Administración extravascular:

Perfil de distribución plasmática

PLASMÁTICA
TRACIÓN P
CONCENT A

TIEMPO
 Distribución
 Distribución
Di t ib ió condiciona
di i
– Concentración en puntos concretos
– Intensidad Efecto (Beneficioso / Tóxico)
– Velocidad de Difusión
– Periodo de Latencia
– Duración Efecto: Vida Media (t1/2). MRT (tiempo medio de
residencia)

 4 Apartados
– Vehiculación del Fármaco en el torrente circulatorio
– Abandono Fármaco desde la Sangre al Espacio Extravascular
– Retorno del Fármaco al Compartimento Central (sangre)
– Modificación de los Procesos Anteriores
 Distribución
EXTERIOR

absorción SANGRE
((compartimento
p redistribución
central)
metabolismo
ESPACIO
EXTRAVASCULAR
distribución (compartimento
periférico)

excreción EXTERIOR
1.- Vehiculación de fármacos en sangre
 Una vez que el Fármaco es Absorbido No se distribuye por igual
en todos los territorios orgánicos. Solo se produce esto si:
 * Altamente soluble
* PM bajo * No Ionizado
* No disociable * No unen a proteínas plasmáticas (P.P.)

 ¿Qué pasa con el Fármaco en la Sangre?

– Puede estar Libre o Unido
– ¿A qué se une?: * Hematíes
* Proteínas Plasmáticas (ej: Albúmina)
– Además
Ad á existeni t puntos
t ded Unión
U ió Inespecífica:
I ífi H
Hueso,
Cartílago, Substancia Intestinal.
– Esta unión actúa como Reservorio y modifica los procesos de
Distribución y Redistribución
 ALBÚMINA: fármacos neutros y ácidos
 GLICOPROTEÍNA α1 ÁCIDA: fármacos básicos
 LIPOPROTEÍNAS: fármacos apolares, hormonas

FRACCION LIGADA FRACCION LIBRE

ACTIVA
RESERVORIO
FARMACOLOGICAMENTE
2.- Salida Fármaco del C.C. al espacio extravascular
 ¿Qué
Q é Factores
F t influyen?
i fl ?
* Gasto cardiaco * Flujo sanguíneo
Mayor
y preferencia:
p Hígado,
g , corazón,, riñón,, SNC
Posteriormente: otras vísceras, tejido adiposo y piel

 ¿Cómo abandona el Fármaco la Sangre?

– Únicamente puede la porción Libre (No Unida a proteinas
plasmáticas)
– Mediante: Filtración, Transporte activo y Difusión pasiva

 ¿Que pasó con la fracción ligada a proteínas plasmáticas?

– La Unión puede ser Débil (reversible) o Fuerte
– Débil: sirve de Reservorio. Se separa al bajar [Fco] plasma
– Unión
U ió F Fuerte:
t IInactivo.
ti No
N entra
t microsoma
i h áti
hepático
(metaboliza). No atraviesa pared glomérulo (elimina)
 DISTRIBUCIÓN SEGÚN PERFUSIÓN DE TEJIDOS

 Muy perfundidos:
– Corazón, Pulmón, Riñón, Cerebro

 Poco perfundidos:
– Músculo, Piel

 Escasamente perfundidos:
– Tejido adiposo

 Perfusión despreciable
– Huesos, Dientes, Pelos, Cartílagos

Fármacos Hidrosolubles: - Fenestraciones.

- Canales.
- Espacios intercelulares.
- Lámina basal discontinua
 DISTRIBUCIÓN A TRAVÉS DE BARRERAS

ENDOTELIO MEMBRANA
CAPILAR CELULAR

PLASMA INTERSTICIO CITOSOL

PROTEÍNA +
PROTEÍNA COMBINADA

HIDROSOLUBLE

LIPOSOLUBLE
3.- Retorno del Fármaco a la sangre
 Hay Fármacos que tienden a acumularse en Reservorio
– Piel (Griseofulvina)
– Grasa (Anestésicos)
( )
– Huesos (Tetraciclinas)

 ¿Qué pasa con este Fármaco?

– Puede Redistribuirse si desciende su concentración plasmática.
Equilibrio se alcanza cuando se llena el compartimento más lento

 ¿Cuánto Fármaco hay en sangre versus espacio extravascular?

Depende del gradiente de concentraciones. Si aumenta [Fármaco]
extravascular
t l disminuye
di i [Fá
[Fármaco]] sangre

Vd = Dosis (mg/kg) _ = L/Kg

[Fco plasma ] mg/L
Vd: Volumen de distribución
 Distribución

EXTERIOR

C
Compart t
Central
A
Agua -plasmática
pl áti Comp Periférico
-intersticial Superficial
-intracelular -Agua
A iintersticial
i i l Compar Periférico
-Depósitos tisulares Profundo
unión débil (prots,lips)
(prots lips)
-Depósitos tisulares
unión + fuerte.

EXTERIOR
 Constantes Farmacocinéticas: Distribución

 K01, k12, k21, k20 : Constantes de paso Ext/CC/CP/Ext

 Volumen de distribución (Vd)

Si tomamos al organismo
g como un
espacio líquido donde el fármaco se
distribuye uniformemente en él:

CANTIDAD DE
MASA FÁRMACO
VOLUMEN = =
CONC. CONC.
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
Ó (Vd)

Surge de un razonamiento matemático y no fisiológico.

Vd Aparente porque no tiene en cuenta:

1.- Características fisicoquímicas del fármaco,
2.- La proporción de unión a los tejidos y a proteínas plasmáticas

Pero … ¿Cómo C0 = 100 mg / L

entran 2 litros en un
kilogramo? Dosis IV = 200 mg/kg

200 mg / kg
DOSIS IV Vd = = 2 L/ kg
Vd = 100 mg / L
C0
 VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
Ó (Vd)

 El Vd relaciona la cantidad de Fármaco presente en el organismo

y su concentración Plasmática.

 Depende de la relación entre la intensidad de unión a las

proteínas plasmáticas y a los componentes tisulares (a mayor
intensidad de unión a los tejidos, mayor Vd)

 Permite calcular la dosis de choque de un fármaco.

Dosis ((“para
p llenar el Vd”)=
) Vd x Cp
p ((concentración p
plasmática))

 La velocidad de distribución desde, o hasta, el lugar de acción

puede determinar el inicio/desaparición
p p de los efectos del fármaco
 VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
Ó (Vd)

 ¿De qué depende el Vd Aparente?

– Volumen Real en el que se distribuye el Fármaco
– Capacidad de Unión a Proteínas Plasmáticas
– Capacidad de Unión a Tejidos

 ¿De qué depende el Vd Real?

– Características fisicoquímicas del Fármaco / paso membranas
y acceso al líquido plasmático, intersticial e intracelular
– Peso del Individuo
– Proporción de Agua/Kg PV
 Factores modifican Distribución
 1.-Afectan
1 Af all P
Paso a través
é dde M
Membranas
b
– Barrera Hematoencefálica
– Barrera Placentaria

 2. Afectan a Proporción Fármaco Libre/Ligado

– Descenso de P.P.: * Malnutrición
* Parasitosis intensa * Diabetes * Nefrosis
– Aumento de P.P: * Quemaduras * Traumatismos
– Competencia entre Fármacos con elevada afinidad por P.P.
ej: warfarina es desplazada por AINEs

 3. Puntos de Acúmulo por afinidad a tejidos

– P.ej: Grasa: Anestésico, Hueso: Tetraciclinas
 Factores modifican Distribución
 Barrera Hematoencefálica
– Filtración capilar : acceso al líquido intersticial cerebral
– Difusión
Dif ió pasiva:
i d
desded ell lílíquido
id cefalorraquídeo.
f l íd
– BHE: endotelio capilar sin poros ni vesículas, uniones muy
estrechas;; zonas occludens ((cierre hermético intercelular)) ,
membrana basal alrededor, pericitos y astrocitos perivasculares
forman mosaico.
– Hay una Barrera hemato-cefalorraquídea
hemato cefalorraquídea .
– Pasa: Solo la fracción libre; No ionizado; ¿Gradiente influye?.
– Influye
y mucho el estado fisiológico g /patológico
p g de la BHE y
diferencias genéticas.

Características: glía-capilares; plexos coroideos

 Factores modifican Distribución
 Barrera Placentaria
– Difusión simple.
– Tamaño.
T ñ U Unión
ió a proteínas
t í plasmáticas.
l áti G
Grado
d iionización
i ió
– Bases y ácidos débiles pasan bien, sangre pH ligeramente
inferior en feto ((acumula bases))
– Liposolubilidad. ¿Dosis sucesivas?
– Muchos fármacos pueden atravesarla y entrar en la
circulación
i l ió ffetal.
t l Ef
Efectos:
t embriotóxico,
b i tó i t t é i
teratogénico.
– Administrados en el parto, suelen ser efectos transitorios
– Paso de metabolitos producidos por la placenta o
metabolitos producidos por el hígado fetal.
 M b li
Metabolismo
 Objetivos de Investigación
– Determinar la Eficacia y Seguridad de los fármacos y sus
regímenes de dosificación.
dosificación
– Asignación de riesgos derivados de potenciales
contaminantes casuales.
– Evaluación de productos químicos tóxicos.
– Descubrimiento de pesticidas y herbicidas y su destino en
insectos otros animales y plantas
insectos, plantas.
– Entender procesos como carcinogénesis, teratogénesis y
necrosis tisular.
Metabolismo

FARMACO ORGANISMO
Actúa sobre Modifica estructura
cadenas química según su
enzimáticas dotación enzimática

INHIBE

Sustancias ENDOGENAS
INDUCE DESREPRIME
Fármacos XENOBIOTICOS
M b li
Metabolismo
Fármacos Polares: no Metabolizados se eliminan por riñón
Fármacos Apolares: Biotransformados y eliminados en bilis,
orina,...

 Fase I = Reacciones de Funcionalización

– Oxidación: Función microsomal (Higado)
– Reducción: F. microsomal (Hígado, Bacterias, Intestino)
– Hidrólisis: Plasma, Tejidos diversos
– Hid il ió Desaminación,
Hidroxilación, D i ió Desalquilación,
D l il ió etc...
t

 Fase II = Reacciones de Conjugación

j g
– Hígado, riñón, cerebro, glándulas anterorrenales
– Sobre grupos -OH -COOH -NH2 -SH
+ Ac.glucurónico
Ac glucurónico + Glicina + Cisteina
+ Metionina + Sulfato + Acetilo .....
M b li
Metabolismo
 Fase I = Reacciones de Funcionalización
– Se alteran o crean nuevos grupos funcionales
– Aumenta la polaridad
– Cada vez más solubles se eliminan por una o más vías
– Enzimas OFM (microsómicas de oxidasa de función mixta: P450)
o bien enzimas No microsómicas.
– Resultado: * Inactivación
* Activación de Profármacos
* Conversión en Fármaco con Actividad diferente
* Conversión en Tóxico

–
ACTIVO INACTIVO
Procaína Hidrólisis PABA + DAE

ACTIVO ACTIVO
Diazepám Oxidación Oxazepán

INACTIVO ACTIVO
Hidrato de Cloral Reducción Tricloroetanol

INÓCUO
Ó TÓXICO
Ó
Paratión Oxidación Paraoxón
 M b li
Metabolismo
 Fase II = Reacciones Sintéticas de Conjugación

– Facilita la desactivación y eliminación de Fármacos

Fármacos.
– Un grupo funcional de un Fármaco o su metabolito fase I
puede bloquearse por adición de una parte conjugada
procedente
d t ded un Hid
Hidrato
t dde C
Carbono,
b Lí
Lípido
id o PProteína.
t í
– Aumenta la Polaridad
– Disminuye y la Liposolubilidad
p
– Resultado: Inactivación
Energía + [Fármaco o agente de conjugación] Intermedio Activo
+
Compuesto Conjugado Transferasa
M b li
Metabolismo
 Glucuronidación:
Gl id ió D fi i t en G
Deficiente Gato
t
– Vía más importante
– Riesgo de Glucurónidos tóxicos + ADN/ARN
– Puede haber activación (morfina 6 glucurónido)
 Sulfoconjugación: Deficiente en Cerdo/Peces
– Requiere activación previa a Sulfatos
– Necesita ATP
 Acetilación: Deficiente en Perro
– Puede alterar la solubilidad relativa y aumentar toxicidad renal
– En células Reticuloendoteliales : -Hígado -Bazo
-Pulmón -Mucosa
 Metilación: + Metílico
– Requiere activación previa + ATP
– Poca Importancia
– Pueden producir metabolitos activos (epinefrina, anfetamina)
 SITIO ÓRGANO ENZIMAS
MICROSOMAS Hígado Oxidasas, reductasas,
glucuroniltransferasas,
esterasas.

MITOCONDRIAS Hígado,
g , riñón MAO

PLASMA Sangre Esterasas

Esterasas.

CITOSOL Hí d
Hígado Metiltransferasas,
M il f
sulfotransferasas.

Sistema Retículo- Hígado, bazo, Acetilasas.

Endotelial (SER) pulmón
 k12
A
k21
k10
B

50
BETA

t ½β
Ke : Constante de eliminación (pendiente [Fco]/t )
: Fase Rápida
p /ppaso Fco / k12 y k21 y K20
: Fase Lenta Existe un pseudoequilibrio CC/CP
t ½  : Semivida de eliminación / metabolismo
Constantes Farmacocinéticas: Excreción

 Velocidad de Excreción
Ke : Cantidad de Fármaco que se Elimina en unidad de Tiempo (h-1)
t½  : Tiempo
Ti necesario
i para que una Concentración
C ió se Reduzca
R d a lla
Mitad (h)

 Amplitud de Excreción
– Cl: Clearance (Aclaramiento sistémico)

Cl = F x dosis ; t ½  = 0,693
0 693 x Vd ; Ke = Cl
AUC Cl Vd
  Filtración Glomerular
 Secreción Tubular
Excreción Vía Renal  Reabsorción Tubular

 1.- Filtración Glomerular

– Por hendiduras intercelulares del capilar glomerular
– Únicamente
Ú i t lla ffracción
ió Lib
Libre
– Un porcentaje elevado se Reabsorbe

 2.- Secreción Tubular Competencia y Saturación del

Sistema de Transporte
– x Difusión Pasiva (menor %)
– x Transporte Activo (T.A.)
– T.A. Para Aniones (Ácidos): - Penicilinas
- Salicilatos
- Aminoácidos, ...
– T.A. Para Cationes (Bases): - Dopamina
- Histamina
Hi t i
- Neostigmina, ...
 Eli i ió R
Eliminación Renall dde ddrogas según
ú pH
H – pK
K

 ORINA ÁCIDA LENTA RÁPIDA

ÁCIDOS BASES

SULFAMIDAS ESTRICNINA
BARBITÚRICOS ANFETAMINA
ACETIL SALICÍLICO ANTIHISTAMÍNICOS
PENICILINA ATROPINA
FENIBUTAZONA MORFINA
AMPICILINA PILOCARPINA

 ORINA ALCALINA RÁPIDA LENTA

 Excreción Vía Renal
 3.- Reabsorción Tubular
– x Difusión Pasiva: No Ionizado y Liposoluble
– x Transporte Activo (menor %): Afinidad ST selectivo
– Dependiente del pH -Orina Alcalina: Salicilatos, Fenobarbital, ...
-Orina Acida: Anfetaminas, Quinidina, ...
– Elimininación Restrictiva (Filtración Glomerular) o No Restrictiva (+
SecreciónTubular)
– Depuración
p renal: [[Fco Orina]/min
] ((ml/min))
[Fco Plasma]
menor de 1= FG + Reabsorción mayor de 1 = FG + Secrec. Tub.

– Inulina : Depuración Renal Fármaco

Depuración Renal Inulina
 2.- Excreción Biliar
 Paso de Plasma a Bilis

– Elevado peso molecular (x conjugación)

– Muy Polares = Ionizados
– Presencia de Residuos hidrosolubles (glucósidos)
– Influencia de Dieta (post ingesta, grasas)
– Aclaramiento Hepático : Sulfobromoftaleina (desaparece plasma 30’
post administración))
p
– Fcos. con alto coeficiente de extracción: / flujo sang (patolog)
x vía Oral (1er paso)
– Fcos.
Fcos con bajo coeficiente de extracción: /capacidad enzimática
(Inducción e Inhibición)
– Circuito Enterohepático (prolonga la vida media del fármaco)
 Excreción Biliar
 Circuito Enterohepático

HIGADO

BILIS
SISTEMA PORTA

pH= Fco. No ionizado

pH
INTEST. DELGADO
MESENTERICA Bacterias
B i + glucuronidasas
l id
SUPERIOR - suprimen grupos polares
- reducen el fármaco

Se rompe el ciclo por una diferente degradación metabólica o por excreción vía renal
 3.- Excreción en Leche
Presencia de Residuos
 Paso de Plasma a Leche
– x Difusión Pasiva
– x Transporte Activo (menor %)
– Leche pH ligeramente ácido
– Atrapamiento
p de fármacos alcalinos
– Fármacos con elevada Afinidad x Proteínas
– Fármacos con elevada Afinidad x Grasa
 4.- Excreción en Saliva
Monitorización Fármacos
 Paso de Plasma a Saliva Detección Drogas
– x Difusión Pasiva
– x Transporte Activo (menor %)
– NO x Filtración (independiente del volumen)
– Atrapamiento de fármacos alcalinos ( pH/especie )
– Circuito Saliva-GI (duración /intensidad efecto)
– Momento Equilibrio: [Saliva]=[LCR]=[Plasma]
– Efectos
Ef t locales:
l l Boca
B seca ([Fco]);
([F ]) Ulceración
Ul ió (Sulfonamidas);
(S lf id )
Hiperplasia gingival (Fenitoina)
Constantes Farmacocinéticas: Excreción
 Velocidad de Excreción
– Ke : Constante de eliminación (pendiente [Fco]/t )
Ke = Cl
Vd
– : Fase Rápida / paso Fármaco / k12 y k21 y K20
– : Fase Lenta Existe un pseudoequilibrio entre la
concentración en el CC y la Concentración Plasmática.
– t ½  : Semivida de eliminación, depende del metabolismo.

 Amplitud de Excreción
– Cl: Clearance (Aclaramiento sistémico).

Cl = F x dosis ; t ½  = 0,693 x Vd ; Ke = Cl
AUC Cl Vd
 Factores modificadores Metabolismo
 IInducción
d ió E Enzimática
i ái
– x Contacto previo: - Clordano,
- Insecticidas Organoclorados
g
- Insecticidas Organofosforados
– x Tratamiento Concomitante:
Fenobarbital < eficacia Cloranfenicol
< eficacia Griseofulvina
Fenilbutazona < eficacia Cortoides sistémicos

 Inhibición Enzimática
– Menor Metabolismo Mayor Semivida eliminación Fármaco
– Aumenta Eficacia terapéutica
– Potencia Efectos tóxicos
– Tiamulina
Ti li + Monensina
M i
– Fenitoina + Dicumarol