Distrofias

Distrofias Musculares
• Las distrofias musculares son un
grupo de enfermedades
genéticamente determinadas que dan
lugar a una progresiva degeneración
del músculo esquelético.
 Distrofias Musculares
• La distrofina es una proteína de gran
tamaño (427 kDa) que se expresa en el
músculo liso y estriado, el corazón y el
cerebro. La distrofina está codificada por
un gen situado en el brazo corto del
cromosoma X La distrofina forma parte de
un complejo de varias proteínas
sarcolémicas y de glicoproteínas
 Clasificación de
Distrofias
• El complejo proteíco se dividen en tres
subcomplejos:
– Distroglicanos, Sintrofina y Sarcoglicanos

• El subcomplejo distroglicano está compuesto

por el a -distroglicano, asociado a la proteína de
la lámina basal merosina y el ß-distroglicano,
que se une al a -sarcoglicano y a la distrofina.
• Sintrofina se une al extremo C-terminal de la
distrofina

• Finalmente, el subcomplejo sarcoglicano está

compuesto por lo menos de 4 componentes
transmembrana: alfa-sarcoglicano, ß-
sarcoglicano, gama-sarcoglicano y delta-
sarcoglicano.
LIMB-GIRDLE MUSCULAR DYSTROPHY
(LGMD) SYNDROMES2
SYNDROMES
• LGMD: General features
– Limb girdle dystrophies:
• Dominant
– 1A: Myotilin; 5q31; Dysarthria
– 1B: Lamin A/C; 1q21; + Cardiac
– 1C: Caveolin-3; 3p25; Child onset
– 1D: 7q
– Dilated Cardiomyopathy (?1E): 6q23
1F: 7q32
– Ankle contractures & High CK
– Bethlem: Collagen VI; 21q22 & 2q37
– Central core: Ryanodine receptor (19q13)
– Cytoplasmic body: 2q24; 2q21 + Other
• MPD2: 5q31; ? Same locus as LGMD1A
• Emery-Dreifuss: Lamin A/C; 1q21
• Facioscapulohumeral: 4q35
• Myofibrillar (Desmin storage)
• Desmin: 2q35; AD or AR
• αB-crystallin: 11q22
• LGMD 1A: Myotilin; 5q31
• Congenital: SEPN1; 1p36
• Other
– Myotonic (DM): DMPK; 19q13
– Myotonic (DM2): ZNF9; 3q21
– Oculopharyngeal: PABP2; 14q11
– Paget disease + Myopathy: 9p13
– Spheroid body
• Limb girdle dystrophies:
– Recessive:
• 2A: Calpain-3 ;15q15
• 2B: Dysferlin; 2p12
• 2C: γ-Sarcoglycan; 13q12
• 2D: α-Sarcoglycan; 17q21
• 2E: β-Sarcoglycan; 4q12
• 2F: δ-Sarcoglycan; 5q33
• 2G: Telethonin; 17q11-12
• 2H: TRIM32; 9q31-q33
• 2I: FKRP; 19q13.3
• 2J: Titin; 2q31
• Merosin (Laminin α2)
• Absent: 6q2
• Reduced: 6q2
• Abnormal: LGMD 2I
• Caveolin-3 mutation (Gly55Ser)
•Limb girdle dystrophies: X-linked
•Barth: G4.5 (Tafazzins); Xp28
•Becker: Dystrophin; Xp21
•Duchenne: Dystrophin; Xp21
•Emery-Dreifuss: Emerin; Xq28
•McLeod Syndrome: XK; Xp21.1;
•Vacuolar
•Danon's disease: LAMP-2; Xq24
•Excessive Autophagy: Xq28
•Mental retardation & Cardiomyopathy
• Other inherited myopathies:
– Barnes's myopathy:
• Cardiac + Myopathy
– Cardiomyopathy-associated myopathy
– Cardiomyopathy (?LGMD1B)
– Dilated Cardiomyopathy: 6q2
– Congenital
 Myopathies: Late-onset
 Muscular dystrophies
 Cytoplasmic body myopathies
 Distal myopathies
 Excessive autophagy: Xq28
 Familial myasthenia gravis
 FSH dystrophy: 4q35
 Hereditary IBM syndromes
 IBM1: Dominant
 IBM2: GNE; 9p12;
• Recessive:
– IBM3: MyHC-IIa; 17p13; Dominant
– IBM + Paget disease: 9p13; Dominant
– Metabolic myopathies
– Glycogen
– Lipid
– Mitochondrial
– Myotonic dystrophy

• Other dystrophies:
– Respiratory failure
– Scapuloperoneal syndromes
– Skeletal + Myopathy
– Diaphyseal dysplasia: TGFB1; 19q13
– Epiphyseal dysplasia: COL9A3; 20q13
– Tubular aggregates
 Clasificación de las distrofias
musculares
Enfermedad Localización Producto
cromosómica del gen
Duchenne/Becker Xp21 Distrofina
LGMD 2A 15q15 Calpaína 3
LGMD 2B 2p13 Disferlina
LGMD 2C 13q12  -sarcoglicano
LGMD 2D 17q21  -sarcoglicano
LGMD 2E 4q12  -sarcoglicano
LGMD 2F 5q33-34  -sarcoglicano
LGMD 1A 5q22.3-31.3 ?
LGMD 1B 1q11-21 ?
LGMD1C 3p25 Caveolina 3
LGMD 1D 7q ?
Distrofia muscular 6q22-23 Merosina
congénita merosin-negativa
Distrofia de Emery-Dreyfus Xq28 Emerina
 Distrofias
• Las distrofias musculares son una ilustración de como el
descubrimiento de los genes implicados en las
enfermedades genéticas monofactoriales, y la
caracterización de sus mutaciones han cambiado la
clasificación clínicomorfológica clásica. Una misma
entidad clínica puede recubrir una variedad de genes
Limb girdle dystrophies: X-linked patológicos como es el
caso del conjunto de enfermedades musculares
abusivamente llamado "distrofias de cinturas" que
pueden ser debidas una anomalía que está o bien en el
gen da la calpaína 3, o bien en uno de los genes del
complejo sarcoglicano.
 Distrofias
• Por otro lado, la patología de un mismo gen puede
conducir a fenotipos diferentes, pareciendo provenir
de enfermedades diferentes como es el caso de las
mutaciones en el gen de la distrofina, o en el del
sarcoglicano, que pueden originar miopatías graves
o benignas, según el alelo . Por tanto, en ausencia
de estrictas correlaciones genotipo/fenotipo, la
nueva nosología molecular no podría sustituir
completamente la nosología clínica.
 Clasificación
• Distrofias Musculares:
– Cinturones
– Ligadas al cromosoma X
– Distrofia congenitas
– Distrofias miotonicas
•Otras:
– Miopatias congénitas
– Miopatias metabólicas
 Distrofias de Cinturones
• En general todas estas enfermedades afectan
proteínas estructurales de la célula muscular que
anclan el aparato contráctil al sarcolema de la
célula y éste con la matriz extracelular. El fallo
de este sistema provoca que la célula sea sensible
al estrés mecánico que se produce durante la
contracción muscular y ello provoque la ruptura
de la célula.
Distrofias de Cinturones
• La prevalencia es de 2/100.000
habitantes. Afecta tanto a hombres como
mujeres y la debilidad muscular se inicia
en las cinturas. La mayoría de los casos
son autosómicas recesivas o esporádicas,
aunque también hay descritas
autosómicas dominantes(LGMD1).
 Distrofia de Cinturones
• Distrofia Muscular de la Infancia
– Autosómica Recesiva 13q
– Clínica: Inicia entre los 12 y 13 años de edad.
– Debilidad: Inicia en la cintura pélvica y continua
en la escapular. Músculos abdominales, flexores
de cuello e intercostales, hipertrofia de gemelos y
cardiomiopatía.
– Laboratorio: CK elevada al inicio.
 Distrofias Ligadas al X
• Distrofia de Duchene
• Distrofia de Becker
• Emery Dreifuss
• Cardiomiopatia Dilatada
 Distrofia de Duchenne
• Frecuencia 1 por cada 5000
• Ligada al cromosoma Xp21
• Clínica: Debilidad cintura pélvica y escapular
pseudohipertofia de gemelos, bíceps
• Edad de inicio: Entre los 2 y 3 años de vida. Dejan de
caminar entre los 8 y 10 años.
• Discapacidad intelectual 30%
• Laboratorio CK aumentada
• Biopsia Muscular: Fibrosis endomicial, necrosis y
regeneración, núcleo central, desproporción de fibras.
 Distrofia de Becker
• Frecuencia 1 X20000
• Ligada al cromosoma Xp 21
• Debilidad de cintura pélvica
• Marcha hasta la 4ta década de la
vida
 Distrofia Muscular de
Emery-Dreifuss
• Patrón de herencia Xq28 recesiva.
• La enfermedad se inicia sobre los 4-5 años, hacia
los 10 marcha ánadina y marcada debilidad bíceps,
tríceps, tibial anterior y peroneos
• Contracturas en codos y tobillo.
• Las CK están aumentadas.
• Cardiomiopatía.
• Evolución lenta.
 Clasificación de Distrofias Musculares Congénitas (CMDs)
Enfermedad Cromosoma/Gene Patrón Hereditario
CMD de merosina
negativa merosina autosomal recesivo
(completa o parcial)
Merosina positiva (MP)
CMD pura
Enfermedad de
desconocido autosomal recesivo
columna rígida
SEPN1 autosomal recesivo
Enfermedad de
COL6A2 autosomal recesivo
Ullrich
ITGA7 autosomal recesivo
Deficiencia de
integrina alfa7
Trastornos de
migración neuronal
CMD de Fukuyama
(FCMD)
fukutina autosomal recesivo
Enfermedad de
cromosoma 1 autosomal recesivo
músculo-ojo-cerebro
 Distrofia Congénita
• Los niños con CMD de merosina negativa carecen de
toda o parte de la proteína muscular merosina
(también conocida como laminina alfa 2). El grado de
debilidad muscular puede variar desde severo (nunca
llegan a caminar) hasta leve (caminan entre los 2 y 3
años de edad) y depende de cuánta proteína merosina
está produciendo el niño.
• Evolución lenta o no progresiva
• Clínica contracturas dificultad para respirar y crisis
convulsivas, puede cursar con problemas de
aprendizaje.
 Distrofia Congénita
• Laboratorio
• CK aumentada de 1,000 a 8,000
• Biopsia Muscular: Presencia de necrosis y
regeneración, ausencia de la merosina,
tejido conjuntivo incrementado, variación
del tamaño de las fibras, predominio de
fibras tipo 1.
• En el grupo de Distrofia Muscular Congénita
Merosina Positiva, las biopsias musculares
muestran la presencia de merosina. Pero en
algunas formas de la enfermedad hacen falta otras
proteínas.
• CMD pura
• El cuadro clínico de la CMD pura es similar al de
la CMD de merosina negativa. La debilidad
muscular puede ser de leve a moderada y las
complicaciones pueden incluir contracturas de las
extremidades. El cerebro se presenta normal y la
inteligencia es normal.
 Distrofia Congénita
• Fukuyama (Enfermedad músculo cerebro)
– Cuadro Clínico: Succión débil, llanto débil,
facies sin expresión, hipotonía de moderada a
severa, debilidad proximal, crisis convulsivas,
discapacidad intelectual.
– Pueden presentar: luxación de cadera, pies
cavos, cifoescoliosis, tórax escabatum.
– Mueren a los 10 años.
 Distrofia Facio-Escapulo-
Peroneal (Landouzy Dejerine
1885)
• Autosomica dominante gen 4q 35
• Cuadro clínica: se inician los síntomas después
de los 20 años, aunque los pacientes refieren una
incapacidad para silbar..
• Atrofia importante de los músculos de la cara,
cintura escapular con los hombros colgados
flácidos, escapulas aladas, hiperlordosis lumbar,
pies péndulos
• Laboratorio CK normal o ligeramente aumentada
 Desordenes Miotonicos
• Se describe como una rigidez no
controlada temporal del músculo
voluntario, debida a una
hiperexcitabilidad de la superficie de la
fibra muscular.
Desordenes Miotonicos
• Distrofia Miotonica
• Miotonia Congénita
• Paramiotonia Congénita
• Parálisis Periódica Hipokalemica o
Normokalemica
• Miotonia Condrodistrofica
• Miotonia Adquirida
Distrofia Míotónica o Enfermedad de
Steinert
• Es una enfermedad transmitida de forma autosómica
dominante, por una expansión de tripletes localizada en
el cromosoma 19q13.2-q13.3 en un gen codificador de
una proteína kinasa.
• Puede presentarse en cualquier edad
• Los músculos más afectados son el elevador del párpado,
esternocleidomastoideo (apariencia cuello de cisne) la
debilidad en extremidades es mas distal que proximal
• Pueden cursar con discapacidad intelectual.
• Calvicie frontal, atrofia testicular, diabetes clínica
• Forma Neonatal de Distrofia
Miotonica:
– Afección de la madre en un 89%
– Clínica hipotonía con diplejía facial, dificultad
para la succión y deglución.pueden cursar con
discapacidad intelectual.
– No existe miotonia clínica ni electromiografica
– Laboratorio CK normal
 • Miotonia Congénita (Enfermedad de
Thomsen)

– Descrita por este médico danés en 1876 en su propia

familia. Es de herencia autosómica dominante ligada al
cromosoma 7q35.
– Los pacientes tienen miotonía, hipertrofia muscular. Se le
conoce como niños Hércules. Se quejan de cansancio
durante el ejercicio. Existe una forma recesiva de la
enfermedad denominada Enfermedad de Becker
– Laboratorio CK normal
– Electromiografía fenómeno miotonico
 Miopatias Congénitas

• Son miopatías que se inician en la

infancia y se caracterizan por
hipotonía
• El criterio de clasificación se basa
en la morfología de la biopsia
muscular.
 Miopatias Congénita
• Enfermedad de los cuerpos centrales
• Miopatia miotubular
• Desproporción congénita de fibras
• Miopatias mitocondrial
• Miopatia nemalinica
 Miopatias Congénitas
• Enfermedad de los cuerpos centrales.
– Se observan unos cuerpos cilíndricos en el centro de
las fibras musculares.
– Se asocia en muchos casos a hipertermia maligna, se
transmite A. Dominante. Cr. 19q 13.1, cerca del gen
codificador del receptor de Ryanodina (hipertermia
maligna).
– Hipotonía al nacimiento, debilidad proximal,
predominio en extremidades superiores, movimientos
oculares normales mínima paresia facial.
 Miopatia Nemalinica
• FORMA 1
– Se observan unos "bastoncillos" en las biopsias con
el tricrómico de Gomori
– Herencia dominante, Cr 1q 21-23. Codifica la
tropomiosina 3.
– Inicio los 5 y 15 años.
– Clínica Debilidad muscular de predominio distal y
piernas, lentamente progresiva lleva a la silla de
ruedas hacia los 40 años.
 Miopatia Nemalinica
• FORMA 2
– Herencia recesiva, Cr 2q21.2-22. Codifica la
nebulina.
– Inicio al nacimiento, asociado a dismorfias
(paladar ojival, malformaciones caja torácica
etc).
– Debilidad proximal con dificultades
respiratorias que con el tiempo mejoran.
 Clasificación de Distrofias Musculares Distales (DDs)

Enfermedad Cromosoma/Gene Patrón Hereditario

Miopatía distal de
cromosoma 2 dominante
Welander

Miopatía distal
cromosoma 2 dominante
finlandesa/Markesbery

Miopatía distal de Miyoshi disferlina recesivo o esporádico

Miopatía distal de Nonaka cromosoma 9 recesivo o esporádico

Miopatía distal de Gower cromosoma 14 dominante

Miositis hereditaria de
cuerpo de inclusión gene GNE recesivo
(HIBM)
Miositis hereditaria de
cuerpo de inclusión desconocido dominante
(HIBM)
Miopatía distal con
debilidad en las cuerdas cromosoma 5 dominante
 Distrofias Musculares
Distales
• Miopatia Distal de Welander:
– Autosomica dominante, caracterizan por presentar debilidad progresiva
en manos

• Miopatia Distal de Markesbery:

– Autosomica dominante, se inicia en los pies

• Miopatia Distal de Miyoshi:

– Autosomica Recesiva, compromete la parte posterior de la pierna

• Miopatia Distal de Nonaka:

– Autosomica Recesiva, compromete la parte anterior de la pierna

Se caracterizan por iniciar en la 2da. y 3ra. década de la vida

 Distrofias Musculares
• Protocolo de estudio:
– Historia Clínica completa.
– Estudios de Laboratorio.
– Estudios de Electromiografía
– Biopsia muscular.
– Resonancia Magnética.
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