Antimicrobianos

Sitios blanco de acción para los antimicrobianos

Antimicrobianos…

Antimicrobiano
“Sustancia capaz de actuar sobre los microorganismos, inhibiendo su
crecimiento o destruyéndolos”

Quimioterapéutico “Sustancia Antibiótico

producida de manera sintética que posee
la propiedad de inhibir el crecimiento o
destruir microorganismos”.
“Sustancia producida por el
metabolismo de organismos vivos,
principalmente hongos microscópicos
y bacterias, que posee la propiedad de
inhibir el crecimiento o destruir
microorganismos”.

Prontosil
Penicilina
 HISTORIA
1935, las infecciones bacterias era un riesgo mortal y siempre
presente.

La gente solía morir de pequeñas heridas que se infectaba o

terminaba en amputación.

Todo esto cambió con el descubrimiento del Prontosil, el

primero de un grupo de fármacos antibióticos, conocidos
como sulfas y derivados de la sulfonamida.

• 1908, Paul Gelmo: Colorante rojo Prontosil

 Historia
Había una creencia general

KL730
de que la acción del
fármaco debía estar
relacionada con la
habilidad de teñir, es decir,
si el colorante se adhería a
las bacterias en una placa
sería lógico pensar que
también se adhieran a
bacterias que infectan un
ser humano y matarlas
 Historia
P. Herlich

IG FARBEN

Gerhard Domagk

Fiebre escarlatina, fiebre reumática, neumonía

o faringitis estreptocócica

sulfanilamida-sulfamidocrisoidina

El impacto de las sulfonamidas en medicina fue brutal. Por primera

vez en la extendida y épica lucha de la humanidad contra las
bacterias se disponía de un agente efectivo y, relativamente seguro,
frente a la infección.
 HISTORIA
• 1929 – 1940 : A. Fleming
PENICILINA

P. notatum

• 1944 Albert Schatz :

ESTREPTOMICINA
S. griseus
 Deben expresar las siguientes características:

a-       Toxicicidad selectiva

b-       Acción bactericida
c- No inducir resistencia
d- Permanecer estable en los líquidos corporales y
tener un largo período de actividad
e- Ser soluble en humores y tejidos
f-       No inducir respuesta alérgica en el huésped
g-  Tener un espectro de acción limitada
 CLASIFICACION DE LOS
ANTIBACTERIANOS
• ORIGEN: Naturales o biológicos
Sintéticos
Semisintéticos

• EFECTO: Bactericida
Bacteriostático
• ESPECTRO DE ACTIVIDAD:
Amplio
Intermedio
Reducido
 CLASIFICACION DE LOS
ANTIBACTERIANOS
• MECANISMO DE ACCION:

 
• ANTIMETABOLITOS………Sulfas – Trimetoprim

• ALTERACIONES DNA…….Quinolonas- Metronidazol

• PARED CELULAR…………Penicilinas-Cefalosporinas

• SINTESIS PROTEICA…… Macrólidos-Cloramfenicol

Aminoglucósidos-Rifampicinas

• MEMB. CELULAR…………Polimixina B – Colistina

Anfotericina B-Nistatina
Quimioterapéuticos…

Interferencia con el metabolismo...

Sulfonamidas y Trimetoprim: interfieren con el metabolismo del ácido fólico, que
es un precursor de la síntesis de purinas, pirimidinas y aminoácidos. Se bloquea la
síntesis de ácidos nucleicos y pared celular.

Se usan generalmente combinados, ya que producen un efecto sinérgico, en

infecciones respiratorias, urinarias y gastroenteritis por Shigella y Salmonella.
Quimioterapéuticos
Inhiben la síntesis de DNA:
Quinolonas y Nitroimidazoles
1. Quinolonas, ácido nalidíxico: se unen a la DNA girasa, enzima
que mantiene el estado de sobreenrrollamiento del DNA. La unión
del antibiótico al complejo DNA-girasa inhibe la replicación del
DNA.
Las quinolonas y las nuevas fluoroquinolonas, como ciprofloxacina,
norfloxacina y ofloxacina son antibióticos de amplio espectro y
especialmente utilizados en infecciones urinarias y en infecciones
por Escherichia coli y Salmonella.
2. Nitroimidazoles: el grupo Nitro es reducido por una proteína de
bacterias anaeróbicas. La droga reducida produce ruptura del DNA.
Son activas frente a anaerobios y protozoos.
Antibióticos que inhiben la síntesis de pared celular…
-lactámicos...Estructura

Penicillium........ Penicilina
Cephalosporium... Cefalosporina
Antibióticos que inhiben la síntesis de pared celular…
-lactámicos...Mecanismo de acción
PBP (Penicillin Binding Proteins). Transpeptidasas. Inhibición de la reacción de
transpeptidación y del entrecruzamiento del peptidoglicano.

PBP
Antibióticos que inhiben la síntesis de pared celular…
-lactámicos... Espectro de acción antibacteriana
H H H
N S CH3
Penicilinas naturales: ej. Penicilina G, Penicilina O
O
N CH3
CO2H
V: espectro reducido, activas contra Gram Penicilina G
(bencilpenicilina)

positivos. Sensibles pH ácido

H H H
Isoxazolil Penicilinas: ej. Meticilina, Cloxacilina, O
O
N S
N
CH3
CH3
O
Flucloxacilina: espectro reducido, activas contra Penicilina V
CO2H

(fenoximetillpenicilina)
Gram positivos. Resistentes a - lactamasas. Naturales
Aminopenicilinas: ej. Ampicilina, Amoxicilina. HO2C
H H H
Amplio espectro. Activas contra Gram positivos y O
N S
N
CH3
CH3
O
Gram negativos. Más resistentes al pH ácido. Carbenicilina
CO2H

Carboxipenicilinas: ej. Carbenicilina, Ticarcilina. Antipseudmonas

Actividad anti Pseudomonas. MeO O H H H NH2 NH2

N S H H H H H H
CH3
N S CH3 N S
N CH3 CH3
OMe O O N CH3 O N CH3
CO2H O O
CO2H HO CO2H
Meticilina Ampicilina Amoxicilina

Resistentes a -lactamasas De amplio espectro

Antibióticos que inhiben la síntesis de pared celular…
β-lactamicos- Cefalosporinas
• PRIMERA GENERACIÓN
Activas contra cocos (estafilococos y estreptococos) y otras bacterias
Gram (+) y poco contra bacterias Gram (-)

• SEGUNDA GENERACIÓN
Menos activas contra bacterias Gram (+) pero amplían el espectro
Gram (-) respecto a la primera generación

• TERCERA GENERACIÓN
Menos activas contra cocos Gram (+) que son susceptibles a las
cefalosporinas de primera generación, pero más activas contra
Gram (-) que las cefalosporinas de primera y segunda generación.
Se utilizan especialmente para tratar infecciones intrahospitalarias
causadas por bacterias multiresistentes (resistencia a β-lactamasas).

• CUARTA GENERACIÓN
ácido-7-cefalosporánico
Actividad similar a las cefalosporinas de tercera generación
agregando un espectro más amplio de actividad frente a bacterias
Gram (-) y algunas enterobacterias resistentes a las cefalosporinas
de tercera generación. Tienen poca afinidad por β-lactamasas
Antibióticos que inhiben la síntesis de pared celular…
-lactámicos... Espectro de acción antibacteriana

Monobactamas: ej. Aztreonam. Activos sólo frente a Gram

negativos.

Carbapenemas: ej. Imipenem. Amplio espectro. Resistentes a -

lactamasas al igual que las Monobactamas.

Inhibidores de -lactamasas: Ácido Clavulánico, Sulbactam.

Antibióticos que inhiben la síntesis de pared celular…
-lactámicos... Toxicidad

“La toxicidad selectiva de estos antibióticos se basa en

que las células animales no poseen pared celular, así
como tampoco las enzimas de su biosíntesis.”

Los efectos adversos más relevantes son:

• Alergia
• Diarrea
• Convulsiones, disfunción plaquetaria: a dosis altas.
Antibióticos que inhiben la síntesis de pared celular…
NO -lactámicos... Mecanismo de acción

Que inhiben enzimas biosintéticas

Fosfomicina: bloquea la formación del ácido N-acetilmurámico.
Cicloserina: inhibe la incorporación de D-alanil-D-alanina al PG.

Que se combinan con moléculas “carrier”

Bacitracina: se une al Bactoprenol, molécula lipídica de membrana
que transporta las subunidades de peptidoglicán hacia la cara externa
de la membrana.

Que se combinan con sustratos de la pared

Vancomicina: forma un complejo con los residuos de D-alanina,
impide la transferencia de los precursores desde el carrier lipídico.
Antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas...
Síntesis de proteínas... recordatorio
Antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas...

Que actúan sobre la subunidad 30S del ribosoma:

Aminoglicósidos: ej. Estreptomicina, Neomicina,
Kanamicina, Gentamicina, Tobramicina, Amikacina
Tetraciclinas: ej. Doxiciclina, Tetraciclina

Que actúan sobre la unidad 50S del ribosoma:

Cloranfenicol
Macrólidos: ej. Eritromicina, Azitromicina, Claritromicina
Lincosamidas: ej. Clindamicina
Antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas...
Que actúan sobre subunidad 30S...

Aminoglicósidos: Estructura
Son azúcares complejos unidos por enlaces glicosídicos. Los grupos NH y OH
interactúan con proteínas del ribosoma.

La estreptomicina fue
aislada en 1940 de un
Streptomyces.
Antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas...
Que actúan sobre subunidad 30S...
Aminoglicósidos: Mecanismo de Acción
i) Se une a proteína S12 en la subunidad 30S del ribosoma
ii) Bloquea la formación del complejo de iniciación
iii) Produce lectura errónea del mensaje: proteína defectuosa
iv) El resultado final es la muerte de la bacteria, son bactericidas

LECTURA ERRÓNEA: Aminoglicósidos

Antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas...
Que actúan sobre subunidad 30S...
Tetraciclinas: Estructura química y Mecanismo de acción

ELONGACIÓN: reconocimiento por Tetraciclinas

Ar
F- g
Met

U A
Tetraciclin
CA U G as C G C G G A
U C

ARNm

Bloquean la inserción del aminoacil-tRNA…

La unión es transitoria, por lo que su efecto es reversible: son bacteriostáticos.
Antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas...
Que actúan sobre subunidad 50S...
Cloranfenicol: Estructura química y Mecanismo de acción
Originalmente producido por un Streptomyces, actualmente se sintetiza
químicamente.

Se une a la enzima peptidil transferasa en la subunidad 50S…

Inhibe la formación del enlace peptídico…
Detiene la síntesis de proteínas. Es un agente bacteriostático.
Antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas...
Que actúan sobre subunidad 50S...

Macrólidos y Lincosamidas: Estructura y Mecanismo de acción

Inhiben la peptidil transferasa (23S) y la translocación…

Se detiene la síntesis de proteínas. Son bacteriostáticos.
 SÍNTESIS DE PROTEÍNAS
OXAZOLIDINONAS: LINEZOLID
Inhibe la síntesis proteica al fijarse al sitio P (23S) de la
subunidad ribosomal 50s e impedir que se forme el complejo de
inicio (ribosoma-fMet-tRNA)

C. Iniciación F-Met

50S
Oxazolidinonas

U A C

A U G C G C G G A U C

ARNm
30S
Antibióticos que inhiben la síntesis de ácidos nucleicos…
Que inhiben la síntesis de RNA...

Rifampicina: se une a la RNA polimerasa

bloqueando la síntesis del mRNA.
Es un antibiótico de uso limitado, debido a
la aparición de mutantes resistentes.
Es capaz de penetrar a las células, por esto,
es útil en el tratamiento de la Tuberculosis,
en combinación con drogas antituberculosis,
como Isoniazida (inhibe la síntesis de
lípidos de M. tuberculosis) y Etambutol.
También se usa en combinación con esta
drogas para el tratamiento de la Lepra.
Terapia antibiótica combinada…

El uso de dos o más antibióticos en una terapia está indicada sólo en

determinadas situaciones. En general, es mejor usar un antibiótico eficaz
que una combinación de drogas, ya que aumenta la probabilidad de efectos
adversos y el costo, sin un efecto terapéutico mayor.

La terapia combinada está indicada en los siguientes casos:

i) Tratamiento rápido en infecciones muy graves, por ej. Septicemia en
pacientes inmunodeprimidos, meningitis en niños.
ii) En infecciones crónicas, para retardar la aparición de mutantes
resistentes, por ej. Tuberculosis.
iii) En infecciones mixtas, por ej. Después de un traumatismo masivo.
iv) Para obtener un efecto sinérgico, por ej. Sulfas + Trimetoprim
Combinación de antibioticos
Espectro de acción de varios
antimicrobianos
Resumen de los sitios blanco de acción para los antimicrobianos…