HETEROCICLOS

SÍNTESIS DE HETEROCICLOS
Departamento de Química Orgánica

Síntesis de Heterociclos
Hexagonales
Síntesis de Piridinas
1,5-DICARBONILO + NH3
+ :NH3
(o AMINA) N O O
H H H H
H H H H H H H H
H+ H+ -OH-
HO ..
O O O HO N OH N+ OH
NH
.. 2
H H
:NH3
-H+
H H H
H H
[O] -H+ -OH-
-H2 ..
N N N+ N OH
H H H
Piridina Dihidropiridina
Retrosíntesis de Piridinas
H H H H
H H H
IGF IGF <>
N N N - + ..
OH
.. N O N O
H H H2
H H
IGF
H H
H H H H H
<> H H
+ O O +
1,5-Dicarbonilo +O O ..
H HO
.. N O
H2
- :NH3 <> -
NH2
Amoníaco
Se puede evitar el paso de la oxidación usando hidroxilamina; así, por pérdida de

agua se obtiene la piridina. Ejemplo:
Me
Me
N
H
+
Me O O
+ -
Me N O O
C O
H2
H
Me
Me H NH3
N+
170ºC HNO3
+
- Me
Me O O O O
NH
NH2-OH
2OH 60%
H H
- H2O
80%
Me N Me N
OH
SÍNTESIS DE HANTZSCH
3
O R
3
O O H R
3
O O H R O
R
1 1
R IGF R
1 1
R
1
R O 1
R
2 2 2 2 2 2
R N R R N R R O O R
H NH3
 Se obtienen piridinas simétricas por oxidación de las dihidropiridinas

correspondientes
 El mecanismo que conduce a la dihidropiridina no se conoce con

seguridad, parecen estar implicadas las siguientes etapas:
- condensación aldólica entre el 1,3-dicarbonilo y el aldehído
- adición de Michael
- ciclación
 Dos posibles variantes mecanísticas

Adición de Michael del enolato del 1,3-dicarbonilo para dar lugar

al 1,5-dicarbonilo que por reacción con NH3 conduce a la dihidropiridina
3 3
O O H
3
R O H R O R
H
1 1 1 1
R H :B R O R OH :B R H
H
+
2 2 - BH 2 2
R O R O R O R O
O 3
O O H R3 O O H R3 O
R
1 1 1 1
1 1 R R BH
+ R R
R H R
2 2 2 2
2 - 2 R - R R R
R O O R O O O O
:NH3
3
O H R O
1 1
R R
2 2
R N R
H
R'' R'' H R'' H Amoníaco

R' H H
R' R' R'
IGF ..... R' R' -
:NH3
R N R R N R R R
O O
H
R'' H R'' H R'' R'' H

H H H H R'
OH R' +
R' R' IGF R' - -
- + OH
.. H <> R' <>
R R R R R R
O +
<>
O O O O O
R'' + H 1,3-Dicarbonilo
R' O
- Aldehído
R +
O
1,3-Dicarbonilo
Ejemplos:
O O CH3 O O CH3 O
H3C CH3 NH3 H3C CH3 NaNO H3C CH3

2 + 2
4 días AcOH
H3C O O H H3C N CH3 t.a.
H3C N CH3
t.a.
pH=8.5 H
83%
Dos dihidropiridinas antagonistas del Ca2+:
Cl
Cl NO2
EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et
H3C N CH3 H3C N CH3

H H
Felodipino Nifedipino
Adición de Michael de la enaminocetona, generada por reacción

entre el 1,3-dicarbonilo y el NH3 , conduce a la dihidropiridina
O 3
O O H R3 O O H R3 O
R
1 1 1 1
1 1 R R R R
R H R H
2 2 2 2
2 .. 2 R R R R
R O H2N R OH N O N
H H
NH3
O O 3
O
H R
H
1
R 1
R R
1
2
O R R
2
N
2
R
3
O H R O HO H
1 1
R R
2 2
R N R
H
R'' R'' H R'' H R'' H
R' H
R' R' R' R' R' H H
IGF IGF R' R'
..
R N R R N R R N OH R - + R
R N O
H H H H
<>
R'' H R'' H R'' H
H H H H H H
R' + R' R'
- R' R' R'
R R R R R R
NH O N O N O
H H2
R''
<>
R' R' R' R' R'' R'

H IGF H
R H O R
R R R O O
NH2 NH
H2N OH
..
Aldehído
R' 1,3-Dicarbonilo
.... :NH3
1,3-Dicarbonilo R Amoníaco
O
Se pueden obtener dihidropiridinas asimétricas generando por separado la enamina

y el sustrato de Michael. Ejemplo:
NO2 NO2
O O O O
EtO H O(CH2)2OEt EtO O(CH2)2OEt

+ 110ºC
(EtO)2HC NH2 O CH3 (EtO)2HC N CH3
H
NH3
53%
NO2 O
O
O(CH2)2OEt
EtO +
(EtO)2HC O O CH3
O H
1,3-DIELECTRÓFILO + 1,3-DINUCLEÓFILO
1 1
R O R O
2 + - 2
R R
+
+
R
1
N R
1
-N
Combinaciones de reactivos:
1 1
R O R O
2 2 2 2
O R (OR ) O R (OR )
1
C
R O H2N H2N
N
1,3-dicarbonilo + 3-aminoenona -cetonitrilo + 3-aminoenona
3-aminoacrilato 3-aminoacrilato
1
R
CN
O
1
R O H2N O
1,3-dicarbonilo + cianoacetamida
.. +
O OH O OH O O
O
R IGF R - R
H H <> R
N N N N
IGF
O O
+ O
H O H O H O
R R
+ R + -N
O <> OH N
HN HO
..
1,3-Dicarbonilo
O
-
R
-
H2N
3-Aminoenona ó 3-aminoacrilato
1,3-DICARBONILO + ENAMINA
(3-aminoenona o 3-aminoacrilato)
 El mecanismo no se conoce con seguridad, una posibilidad es:
O OH O OH O OH O
H H
H H
O R H+ R R R
H H+ H+
.. ..
O :N N N
O N O
H2 H H2 HO H
imina enamina
-OH-
O O O O
H
R -H+ R -OH- R -H+ R
..
N N+ N N+
H HO H HO H
 Esta es la síntesis más versátil: permite el acceso a piridinas no simétricas a

partir de precursores relativamente sencillos
 El 1,3-dicarbonilo más sencillo, el propanodial (malonaldehído) es demasiado

inestable pero se genera a partir de su presursor, el dietilacetal-enoléter:
CO2Et
OEt O
C CO2Et
 H H2N Me
C
EtO OEt H O N Me
30%
1,3-DICARBONILO + CIANOACETAMIDA
 Se obtienen 3-CIANO-2-PIRIDONAS, es la síntesis de Guareschi:
R
R OH R OH R
CN CN H
B-
O CN
- HB H+
CN
R O R .. -OH- ..
H2N O O R R
O N N O N O
H2 HO H HO H
R B- H-B
-H2O
CN
- O
R B- R
R O H2N O CN H CN
-H+
R N O R N+ O
H H
N H
O NH N
CN
O (morfolina) CN
+
H O H2N O
N O 70%
H
H2SO4(90%)
100ºC
N N O
NH2 Br2, NaOH C
NH2
AMRINONA N O N O
cardiotónico H H
60% 86%
-CETONITRILO + ENAMINA
(3-aminoenona o 3-aminoacrilato)
 Se obtienen 2-AMINOPIRIDINAS:
R O R OH O
R OH O
H H H
O R' R' R'
H
C .. C C ..
N N N N
H2 N H N H2
imina enamina
R O R O R OH O R OH O
H
R' R' R' R'
..
H2N N H2N N+ H2N N HN N
H H H
enamina imina
Cuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de reactividad

se obtiene mayoritariamente una de las dos posibles piridinas o piridonas, la que se
forma por reacción entre el C=O más reactivo y la cianoacetamida (o la 3-amino-
enona o el 3-aminoacrilato)
Me O
C + H C
Me O
OEt
- +
CH3O Na CH3OH
Aldehído más
reactivo que cetona
- +
O Na O
H CN CN CN
H -
Me O H2N O Me O H2N O Me N O
H
60%
Cuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de reactividad

se obtiene mayoritariamente una de las dos posibles piridinas o piridonas, la que se
forma por reacción entre el C=O más reactivo y la cianoacetamida (o la 3-amino-
enona o el 3-aminoacrilato)
Me O OEt
C +
Me O
EtO O
- + El C=O más reactivo

EtO Na EtOH es el que se encuentra
junto al CO2Et
- +
O Na O CO2Et
H CN CN K2CO3 CN
CO2Et CO2Et -
Me2CO 84%
Me O H2N O Me O H2N O
 Me N
H
O
Un método de preparación de la PIRIDOXINA (vitamina B 6) construye el anillo de piridona

por síntesis de Guareschi:
CH2OEt CH2OEt
H CN N CN
O H
EtOH,  81%
Me O H2N O Me N O
H
HNO
OºC Ac O3
2
CH2OEt CH2OEt CH2OEt

POCl
NaNO2 H2N H2 O2N CN PCl 3 O2N CN
NH2 5
HCl Pd / Pt 150ºC
90ºC Me N H AcOH Me N Cl Me N O
H
HBr(48%)
CH2OH 40% 32%
HO
AgCl OH
H2O
Me N
PIRIDOXINA
Vitamina B6
CICLOADICIONES
Reacciones de adición electrocíclicas y eliminación de una molécula
pequeña conducen a piridinas.
Ejemplos de adición de dienófilos al oxazol:
CN
CN CN
H HO HO
AcOH(ac.) -HCN
O 95ºC O H
Me N
N Me N Me N
Me
COOH
COOH HOOC H
COOH
Me H HO Me
O -H2O
Me O Me
N Me N
Me N Me N
Me
Síntesis de Quinolinas
1,3-DINUCLEÓFILO + 1,3-DIELECTRÓFILO
4
R
4
3
R R
- + R
3
2
+
N R N - + 2
R
 Combes
 Conrad-Limpach-Knorr
 Skraup
1,4- + 1,2- ELECTRÓFILO-NUCLEÓFILO

4 4
R R
3 3
R R
+ -
+
+
N-
2 2
N R R
 Friedländer
Retrosíntesis de Quinolinas
 Combes
 Conrad-Limpach-Knorr (Quinolonas)
.. +
HO HO O
H H H
IGF - <>
N N N N
IGF
O O
H H
- ..
N + N OH
OH
<>
H
<>
O
- H
+
-
Anilina NH2
+ O 1,3-Dicarbonilo
SÍNTESIS DE COMBES
La condensación de un 1,3-DICARBONILO con una ARILAMINA
conduce a una -AMINOENONA que posteriormente cicla en medio
ácido concentrado a la correspondiente QUINOLINA
MeO Me MeO Me MeO Me
O  O H2SO4 c.c.
.. 95ºC
NH2 O Me N Me N Me
H
MeO 1,3-Dicarbonilo MeO MeO
-Aminoenona
Arilamina
- H2O
MeO Me MeO Me OH
+ +
HO -H
..
N Me N Me
H
MeO MeO H
El paso de ciclación es una SE aromática seguido de una pérdida de agua

SÍNTESIS DE CONRAD-LIMPACH-KNORR
Utiliza un -CETOÉSTER como 1,3-dicarbonilo y como 1,3-dinucleófilo
una ARILAMINA y origina QUINOLONAS
A bajas temperaturas, se obtiene el producto de control cinético, el
-aminoacrilato, por reacción entre el -NH2 y el carbonilo cetónico (el
más reactivo). Su ciclación a alta temperatura conduce a la 4-quinolona:
OEt OEt O
t. amb.
O 5 días O 250ºC
.. - H2O .. - EtOH
NH2 O Me N Me
Me 70%
H N
H
-Aminoacrilato
A altas temperaturas, se forma, el producto de control termodinámico,
la amida (más estable) que por calefacción conduce a la 2-quinolona:
Me Me Me
O 140ºC O 250ºC
.. - EtOH .. - H2O
NH2 O OEt N O N O 50%
H H
Amida
 Skraup
.. +
HO HO O
H H H
IGF -
<>
N N N N
H H H H H H H H
IGF IGF
O
H
N N- +
<>
H H
<>
O
-
+
-
NH2
Anilina + H
Carbonilo
-no saturado
SÍNTESIS DE SKRAUP
Por calefacción de anilina, glicerina, ácido sulfúrico concentrado y un
oxidante suave como el nitrobenceno se obtiene la QUINOLINA
 La glicerina se deshidrata y genera “in situ” ACROLEINA (1,3-dielectrófilo):
H
+
H - H2O
HO-CH2-CH-CH2-OH HO-CH2-CH-CH2-OH HO-CH2-CH-C-OH
+
OH OH2 H
+
+ -H
+
+ H
H2O-CH2-CH2-CHO HO-CH2-CH2-CHO HO-CH2-CH=CH-OH
- H2O
H +
-H
+ CH2-C-CHO CH2=CH-CHO
H
 Entre la anilina y la acroleina se produce una adición de Michael, catalizada por el

ácido, que conduce la 1,2-DIHIDROQUINOLINA:
H
+ H H
HO t. amb.
5 días HO O
.. - H2O +
+
NH2 NH2 NH2
H H OH H OH
H
+ + +
HO -H H
..
N NH N
H + H
+
H OH2
H
+
H -H
..
N NH N
H + H
 Finalmente, la 1,2-dihidroisoquinolina se oxida a QUINOLINA con el nitrobenceno:
Ph-NO2
85%
N N
H
 El uso de compuestos carbonílicos sustituidos pone de manifiesto que la reacción

transcurre por el mecanismo anterior (adición de la anilina al C  de la acroleina) y
no por adición al carbonilo:
Me Me Me
Me Me Me
O ZnCl2 /FeCl3 O [O]
EtOH /
NH2 N N
H
65%
 La reacción de Skraup es, a veces, muy vigorosa por lo que hay que controlar
cuidadosamente la temperatura. Se logran mejores rendimientos y un mayor
control de la reacción preparando en primer lugar el aducto de Michael y/o
utilizando otros oxidantes.
MeO MeO
Glicerina
76%
NH2 As2O3 *
N
H2SO4 c.c.
NO2 100-120ºC NO2 *Oxidante suave
Este procedimiento no se puede utilizar cuando existan sustituyentes

sensibles a los medios ácidos, pero dejando aparte esta limitación,
es el mejor método para preparar quinolinas no sustituidas
en el anillo heteroaromático
 Las anilinas sustituidas en meta-, pueden dar lugar a quinolinas sustituidas en 5- y

en 7-:
+
R NH2 R N R N
Los sustituyentes electrodonadores dirigen la ciclación mayoritariamente a la

posición para- dando lugar al isómero sustituido en la posición 7- y los que son
electroatractores conducen mayoritariamente a la quinolina 5-sustituida.
 Friedländer
.. +
HO HO O
H H
-
IGF <>
N N N N
H
IGF O
H
H
O
..
<> -
NH
+
OH N OH
<>
+ H
O -
- +
orto-Acilanilina NH2 O Carbonilo enolizable
SÍNTESIS DE FRIEDLÄNDER
Se utiliza una orto-ACILANILINA como 1,4-electrófilo-nucleófilo y un
CARBONILO ENOLIZABLE como 1,2-electrófilo-nucleófilo
La orientación en la condensación y por tanto en el cierre del anillo depende
de las condiciones utilizadas
 En medio básico a bajas temperaturas (control cinético) la reacción transcurre
más rápidamente por el enolato menos impedido estéricamente:
O Ph
Ph CH3 KOH ac.

+ 71%
EtOH / 0ºC
NH2 O CH2-CH3 N Et
H más ácidos
-
CH2 CH2 - CH3 B
- CH3 CH3
B
O CH2-CH3 O CH2-CH3 O CH2-CH3 O CH-CH3 O CH-CH3

- - -
ENOLATO MENOS IMPEDIDO
O Ph O - Ph OH
Ph HB
CH2
..
NH2 N O Et N O Et
O Et H2 H2
-
Ph OH Ph OH Ph
H -
B
OH
N Et N Et N Et
H
-
B
 En medio ácido a altas temperaturas (control termodinámico) la reacción tiene

lugar a través del enol más estable:
O Ph
Me
Ph CH3 H2SO4 c.c. (cat.) base
+
AcOH / calor 88%
NH2 O CH2-CH3 N Me
CH3 +
CH3 +
CH3
H H
HO CH3 O CH3 HO CH2
ENOL MÁS SUSTITUIDO

(más estable)
+
OH Ph OH Ph OH
Me Me
Ph CH3
.. + + OH
NH2 .. N O Me N Me
HO CH3 H2 H H2
..
Ph OH Ph OH Ph OH
Me Me
Me + +
-H2O -H H
+ H
.. OH2 ..
N +N Me N Me
H Me H H
+
Ph OH2 Ph Ph
Me Me Me
-H2O base
..
N Me N+ Me N Me
H H
Síntesis de Isoquinolinas
- H
 Pomeranz-Fritsch -
N + +
O +
H
R
+
- O
<>
N N N
R R R - H
+
+ O
+
R
N -
 Bischler-Napieralski
 Pictet-Gams
+
IGF IGF
N N NH NH
+
- - R
R R R
 Pictet-Spengler
Retrosíntesis de Isoquinolinas
 Pomeranz-Fritsch
.. +
OH OH O O
H H H H
- <> IGF
N N N R=H NH
R R R H OH
..
IGF
O
+
OH H
N
H - NH
<>
R
<>
- O
O H
Aldehído aromático + H +
H - NH2
-Aminoaldehído
SÍNTESIS DE POMERANZ-FRITSH
La síntesis de la ISOQUINOLINA por este procedimiento
tiene lugar en dos pasos
 En primer lugar, se condensa el BENZALDEHÍDO (1,3-electrófilo-nucleófilo) con

el DIETILACETAL DEL AMINOACETALDEHÍDO (1,3-electrófilo-nucleófilo,
comercial) para formar una ALDIMINA aislable:
OEt OEt
EtO OEt
EtO - H2O EtO
O
.. 100ºC N N
N H
H H2 H OH
Aldimina
Los rendimientos de este primer paso son altos en condiciones suaves

 A continuación, la aldimina cicla con ácido fuerte a una IMINA que por eliminación
de etanol conduce a ISOQUINOLINA
EtO OEt +H
OEt OEt
EtO
+
H2SO4 c.c. - EtOH H
N 100ºC N N
H Imina
+ OEt
H
+
H -H -EtOH
N N 45%
Un proceso competitivo que reduce el rendimiento del proceso es la hidrólisis de la imina
 Este segundo paso es una SEAr y esto explica el hecho de que la reacción vaya
mejor con sustituyentes electrodonadores y peor con electroatractores, a pesar de
ello es el mejor procedimiento para obtener isoquinolinas con R electroatractores en
el anillo carboaromático:
EtO OEt
EtO OEt
H2SO4 c.c.
O 30%
95ºC N P2O5 / 160ºC N
N
Br H H2
Br Br
89%
 Los grupos electrodonadores en posición m- respecto al grupo formilo son los
que más aceleran la reacción (deslocalizan carga en las dos posiciones orto- al –CHO)
dirigiendo la ciclación a la posición p- con respecto a ellos dando lugar a isoquinolinas
7-sustituidas:
Posición
Posición reactiva
O N
impedida R R
H R = electrodonador
Este método de síntesis no permite acceder fácilmente a isoquinolinas

sustituidas en C-1 pues el primer paso implicaría formar una cetenimina a
partir del dietilacetal del aminoacetaldehído y una cetona, y este proceso no
está favorecido (el C=O cetónico es menos E + y está más impedido)
 Pomeranz-Fritsch (variante para R  H en C-1)

.. +
OH OH O O
H H H
- <>
N N N N
R R R H R
IGF RH IGF
O
..
OH
N N
H
R R H
- O O
-
<>
N
- +
NH2 O OH
H + + H
R H H R H
Bencilamina Glioxal
 Se pueden preparar isoquinolinas sustituidas en C-1 con una variante que

utiliza una BENCILAMINA adecuadamente sustituida como 1,4-dinucleófilo
y el DIETILACETAL DEL GLIOXAL como 1,2-dielectrófilo:
EtO OEt EtO OEt
EtO OEt OH
140ºC H - H2O H2SO4(72%)
..
NH2 N N 10ºC
MeO O H MeO H MeO
Me Me Imina Me 75%
H H
+ OEt OEt + OEt
EtO
+ + +
- EtOH - H H - H - EtOH
N N N N
MeO MeO MeO MeO
Me Me H Me 50% Me
Ni el método de Pomeranz-Fritsch ni su variante, permiten preparar isoquinolinas

sustituidas en C-3 ni en C-4, es decir, que estos no son métodos útiles para
sintetizar isoquinolinas con sustituyentes en el anillo heteroaromático
 Bischler-Napieralski
IGF <>
N NH - NH NH
R OH R OH R O
R .. +
IGF
IGF
+ O
N
NH
- R
<>
<>
R
Cl
+ O
- NH2
- R
Fenetilamina
Cloruro de ácido
SÍNTESIS DE BISCHLER-NAPIERALSKI
Este procedimiento implica la reacción de una FENETILAMINA
(1,5-dinucleófilo) con un CLORURO O UN ANHIDRIDO DE ÁCIDO
(electrófilo) para formar una AMIDA cuya ciclación con
pérdida de agua conduce a una 3,4-DIHIDROISOQUINOLINA
que se puede deshidrogenar (oxidarse) a la ISOQUINOLINA
correspondiente con paladio, azufre o disulfuro de difenilo
CH3COCl P4O10 Pd / C
NH2 O N Tetralina N 190ºC N
H
CH3 CH3 CH3
95% 83% 93%
Los agentes de ciclación más comúnmente utilizados son:

P2O5 (pentóxido de fósforo)
POCl3 (oxicloruro de fósforo) y
SOCl2 (cloruro de tionilo)
El paso de ciclación es una SEAr y por tanto se verá favorecido por sustituyentes
electrodonadores en el anillo aromático de la fenetilamina . Las fenetilaminas m- sustituidas
conducen exclusivamente a isoquinolinas sustituidas en C-6 pues la ciclación ocurre en p-
del grupo activante: Posición más
impedida
MeO MeO
POCl3
O N 100ºC N
H
Ph
88%
Ph
SÍNTESIS DE PICTET-GAMS
Es una modificación de la síntesis de Bischler-Napieralski, se utilizan
FENETILAMINAS potencialmente insaturadas obteniéndose así el HETEROCICLO
totalmente AROMÁTICO y siendo, por tanto, innecesario el paso de oxidación:
OH OH
CH3O CH3 CH3O CH3 CH3O CH3
CH3COCl POCl3
NH2 O N CHCl3 N
CH3O CH3O H CH3O
CH3 77% CH3
 Pictet-Spengler
<> IGF
NH - NH N NH
+
R
R H R H R H H OH
..
R R
<> +
+ O OH
- NH2 NH
-
- H H
Fenetilamina Aldehído
SÍNTESIS DE PICTET-SPENGLER
Las FENETILAMINAS también pueden reaccionar con ALDEHÍDOS
fácilmente y con buenos rendimientos dando ALDIMINAS que pueden
ciclar en medio ácido a 1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLINAS
CH3O O CH3O CH3O

H2O - H2O
H C
NH
.. 2 N N
H H
OH H
.. +
CH3O
.. CH3O CH3O
HCl (20%)
+
NH NH NH
H
H H 80%
 De nuevo la ciclación es una SEAr y se verá favorecida por sustituyentes

electrodonadores
 La ciclación precisa de sustituyentes activantes colocados adecuadamente, es

decir, activando las posiciones orto- al grupo aminoetilo
 El cierre del anillo siempre sucede en para- respecto al grupo activante
 Cuando el anillo aromático está muy activado con sustituyentes hidroxílicos, el

cierre del anillo se produce en condiciones muy suaves (“fisiológicas”):
CHO HO
HO pH 6-7
NH2
+ t. amb. HO
NH
HO
O
O
84% O
O
Síntesis de Diazinas
Síntesis de Diazinas: Piridazinas
+ <>
N - O
N + N NH2
O
-N H2N
El método más común de síntesis de PIRIDAZINAS consiste en la

reacción de un 1,4-DICARBONILO con HIDRAZINA y el
tratamiento con un oxidante para completar la aromatización
R
R R R
O .. [O]
H
+ 2N-NH 2
O N N N
R O R N R N
:NH2
R
La reacción se lleva a cabo en un disolvente prótico con la catálisis básica de la

hidrazina
Retrosíntesis de Piridazinas
.. +
OH OH O
R R R
IGF IGF R <> R
- NH2
N N NH NH
R N R N R N R N R N
IGF
O
+ R R
- <>
.. R
+ - NH2 - NH2 HO
O H2N O HN NH2
R' O R' OH R N
+ H
1,4-Dicarbonilo Hidrazina
 Este procedimiento es muy útil para preparar 3-piridazinonas a partir
de 4-cetoésteres:
O OEt O
CH3 Br Base H2N-NH2
+ OEt O NH
H3C O H3C O H3C N
Br2 / AcOH
+
HO
- NEt3 Br
H Br Br
O O Et3N: O O
90% H H
Ag2O/H2O
NH NH NH NH
H3C N H3C N H3C N H3C N
 Por reacción del anhídrido maléico, como 1,4-dicarbonilo, con hidrazina se obtiene
directamente la hidroxipiridazinona que se transforma facilmente en piridazina:
O OH Cl
H2N-NH2 N POCl3 N H2 / Pd-C N

O
NH  N NH3 ac. N
CH3OH
O O Cl
85% 87% 67%
Las piridazinas también se pueden obtener por CILCLOADICIÓN de

una 1,2,4,5-TETRAZINA CON UN ALQUINO (o su equivalente)
El producto de cicloadición pierde N2 y conduce a la correspondiente piridazina
 Sustituyentes electroatractores en la tetrazina favorecen el proceso y el alquino
puede tener sustituyentes muy diversos:
C
N
N C -N2
N
N
N N N
N N N
 La adición de enolatos de cetonas o de aldehídos a las 1,2,4,5-tetrazinas, aunque

no es un proceso concertado, transcurre por un intermedio similar:
Me O Me O -
KOH
C C
H THF H
t.a. O Me
Me Me H
N Ph Ph
N H HO Ph - N2
N Ph
N N N - H2O N
Ph N - N Ph N
N N
Ph N Ph N 81%
Síntesis de Diazinas: Pirimidinas
+
N - N O NH2
<>
N +
- N O HN
Las síntesis más generales de SISTEMAS CON UN ANILLO DE

PIRIMIDINA suponen la combinación de un 1,3-DICARBONILO
con un FRAGMENTO N-C-N
R
R OH R OH R
NH H H
O N N N
.. R R
R O H2N R' ..
O R N R' HO N R' HO N R'
H
H
R
R N R'
Retrosíntesis de Pirimidinas
..
OH
N IGF N N <> N IGF H N
N N +O - O O
HO
.. N N N
H H H H2 H2
+
OH
+
O
-
H HN H -N
+ H2N
O O N
- H2
1,3-Dicarbonilo N-C-N
AMIDINA
El fragmento N-C-N UREA
puede ser según la sustitución que se quiera en el C-2
TIOUREA
GUANIDINA
R R R R
O NH NH2
N O
+ + NH
R O H2N R' H2N O
R N R' R O R N O
Amidina Pirimidina Urea 2-Pirimidona
R R R R
O NH2 NH2
N O
+ +
NH
R O H2N NH H2N S
R N NH2 R O R N S
Guanidina 2-Aminopirimidina Tiourea 2-Pirimidotiona
 El 1,3-dicarbonilo puede obtenerse por condensación de Claisen, también puede ser

generado “in situ” como por ejemplo el ácido formilacético calentando el ácido málico:
OH OH NH2 O
O - H O, - CO O H2N O NH
2
Ácido málico
O H2SO4c.c. 55%
HO H O N O
Ácido formilacético H
OH
 Otro ejemplo: CH(OMe)2 NH2
HCl NH
+ 66%
H2N S EtOH
CH(OMe)2
 N S
CHO
CHO
Las amidinas se obtienen por tratamiento de los nitrilos con amoníco en presencia
de un catalizador ácido:
+ NH :NH3 NH
H + :NH3
R C N R C NH R C R C
NH3 NH2
+
 Un nitrilo también puede servir como equivalente de un carbonilo:

OEt
O
O NH
MeONa / MeOH NH
C + 87%
H2N CH3 
N H2N N CH3
 Otro ejemplo: OEt OH

+ -
O NH2 Cl EtONa / EtOH N
+ t.a. 80%
EtO O H2N H O N
H
Las pirimidinas también se pueden obtener por CICLOADICIÓN entre

una 1,3,5-TRIAZINA y un ALQUINO
N N N -HCN N
N
N N
N
Síntesis de Diazinas: Pirazinas
N + -N O O
<> 2 + NH3
N N - + NH2 X
Las PIRAZINAS SIMÉTRICAS se pueden obtener por condensación de

dos equivalentes de -AMINOCARBONILO y posterior oxidación
Las dihidropirazinas se aromatizan fácilmente, a veces simplemente por

la acción del calor al ser destiladas
R R R
O base N N
..
NH
.. 2 NH2 N N
O
R R
R Dihidropirazina
Retrosíntesis de Pirazinas
.. + H
H HO H H OH N OH N
N N N H H
IGF IGF - <> 2
N N N N N
H H H H
IGF
- OH N OH N
O H2N H 2 H 2
H
+ <>
- + -
NH2 N N
H O H OH H OH
..
H + H
-Aminocarbonilo
 Los compuestos -aminocarbonilos solo son estables en forma de sales y a veces

se preparan “in situ” por reducción de otros compuestos, por ejemplo de diazo-
cetonas: Ph
Ph Ph Ph
CH2N2 H2 O N
O O H2N
t.a.
+ -
Cl CH=N=N
NH2 O N
Ph Ph
 Los -aminoésteres son más estables que las -aminocetonas y condensan dando
lugar a 2,5-dicetopiperazinas que son resistentes a la oxidación pero que permiten
obtener pirazinas transformándolas previamente en dicloro- ó dialcoxi-dihidro-
pirazinas:
Ph Ph Ph Ph
.. H
EtO O H2N O N + - EtO N EtO N
MeOH / NH3 Et3O BF4
+ DDQ
benceno
.. 2 O
NH OEt N O N OEt  N OEt
H
Ph Ph Ph Ph
45% 66%
N +
-N O H2N
<> +
+ -N
N O H2N
Los compuestos 1,2-DICARBONÍLICOS condensan con 1,2-DIAMINAS

para dar lugar a DIHIDROPIRAZINAS cuya oxidaciónconduce a PIRAZINAS
Me O H2N Me N Me N
0ºC 300ºC
+ Et2O cromito de cobre 90%
Et O H2N Et N Et N
60%
 Se pueden usar otros componentes nitrogenados para preparar pirazinas:

Ph O H2N CN Ph N CN
HCl c.c.
+ 65%
EtOH
Ph O H2N CN Ph N CN
Es un método adecuado para obtener pirazinas simétricas

Cuando la dicetona y/o la diamina no son simétricas se forman dos pirazinas
Retrosíntesis de Pirazinas
..
H HO H +OH - H
N N N N
IGF IGF
N N N N
H H H
<>
H OH N H OH N H
O H2N 2
IGF
2
- .. N N
+ HN HO
OH H H H
H
<>
<>
- H
+ O H2N
.
-
+ O H2N
H
1,2-Dicarbonilo 1,2-Diamina
Pentagonales
PIRROLES
Retrosíntesis de Pirroles
H H H
IGF <>
N N OH
.. N - OH NH O
+
R R R R
1,4-Dicarbonilo
H H H H H H
IGF <> + +
HO
.. NH O +OH O O O
R - NH - NH2
R R
Amina 1aria ó NH3
Síntesis de Pirroles
SÍNTESIS DE PAAL-KNORR
- NH2
+ + + R
N O O
R
Por reacción entre un 1,4-DICARBONILO y una AMINA 1aria o NH3

CH3
H3C CH3 Benceno H3C HO OH -H2O
H3C .. CH3
:N OH N
O O  O H2
:NH3 H
H H
 H+ -H2O  H+
HO HO
H3C CH3 .. H3C CH3 H3C .. CH3
N H3C N CH3 N N
H
H
90%
 El dialdehído succinico es inestable, como precursores se utilizan:

2,5-dimetoxitetrahidrofurano
1,4-dicloro-1,4-dimetoxibutano
Piridina / H2O
MeO OMe
+ Ph NH2
O AcOH,  N
Ph
100%
Así se obtienen pirroles sin sustituir en los carbonos del anillo

R G* R G R G R G
H H H
IGF <>
N N OH
.. N - OH NH O
+
R R R R
G* electroatractor
..
HO G R G
R H + H
IGF OH -
H H
NH O NH O
R R
<>
Cetona activada
-Aminocarbonilo con G electroatractor
R G
+ O - +
H
- NH O
R
SÍNTESIS DE KNORR
R G R
+ O G -
+
N NH2 O +
H -
Por reacción entre: -AMINOCARBONILO, mejor -aminocetonas

(R  H) para evitar autocondensación
CETONA ACTIVADA (con G = electroatractor)
 Ejemplo y mecanismo más probable

1º.- Formación del enlace N-C2 por ataque nucleófilo del N al C=O más
electrofílico del otro componente
Me CO2Et O
Me CO2Et
O KOH
+ ..
N
OH
H O Me Me
NH
.. 2
H
2º.- Formación del enlace C3-C4 por ataque de la enamina como nucleófilo
sobre el C=O más electrofílico
O H O HO H
Me CO2Et Me CO2Et
Me CO2Et
..
N Me N Me N Me
imina H enamina
HO CO2Et Me CO2Et Me CO2Et

 H+
Me -H2O  H+
.. Me H Me Me
N N N
H
H
Así se obtienen pirroles con grupos electroatractores en C-3

y sustituidos en los carbonos C-2 y C-4
 Para evitar las dificultades en el manejo de los -aminocarbonilos se suelen

utilizar como precursores de los mismos:
 Oximas
Me CO2Et Me CO2Et Me CO2Et
O Na2S2O4 ac.* O
+ t.a.
H O Me H O Me Me
N NH2 N
H
OH
*Ditionito sódico (reductor)
75%
 Fenilhidrazonas
Me CO2Bn
Me
O O Me
2 Zn/AcOH-AcO-Na+ NH
+
BnO2C N 115ºC BnO2C
O
N N
H 35%
Ph
G* G G G
H H H
IGF <>
R R' R R' R
R' N R R' N OH
.. N - OH NH2 O
H H +
H
G* electroatractor
H G H G
.. H H
IGF HO - NH
R R' R 2
R'
NH2 O OH O
+
<>
G
H NH3 ó Amina 1aria
-
R' R NH3
O O
Cetona activada
con G electroatractor
-Halocarbonilo G G
+ - H
X
+ -
R'- + <> <> +
R' R R
O O O O
SÍNTESIS DE HANTZSCH
G X G
+ -
+ - :NH3 +
R' N R R' + O O + R
H
Por reacción entre: -HALOCARBONILO

CETONA ACTIVADA (con G = electroatractor,
generalmente un -cetoéster)
AMONIACO (o amina primaria)

1º.- Interacción del NH3 (o de la amina 1aria) con el -cetoéster para dar
un -aminocrotonato
CO2Et CO2Et CO2Et
H
-H2O
+ :NH3
HO Me
Me Me H2N
O H2N
2º.- Ataque nucleófilo del -aminocrotonato al centro más electrofílico

de la -halocetona (o del -haloaldehído)
CO2Et CO2Et CO2Et

Cl H
-HCl Me Me  H+ Me Me
O .. Me
Me H2N O NH O :NH2
CO2Et H CO2Et CO2Et

HO -H2O  H+
.. Me Me Me Me Me
Me N N N
H
H
41%
Así se obtienen pirroles no sustituidos en el carbono C-4

H H H
IGF <>
CO2R CO2R
CO2R CO2R -
N HO
.. N OH N O H2N
H H + H
.. +
H OH H OH
IGF H H
-
CO2R CO2R
O H2N O H2N
+
<>
+ - -
O H2N CO2R
O
Éster de Glicina
1,3-Dicarbonilo
SÍNTESIS DE 2-PIRROL ÉSTERES

+
+ O + - -
CO2R H2N CO2R
N O
H
Por reacción entre: ÉSTER DE GLICINA y

1,3-DICARBONILO
Parece transcurrir a través de una ENAMINOCETONA intermedia y
que en un segundo paso se produce la ciclación
Menos reactivo
Et3N:
H O H O
EtOH, t.a.
O O
+ ..
H3N CO2Et H2N CO2Et
Más reactivo Cl -
H -H2O H
 H+ CONDENSACIÓN
O O O ALDÓLICA
HO
N N N
EtO-Na+/EtOH
H CO2Et CO2Et H CO2Et
ENAMINOCETONA

O
+
N - Na
-H2O
OH
- +
O Na H CO2Et
N CO2Et N CO2Et N CO2Et

H H H H
85%
Así se obtienen pirroles con grupos electroatractores en el carbono C-2

Pentagonales
TIOFENOS
Retrosíntesis de Tiofenos
H H H
IGF <>
S S OH
.. S - OH SH O
+
H H H H H H
IGF <> + +
HO
.. SH O +OH O O O
1,4-Dicarbonilo
- SH
Fuente de Azufre
Síntesis de Tiofenos
2-
+ + + S
S O O
Por reacción entre: 1,4-DICARBONILO

FUENTE DE AZUFRE • Sulfuros de fósforo P2S10
• Reactivo Lawesson’s
S
(LR)
S
MeO P P OMe
 Ejemplo y mecanismo más probable S S
Parece transcurrir a través de una bis-TIOCETONA

H
Ph Me Ph Me Ph Me
LR Me
O O Tolueno S S SH
.. S Ph S SH

-H2S
Ph S Me 80%
.. +
HO HO
IGF
R R R H R R - R
S S S
O O O O O O
<>
O + ..
OH O O
OH
H R IGF
R R R
R - R S S
S O O O O
O O
<>
O O
1,2-Dicarbonilo
+ +
R - - R
Tiodiacetatos (R=OR’) ó
S Tiobis(metiléncetonas)
O O
SÍNTESIS DE HINSBERG
R R
R R - -
R'OC COR'
+ + + R'OC S COR'
S O O

TIODIACETATOS (R’ = OR’’) o
TIOBIS(METILÉNCETONAS)

El proceso implica dos condensaciones aldólicas consecutivas y se lleva a
cabo con tBuO-K+ como base:
R R
R R
O O HO O
K BuO
+ t -
-
EtO2C S CO2Et EtO2C S CO2Et EtO2C S CO2Et
BuOH
t
R R R R R R
K+ tBuO- -H2O
HO O HO O HO OH
t
BuOH - EtO2C CO2Et
EtO2C S CO2Et EtO2C S CO2Et S
H
R R R
R
-H2O
OH
EtO2C CO2Et CO2Et
S H EtO2C S
Así se obtienen tiofenos con grupos electroatractores en los carbono C-2 y C-5
H H
IGF
S CO2R HO CO2R CO2R

.. S HO S
+ -
<>
+ ..
H OH H OH H
IGF
H H
-
CO2R CO2R CO2R
O HS O HS O HS
<>
1,3-Dicarbonilo
+
+ O
O
- -
HS CO2R
Tioglicolato
R'' R R'' R
+
-
R COR' R
+ O + -S COR'
S O

TIOGLICOLATO
 Ejemplo y mecanismo más probable en medio básico:
Me Me Me Me Me Me
HO HO
O O Na+ EtO-
O O
S S -
HS CO2Et
Na+ EtO- -
S CO2Et
EtOH
CO2Et CO2Et
EtOH
Me H Me Me
-H2O -H2O
OH
80% Me CO2Et .. CO2Et CO2Et
S HO S HO S
Me Me H
 Estos procesos también transcurren en medio ácido y se puede utilizar como

compuestos dicarbonílicos cetoaldehídos; la reacción se completa con un
tratamiento final en medio básico:
H
H O H
+ O O
O H H2SO4 (cat.) HO
S
.. S
t.a. +
H +
.. CO2Me CO2Me
HS CO2Me
+ - 30%
Na CH3O
O O
.. CH3OH .. -
S S CO2Me
t.a. S
CO2Me CO2Me
Pentagonales
FURANOS
Retrosíntesis de Furanos
H H H
IGF
<>
O O OH
.. O - OH OH O
+
H H
O O
-
1,4-Dicarbonilo
Síntesis de Furanos
SÍNTESIS DE PAAL-KNORR
+
O O HO O O
-
A partir de compuestos 1,4-DICARBONÍLICOS

Es un proceso de ciclación con deshidratación catalizado por ácidos
en condiciones no acuosas para facilitar la pérdida de agua.
 El proceso implica la adición del oxígeno del enol de un grupo C=O al
otro grupo carbonilo y una posterior eliminación de agua
H+
t t t t
Bu Bu TsOH(cat.) Bu Bu OH
.. t
Bu .. t
Bu
O O Benceno OH
.. O O
..
 H+
H
-H2O  H+
t t t t
Bu O Bu Bu Bu 80%
O
+
Retrosíntesis de Furanos
O O O
R R O
R R
H H H
IGF <> +
O O OH
.. O OH
- OH O
+ -
O O
R R
+ H H
-
O O O O
-Halocarbonilo <> O
R
X
+
+ - +
O O
1,3-Dicarbonilo
O O
R R
+ O -
+
O + X O +

-HALOCARBONILO
 Cuando el proceso se lleva a cabo con un -haloaldehído se produce una
condensación aldólica entre el dicarbonilo y el C=O aldehídico y una posterior
ciclación con desplazamiento de haluro (Síntesis de Feist-Benary)
1º H CO2Et
H CO2Et H CO2Et HO H OEt
-
O Na EtO
+ -
O - Cl CH3
EtOH
CH3 CH3 O
Cl O Cl O
2º CO2Et H CO2Et H CO2Et

HO HO
-H2O
Cl CH3
O CH3 H O CH3 -O
aislable

Cuando el 1,3-dicarbonilo reacciona con una -halocetona se obtiene un
1,4-dicarbonilo por alquilación con desplazamiento de haluro, que por calefacción
en medio ácido puede conducir a un furano:
1º
CO2Et CO2Et
Cl Na+ CO2Et
- KI (Cat.)
H3C CH3
HOOC-COOH
Acetona  H3C CH3
O CH3 O CH3 O O O

2º
La diferencia entre estos dos procesos radica en la mayor reactividad

de los aldehídos en relación con las cetonas
Pentagonales
INDOLES
Síntesis de Indoles
 Generalmente se preparan por reacciones de ciclación sobre compuestos

bencénicos adecuadamente sustituidos
 También se pueden preparar:

a partir de pirroles construyendo el anillo homocíclico aromático y
por deshidrogenación de indolinas
Debido al interés de los indoles en la síntesis de productos naturales y en

Química Farmacéutica, se han desarrollado un gran
número de métodos de preparación para estos compuestos
SÍNTESIS DE FISCHER
 Se utilizó por primera vez en 1883 y sigue siendo muy empleada
R'
R' R'
H
T
R +
N R NH2 R
H N N N O
H H
Consiste en:
Una TRANSPOSICIÓN, catalizada por ácidos, de una
FENILHIDRAZONA con eliminación de agua
Las fenilhidrazonas se preparan con fenilhidrazina y

compuestos carbonílicos
 En muchos casos la síntesis se lleva a cabo calentando juntos: el compuesto

carbonílico y la fenilhidrazina sin aislar la hidrazona intermedia
 Se puede utilizar una amplia variedad de catalizadores ácidos: PCl 3, ZnCl2, ácido
p-toluensulfónico o resinas de intercambio catiónico
CH3 ZnCl2
Ph
170 ºC N
N N Ph
H H
76%
 En algunos casos el proceso transcurre a temperatura ambiente o incluso inferior
 Los grupos electrodonadores favorecen la ciclación y los electroatractores la

dificultan
 El mecanismo no se conoce con seguridad pero existen evidencias que avalan el

que se propone a continuación:
H
H R' H R' H R'
H+
N N R N N R N N+ R
H H H H H2
H+
H R' H R' H R' R'

H
R R
R -H+
+ + + R
NH2 .. NH2 .. NH3 -NH3
NH NH2 N N
H H
H+
El paso en que se forma el enlace C-C es electrocíclico y análogo a la transposición

de Claisen de alilfeniléteres
 Con cetonas asimétricas, la ciclación de la hidrazona puede conducir a dos indoles

isómeros en distintas proporciones según las condiciones utilizadas, en medios
fuertemente ácidos parece predominar el indol menos sustituido:
CH3
* 3
CH
* * CH3
CH3 +
CH3
N N N N
H H
H *
AcOH 100 : 0
PPA 50 : 50
MeSO3H, P4O10 22 : 78
 Cuando existen sustituyentes en meta- al nitrógeno de la hidrazona, la ciclación

puede tener lugar en dos posiciones que conducen a dos indoles isómeros:
G
CH3 R
N
+ R
N
G N N R H G H
H
G electroatractor: los 2 isómeros (4- y 6-) en  proporción
G electrodonador: mayoritario el isómero sustituido en 6-
Retrosíntesis de Indoles
.. +
R' R' OH R' OH
IGF H - H
R
R R
N N N
R'' R'' R''
<>
R' O
R'
O H
R
N- + R N
R'' R''
<>
<>
- R'
O
+
-
NH + R
X
R''
Anilina -Halocarbonilo
SÍNTESIS DE BISCHLER
R'
R'
- O
+
R - + +
N NH R
X
R'' R''
Consiste en:
Una CICLACIÓN, catalizada por ácidos, de una
-ARILAMINOCETONA que se prepara a partir
de una ANILINA y un -HALOCARBONILO
 Mecanismo más probable:

H+ H R' OH
R' O R' O
-XH
R
.. ..
NH X R N R N+
R'' R'' R''
+
R' OH H R' R'
-H+ -H2O H -H+

R R
.. R ..
N N+ N
R'' R'' R''
 Utilizando -arilaminocetonas N-aciladas la ciclación es más controlable y permite

obtener indoles sustituidos en el anillo heterocíclico
Me
O Me
PPA KOH
64%
N 120 ºC N
H
O CF3
Retrosíntesis de Indoles
R' R' R' R'

H H
.. + R
IGF OH OH
R <>
R R O
N N N- NH
R'' R'' R'' R''
orto-(2-oxoalquil)anilinas
H H
.. + CH3
R
IGF OH - OH O
<>
N R R
N N N R
R'' R'' R'' R''
orto-alquiltoluididas
R
R +
R
<>
N N - NH
R'' R'' R'' orto-alquinilanilinas
Heterociclos Pentagonales: 1,3-AZOLES
Síntesis de 1,3-Azoles
 Los métodos sintéticos utilizados son similares para los tres sistemas
heterociclos: imidazol, tiazol y oxazol
Retrosíntesis de 1,3-Azoles
.. +
R'' HO HO R'' O
N IGF R'' N R'' N- <> NH
R' Y R R' Y R R' Y R R' Y R

H H H
R'' O R'' O
NH <> NH NH2
R' + - R HY R Y R
Y R' Cl
H
-Halocarbonilo Y = S, NH
SÍNTESIS DE HANTZSCH (Y=S)
R'' R''
N + O H2N -
+
R' Y R R' + X -Y R
1,2-Dielectrófilo 1,3-Dinucleófilo
Fundamentalmente para tiazoles

Por reacción entre:1,2-DIELECTRÓFILO -halocarbonilo (ó equivalente)
1,3-DINUCLEÓFILO (Tioamida,Tiourea o Amidina)
 Ejemplo y posible mecanismo:
H3C .. H3C H3C HO H
O H2N O + O .. H3C N
NH2 NH2
+ CH3 .. + CH3
Cl S S
S
.. S
.. +
Tioacetamida CH3 CH3
H3C HO
N H3C N
43% CH3 H CH3
S S
Otros ejemplos: H2N H2N

O H2N
N
+ NH2
Cl S R NH2
R S
Haloamidas Tiourea 2,4-Diaminotiazoles
H Cl
O OEt H2N
H2O N
+ NH2 100ºC
80%
Cl Cl S NH2
S
1,2-Dicloroetil etil éter
(equivalente sintético
del cloroetanal)
O H2N DMF N
39%
+ Acetonitrilo NHCOCH3
H2N NCOCH3 N
Br t.a. H
N-Acetilguanidina
EtO2C EtO2C
O N
H2N
+ 120ºC EtO2C
60%
EtO2C H O
OH O
2-Hidroxi-3-oxo Formamida
succinato de dietilo
Retrosíntesis de 1,3-Azoles
H
N IGF N NH <> NH
O O OH
.. O - OH OH O
+
H
NH
O O
-Acilaminocarbonilo
SÍNTESIS DE ROBINSON-GABRIEL
N NH
+
O O O-
1,5-Nucleófilo-Electrófilo
Para oxazoles, similar a la síntesis de furanos a partir de compuestos

1,4-dicarbonílicos.
Por ciclación de: -ACILAMINOCARBONILOS en medio ÁCIDO

H H
N + -H2O
H2SO4 c. NH N N Base N
Ph Ph Ph Ph
t.a. Ph + .. Ph Ph Ph Ph Ph
O O HO O HO O
.. O
.. + O
+ H
H 72%
 Con aminomalononitrilo y un ácido carboxílico se obtienen 5-aminooxazoles:

O NC NC
CN Piridina CN
+
+ NH N
Cl t.a.
NH3 NH
.. 2 +
N N N HN
TsO
_ O O
N N
H N N
HN O H2N O 68%
 Con -aciltiocetonas y amoníaco se obtienen tiazoles:

Br S
S + _
HS Et3N: NH4 AcO
+ H3C CH3
AcOH H3C N CH3
H3C O CH3 O O
O
72%
Síntesis de 1,2-Azoles
Retrosíntesis de Azoles
.. + O
R'' R R'' OH R'' OH R''
IGF R R <>
- R
N NH NH R' NH2
R' Y R' Y R' Y Y
H O H O H R
R'' R'' R''
IGF <>
R R O
R' NH2 R' - NH2 R' NH2
Y OH Y O HY
HO: +
1,3-Dicarbonilo Y = O, NH
R'' R R'' R
+
-
N R'
+ O + HY
- NH2
R' Y O
1,3-Dielectrófilo 1,2-Dinucleófilo
Para pirazoles e isoxazoles

Por reacción entre: 1,3-DIELECTRÓFILO 1,3-dicarbonilo
1,2-DINUCLEÓFILO Hidrazina, Y=NH ó
Hidroxilamina, Y=O
CH3 CH3 CH3 CH3
OH OH
NaOH ac HO -H2O HO
H3C O H3C NH N N
.. t.a. H3C H H3C
O NH2 O :NH2 N N
H
H2N H
H CH3 CH3
-H2O ~H
N N
H3C N H3C N
H 75%
OEt
HO NH2.HCl
EtO OEt N 84%
OEt H2O / calor O
 Con -cetoésteres se obtienen pirazolonas o isoxazolonas:
1º Me 2º 1º Me
2º
Ph NH NH2
Eto O N
O N
O
Ph
 Con -cetonitrilos e hidrazinas se obtienen aminopirazoles:
Me Me
NH2 NH2
C O N
H2N N
N
H
 Con 1,3-dicarbonilos e hidrazinas asimétricos se obtienen mezclas:
Me Me Me
Ph CH2 NH NH2 78%
MeO O
H2SO4
N + N CH -Ph
OMe N 1.6 : 1 N 2
EtOH ac. / 
CH2-Ph
R'' R R'' R
N NH2
R' R'
S S
Para isotiazoles
Por ciclación de una -aminotioenona generada a partir de un isoxazol
O O O
MeO Me MeO Me MeO Me
H2 / Ni P4S10
N MeOH NH2 Tolueno  NH2
Ph O Ph Ph
O S
O O
MeO Me MeO Me
cloranilo
53%
Ph N NH
S Ph S
CICLOADICIONES DIPOLARES
R'' R R''
+ R
C C
R' N C + N
Y
R' -Y
1,3-Dipolo Dipolarófilo
Para pirazoles e isoxazoles
R' R'
R' R'
+ + NH
R C N NH R R NH
N N
Nitrilimina
R' R'
R' R'
+
R + O
R C N O R O
N N
Oxido de nitrilo
O O Cl
SOCl2 Et3N +
H2N YH YH YH R C N Y
R Cl R N R N
Y=O, NH H
 Con alquinos monosustituidos con grupos alquilo o arilo se obtinen 1,2-azoles

sustituidos en C-5. Con otros alquinos monosustituidos se obtienen mezclas:
Ph
CH N 76%
Ph O
C
Ph
Ph Ph
Cl C Et3N C
N Et2O / t.a. N+
HO
O
CH
C Ph MeO2C Ph
MeO2C
N N
MeO2C O O
7 : 3
 Las adiciones de oxidos de nitrilo a alquenos conducen a dihidroisoxazoles.

Cuando estas isoxazolinas tienen grupos fácilmente eliminables se obtienen
isoxazoles y en otros casos pueden deshidrogenarse posteriormente al
sistema aromático.
Et EtO2C H Et EtO2C Et
EtO2C C C Et3N
C
N
+ N
+ t.a. N N
Me Me O Me O
O N
NH
70%

HETEROCICLOS

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SÍNTESIS DE HETEROCICLOS

Departamento de Química Orgánica

Se puede evitar el paso de la oxidación usando hidroxilamina; así, por pérdida de

 Se obtienen piridinas simétricas por oxidación de las dihidropiridinas

 El mecanismo que conduce a la dihidropiridina no se conoce con

 Dos posibles variantes mecanísticas

Adición de Michael del enolato del 1,3-dicarbonilo para dar lugar

R'' R'' H R'' H Amoníaco

R'' H R'' H R'' R'' H

H3C CH3 NH3 H3C CH3 NaNO H3C CH3

H3C N CH3 H3C N CH3

Adición de Michael de la enaminocetona, generada por reacción

R' R' R' R' R'' R'

Se pueden obtener dihidropiridinas asimétricas generando por separado la enamina

EtO H O(CH2)2OEt EtO O(CH2)2OEt

 El mecanismo no se conoce con seguridad, una posibilidad es:

 Esta es la síntesis más versátil: permite el acceso a piridinas no simétricas a

 El 1,3-dicarbonilo más sencillo, el propanodial (malonaldehído) es demasiado

 Se obtienen 3-CIANO-2-PIRIDONAS, es la síntesis de Guareschi:

Cuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de reactividad

Cuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de reactividad

- + El C=O más reactivo

Un método de preparación de la PIRIDOXINA (vitamina B 6) construye el anillo de piridona

CH2OEt CH2OEt CH2OEt

1,4- + 1,2- ELECTRÓFILO-NUCLEÓFILO

El paso de ciclación es una SE aromática seguido de una pérdida de agua

 La glicerina se deshidrata y genera “in situ” ACROLEINA (1,3-dielectrófilo):

 Entre la anilina y la acroleina se produce una adición de Michael, catalizada por el

 Finalmente, la 1,2-dihidroisoquinolina se oxida a QUINOLINA con el nitrobenceno:

 El uso de compuestos carbonílicos sustituidos pone de manifiesto que la reacción

Este procedimiento no se puede utilizar cuando existan sustituyentes

 Las anilinas sustituidas en meta-, pueden dar lugar a quinolinas sustituidas en 5- y

Los sustituyentes electrodonadores dirigen la ciclación mayoritariamente a la

Ph CH3 KOH ac.

O CH2-CH3 O CH2-CH3 O CH2-CH3 O CH-CH3 O CH-CH3

 En medio ácido a altas temperaturas (control termodinámico) la reacción tiene

HO CH3 O CH3 HO CH2

ENOL MÁS SUSTITUIDO

 En primer lugar, se condensa el BENZALDEHÍDO (1,3-electrófilo-nucleófilo) con

Los rendimientos de este primer paso son altos en condiciones suaves

Un proceso competitivo que reduce el rendimiento del proceso es la hidrólisis de la imina

Este método de síntesis no permite acceder fácilmente a isoquinolinas

 Pomeranz-Fritsch (variante para R  H en C-1)

 Se pueden preparar isoquinolinas sustituidas en C-1 con una variante que

Ni el método de Pomeranz-Fritsch ni su variante, permiten preparar isoquinolinas

Los agentes de ciclación más comúnmente utilizados son:

CH3O O CH3O CH3O

 De nuevo la ciclación es una SEAr y se verá favorecida por sustituyentes

 La ciclación precisa de sustituyentes activantes colocados adecuadamente, es

 El cierre del anillo siempre sucede en para- respecto al grupo activante

 Cuando el anillo aromático está muy activado con sustituyentes hidroxílicos, el

El método más común de síntesis de PIRIDAZINAS consiste en la

La reacción se lleva a cabo en un disolvente prótico con la catálisis básica de la

H2N-NH2 N POCl3 N H2 / Pd-C N

Las piridazinas también se pueden obtener por CILCLOADICIÓN de

 La adición de enolatos de cetonas o de aldehídos a las 1,2,4,5-tetrazinas, aunque

Las síntesis más generales de SISTEMAS CON UN ANILLO DE

N IGF N N <> N IGF H N

 El 1,3-dicarbonilo puede obtenerse por condensación de Claisen, también puede ser

 Un nitrilo también puede servir como equivalente de un carbonilo:

 Otro ejemplo: OEt OH

Las pirimidinas también se pueden obtener por CICLOADICIÓN entre

Las PIRAZINAS SIMÉTRICAS se pueden obtener por condensación de

Las dihidropirazinas se aromatizan fácilmente, a veces simplemente por