Jornadas de Actualización de Neurología

22 de Junio 2013

Enfermedades Neuromusculares
Miopatías hereditarias en el
Uruguay de hoy

Dra. Rosario Gueçaimburú

 Miopatías hereditarias

•Distrofias musculares

•Miopatías congénitas

•Miopatías mitocondriales

•Canalopatías

•Errores innatos del metabolismo

 Proteinas de
membrana: patrón
distrófico

Fallo del
metabolismo de la Proteínas
fibra: miopatías de sostén:
metabólicas miopatías
 Algoritmo diagnóstico
• Anamnesis: edad de comienzo: clave para la
orientación del estudio molecular
• Características clínicas particulares: miotonía,
contracturas, pseudohipertrofia, manifestaciones
extramusculares, etc
• Antecedentes familiares y patrón de herencia
• Paraclínica: Enzimas musculares, EMG, RNM, estudios
bioquímicos y/o metabólicos, estudios enzimáticos,
biopsia muscular
• Estudios moleculares
 Tipos de herencia

• Mendeliana:
- autosómica dominante o recesiva
- Ligada al sexo
• No tradicional:
- Por expansión de tripletas
- mitocondrial
 Distrofias musculares
Distrofia muscular de Duchenne/Becker

Distrofia muscular facioescapulohumeral

Distrofia muscular de Emery-Dreifuss

Distrofia muscular de cinturas

Distrofias musculares congénitas con/sin alteraciones del SNC: Distrofia muscular congénita de
Fukuyama. Síndrome de Walker-Warburg. Enfermedad músculo-ojo-cerebro.
Distrofia muscular congénita : merosina – o merosina +

Distrofia muscular oculofaríngea

Distrofia miotónica de Steinert o DM tipo 1

Miopatia miotónica proximal
Miotonía congénita
Miotonía congénita de Thomsen
Miotonía congénita de Becker
Miotonía fluctuans
Paramiotonía congénita
Miotonía condrodistrófica de Schwatz-Jampel
 Distrofias musculares progresivas

• Enfermedades con distinto patrón de herencia, que

cursan con una degeneración progresiva de la
musculatura esquelética.

• En general causada por mutaciones en genes que

codifican proteínas del citoesqueleto:
– Sarcolema
– Distrofina (Responsable de la estabilidad de la
membrana)
– Complejo sarcoglicano (Permite el anclaje)
– Matriz extracelular (Merosina y emerina)
Distrofias
musculares
 Distrofinopatías
• Incluye un espectro de enfermedad muscular causada por
mutaciones del DMD, gen que codifica la distrofina.
• Las distrofinopatías se trasmiten como un rasgo recesivo ligado al X.
Las mujeres portadoras tienen: 50% riesgo de varones enfermos y 50%
de riesgo de mujeres portadoras.
• Los varones con Duchenne no se reproducen, los pacientes con
Becker, 100% de sus hijos varones serán sanos y 100% de sus hijas
mujeres será portadoras.

CPK elevada Distrofia muscular de Duchenne

Calambres musculares con mioglobuniria Distrofia muscular de Becker
Miopatía cuádriceps aislada DCM (DMD – associated dilated
cardiomyopathy)
 Genética de Duchenne/Becker
50 - 60% de los casos deleción de DMD
5 -10% de los casos son duplicaciones
25 - 35% son mutaciones puntuales
1/3 son mutaciones de novo
 Distrofia muscular facioescapulohumeral
• Autosómica dominante
(4q35)
• 95% de los casos causada
por la contracción de
D4Z4. Cada microsatétite
de repetidos D4Z4
contiene 2 homeoboxes:
DUX4
• La contracción de D4Z4
se asocia con una
apertura en la estructura
de la cromatina y pérdida
de represión de la
transcripción de DUX4.
 % of Individuals with Disease Name Populations with
Gene Symbol Locus 1
AR LGMD (Synonym) Founder Mutations
Distrofia Alpha-
sarcoglycanopathy None SGCA 17q21.33
muscular de la (LGMD2D)
Beta-
sarcoglycanopathy Amish SGCB 4q12
cinturas (LGMD) Up to 68% of
individuals with
(LGMD2E)

childhood onset and Gamma-

Autosómicas ~10% with adult
onset 2
sarcoglycanopathy North Africans;
(formerly SCARMD) Gypsies 4
SGCG 13q12.12

recesivas (LGMD2C) 3

Delta-
sarcoglycanopathy Brazilian 5 SGCD 5q33.3
(LGMD2F)

Amish, La Reunion
Calpainopathy
~10% 6 Island, Basque CAPN3 15q15.1
(LGMD2A)
(Spain), Turkish

Dysferlinopathy
~5% Libyan Jewish DYSF 2p13.2
(LGMD2B)
3% LGMD2G Italian (?) TCAP 17q12
Manitoba Hutterites
Unknown LGMD2H TRIM32 9q33.1
only
LGMD2I
6% 7 Unknown FKRP 19q13.32
(MDDGC5) 8
Unknown LGMD2J Finland TTN 2q31.2
LGMD2K
Unknown Turkish POMT1 9q34.13
(MDDGC1) 8
~25% in the UK Northern European 9,
LGMD2L 10 ANO5 11p14.3
population
LGMD2M
Unknown Unknown FKTN 9q31.2
(MDDGC4) 8
LGMD2N
Unknown Unknown POMT2 14q24.3
(MDDGC2) 8
LGMD2O
Unknown Unknown POMGNT1 1p34.1
(MDDGC3) 8
Unknown LGMD2Q Turkish PLEC 8q24.3
Distrofia muscular de la cinturas (LGMD) Autosómicas
dominantes

Gene Symbol Chromosomal

Disease Name
(Locus Name 1) Locus
LGMD1A
MYOT 5q31.2
(Myotilinopathy)
LGMD1B LMNA 1q22
LGMD1C
CAV3 3p25.3
(Caveolinopathy)
LGMD1D DES 2q35
LGMD1E DNAJB6 7q36.3
LGMD1F Unknown 7q32.1-q32.2
LGMD1G Unknown 4q21
LGMD1H Unknowm 3p25.1-p23
 Distrofia de las cinturas
• Término descriptivo
• Clínicamente difícil de diferenciar
• Existe la posibilidad de panel multigen
• Estudio molecular aún problemático:
‐ Muchos genes
‐ En la mayoría de los casos no se identifica el gen
‐ Pocos los hallazgos clínicos y paraclínicos que contribuyen a la
orientación molecular
‐ Falta de mutaciones comunes no permiten un tests de
screening adecuado
‐ El 50% de los pacientes no tendrán un diagnóstico molecular
aunque se logre la secuenciación completa de 20 genes
involucrados
 Distrofia muscular de Emery Dreifuss
• Mutaciones de 3 genes son pueden causar EDMD.
• Estos genes codifican proteínas localizadas en la
membrana nuclaer, el citoplasma o el nucleoplasma.
‐ EMD (mutaciones causan XL-EDMD) codifica la
emerina
‐ FHL1 (XL-EDMD) codifica FHL1
‐ LMNA (AD-EDMD y AR-EDMD) codifica las laminas A
yC
• Existe un 64% de pacientes con diagnóstico de EDMD
sin mutaciones en EMD, FHL1, o LMNA, suguiriendo
que estos individuos fueroso mal disgnosticados o que
hay otro gen involucrado aún no identificado
 Distrofias Congénitas

DC s/merosina 6q2 laminina  2

DC Fukuyama 9q3 fukutina
Deficiencia de  7 integrina 12q integrina  7
DC/síndrome de espina rígida 1p3 ?
DC/hipertrofia muscular 1q4 ?
DC/hipertrofia muscular 2 19q KPRP
Enfermedad de Ullrich 21q colágeno 6

Autosómicas recesivas
Miopatías congénitas con peculiaridades estructurales

Enfermedad Herencia Producto del gen

Enfermedad del core Autosómica Receptor de

central. dominante (19q) rianodina
Miopatía nemalínica Autosómica α-tropomiosina
dominante (1q21-23)

Miopatía Autosómica Desconocido

centronuclear dominante
Miopatía miotubular Recesiva ligada al Miotubulina
asociada al cromosoma X (Xq18)
cromosoma X
 Miopatías metabólicas hereditarias
• Glucogenosis de tipo II (POMPE)
• Déficit maltasa ácida (alfa glucosidasa ácida)
• Autosómico recesivo (17q25.2)
• Puede ser indistinguible de la LGMD, escápula alada
o CPK elevada
• Tests de screening sencillo con determinación de
actividad enzimática en papel de filtro
• TRE
• Miopatías mitocondriales
• Grupo heterogéneo
• Anormalidades en el número, tamaño o
estructura de la mitocondria (25 tipos)
• Puede asociarse con oftalmoplegia
• Encéfalo – miopatías
• Herencia materna
 Distrofia Miotónica: Genética

• Herencia dominante no mendelina con expresión

variable, penetrancia incompleta y anticipación.
• Expansión de la tripleta CTG inestable, localizada en el
extremo 3’ no traducido del gen DMPK y en la región
promotora del gen SIX5 en 19q13.3
• Inestabilidad meiótica y somática.
• Individuos normales: 5-38 repeticiones CTG
• Pacientes con DM: 50-1000 o más repeticiones
 Distrofia miotónica tipo 1
La mutación responsable de la DM1 es una expansión inestable de
los repetidos CTG en la región 3’ no traducida del gen DMPK
localizado en la banda 13.3 del brazo largo del cromosoma 19. El
número de repetidos es altamente polimórfico en la población.
(CTG)n >1000, forma congénita
80< (CTG)n <1000, forma clásica

35< (CTG)n <50 (premutación)

5< (CTG)n <35 normal

Cromosoma 19
5’ 3’
(CTG)n
Gen DMPK
3’ UTR
ANTICIPACIÓN
 Inestabilidad de la mutación
•Está directamente relacionada con el
tamaño de la amplificación:
- repeticiones en el ámbito normal son
polimorfismos estables.
- si sobrepasan el tamaño umbral de ~
40 (DM) se vuelven inestables.

•Es más probable que ocurran

expansiones, aunque también se ha
descrito la ocurrencia de contracciones.
•Existe correlación negativa entre edad
Harper,P.S. In: Genetic Inatabilities and
Heredetary Neurological Disorders,
p.122,1998

de expresión y tamaño de la
amplificación.
 Dificultades diagnósticas:
Heterogeneidad Genética

FENOTIPOS GENOTIPOS
distintos diferentes

igual genotipo fenotipo similar

 Posibilidades y utilidad de los estudios moleculares

• Si está identificado el gen puede realizarse el estudio

• Hay que conocer sensibilidad de cada técnica para valorar
indicación
• Equidad en el uso de la información genética
• Privacidad y confidencialidad
• Impacto psicológico y estigmatización
• Asesoramiento, decisiones reproductivas
• Educación, tratamiento, etc
• Regirse siempre por principios de bioética
Muchas gracias