psiquitrico para identificar determinadas conductas (amobarbital).
1
La farmacognosia de los diversos frmacos sintetizados, se han tomado de distintas fuentes. Los diseos de sntesis son de responsabilidad exclusiva del autor
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1.1. Sntesis de Barbitricos 1.1.1. Sntesis del Fenobarbital. El fenobarbital es un frmaco que se utiliza como antiepilptico, hipntico y sedante. Es considerado un barbitrico de accin prolongada y accin lenta cuya sntesis, puede responder al anlisis retrosinttico siguiente: Anlisis retrosinttico:
Ph Ph O HN NH O C-N OEt H2N O O OEt NH2 Br
C-C
+
O OEt
O Ph O OEt IGF Ph 1,3 diCO

-
OEt OEt
+
O
+
Ph
O Fenobarbital
O CN OEt
IGF Ph AGF Ph Cl
Sntesis del fenobarbital:

Ph Ph Cl 2 hv Ph O HN NH O H2N O K2CO 3 O Fenobarbital tolueno reflujo OEt OEt
Ph
Cl
KCN acetona calor
Ph
1) EtONa CN 2) Et2CO 3 Tolueno reflujo O
CN
OEt calor
1) EtONa/EtOH 2) EtBr Ph O CN OEt
NH2 Ph O O 1) H3O /H2SO4 2) neutralizar

+
1.1.2. Sntesis del Mefobarbital. El mefobarbital, es un barbitrico que se utiliza mayormente para controlar las convulsiones, otro de sus usos es el de un anestsico general. Proponga un plan de sntesis del mismo, a partir de materiales simples y asequibles. Anlisis retrosinttico: Se inicia la desconexin por los enlaces C-N, lo que origina derivados de la urea y del malonato de dietilo como equivalentes sintticos. Derivados que pueden prepararse fcilmente.
Ph O N NH O C-N O EtO C-C O EtO
Ph O OEt Ph O OEt IGF Cl Ph C-C O EtO IGF NC
NH O
NH2
C-N
H2N O
NH2
O Mefobarbital
Ph
+
IGF
EtO
O OEt
Ph
Ph
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Ph O
+
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EtO O OEt EtONa NH O NH2
CH4
Sntesis del mefobarbital:
Ph
Cl 2 hv Cl
Ph KCN DMF NC
Ph 1) H O 3
Ph O EtO O OEt
2) EtOH/H EtO H2N O NH2 CH 3Cl K2CO 3 Ph O O N NH
K2CO 3 C2H5Cl Ph O EtO O OEt
O Mefobarbital
1.1.3. Sntesis del Metohexital. El metohexital (oxibarbiturato metilado), es un barbitrico de accin rpida, soluble en agua con pH de 10 a 11 y es 2 a 3 veces ms potente que el tiopental. Produce una anestesia ultracorta. Proponer un diseo de sntesis para el mismo. Anlisis retrosinttico.
O HN O Metohexital O EtO O OEt C-C O EtO O OEt N O
C-N
+
O EtO O OEt
H2N O
NH
N-C
H2N O
NH2
CH 3I
C-C IGF
+
Cl
HO H
Br
O
O NBS Br H O C Na
+
C Na
Sntesis del metohexital:
O OEt EtONa O EtO O OEt EtONa SOCl2 O EtO HO Cl K2CO 3 H2N O CH 3I NH K2CO 3 NH2 O O OEt
EtO
O HN N
H2N
O Metohexital
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1.1.4. Sntesis del Febarbamato. El febarbamato es un poderoso relajante muscular, proponer una ruta de sntesis de este frmaco a partir de materiales simples.
OnBu K O CN O-C Ph O
+ -
n BuO Na OnBu O OH O C-O Ph
Anlisis retrosinttico.
O Ph N O N H O Febarbamato O OEt CH 3Br OCONH 2
+
N N H H2N H2N
+
N O N H H N O N H
O O C-C Ph
O O
N-C Cl O
OEt
+ Ph
OEt O C-C O OEt Ph
+
OEt O IGF
O C-N
Ph
O IGF CN
EtO
OEt O
Ph
Ph Cl
IGF Ph
O OEt
O OEt Ph OEt
Sntesis del febarbamato
Ph
Ph Cl
Ph CN
Ph OEt O O H2N
EtO EtONa
1) EtONa O Ph N O O N H
-
O 2) CH3Br
Cl O K2CO 3
Ph
H N O N H
O H2N K2CO 3
O Ph OEt OEt O
O n BuO Na H2O Ph O N O O N H OH
+
OnBu OnBu K O CN Ph K2CO 3 O

+ -
O N O N H Febarbamato OCONH 2
1.1.5. Sntesis del Fetenilato. El fetenilato es un frmaco del grupo de las hidantoinas, utilizado como un efectivo sedante, proponer un diseo de sntesis para el mismo. Anlisis retrosinttico.
H N S O N H O C-N S O NH COOEt NH IGF S HN NH COOEt O S HN O C-O C-C OH S C-C O S N H N O
Fetenilato KCN
IGF NH2 S N COOH

C-N NH S N HO O
+ +
Cl
NH3
H2CO 3
IGF
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O SOCl2 Cl S S O KCN S N OH O O
-
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Sntesis del fetenilato. Se utiliza, como reaccin principal la reaccin de Bucherer -. Bergs para formar el ciclo imidazlico.
S O
OH (NH 4)2CO 3
NH NH
-
NH O S HN O S H N O N H O
-
calor O S HN
H N
NH S N HO O
Fetenilato
1.1.6. Sntesis del Etomidato. El etomidato es un hipntico carboxilado imidazlico, de accin corta, con efecto anestsico y amnsico, pero sin efecto analgsico. Proponer su sntesis a partir de materiales simples y asequibles.
OH
Anlisis retrosinttico:
H N O N O H H etomidato NH2 H O O O H N H
Br CH 3CHO
PhMgBr
Cl N
N HO O N Cl NC N H N H N H
O O N H N
Na O N
N HO N H
+
H2N
Sntesis del etomidato.
NH2 H O
O
2
N H O N H HO N H
SOCl2 Cl N H
N N NC N N H
+H N
N O N O N O H etomidato H 2) H2O K2CO 3 O OH N H Na O

+ -
HO O N H
CH 3CHO
Br PhMgBr
2. BENZODIACEPINAS (BDZ)
Estas sustancias producen una gran variedad de efectos, que incluyen la sedacin, el sueo, disminucin de la ansiedad, relajacin muscular esqueltica, amnesia (olvido de situaciones a partir de la administracin de la sustancia) y actividad anticonvulsiva. A pesar de que todas las benzodiacepinas (BDZ) tienen acciones similares, existen diferencias en la selectividad con la que cada una de ellas produce alguno de los efectos anteriormente mencionados. 7
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9 8 R
3
R 1
R 2 3 N4 R
Su uso clnico vara segn la estructura de la benzodiacepina, siendo la naturaleza de los grupos R en la posicin 1, 2, 5 y 7, las variables fundamentales que caracterizan al frmaco en cuestin. Sin embargo la profundidad de los efectos, depende de la dosis, a medida que sta aumenta, van apareciendo signos de sedacin, sueo y hasta coma. La primera molcula preparada de este tipo fue el Clordiacepxido en 1934 por Henrik Leo Stembach, pero debido a la segunda Guerra Mundial, recin fue introducida en la prctica mdica en los aos cincuenta.
Estructura fundamental de las benzodiacepinas
En los aos 60 el mismo Stembach, inici en la empresa farmacutica Hofmann-La Roche, el preparado de las benzodiacepinas, originando as el vertiginoso desarrollo de los considerados tranquilizantes menores. Desde un punto de vista qumico, las benzodiacepinas se pueden dividir en dos grupos: las 1,4benzodiacepinas simples (como el diazepam) y las 1,4-benzodiacepinas heterocclicas (como el alprazolam). En la actualidad, se han sintetizado una gran cantidad de BDZ, de los cuales se han probado un buen nmero y tan slo un poco de ellas se encuentran en uso clnico. Su extraordinaria popularidad se basa en su capacidad para reducir la ansiedad (definida como angustia en ausencia de un objeto real que la produzca directamente) sin interferir demasiado con otras funciones ligadas al estado de consciencia. Sin embargo, todas las BDZ tienen efectos sedantes e hipnticos, propiedades que han hecho que se las utilice ampliamente en lugar de los barbitricos. Varias de ellas tambin se usan, por periodos breves, como relajantes musculares.
2.1.
Clasificacin de las benzodiacepinas
Para una mayor utilidad teraputica, las benzodiacepinas se clasifican de acuerdo con la semivida de eliminacin plasmtica y la potencia farmacolgica de los mismos. As, mencionaremos en este trabajo, que tiene por objetivo fundamental la sntesis qumica de los hipnticos y sedantes, una clasificacin de las BDZ, en base a la semivida de eliminacin plasmtica, dejando para la literatura especializada, la clasificacin adicional segn la potencia farmacolgica de los mismos: Eliminacin plasmtica larga: 40-200 hr2. Clobazam
O N
Diazepam (1964)
O N
Cloracepato (1968)
H N O COOH
Clordiacepxido(1960)
H N N
+
Cl
N O
Cl
Cl
N
Cl
Pinacepam
Clotiacepam (1971)
Fluracepam (1964)
Pracepam (1965)
Wikipedia. Benzodiacepinas
W. Rivera M.
O N
S
NEt2
UATF
O N
O
N O
Cl N
Cl
N
Cl
Cl
N F Fluracepam
Camacepam (1976)
O N OCON(Me)2 N
Flumazenil
N N F N O COOEt
Medacepam
N N
Cl
Eliminacin plasmtica intermedia: 20-40 h. Clonacepam (1967)

H N O 2N N Cl O
O 2N N F
Flunitracepam
N O
Nitracepam
H N N O
Bromacepam (1965)
H N Br O
O 2N
Eliminacin plasmtica corta: 5-20 h. Loracepam (1963)

H N Cl N Cl O OH
Oxacepam(1963)
H N N O OCOCH 3 Cl
Alprazolam (1970)
N N Cl N N
Lormetacepam
O N OH O 2N N Cl
Tetrazepam
O N N
Demoxepam
H N N OH O
Loprazolam (1976)
Cl
Cl
Cl
O 2N N
N O H N N
Eliminacin plasmtica ultracorta: 1-1,5 h. Brotizolam (1978)

N Br S N N
Cl N N F
Midazolam (1976)
N
Triazolam (1969)
N N N N Cl
N Cl
Cl
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2.2.
Sntesis de las benzodiacepinas

H N O
Dependiendo de la estructura de la benzodiacepina que desea prepararse, podr bosquejarse un determinado diseo de sntesis, sin embargo casi en todas ellas, es necesario ocupar un buen tiempo en la preparacin del intermediario: 7-haluro-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiacepin-2-ona En consecuencia, se iniciar esta seccin mostrando diversas alternativas del anlisis retrosinttico de ste intermediario, las cuales originarn varias opciones de sntesis para la misma.
CN COOH H2N NH2 Cl Ph
R : Halgeno o -NO 2
Alternativa 1:
H N O
HCHO + HCN + NH 4Cl H2N NH2 N Ph Cl Ph Cl NH2 Cl NHCOOEt N COOEt
COOEt
Cl
H2N NHCOOEt O
O Cl CH3 Ph Ph
Alternativa 2:
Cl
H N
H N N Ph
O NH Br N Ph OH Cl
N Ph
Cl
Cl
O Br NH2 N Ph OH
+
NHCOOEt Cl O
NHCOOEt
NH2
Cl
+
COOH Ph
Cl Ph
Alternativa 3.
Cl
H N
OH
N Ph
Cl Ph
Cl Ph NO 2 O O
NH 2OH O
EtO O O
HO OH
Cl Ph
NO 2
Cl EtO O O Ph Cl Ph O
NO 2
Cl Ph O
+
Cl
COOH O Ph Cl
CH3 O Cl Ph
CH3 Cl
O Ph
+
HN(CH 2)5CH 3
Alternativa 4
Cl
H N
O NH Cl N(CH 2)5CH 3 Ph
+
NH Cl Ph O
O Cl
N Ph
Cl
O Cl NH2 Cl
NO 2 Cl
CN
N O Cl Ph Cl
Ph
O Ph
10
W. Rivera M. Alternativa 5
Cl
H N O O NH NH2 NH O
UATF
O EtO
N Ph
Cl
+
Cl O OH
NH Ph NH2 O Ph EtO O
Ph
Ph
O Ph
+
Br
En consecuencia, teniendo establecidas las distintas alternativas que no agotan todas las posibilidades, para preparar la molcula intermedia comn a la mayora de las benzodiacepinas, proponer un diseo de sntesis, para las benzodiacepinas, que se sealan en la clasificacin anteriormente descrita, a partir de materiales simples y asequibles. 2.2.1. Sntesis de benzodiacepinas de eliminacin plasmtica larga 2.2.1.1. Sntesis del Clobazam. El Clobazam es un frmaco benzodiacepnico que se ha comercializado como un ansioltico desde 1975 y anticonvulsivo desde 1984. Tambin est aprobado para el tratamiento adyuvante de la epilepsia, en pacientes que no han respondido a los medicamentos de primera lnea. Adems de la epilepsia y la ansiedad severa, el clobazam tambin est probado como agente coadyuvante en la esquizofrenia y otros transtornos psicticos3.
O N H N O NH2 COOH
Cl
N O
Cl
N O
Cl
N O O
Clobazam
O OH
O N3 COOH Cl HO O N
N3
COOH
+
Cl NH Cl NH
O O NH2 OH Cl Cl EtO EtO O CH 3COOEt
+
EtO
O OEt
CH3
2 Cl2 AlCl3 Cl CON 3
CH3 Cl
1) CrO 3/H 2) NaN3
COOH CuO, K2CO 3 PhNH2 CON 3 Cl NH Cl calor COOH
Sntesis del Clobazam:
Cl O
Cl
EtO COOEt EtO O
NH
Cl
NH2 COOEt Cl N O Cl
H N
O N Me2SO4
Clobazam N O Cl N O
Otra alternativa de sntesis, puede responder al siguiente retroanlisis:
Wikipedia. Clobazam
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O N Cl O
H N O NO 2 COOH
UATF
Cl
N Ph Clobazam
N Ph O
Cl
N Ph O HO NO 2
COOH
NO 2 Cl Cl Cl Cl N2
+
NH2
Cl
+
Cl NH Ph NO 2
N2 Cl
H2N
NH2
2.2.1.2. Sntesis del Diacepam. El diacepam4 es un frmaco derivado de la 1,4benzodiacepina, con propiedades ansiolticas, miorrelajantes, anticonvulsivantes y sedantes. El diacepam, como todos los frmacos de su clase, acta deprimiendo la conduccin nerviosa en ciertas neuronas del sistema nervioso central, donde produce desde una leve sedacin hasta hipnosis o coma, en funcin de la dosis administrada. El diacepam se utiliza para tratar estados de ansiedad y est considerada como la benzodiacepina ms efectiva para el tratamiento de espasmos musculares. Anlisis retrosinttico:
O N Cl Ph NHCOCH 3 O Ph NHCOCH 3 NHCOCH 3 Cl Ph NH2 H N O O NH NH2 N Ph Diacepam Cl O N Cl Ph N OH H2N COCl
Cl
NH2 O
+NH2
Cl Ph N OH
NH 2OH
Cl Ph
+
Cl
Sntesis del Diacepam:

Cl
NH2 O NH 2OH Cl
NH2 N OH H2N
COCl
NH NH2 Cl N OH
NaHSO3 O N Me2SO4 Cl
Diacepam
H N N
Cl
2.2.1.3. Sntesis del Cloracepato. (1968) El Cloracepato5, es un polvo cristalino de color blanco a ligeramente amarillento, se oscurece con la exposicin a la luz, es una benzodiacepina que posee efectos ansioltico, hipntico, anticonvulsivante, sedante, relajante muscular y amnsico.
4 5
Wikipedia/Diazepam http://es.wikipedia.org/wiki/Clorazepato
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El cloracepato se usa para aliviar la ansiedad, neurosis y psicosis, para controlar la agitacin causada por la abstinencia del alcohol y de otras drogas, crisis convulsivas y espsticas, insomnio por ansiedad o situaciones pasajeras de estrs, as como tambin se usa para tratar el sndrome del colon irritable
Cl H N O COOH N Cl N H N O NH2 COOEt COOEt Cl N COOEt
Cloracepato Cl O Cl NHCOCH 3 O Cl
COOEt NH2 H2N O COOEt
+
COOH COOH H2N COOH
+
NHCOCH 3 Cl
COOH NHCOCH 3 NH2 Br
COOH COOH
Cl
Sntesis del Cloracepato:
O NH2 Cl O
1) HNO 3 H2SO4 2) Fe/HCl
NH2
1) CH3COOH 2) Cl 2/AlCl3 Cl
NHCOCH 3 AlCl3
COOH COOH c. malnico
Br2 P4 H N Br O
COOH COOH
1) NH3(liq) 2) H3O
+
COOH COOH H2N H N O COOEt EtOH H

+
COOEt COOEt H2N NH2 COOEt COOEt Cl N EtONa/EtOH
COOH Cl N
Cloracepato
Cl
2.2.1.4. Sntesis del Clordiacepxido (1960). El Clordiacepxido6 es un agente ansioltico derivado de las benzodiacepinas. Posee propiedades de sedacin y relajacin muscular. EL clordiacepxido fue la primera benzodiacepina en ser sintetizada y puesta para su comercializacin. Fue descubierta accidentalmente por Leo Sternbach a mediados de los 50s, y comercializada por Roche Pharmaceuticals en 1960. Tiene una vida media de eliminacin moderada a larga. Sternbach desarrollara ms tarde el diazepam, vendido por Roche desde 1963. Luego otras compaas desarrollaran muchas otras variedades de este frmaco.
6
http://es.wikipedia.org/wiki/Clordiazepxido
13
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A medida que las prescripciones de benzodiacepinas fueron en veloz ascenso al final de los 60s y en los aos 70, comenz a surgir el problema de la dependencia a estas drogas. Sin embargo, el uso de clordiacepxido resulta ser un tratamiento eficaz para los pacientes que sufren de cuadros de ansiedad aguda. Todava se produce y prescribe hoy en da, junto con una amplia variedad de benzodiacepinas, todas con caractersticas similares. El clordiacepxido se indica para el tratamiento de insomnio, ansiedad, trastorno de pnico, sndrome de abstinencia alcohlica, sndrome de abstinencia de opiceos, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. La sntesis del clordiacepxido, fue encarada por L.H. Sternbach y E. Reader en 1957, a travs de un diseo de sntesis que se ajusta al siguiente anlisis retrosinttico.
H N H N N
+
Cl
H N Cl Cl N
+
NH Cl
Cl
N OH
H2N CH3 N Cl
Clordiacepxido NH2 Cl
H2N
O OH NH2 Cl N Cl Cl OH
+
N
+
Cl O
-
Sntesis del Clordiacepxido: En la etapa 3, la metilamina, ataca preferentemente a la imina y no as al cloruro. Sin embargo si la amina es terciaria, ocurrir lo contrario
Cl
NH2 O H2N OH Cl
NH2 N OH
O Cl Cl Cl
N N
+
Cl O
-
H2N CH3 H N NH N
+
H N NH Cl Cl N OH Cl
+
H N N Cl N OH Cl
Cl
H N N
+
Cl
Clordiacepxido
-
2.2.1.5. Sntesis del Pinacepam. El Pinacepam7, es un medicamento de la familia de las benzodiacepinas, de accin intermedia, posee propiedades ansiolticas, anticonvulsivantes, sedantes y relajantes musculares, difiere de otras benzodiacepinas en que tiene un grupo
7
http://en.wikipedia.org/wiki/Pinazepam
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W. Rivera M.
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propargilo en la posicin N-1 de la estructura de benzodiacepina. Es menos txico que el diazepam y en estudios en animales, se ha observado sus propiedades ansiolticas y antiagitacin con limitadas propiedades hipnticas. En los seres humanos el pinacepam acta como un agente ansioltico puro que no poseen en ningn grado significativo las otras caractersticas farmacolgicas de las benzodiacepinas, por lo que es ms adecuado que otras benzodiacepinas para un uso prolongado.
O
Cl
NH
COOEt
NH COOEt O
Cl
Cl
+
H2N
Pinacepam O NH Cl O Cl
O NH O Cl
O NH O O
Cl O O OH Cl OH Cl OH
NH2
+
Cl
Cl
Cl O 2 eq Cl2 P4 Cl O OH O NH O Cl 1) NaBH4/BF3 Et2O 2) H3O NH O H2N

+
1) KOH EtOH 2) H3O

+
O OH
SOCl2
O Cl O Cl
NH2
Sntesis del Pinacepam:
OH
O NH HO H
+
OH Cl O
PhCOCl AlCl3 Cl
NH
O
COOEt NH COOEt O N
Cl
Cl
Cl
Pinacepam
2.2.1.6 Sntesis del Clotiacepam (1971). El Clotiacepam8 (comercializado bajo la marca Clozan, Distensan, Trecalmo, Rize, Rizen y Veratran) es un frmaco tienodiacepnico. La molcula clotiacepam difiere de la mayora de las otras benzodiacepinas en que el anillo de
http://en.wikipedia.org/wiki/Clotiacepam
15
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benceno ha sido sustituido por un anillo de tiofeno. Posee propiedades ansiolticas, relajantes del msculo esqueltico, anticonvulsivantes y sedantes. El Clotiacepam se ha ensayado y se ha encontrado ser eficaz en el tratamiento a corto plazo de la ansiedad. Clotiacepam tambin se utiliza como medicacin previa en ciruga menor en Francia y Japn, donde el frmaco est disponible comercialmente bajo los nombres de marca Veratran y Rize, respectivamente. El Clotiacepam tiene relativamente una corta vida media de eliminacin y es menos propenso a la acumulacin despus de la dosificacin repetida en comparacin con agentes de accin ms prolongada de benzodiacepina. Anlisis retrosinttico:
S O S NH
COOEt
NH COOEt
N Cl
N Cl
O Cl
+H N
2
Clotiacepam
S S Cl S Cl Cl
Cl
O O EtO S O P 2S 5 O O EtO HO OEt O O EtO O
+
Cl
NH2
O Cl
COOEt COOEt
OEt O O
P 2S 5
O
POCl
3
Cl
Sntesis del Clotiacepam:
COOEt COOEt
1) EtONa/EtOH
2)
O EtO S Cl
Cl
O EtO H3O S
+
Cl
EtO S NH
COOEt
Cl
H 2N
NH2
1)
SO3H
O Cl S NH Cl COOEt S
NaHCO 3 2) H 2SO 4 diluido
HO
N Cl
N Cl
Clotiacepam
2.2.1.7. Sntesis del Fluracepam (1964). El Fluracepam, comercializado bajo las marcas Dalmane y Dalmadorm, es un frmaco derivado de las benzodiacepinas, posee propiedades ansiolticas, anticonvulsivantes, sedantes y relajantes musculares. 16
W. Rivera M.
UATF
Tiene una vida media muy larga (40-250 horas), que puede permanecer en el torrente sanguneo durante un mximo de cuatro das, por lo tanto, fluracepam no es adecuado como un medicamento para dormir para algunos individuos debido a la sedacin al da siguiente.
NEt 2 NEt 2 NEt 2
Cl
O Cl N F
O Cl N H F
NH2 OH F NEt 2
Fluracepam
NEt 2 O N Cl OH OH O F O O N NEt 2 O F Cl NH O O COOH CH 3COOH O O O OH HN O
Cl NH Cl
O N
O N
+
F
NEt 2 O NH Cl
HO
+
Br
NEt 2 O NH NH2 NEt 2 Br O OH OH O
HNEt 2
Sntesis del Fluracepam:
Br O OH HNEt 2
NEt 2 NEt 2 O OH NEt 2

NEt 2 O Cl 2 AlCl3 Cl NEt 2 Cl NH

APA
PhNH2 NH
HO O F
NEt 2 O NH
N Cl OH F
Cl
O N
O N
O
NH Cl
NaBH4 EtOH
O F
OH O F NH 2NH 2
NEt 2
NEt 2
NEt 2
N Cl OH F
1) PBr3
2) Na 2CO 3
N Cl N H F
DDQ Cl
NH2
N Fluracepam F
17
W. Rivera M.
UATF
2.2.1.8. Sntesis del Pracepam (1965). El Pracepam es una benzodiacepina desarrollada en 1965 por la Compaa Farmacutica Warner-Lambert. Posee propiedades ansiolticas, anticonvulsivas, sedantes y relajantes musculares. En realidad es un profrmaco para desmetildiacepam que es un metabolito activo del pracepam y es responsable de los efectos teraputicos del pracepam, el mismo se comercializa como ansioltico bajo variados nombres comerciales, est indicado para el tratamiento a corto plazo de la ansiedad.
Cl O O N
Anlisis retrosinttico 1: Propuesta por I. Pattison y F.H. McMillan, bajo la patente U.S 3192199. Igualmente desarrollada por Warner-Lambert Pharmaceutical Company (1965),
Cl N
N
N O
O N Cl
O NH
Cl O Ph
Ph
Pracepam
O Ph
O NH2 O NH Cl Cl Ph O Ph Cl NH
Cl O Ph
OH
Sntesis del Pracepam:

NH2 Cl O Ph O NaH Cl Cl Ph NH
O NH LiAlH4 THF O
Cl OH Ph
Cl
MnO2
O N
N Cl
NH 2 NH 2
O N
NH Cl O
O Ph
N Cl N Ph
Ph
Pracepam
Anlisis retrosinttico 2. Otra ruta de sntesis, fue desarrollada por el equipo conformado por S. Inaba, T. Hirohshi, H. Yamamoto y publicado en la Chem, Pharm, Bull, 17, 1263 (1969) y toma en cuenta el siguiente retroanlisis.
N Cl N
O Cl
H N
+
N Cl
Pracepam
18
W. Rivera M.
UATF
2.2.1.9. Sntesis del Camacepam (1976). El camacepam (comercializado bajo las marcas Albego, Limpidon, y Paxor) es una benzodiacepina psicoactiva que es el ster de dimetil carbamato de temacepam, un metabolito del diacepam. Si bien posee propiedades ansiolticas, anticonvulsivas, relajante muscular e hipnticos, se diferencia de otras benzodiacepinas en que sus propiedades ansiolticas son particularmente prominentes, pero tiene propiedades anticonvulsivantes, hipnticos y relajantes musculares esquelticos, relativamente limitadas. En comparacin con otras benzodiacepinas, se ha reducido efectos secundarios tales como deterioro de la cognicin, los tiempos de reaccin y coordinacin, que lo hace ms adecuado como un ansioltico
O O N N OCON(Me)2 Cl Ph
Camacepam
O OCOOPh Cl Ph Cl N
Ph O Cl O N OH N Ph
H N
H N
O OAc
H N
O OH
Cl Ph
Cl Ph N
Cl Ph NH2 Cl O
NHCH 3
N Cl Ph NH2 Cl N
+
N O
-
Cl Cl
Cl O
-
Cl Ph NH2
OH
Ph NHCOCH 3
Cl Ph
O O Cl Ph
H2N
OH
NH2 NH2 1) Ac2O NHCOCH 3 1) PhCOCl 2) H3O N Cl

+ N +
Sntesis del Camacepam:
Ph H2N OH NH2
2) Cl 2/AlCl 3 Cl NHCH 3 N CH 3NH 2

+ N
Cl O
O Cl Cl
N Cl Ph H N
Cl O
-
O Ph H N O
OH
Cl Ph H N
NHCH 3 + H3O
Ac2O EtONa + N Cl O Ph OAc N H3O H N OH Cl Ph N CH 3I Cl Ph N

+
Cl Ph
Cl O
-
Ph
O PhOCOCl OCOOPh N
OH
Cl Ph
HN(Me)2 N O
OCON(Me)2 Cl Ph N Camacepam
19
W. Rivera M.
UATF
2.2.1.10. Sntesis del Flumacenil (1976). El flumacenil (tambin conocido como flumazenilo o flumazepil, comercializado con los nombres Anexate, Lanexat, Mazicon, Romazicon) es un antagonista GABA disponible nicamente en inyectable y el nico antagonista del receptor de las benzodiacepinas disponible actualmente en el mercado. Fue introducido por primera vez en 1987 por Hoffmann-La Roche con el nombre comercial Anexate, y aprobado por la FDA el 20 de diciembre de 1991. Hace algunos aos se desarroll una preparacin oral, pero por su baja biodisponibilidad se la abandon. El flumacenil es beneficioso para los pacientes con excesiva somnolencia despus de utilizar benzodiacepinas para diagnstico o procedimientos teraputicos. Se utiliza como antdoto en el tratamiento de la sobredosis por benzodiacepinas. Anlisis retrosinttico:
N F N O flumacenil NH2 COOEt O N COOEt F N
HC H N
COOEt
HC
COOEt
H N
F N O COOEt
NH2 F COOEt O N
F Cl Cl O
+
Cl O
HN
+
NHCOCH 3
N H2N NHCOCH 3 O 2N
COOEt
NH2
Sntesis del Flumacenil:
NH2
1) Ac2O 2) HNO 3/H2SO4 3) Fe/HCl 4) NaNO2/HCl

+
NHCOCH 3 1) NaBF4 2) Cl Cl
+ N2 Cl
NH2
O Cl
HN
COOEt
HC H N F N O
O + 3) H3O
F F O
NH2 COOEt N O
COOEt
HC N
+
COOEt
H N F N
N N F N O COOEt flumacenil
20
W. Rivera M.
UATF
2.2.1.11. Sntesis del Medacepam. El Medacepam es un frmaco benzodiacepnico, posee propiedades ansiolticas, anticonvulsivas, sedantes y relajantes musculares y se ha comercializado como: Nobrium, Rudotel, Raporan, Ansilan. El medacepam es un medicamento de accin larga. La vida media del medacepam es de 36 a 200 horas.
N N Cl N O NH
O N Cl H2N
Cl
Cl
Medacepam
NH NH2 Cl
NH
H N
NH2
1) HCHO 2) NaBH(CN)3
NH
Cl 2 AlCl3 Cl
NH
H N
Sntesis del Medacepam:
N Cl N Cl N POCl3 O NH Cl
Cl
+
H2N
Medacepam
2.2.2. Sntesis de benzodiacepinas de eliminacin plasmtica intermedia. 2.2.2.1. Sntesis del Clonacepam (1967). El clonazepam (distribuido por Roche bajo las marcas Klonopin en los Estados Unidos, Rivotril y en el resto de Amrica, Europa, India y Australia, Rivatril en Finlandia y en Chile llamado "Ravotril"), es un frmaco de tipo benzodiacepnico, con accin depresora del sistema nervioso central, y propiedades ansiolticas y anticonvulsivantes. El clonazepam es de vida media intermedia, fluctuando entre 30 y 40 Hs. Su unin a las protenas es alta; se metaboliza en el hgado y se excreta por va renal.
O 2N N Cl Clonacepam NHCOCH 3 H N O O 2N O NH Cl NH2 O 2N
NH
O NH O 2N H2N Cl O Cl H2N O
+ +
Cl Cl O
EtO
EtO
EtO
Br
H2N
21
W. Rivera M. Sntesis del Clonacepam:
Cl O
UATF
NH2
H2N
NHCOCH 3
1) HNO 3/H 2SO 4
NH O 2N
2) H 3 O
O 2N
Cl
H2N H N O O 2N N POCl3
Cl O
NH
O 2N Clonacepam Cl
NH Cl
2.2.2.2. Sntesis del Flunitracepam (1970). El flunitracepam es un frmaco hipntico de La Roche Pharmaceutical, creado por Vctor Alvites. Es de la familia de las benzodiacepinas, como clordiacepxido, alprazolam y diacepam. El flunitracepam es un principio activo bastante potente utilizado como hipntico; se sintetiz en 1970 por Roche y es usado hospitalariamente como sedante quirrgico. Ansioltico benzodiacepnico de accin intermedia. Acta incrementando la actividad del cido gamma- aminobutrico (GABA), un neurotransmisor inhibidor que se encuentra en el cerebro, al facilitar su unin con el receptor GABArgico. Posee actividad hipntica, anticonvulsivante, sedante, relajante muscular y amnsica. Su semivida de eliminacin es de 19-22 h.
O 2N N F N O 2N O F NH2 O O
O O 2N
Cl
F
Flunitracepam
NH2 O 2N O O 2N
N O 2N O
NH
+
O F
Cl
Cl
NHCOCH3 O 2N O F O 2N NHCOCH3
Cl O
+
NHCOCH3
NH2
22
W. Rivera M. Sntesis del Flunitracepam:
Cl O
UATF
NH2
F
NH2
1) Ac2O 2) HNO 3 O 2N H2SO4
NHCOCH3 1)
O 2N O HCHO N F O 2N O
NaBH(CN)3
2) H3O
N O 2N
O
Cl O
NH
Cl
NH 4Cl
N O 2N O F O
O F
Cl
O 2N O F
NH2
+ H
O 2N
Flunitracepam
N F
2.2.2.3. Sntesis del Nitracepam. El Nitracepam es un tipo de medicamento de las benzodiacepinas, que tiene propiedades hipnticas, usado en el tratamiento de insomnio moderado a severo, tambin tiene propiedades sedantes, as como ansiolticas, amnsicas, anticonvulsivantes, y relajantes. Su sntesis puede encararse por cualquiera de las estrategias descritas para el 5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiacepin-2-ona 2.2.2.4. Sntesis del Bromacepam (1965). El bromacepam es un frmaco benzodiacepnico utilizado en medicina por sus efectos ansiolticos y relajantes del msculo esqueltico. Es un medicamento que puede provocar drogodependencia, por lo que la automedicacin puede generar graves problemas de dependencia fsica y psicolgica. Su sntesis puede encararse por cualquiera de las estrategias descritas para el 5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiacepin-2-ona
H N Br N O
H N O 2N N O
Nitracepam
Bromacepam
2.2.3. Sntesis de benzodiacepinas de eliminacin plasmtica corta: 5-20 h. 2.2.3.1. Sntesis del Loracepam (1963). El loracepam pertenece al grupo de las benzodiacepinas de alta potencia que tiene las cinco propiedades intrnsecas de este conjunto: ansioltico, amnsico, sedante e hipntico, anticonvulsivo y relajante muscular. Est indicado para el manejo del trastorno de ansiedad y para el alivio a corto o largo plazo de los sntomas de esta enfermedad, lamentablemente su uso prolongado puede producir dependencia fsica y psicolgica. El loracepam tambin se utiliza para tratar el sndrome del clon irritable, la epilepsia y el insomnio. Tambin est indicado en el tratamiento de las nuseas y los vmitos provocados por el tratamiento del cncer o la agitacin provocada por la abstinencia del alcohol. 23
W. Rivera M.
H N
H N OH N IGF Cl N H N OMe AGF Cl N
UATF
O OMe COOMe
Cl
Cl
Cl
Cl
IGF H N RGF Cl O Br N COOMe
Loracepam Cl
NH2 COOMe COOMe N AGF Cl
H N
O COOMe N
Cl Cl C-N NH2 COOMe H2N COOMe NH2 O Cl
Cl
Cl O
+
Cl Cl
HO
NH2
1) Ac2 O
2)
HO
Cl
NH2
COOMe
NH2 COOMe
H2N
Sntesis del Loracepam:

Cl
Cl O
Cl N
COOMe
COOMe
3) H3O
+
Cl
Cl
+ 1) NaOH 2)H 3) Calor (-CO2) + 4) MetOH/H

H N O COOMe N
H N Cl N
H N
OCH 3
COOMe
CH 3OH Na 2CO 3
Cl N
Br
COOMe
Cl
Br2/P4
Cl Cl Cl
2) calor 1) H3O
+
H N
H N
Cl N
OCH 3
BBr3
Cl N
OH
Loracepam Cl
Cl
2.2.3.2. Sntesis del Oxacepam (1963). El oxacepam, 3-hidroxibenzodiazepina, es un frmaco de accin corta a intermedia, utilizado extensamente desde la dcada de 1960 para el tratamiento de la ansiedad, insomnio y en el control de los sntomas de abstinencia de alcohol. Se trata de un metabolito de diacepam, pracepam y temacepam. El oxacepam tiene moderadas propiedades amnsicas, ansiolticas, anticonvulsivantes, hipnticas, sedantes y relajantes musculares en comparacin con otras benzodiacepinas. Es una benzodiacepina de accin intermedia con un inicio de accin lenta, por lo que se prescribe generalmente a los individuos que tienen dificultad para mantener el sueo, en lugar de quedarse dormido. Es comnmente prescrita para los trastornos de ansiedad asociados con la tensin, la irritabilidad y agitacin. Tambin se prescribe para las drogas y la abstinencia de alcohol y la ansiedad asociada a la depresin . 24
W. Rivera M.
H N O OCOCH 3 Cl N Cl N H N O N N
+ +
UATF
NHCH3
-
Cl O
-
N Oxacepam NH2 O Cl NH2 Cl O Cl Cl N

+
CH2 Cl
-
NH2 OH
NOH + Cl
Sntesis del Oxacepam:
NH2 O Cl NH2 OH Cl
NH2 NOH
NH2 COCH3
Cl2 AlCl3 Cl
NH2 COCH3 PhCOOH H 3 PO 4 + 2) H 3 O
Cl H N O 1) Ac 2 O Cl N
+
N N Cl
+
NHCH3
-
N CH3 NH2 Cl N
+
CH2 Cl
-
Cl
2) HCl
Ac 2 O
H N
O OCOCH 3
Cl
N Oxacepam
2.2.3.3. Sntesis del Alprazolam (1970). El alprazolam es un frmaco puesto a la venta desde 1980 que acta sobre los estados de ansiedad y es especialmente eficaz en crisis de angustia como la agorafobia, el luto, etc.; pertenece a las benzodiacepinas, acta disminuyendo la excitacin del cerebro.
N N N Cl N Ph Alprazolam H N Cl HO Ph NH Cl O Ph Cl Ph Ph Cl NH2 O Ph EtO O EtO O Ph Ph O O OEt O Cl H N Ph
N N N Cl O Br Ph O N
N N N N Cl N
Cl
CHO
Ph H2N
O Cl
Cl Cl
NH
+ O
Ph
25
W. Rivera M.
UATF
Adems tiene cualidades antidepresivas, ya que es una triazolobenzodiacepina, su estructura se parece a la de los antidepresivos tricclicos por el anillo triazol agregado; tiene propiedades sedantes-hipnticas y anticonvulsivas, pero el efecto ms notable es el ansioltico. Sus efectos son 10 veces ms potentes que el diacepam pero con una vida media de eliminacin ms corta. Est indicado en el tratamiento de la ansiedad (neurosis de ansiedad), transtornos de pnico, de ansiedad con sntomas de depresin y crisis de angustia y ocasionalmente para los ataques convulsivos. Sntesis del Alprazolam:
Cl O Ph Ph N N Cl N
O
Cl
NH2
NH Cl O
AlCl3 calor
H N Cl HO Ph
H N
HF seco
Cl
Ph
POCl3
H 2N N NH
CH 3C(OMe)3
Cl
NH 2NH 2 H2O,
Cl
Cl
p - xileno
Ph Ph
NaIO4
N N Cl N CHO
Ph
B10H14 H2, THF

Cl
PBr3 OH CHCl 3
N N N Cl
O
Ph
Br O
Ph
O
Ph
NH 3, THF
Cl Alprazolam Ph N
Retrosntesis alternativa:
N N Cl N Ph Alprazolam Cl N Ph N O NH NH2 O Cl
H2N NH2 O H2 N NH Ph Ph O EtO Cl O
H N
O Cl
NH2
+O
2.2.3.4. Sntesis del Lormetacepam. El Lormetacepam es un ansioltico benzodiacepnico de accin corta. Acta incrementando la actividad del cido gamma-aminobutrico (GABA), un neurotransmisor inhibidor que se encuentra en el cerebro, al facilitar su unin con el receptor GABA-rgico. Posee actividad hipntica, ansioltica, anticonvulsiva, sedante, amnsica y relajante muscular. Se comercializa bajo las marcas Noctamid y Loramet Se emplea para el tratamiento de corta duracin del insomnio de moderado a severo, y para inducir el sueo en periodos pre y postoperatorios. Como toda benzodiacepina puede generar diversos efectos secundarios: Somnolencia, aumento paradjico de la agresividad, sensacin de mareo, confusin, debilidad muscular, 26
W. Rivera M.
UATF
ataxia (especialmente en ancianos), amnesia antergrada, cefalea, vrtigo, hipotensin, cambios en la salivacin, transtornos gastrointestinales, trastornos visuales, disartria, temblor, alteraciones en la libido, incontinencia, retencin urinaria, transtornos de la sangre e ictericia, reacciones en la piel y dependencia.
O OH N Cl Cl N Cl
O OMe Cl
O OMe N Cl COOEt
Cl
Lormetacepam
NH Cl N Cl COOEt COOEt Cl
O COOEt N Cl Cl
O Br N Cl COOEt
NH EtOOC COOEt NH2 Cl O Cl Cl NH
Cl O
Cl
Cl O Cl
NH
EtOOC COOEt NH2
NH Cl N Cl N N O Br N Cl COOEt Cl Br2 CHCl 3 N Cl O COOEt COOEt COOEt
Sntesis del Lormetacepam:
NH Cl
Cl O Cl
N Cl N Cl
O OCH 3 COOEt CH 3OH Na 2CO 3

+ 1) NaOH 2) H
Cl
3) Calor N Cl N Cl O OMe BBr3 Cl N Lormetacepam Cl N O OH
27
W. Rivera M.
UATF
2.2.3.5. Sntesis del tetracepam. El Tetracepam (Clinoxan, Myolastan, Miolastan, Musaril, Relaxam) es una benzodiacepina que acta como ansioltico y relajante muscular. En algunos pases de Europa como Francia, Austria y Alemania es utilizado para tratar desordenes de ansiedad como los ataques de pnico. En algunos casos raros es utilizado para tratar depresiones, sndromes premenstruales o agorafobias. El tetracepam tiene un pequeo efecto sedativo en dosis bajas produciendo relajacin muscular y control de la ansiedad. Es frecuentemente utilizado para tratar contracturas e hipertona muscular.
O N
OH N O OH
Cl N Cl N Cl N
H2N NO 2
O
O
Cl
Tetracepam EtO
COOH O
EtO
O
HO
Cl
O
Cl
O HO
Cl
NO 2
CH3
Cl
Cl
CH3
+
Cl
Cl
O Pd - Au - Al2O 3 Et3N, CO EtO

O
Cl
CH3 Cl
CH3
Sntesis del Tetracepam:
POCl3
Cl
EtO
O
COOH
O NO 2
O Cl
HO
OH
Cl
Cl
NO 2
+ H
EtONa EtOH OH O NH2 O NH 2OH

Cl
O
Cl
Fe HCl O
N Cl
N Cl
H2SO4
O N
calor
Cl
Tetracepam
28
W. Rivera M.
UATF
2.2.3.6. Sntesis del Demoxepam. El demoxepam es un frmaco benzodiacepnico. Se trata de un metabolito de clordiacepxido y tiene propiedades anticonvulsivantes y presumiblemente otras propiedades caractersticas de las benzodiacepinas. Anlisis retrosinttico:
OH H N N Ph O OH N
+
NHCH 3
OH N Cl Ph
OH CH 2Cl N
+
NH2 Cl Ph N
Cl
O Cl
Cl
Cl Ph
+
OH
Demoxepam OBn OBn Cl Ph O NHCOCH 3 Cl Cl OBn NH2 Cl Cl NO 2 Cl NO 2 Ph OH NO 2 Cl NO 2 Cl NH2 Cl N2 O 2N H2N

+
OH NHCOCH 3 O Cl Ph NHCOCH 3 O Cl
OH
H2N NH2 O Ph
OH
+
OBn
Cl
Cl
+ N2 Cl
Sntesis del Demoxepam:

Cl 1) HNO 3 H2SO4 2) KOH Cl Cl OH OH NH2 Cl Ph O H2N Ph OH OH NH2
Cl Cl O
OH NO 2 1) NaH 2) BnCl Cl
OBn NO 2 Fe HCl Cl
OBn NH2
Cl
O CH 3
OBn NHCOCH 3 Cl PhCOCl OBn
OH NHCOCH 3 PhCOCl Cl
H3O
NHCOCH 3 O Ph
Ni Raney Cl
NHCOCH 3 O Ph
Cl
OH N CH 2Cl N Ph
+
OH CH 3NH 2 Cl Demoxepam Ph N N
NHCH 3
Cl Ph
OH
Cl
2.2.3.7. Sntesis del Loprazolam (1976). El Loprazolam, es un frmaco que contiene las estructuras del imidazol y benzodiacepina. Posee propiedades ansiolticas, anticonvulsivantes, sedantes y relajantes musculares esquelticos. Es comercializado para el tratamiento a corto plazo del insomnio moderadamente grave.
29
W. Rivera M.
N N O N N O 2N Cl N Cl EtO N N H H N N Cl O N
UATF
N
O N N
+
N
EtO O
O 2N
O 2N
OEt NH2
Loprazolam Cl NH2 O 2N NHCOCH 3 O
NH2 O 2N O
O EtO
+
Cl
Cl
H2N
Sntesis del Loprazolam:

Cl
1)
O Cl
NH2
O
NH2
NHCOCH 3
1) Ac2 O/HAc 2) HNO 3 conc
O 2N
2) H 3 O
+
O Cl
EtO H 2N
O 2N NO 2
H N N
O
EtO N N
OEt
O 2N
N N N Cl
O H N N N N N Cl
EtO
NH2
Cl
O 2N
Loprazolam
2.2.4. Sntesis de Benzodiacepinas de eliminacin plasmtica ultracorta 2.2.4.1. Sntesis del Brotizolam (1978). El Brotizolam9 comercializado bajo el nombre Lendormin es un sedante - hipntico tienodiacepinico. Posee propiedades ansiolticas, anticonvulsivas, hipnticas, sedantes y relajantes musculares. Y se considera que es similar en efecto a las benzodiacepinas de accin corta tales como triazolam . Se utiliza en el tratamiento a corto plazo del insomnio grave o debilitante . El brotizolam es una droga extremadamente potente y fue desarrollado por un equipo dirigido por T Nishiyama, mientras trabajaba para Takeda Chemical Industries en 1976 en Japn. Brotizolam no est aprobado para su venta en el Reino Unido, Estados Unidos o Canad. Est aprobado para su venta en los Pases Bajos, Alemania, Austria, Portugal, Israel, Italia y Japn.
Wikipedia: Brotizolam
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W. Rivera M.
UATF
NH N Br S N N Br N N Cl Cl Brotizolam
O S H N
OEt O S NH2 O Cl
+
O
NH2 Br
H2N NH2 HO S NH2 O Cl N HO O Cl SH CHO
Br O O Cl O Cl
Cl
KCN
HO 3S
Cl
Sntesis del Brotizolam:

N Cl O
1) H 2 SO4 2) CH 3 COCl/AlCl3 H 2 SO4 (1: 1)
Br O Cl
Br2 CH 3 COOH
O Cl
KCN
H2O
O Cl
HO SH CHO
HO 3S
Cl
N Br S N N
NH O NH2
Br
H N
EtO
Br
NH2
PBr3
HO
NH2 O Cl
H2N
Brotizolam
N Cl
N Cl
O Cl
2.2.4.2. Sntesis del Midazolam (1976). El midazolam es una benzodiacepina de semivida corta utilizada como ansioltico o en procesos ligeramente dolorosos. Se utiliza sobre todo por va intravenosa pero se puede dar por va intranasal, rectal, oral o intramuscular. Es un poderoso ansioltico, anestsico, hipntico, anticonvulsivante, relajante muscular y tiene propiedades sedativas. Gracias a sus propiedades es frecuentemente usado en procedimientos dolorosos cortos, como la extraccin dental o la reduccin de fracturas. El Midazolam fue sintetizado por primera vez en 1976 por Fryer and Walser. Anlisis retrosinttico:
N N N F N N F Cl N N N F
O NO 2 H N N F NO 2 NO 2 OEt EtO OEt
+
Cl Cl Cl
Midazolam Cl NHCOCH 3 Cl O
NH2
+
Cl F F O
H2N OHC H2N
+O N
2
31
W. Rivera M.
UATF
Sntesis del Midazolam:

Cl O
NH2
OHC F
H N N
NO 2
NO2
O NO 2 N
NHCOCH 3 Cl
Cl
O F
H 2N
H2N
Cl
Cl F
OEt EtO OEt
N F
N N Midazolam
F N
DDQ
N N
Cl
Cl
2.2.4.3. Sntesis del Triazolam (1969). El Triazolam es una benzodiacepina generalmente utilizada como sedante para el insomnio severo. Al margen de las propiedades hipnticas de este frmaco, el mismo tiene otras propiedades farmacolgicas que combaten las convulsiones adems del efecto ansioltico y tiene la funcin de relajante muscular. Es generalmente utilizado para combatir el insomnio, pero tambin puede ser utilizado como hipntico y para calmar la ansiedad, los problemas compulsivos-obsesivos y merma el Sistema Nervioso Anlisis retrosinttico:
N N N N Cl Cl N Cl Cl Triazolam
O H N
NH N Cl
H N N
Cl
NH NH2
OEt O
H2N NH2
NH2 O Cl Cl NHCOCH 3 O Cl O Cl
EtO H2N
Cl
Sntesis del Triazolam:

OEt H N O NH2
EtO
+
NH
H2 N NH2
Cl NHCOCH 3 AlCl3 Cl Cl O Cl O
H2N
Cl
N NH2
Cl
Cl
N N H N t BuOH Cl N
-
O NH N
N Cl
Triazolam
Cl
Cl
32
W. Rivera M.
UATF
3. Ciclopirrolonas 3.1. Sntesis de la Zopiclona10.(Datolan, Insomnium, Cronus, Foltran, Novidorm Z). La

zopiclona es un hipntico que pertenece a la familia qumica de las ciclopirrolonas. Sus efectos estn relacionados con una accin agonista sobre los receptores que forman parte del complejo receptor Gaba-A, llamados benzodiacepnicos (BZ) que modulan la apertura de los canales del cloro, produciendo una hiperpolarizacin celular que disminuye la excitabilidad neuronal. Anlisis retrosinttico:
O N N N O O N N Zopiclona NH2 O N N N OH
Cl
O N Cl O N
O Cl O Cl
+
N
HN
N O N Cl
+
N Cl N N
N O N N N N
Cl N
O O O N N OH OH O
NH2
+
NH2 O CHO O 2N
O N
N COOEt
CHO O 2N
+ OHC
COOEt
NH 3 (liq)
O 2N
NH2
Sntesis de la Zopiclona:
COOEt
O CHO O 2N COOEt
NH 3 (liq)
O
Fe EtOH
Cl Cl N N
CHO O 2N
OHC
NO 2 O NH2 NH2 N O N N
NH2 O N N
NH2 O O O
1 eq. KBH4 /EtOH
CrO3 /H
N N
OH OH O
O N Zopiclona N N
Cl
O N Cl N N
O N N N OH Cl
O O N N
3.2.
Sntesis de la Eszopiclona. (Lunesta, Inductal). La Eszopiclona11 es un hipntico no benzodiacepnico perteneciente a la clase de las ciclopirrolonas. No presenta similitud
10 11
http://www.eutimia.com/psicofarmacos/hipnoticos/zopiclona.htm Wikipedia. Nonbenzodiazepines
33
W. Rivera M.
UATF
estructural con las benzodiacepinas, los barbitricos, ni con otros frmacos con propiedades hipnticas reconocidas y se desconoce su mecanismo de accin exacto. Se supone que interacta con los complejos receptores del cido gamma amino butrico (GABA cercanos o acoplados a los receptores benzodiacepnicos.
O N N N O O N N L-Z quiral Cl N O O N N N N Cl O
N
Zopiclona
Eszopiclona
3.3.
Sntesis del Pagoclone. El Pagoclone es un ansioltico de la familia de las ciclopirrolonas, grupo de frmacos recientemente desarrollados y conocidos como las nonbenzodiazepines, y que tienen efectos similares a la mayora de las benzodiacepinas, pero con estructuras qumicas diferentes. David Nutt de la Universidad de Bristol ha sugerido pagoclone como posible base desde la cual hacer una mejor droga social, ya que produce los efectos positivos del alcohol, tales como la relajacin y la sociabilidad, pero tambin sin causar los efectos negativos, como la agresividad, amnesia, nuseas, prdida de coordinacin y dao heptico. Su efecto puede ser rpidamente revertido por la accin de flumazenil, que ya se utiliza como un antdoto para sobredosis de benzodiacepinas
O Cl N O N O N O N O N
OHC
Cl N N O
+
Cl N N O
+
O NH
(-),(+) Pagoclone
COOH COOH
+
Cl N N Cl
NH 3(liq)
O
OHC 2 EtOOC
CHO EtOOC COOEt H2N NH2 O N H N H O
H2N
NH2
EtOOC
COOEt H2N
O NH2
EtOOC
COOEt
H2N
NH2
34
W. Rivera M.
UATF
Sntesis del Pagoclone:

EtOOC O H2N NH2 EtOOC COOEt H2N Cl
1 eq. POCl3
COOEt
DIBAL-H Tolueno
OHC
CHO 2 EtOOC EtOOC H2N

NaH
COOEt NH2
EtONa/EtOH
NH2
H2N
NH2
N O N O O N O N O N Cl N
Cl
N
O NH O
Cl
N H
N H
NH 3(liq)
COOH COOH
CrO3 /H
Cl N O N O N (-),(+) Pagoclone
4. Imidazopiridinas
Estos frmacos son derivados imidazopiridmicos que se utilizan como agentes hipnticos y ansiolticos. Ambos se unen al CMRGB, el zolpidem a los receptores omega1 y el alpidem a los receptores omega1/omega2. No tienen efecto relajante muscular a las dosis teraputicas. Ambos frmacos se absorben rpidamente por va oral, se unen en un porcentaje elevado a las protenas plasmticas y se metabolizan a nivel heptico. Los datos sobre casos de intoxicacin son muy limitados. Se han descrito algunos casos de muerte en intoxicaciones por Zolpidem junto con otros frmacos depresores del sistema nervioso central. El tratamiento de la intoxicacin por estos frmacos es de soporte, se recomienda la administracin de carbn activado. Y el flumazenil parece revertir los efectos de ambos frmacos. 4.1. Sntesis del Zolpidem12. (Ambien, Dalparan, Somit, Stilnox, Durnit). El zolpidem es un ligando de los receptores benzodiacepnicos no relacionado estructuralmente a las benzodiacepinas, del que se ha informado que es un potente hipntico tanto en los animales como en el hombre. A diferencia de otros ligandos de los receptores benzodiacepnicos, el perfil farmacolgico del zolpidem es dominado por los efectos sedativo-hipnticos con dbiles propiedades anticonvulsivantes y miorrelajantes. Aunque el zolpidem produce muchos efectos farmacolgicos en comn con las benzodiacepinas, el perfil farmacolgico global del compuesto difiere sustancialmente de los hipnticos benzodiacepnicos (midazolam, triazolam y flunitrazepam). Diversos efectos farmacolgicos del zolpidem (sedativo, anticonflicto, anticonvulsivante y miorrelajante) son antagonizados por los antagonistas benzodiacepnicos.
12
http://www.eutimia.com/psicofarmacos/hipnoticos/zolpidem.htm
35
W. Rivera M.
UATF
N N O N Zolpidem COOEt NO 2 COOEt NH2 N O Cl
NH
+
N O
N N
NC OH N NH
O NH
H2N
+
O CN H2N H2N
CN
COOEt
CHO NO 2
O 2N
O COOEt NO 2 COOEt O
O OEt O 2N
Br
NO 2
Sntesis del Zolpidem:

CHO NO 2 COOEt COOEt NO 2
Fe EtOH
COOEt NH2
O NH NH N
O 2N
H2N
Fe HCl
Br2 CH 3 COOH
KCN H2O
H2N
CN
CN
NaH
N N
O N
NHMe 2
N N
O Cl
SOCl2
N N
O OH
H3O
+
N N CN
Zolpidem
4.2.
Sntesis del Alpidem (ananxyl). El Alpidem es un frmaco ansioltico de la familia de las imidazopiridinas, relacionado con el zolpidem, medicamento ms bien conocido para dormir. A diferencia del zolpidem sin embargo, el alpidem no produce efectos sedantes en dosis normales, y en su lugar se utiliza especficamente para el tratamiento de la ansiedad. Alpidem fue desarrollado por Synthlabo (ahora parte de Sanofi-Aventis). Fue aprobado para su comercializacin en Francia en 1991. Ensayo clnico para obtener la aprobacin FDA de los EE.UU. fueron detenidos en 1992 y la droga nunca recibi aprobacin de la FDA. Fue retirado del mercado francs en 1994 y no est aprobado para su comercializacin en todo el mundo. Alpidem se sabe que acta selectivamente sobre el subtipo de receptor 3 y en menor medida en el subtipo 1, del receptor de benzodiacepina. Sin embargo, la estructura qumica del alpidem no est relacionada con la de las benzodiacepinas.
36
W. Rivera M.
UATF
NH2 N Cl N Cl N O N N Cl O Cl NH N
+
CHO N Cl NH O COOEt
+
Cl
OEt O H2N
Alpidem
COOEt NH2 O
COOEt NH2 Cl Cl NH
Cl
COOEt Br O
O COOEt
COOEt
CHO
+
O O OEt O OEt
COOEt
O2 N Cl O OEt
O2 N Cl
COOEt O COOEt
O2 N Cl
Sntesis del Alpidem:

Cl OEt O OEt EtONa/EtOH OEt O2 N O2 N O O2 N O H2N O EtONa/EtOH COOEt Cl COOEt Fe EtOH COOEt COOEt Cl Cl Cl
COOEt Br COOEt NH2 O Cl COOEt NH2 NH Cl
N O H N O
COOEt
Br2 HAc O
Cl N Cl N Cl Cl O N O OEt NH Cl N N
Alpidem
5.
Pirazolopirimidinas
5.1. Sntesis del Zaleplon. (Sonata, Hegon, Hipnodem). El zaleplon13 es un frmaco anlogo
de las benzodiacepinas derivado de la 4-cianopirazolo[1,5-a]5-benzopirimidina utilizado bajo el nombre comercial de Sonata y que se utiliza casi exclusivamente para el tratamiento del insomnio de manera puntual. El zaleplon es un agente hipntico que parece actuar como agonista de los receptores benzodiacepnicos BZ1 que controlan la apertura/cierre del canal inico de entrada de Cl-, integrado con el receptor GABA. La accin sobre este receptor es capaz de modular el
13
http://es.wikipedia.org/wiki/Zaleplon
37
W. Rivera M.
UATF
funcionamiento de este complejo, potenciando la accin del GABA. Como Compuesto anlogo a las benzodiacepinas guarda una estrecha relacin farmacolgica con zopiclona y zolpidem, y en menor medida con las mismas benzodiacepinas. Anlisis retrosinttico:
O N H2N N N N CN O MeO CN CN O N N CHO O COOEt HN N H N
H2N
NH2
Zalepln
H2N CHO N
O O
NH O
+ COOEt
+
COOEt COOEt COOEt
+
OEt COOEt
Sntesis del Zaleplon:

O H2N CHO N NaBH(CN) 3 NH OEt N COOEt N O O
COOEt
COOEt
COOEt COOEt DIBAL - H HN N O N H2N CN N N H CN MeO N O CHO COOEt O
O N
H2N
NH2
Zalepln
CN
5.2.
Sntesis del Indiplon. El indiplon es una benzodiacepina, hipntico y sedante; se desarroll en 2 formulaciones, un producto de liberacin inmediata para el inicio del sueo y una versin de liberacin modificada para el mantenimiento del sueo.
N
N O
N O S OHC
+
N
Cl OHC
N O
N COOH
N O
HN H2N
HN H2N
Indipln
COOH N O O
CN
O COOEt
CHO
N O
NH EtO
COOEt
+
COOEt
+
O COOEt
38
W. Rivera M.
UATF
Sntesis del Indiplon:

HN N NH
EtO
N HN N O O H2N
H3 O
H2N CN
N
O
COOEt O O O
COOH
N O
COOEt
COOEt
COOEt
CHO S Cl N N N O N O N COOH N N
Indipln
6.
Agonistas de Receptores
Es sabido que la melatonina cumple un papel fundamental respecto de la regulacin de los ritmos circadianos. Su sntesis es cclica, y tiene lugar en la glndula pineal bajo el control del ncleo supraquiasmtico hipotalmico y se verifica durante el sueo nocturno normal. Existen tres tipos de receptores de la melatonina denominados MT 1, MT2 y MT3. Los dos primeros estn involucrados en la regulacin del ritmo sueo-vigilia14. Segn lo hallado en estudios anteriores, la utilidad de la administracin de melatonina en caso de trastornos del sueo es limitada debido a su vida media breve. Se sugiere entonces que los agonistas de los receptores MT1 y MT2 que tienen una vida media ms prolongada que la melatonina pueden ser de utilidad para el tratamiento de los pacientes con trastornos del sueo.
O HO HO HO HO Br OHC HO Br HO Br
C-O
AGF
IGF
EtOCHN
EtOCHN
EtOCHN
EtOCHN Br Br
EtOCHN
Ramelten
MeO
MeO
MeO
HO
Br
+
EtOCHN EtOCHN MeO MeO MeO MeO O EtOCHN
CN
H2N
CN
+
O HOOC HOOC O
+
O
14
http://www.bago.com/BagoArg/Biblio/farmaweb301.htm
39
W. Rivera M.
UATF
6.1.
Sntesis del Ramelteon (Rozerem). El Ramelteon (Rozerem)15 es un agonista selectivo de los receptores de la melatonina que disminuye la latencia del sueo y aumenta su tiempo total sin provocar sntomas residuales, dependencia ni abstinencia. Sntesis del Ramelteon:
MeO
O O O
MeO
MeO
MeO
MeO
MeO
Zn(Hg) HCl HOOC O HOOC
APA
CN
LiAlH 4 THF
O CN EtCOCl H2N
HO
Br
Br
HO
Br
MeO
1) NaH calor 2)
Br
1) Br2/Fe 2) BBr3
EtOCHN EtOCHN O3/Reductiva HO OHC H2/Pt 1) SOCl 2 2) NaH Br EtOCHN EtOCHN
O HO HO Br HO HO
NaBH4 EtOH
Ramelten
EtOCHN EtOCHN EtOCHN EtOCHN
6.2.
Sntesis de la Melatonina (Melatol). Hormona secretada por la glndula pineal de la mayora de los vertebrados. Esto parece ser importante en la regulacin de los ciclos de sueo, se produce ms por la noche, y se espera que en los sujetos inyectados su accin se convierta en sueo16. La melatonina puede estar implicada en el trastorno afectivo estacional. En los mamferos no humanos, la melatonina puede actuar como una seal para la cra y apareamiento de temporada.
15
Read more: http://www.answers.com/topic/ramelteon#ixzz2RmomL7yH
16
Read more: http://www.answers.com/topic/melatonin#ixzz2RmoYd3fz 40
W. Rivera M.
UATF
O O HO O O NH N H NH O O NH
NH N H O
Melatonina
O O
O O
+
Cl NO2 NH2
NH O
O2 N
O2 N
O NO2 NH2
NO2
NH O O
Sntesis de la Melatonina:
O O HO O O NH N H NH O O NH
NH N H O
Melatonina
O O
O O
+
Cl NO2 NH2
NH O
O2 N
O2 N
O NO2 NH2
+
7.
NO2
NH O O
OTROS AGENTES. Existen otras drogas que tambin son utilizadas para inducir el sueo. Los hipnticos no barbitricos y no benzodiacepnicos clsicos incluyen el hidrato de cloral, el etclorvinol, la glutetimida, el meprobamato, el paraldehdo, el etinamato, el etomidato, la metacualona y los antihistamnicos H1 que atraviesan la barrera hematoenceflica (pirilamina y difenhidramina). Estos frmacos comparten muchas de las propiedades de los hipnticos barbitricos, incluyendo la posibilidad de provocar accidentes graves en caso de sobredosis, la interferencia en el metabolismo de otros frmacos, el riesgo de dependencia fisiolgica y la aparicin de tolerancia al efecto hipntico.
41
W. Rivera M.
UATF
Bibliografa 1. Jie Jack Li. Contemporary Drug Synthesis. Wiley (2004) Publications 2. Jie Jack Li y Douglas S. Johnson. Modern Drug Synthesis. Wiley(2010) Publications 3. Daniel Lednicer. New Drug Discovery And Development, Wiley (2007) Publications 4. _______________. The Organic Chemistry of Drug Synthesis. V7. Wiley (2007), Publications 5. 6. ______________ . Strategies for Organic Drug Synthesis and Design, da ed. Wiley (2009) Publications 7. Pelayo Camps, Santiago Vazquez, Carmen Escolano. Fundamentos de sntesis de frmacos. Publicacin de la Universidad de Barcelona
8. Peter J. Harrington. Pharmaceutical Process Chemistry for Synthesis. (Rethinking the routes to scale-up) Wiley (2012) Publications. 9. R.S. Vardanyan and V.J. Houby. Synthesis of Essential Drugs. Elsevier (2006). Publications 10. Janine Cossy, Stellios Arseniyadis (Editores). Modern Tools for the Synthesis of Complex Bioactive Molecules. Wiley (2012) Publications.
Autor: Wilbert Rivera Muoz Potos o- Bolivia wllbrtrivera@gmail.com
42

Síntesis de Hipnóticos y Sedantes

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W. Rivera M.

Sntesis del Zaleplon e Indiplon 6. AGONISTAS RECEPTORES 40

Sntesis del Ramelteon y Melatonina 7. OTROS AGENTES Bibliografa. . 42

O Ph O OEt IGF Ph 1,3 diCO

Sntesis del fenobarbital:

KCN acetona calor

1) EtONa CN 2) Et2CO 3 Tolueno reflujo O

1) EtONa/EtOH 2) EtBr Ph O CN OEt

NH2 Ph O O 1) H3O /H2SO4 2) neutralizar

Ph O OEt Ph O OEt IGF Cl Ph C-C O EtO IGF NC

Sntesis del mefobarbital:

2) EtOH/H EtO H2N O NH2 CH 3Cl K2CO 3 Ph O O N NH

K2CO 3 C2H5Cl Ph O EtO O OEt

Sntesis del metohexital:

n BuO Na OnBu O OH O C-O Ph

O Ph N O N H O Febarbamato O OEt CH 3Br OCONH 2

Sntesis del febarbamato

OnBu OnBu K O CN Ph K2CO 3 O

IGF NH2 S N COOH

Sntesis del etomidato.

N O N O N O H etomidato H 2) H2O K2CO 3 O OH N H Na O

Estructura fundamental de las benzodiacepinas

Clasificacin de las benzodiacepinas

Eliminacin plasmtica intermedia: 20-40 h. Clonacepam (1967)

Eliminacin plasmtica corta: 5-20 h. Loracepam (1963)

Eliminacin plasmtica ultracorta: 1-1,5 h. Brotizolam (1978)

Sntesis de las benzodiacepinas

HCHO + HCN + NH 4Cl H2N NH2 N Ph Cl Ph Cl NH2 Cl NHCOOEt N COOEt

O O NH2 OH Cl Cl EtO EtO O CH 3COOEt

2 Cl2 AlCl3 Cl CON 3

1) CrO 3/H 2) NaN3

COOH CuO, K2CO 3 PhNH2 CON 3 Cl NH Cl calor COOH

Sntesis del Clobazam:

EtO COOEt EtO O

Otra alternativa de sntesis, puede responder al siguiente retroanlisis:

Sntesis del Diacepam:

COOEt NH2 H2N O COOEt

COOH NHCOCH 3 NH2 Br

Sntesis del Cloracepato:

1) HNO 3 H2SO4 2) Fe/HCl

COOH COOH c. malnico

COOH COOH H2N H N O COOEt EtOH H

COOEt COOEt H2N NH2 COOEt COOEt Cl N EtONa/EtOH

Cl O 2 eq Cl2 P4 Cl O OH O NH O Cl 1) NaBH4/BF3 Et2O 2) H3O NH O H2N

1) KOH EtOH 2) H3O

Sntesis del Pinacepam:

O O EtO S O P 2S 5 O O EtO HO OEt O O EtO O

Sntesis del Clotiacepam:

NEt 2 O N Cl OH OH O F O O N NEt 2 O F Cl NH O O COOH CH 3COOH O O O OH HN O

NEt 2 O NH NH2 NEt 2 Br O OH OH O

Sntesis del Fluracepam:

NEt 2 NEt 2 O OH NEt 2

NEt 2 O Cl 2 AlCl3 Cl NEt 2 Cl NH

Sntesis del Pracepam:

NH2 NH2 1) Ac2O NHCOCH 3 1) PhCOCl 2) H3O N Cl

Sntesis del Camacepam:

2) Cl 2/AlCl 3 Cl NHCH 3 N CH 3NH 2

Ac2O EtONa + N Cl O Ph OAc N H3O H N OH Cl Ph N CH 3I Cl Ph N

Sntesis del Flumacenil:

1) Ac2O 2) HNO 3/H2SO4 3) Fe/HCl 4) NaNO2/HCl

Sntesis del Medacepam:

W. Rivera M. Sntesis del Clonacepam:

1) HNO 3/H 2SO 4