Universidad Nacional

Autónoma de México
Facultad de Estudios Superiores
Cuautitlán- Campo 1

Carrera: Química
Laboratorio de Química Orgánica IV
Actividad experimental no. 13

“Síntesis de Fischer para indoles”

Grupo: 2601 B

Profesores:
Alberto Ramírez Murcia

Alumno:

Granados Juárez Daniel

Fecha de entrega: 04- mayo -2022

 Indoles
El sistema de anillo de indol es probablemente el heterociclo más ubicuo en la
naturaleza. Debido a la gran diversidad estructural de los indoles biológicamente
activos, no sorprende que el sistema de anillo de indol se haya convertido en un
componente estructural importante en muchos agentes farmacéuticos. Los indoles
sustituidos se han denominado "estructuras privilegiadas" ya que son capaces de
unirse a muchos receptores con alta afinidad. Durante más de cien años, la síntesis y
funcionalización de indoles ha sido un área importante de interés para los químicos
orgánicos sintéticos, y se han desarrollado numerosos métodos para la preparación
de indoles. Factores clave, incluido el inicio la disponibilidad de material y la tolerancia
del grupo funcional, a menudo dictan qué síntesis particular de indol será adecuada.
El químico de procesos está principalmente interesado en métodos sintéticos suaves
que proporcionen un ensamblaje rápido del anillo de indol, toleren una amplia gama
de grupos funcionales y sean económicos en términos de átomos. La implementación
de métodos prácticos, seguros y escalables para la preparación a gran escala de
indoles es de gran interés para los químicos sintéticos que diseñan síntesis
industriales o de fabricación, así como para los investigadores académicos.
Síntesis de indol de Fischer
Durante más de 100 años, la reacción de indol de Fischer se ha mantenido como un
método extremadamente útil e importante para la síntesis de una variedad de
compuestos intermedios de indol y compuestos biológicamente activos. La reacción
de Fischer a menudo proporciona un método simple y eficiente para la transformación
de N enolizable -arilhidrazonas en indoles. En muchos casos, la reacción de
indolización se lleva a cabo simplemente calentando la cetona o el aldehído y la
arilhidrazina con el ácido o catalizador ácido sin aislamiento del intermedio de
hidrazona. Las ventajas de la reacción de Fischer incluyen la aceptación de una
amplia gama de grupos funcionales compatibles alrededor del anillo aromático y la
falta de un requisito de un grupo funcional para formar los nuevos enlaces C-C y C-N.
Las N-arilhidrazonas se preparan con frecuencia mediante la condensación de una
arilhidrazina con una cetona enolizable. Sin embargo, dado que hay pocas
arilhidrazinas disponibles comercialmente, generalmente se preparan por reducción
de sales de arildiazonio, que a su vez se obtienen a partir de la anilina apropiada.
Alternativamente, las sales de aril diazonio se pueden convertir directamente en
hidrazonas a través de la reacción de Japp-Klingemann. La reacción de Japp-
Klingemann implica el tratamiento de la sal de aril diazonio con un compuesto activo
de metilenilo o metinilo en condiciones ácidas o básicas para formar un derivado azo
que, bajo condiciones básicas, ácidas o térmicas se convierte en hidrazona.
A través de arilhidrazinas
Se requirió una preparación a gran escala de MDL 103371, un antagonista del
receptor de glicina de tipo N-metil-D-aspartato (NMDA) para el tratamiento potencial
del accidente cerebrovascular, con fines de desarrollo clínico. Watson y sus
colaboradores desarrollaron una síntesis de tres pasos sencilla y eficiente basada en
la química de indolización de Fischer.

A través de la reacción de Japp-Klingemann

La reacción de Japp-Klingemann proporciona una ruta alternativa muy útil para varias
arilhidrazonas empleadas en el proceso de indolización de Fischer.
A través de la hidroaminación de alquinos catalizada por metales
A pesar de la increíble variedad de sustratos tolerados y la versatilidad del proceso de
indolización de Fischer, la reacción de hidrazinas con aldehídos desprotegidos a
menudo se produce con bajos rendimientos y puede generar productos secundarios
no deseados. Varias estrategias, que incluyen Para superar este problema se han
utilizado protecciones como acetales, aminales, enol éteres o aductos de bisulfito,
algunos de los cuales se describen en secciones anteriores de esta revisión. Muy
recientemente, Odom y colaboradores describieron la hidroaminación intermolecular
catalizada por titanio de alquinos con hidrazinas para dar directamente hidrazonas.

A través de la hidroformilación de alquenos catalizada por metales

La preparación de aldehídos, útiles para el proceso de indol de Fischer, a través de la
hidroformilación de alquenos es bien conocida. y método eficiente para la
construcción en un recipiente de indoles complejos.

Heteroanulaciones y Ciclación de 2-Alquinilanilinas

Los métodos eficientes para la construcción de indoles funcionalizados han implicado
la reacción de 2-haloanilinas y 2-aminofenoles con alquinos terminales o internos.
Estos materiales de partida a menudo están disponibles comercialmente o son
fácilmente accesibles a través de técnicas sintéticas probadas. La aplicación de estos
atractivos materiales de partida para la preparación a gran escala de indoles 2-
sustituidos y 2,3-disustituidos ha surgido en los últimos años como un medio
importante y eficaz para preparar el sistema de anillo de indol. La preparación en un
solo recipiente de indoles a partir de 2-haloanilinas se ha logrado mediante una serie
de procesos catalizados por metales de transición. Además, la ciclación de 2-
alquinilanilinas, a menudo obtenidas a partir de 2-haloanilinas o 2-aminofenoles
activados, ha sido mediada por bases fuertes o catalizada por complejos de paladio o
ácidos de Lewis como sales de cobre (I) y cobre (II).
Diagrama de flujo
Mecanismo de reacción

+
O OH –
O O O
CH3 H CH3
O CH3
+ O CH3 O
–
CH3

H H H H
O O
H + H OH
H3C OH H OH
N H N
NH2 N + NH CH3
N CH3
H

– H
O
+ H
H OH2 H CH3 H
N N N
N CH3 -H2O N ZnCl 2 -H+
+
N
+
-H
H ZnCl 2

H H
+
H3O O

CH2 H CH2
+ H
N N
N N
H H +
ZnCl 2 ZnCl 2 HN
N ZnCl 2
+ H
H

H2N ZnCl 2

NH ZnCl 2 H
+
NH2 ZnCl 2
+
+ -H -H+
N
H N +
H N
H
H
H2O

+
+ H3N ZnCl 2
N
H

Tabla de propiedades toxicologías y fisicoquímicas

Acetofenona (C6H8O)
Propiedades físicas Propiedades toxicológicas
Estructura O Piel Piel seca.

CH3

Peso molecular 120.15 Ingestión Náuseas.

Punto de fusión 19.4 °C Inhalación Dolor de cabeza.
Mareo.
Somnolencia.
Punto de ebullición 202 °C Ojos Enrojecimiento.
Dolor.
Densidad 1.0281 g/cu cm at Toxicidad Irritación de la piel
20 °C y los ojos
ojo/conejo 750 µg
grave
Solubilidad Ligeramente Código NFPA
soluble en ácido
sulfúrico
concentrado con
color naranja;
fácilmente soluble
en alcohol,
cloroformo, éter,
aceites grasos,
glicerol

Fenilhidrazona (C6H8N2)
Propiedades físicas Propiedades toxicológicas
Estructura H Piel ¡PUEDE SER
N ABSORBIDO! Piel
NH2 seca. Enrojecimiento.
Dolor.

Peso molecular 108.14 Ingestión Dolor abdominal.

Diarrea. Mareo.
Náuseas. vómitos
Debilidad.
Punto de fusión 19.4 °C Inhalación Tos. Dolor de garganta.
Debilidad. Mareo
Punto de ebullición 243.5 °C Ojos Enrojecimiento. Dolor.
Visión borrosa.
Densidad 1.0978 at 20 °C/4 °C Toxicidad Datos de mutación
Daño en el ADN
 intraperitoneal/ratón
350 µmol/kg
Solubilidad Moderadamente sol Código NFPA
éter de petróleo, sol
en dilácidos.
Miscible en alcohol,
éter, cloroformo y
benceno

Etanol (C2H6O)
Propiedades físicas Propiedades toxicológicas
Estructura O CH3 Piel Piel seca.
H

Peso molecular 46.07 Ingestión Sensacion de

quemarse. Dolor de
cabeza. Confusión.
Mareo.
Inconsciencia.
Punto de fusión -114 °C Inhalación Tos. Dolor de
cabeza. Fatiga.
Somnolencia.
Punto de ebullición 78.02 °C Ojos Enrojecimiento.
Dolor. Sensacion de
quemarse.
Densidad 0.7893 g/cu cm at Toxicidad Irritación de la piel
20 °C y los ojos
piel/humano
70%/2D
Solubilidad Miscible con éter Código NFPA
etílico, acetona,
cloroformo; soluble
en benceno
 Ácido acético glacial (C2H4O2)
Propiedades físicas Propiedades toxicológicas
Estructura O CH3 Piel Dolor. Enrojecimiento.
H Quemaduras en la piel.
O Ampollas.

Peso molecular 60.05 Ingestión Dolor de garganta.

Sensacion de quemarse.
Dolor abdominal.
vómitos Choque o
colapso.
Punto de fusión 16.6 °C Inhalación Dolor de garganta.
Tos. Sensacion de
quemarse. Dolor de
cabeza. Mareo.
Dificultad para
respirar. Respiración
dificultosa.
Punto de ebullición 117.9 °C Ojos Enrojecimiento. Dolor.
Quemaduras severas.
Pérdida de visión.
Densidad 1.0446 g/cu cm at Toxicidad Irritación de la piel y
25 °C los ojos piel/humano 50
mg/24H
Solubilidad Miscible con Código NFPA
etanol, éter etílico,
acetona, benceno;
soluble en
tetracloruro de
carbono, disulfuro
de carbono

Cloruro de Zinc (ZnCl2)

Propiedades físicas Propiedades toxicológicas
Estructura Cl Piel Enrojecimiento. Dolor.
Zn Cl Quemaduras en la piel.

Peso molecular 136.3 Ingestión Dolor de garganta.

Sensación de ardor en
 la garganta y el pecho.
Náuseas. vómitos
Dolor abdominal.
Choque o colapso.
Punto de fusión 290 °C Inhalación Tos. Dolor de
garganta. Sensacion de
quemarse. Respiración
dificultosa. Dificultad
para respirar. Los
síntomas pueden
retrasarse.
Punto de ebullición 732 °C Ojos Enrojecimiento. Dolor.
Quemaduras severas.
Densidad 2.907 at 25 °C Toxicidad Datos de mutación
Análisis citogenético
linfocito/humano 300
µmol/L
Solubilidad 1 gramo se disuelve Código NFPA
en 0,25 mL de
ácido clorhídrico al
2%, 1,3 mL de
alcohol, 2 mL de
glicerol; libremente
soluble en acetona

2-fenilindol (C14H11N)
Propiedades físicas Propiedades toxicológicas
Estructura Piel Provoca irritación de
la piel
N
H

Peso molecular 193.24 Ingestión

Punto de fusión 190.5 °C Inhalación Puede causar irritación
respiratoria
Punto de Ojos Provoca lesiones
ebullición oculares graves
Densidad 0.7 [ug/mL] Toxicidad rata LD50 oral >6
gm/kg
 Solubilidad Código NFPA

Referencias

Humphrey, G. R., & Kuethe, J. T. (2006). Practical Methodologies for the Synthesis of

Indoles. Chemicals Reviews. Recuperado 3 de mayo de 2022, de https://sci-

hub.se/https://doi.org/10.1021/cr0505270

Acetophenone. (s. f.). Pubchem. Recuperado 2 de mayo de 2022, de

https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/7410

Phenylhydrazine. (s. f.). Pubchem. Recuperado 2 de mayo de 2022, de

https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/7516

Ethanol. (s. f.). Pubchem. Recuperado 2 de mayo de 2022, de

https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/702

Acetic acid. (s. f.). Pubchem. Recuperado 3 de mayo de 2022, de

https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/176

ZINC chloride. (s. f.). Pubchem. Recuperado 3 de mayo de 2022, de

https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5727

2-Phenylindole. (s. f.). Pubchem. Recuperado 3 de mayo de 2022, de

https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/13698