Exploracion Bioquimica de La Funcion Tiroidea

EXPLORACIN BIOQUMICA DE LA
FUNCIN TIROIDEA
Concepcin Garca Lacalle

Jos Rodrguez Espinosa
Eugenio Berlanga Escalera
Comit de Publicaciones de la
Sociedad Espaola de Bioqumica Clnica
y Patologa Molecular
Reservados los derechos de autor

Prohibida la reproduccin total o parcial sin la autorizacin del editor
Editado por: Comit de Publicaciones de la Sociedad Espaola de Bioqumica Clnica y Patologa Molecular
Padilla, 323, despacho 68 - 08025 Barcelona
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ISBN: 84-89975-30-2
Imprenta: La Noografica
Passeig del Comer, 122 - 08203 Sabadell (Barcelona)
Marzo 2008
Comit Cientfico de la Sociedad Espaola de Bioqumica Clnica y Patologa

Molecular
Comisin de Hormonas
Elas lvarez Garca
Laura Aud Parera
Mara Luisa Granada Ybern
Nieves Lpez Lazareno
Maria Jess Martnez de Osaba Madariaga (presidenta)
Montserrat Mauri Dot
Mara Eugenia Torregrosa Quesada
Monografas del Comit de Publicaciones
de la Sociedad Espaola de Bioqumica Clnica y Patologa Molecular
Director de la Serie: J.M. Gonzlez de Buitrago
Coordinadora de la edicin: M.P. Chueca Rodrguez
Comit de Publicaciones
Felipe Antoja Rib
Francisco Caizares Hernndez (presidente)
M.P. Chueca Rodrguez
Jos M. Egea Caparrs
Luis Gregorio Gmez-Cambronero Lpez
Jos M. Gonzlez de Buitrago
Joan B. Ortol Devesa
Anna Padrs Fluvi
Eullia Urgell Rull
NDICE DE AUTORES

Laboratorio
UDIAT-CD. Corporacin Parc Taul
Sabadell
Nieves Lpez Lazareno
Laboratorio de Hormonas y Biomarcadores. Servicio de Bioqumica
Hospital General Universitario Gregorio Maran
Madrid
Montserrat Mauri Dot

Roco Alfayate Guerra
Seccin de Hormonas. Servicio de
Anlisis Clnicos
Hospital General Universitario
Alicante
Mara Riesco Prieto
Servicio de Anlisis Clnicos
Hospital Universitario Son Dureta
Palma de Mallorca
Jos Rodrguez Espinosa

Servicio de Bioqumica
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
Barcelona
M. Eugenia Torregrosa Quesada

Hospital Marina Baixa
Villajoyosa
E. Duln iguez
MD. Rodrguez Arnao *
A. Rodrguez Snchez *
Laboratorio de Cribado Neonatal de
la Comunidad de Madrid
*Unidad de Metabolismo/Endocrinologa Peditrica
Madrid
Elas lvarez Garca

A. Repraz Andrade
Laboratorio de hormonas
Hospital Xeral-Ces. C.H.U.
Vigo
Mara Luisa Granada Ybern

Emma Ventura Orriols
Hospital Germans Trias i Pujol
Badalona
Mara Jess Martnez de Osaba Madariaga

Servicio de Bioqumica y Gentica
Molecular
Hospital Clnic
Barcelona
Carmen Hernando de Larramendi
Servicio Anlisis Clnicos
Hospital Universitario Severo Ochoa
Legans. Madrid
ndice
Captulo 1. Regulacin de la funcin tiroidea........................................

1. Introduccin.........................................................................
2. Hormonas tiroideas...............................................................
2.1. Transporte de yoduro ...................................................
2.2. Tiroglobulina ..............................................................
2.3. Maduracin ...............................................................
2.3.1. Transportadores ...............................................
2.4. Sntesis y actividad de peroxidasa tiroidea. Sistema generador de H2O2.......................................................................................................................
2.5. Yodacin de la tiroglobulina y acoplamiento de yodotirosinas .........................................................................
2.6. Proteolisis de la tiroglobulina .........................................
2.7. Transporte plasmtico, mecanismo de accin y efectos de
las hormonas tiroideas..................................................
2.7.1. Mecanismo de accin ......................................
2.7.2. Efectos de las hormonas tiroideas .......................
2.8. Metabolismo ..............................................................
3. Regulacin de la funcin tiroidea ............................................
3.1. Eje hipotalmico-hipofisario-tiroideo ................................
3.1.1. Tirotropina ......................................................
3.1.2. Protirrelina ......................................................
3.1.3. Hormonas tiroideas ..........................................
3.1.4. Otros reguladores ............................................
3.2. Autorregulacin...........................................................
3.2.1. Yodo tiroideo ..................................................
Bibliografa.................................................................................
Captulo 2. Medida de las concentraciones de tirotropina, hormonas tiroideas, yodo, tiroglobulina y autoanticuerpos antitiroideos.....................
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1.
2.
Introduccin.........................................................................
Tirotropina...........................................................................
2.1. Especificidad..............................................................
2.2. Sensibilidad ...............................................................
3. Tiroxina total y triyodotironina total...........................................
3.1. Mtodos para la determinacin de hormonas tiroideas totales..........................................................................
3.2. Valor diagnstico de las determinaciones de hormonas totales..........................................................................
4. Tiroxina libre y triyodotironina libre ..........................................
4.1. Mtodos para calcular los ndices de hormona libre: ndice
de T4L y de T3L ..........................................................
4.2. Ensayos con ligandos para la estimacin de T4L y T3L.......
4.3. Estandarizacin ..........................................................
4.4. Valor diagnstico de los ensayos de T4L y T3L .................
5. Autoanticuerpos antitiroideos ..................................................
5.1. Nomenclatura de los ensayos de anticuerpos anti-tiroideos .
5.2. Especificidad de los ensayos de anticuerpos anti-tiroideos ..
5.3. Estandarizacin de los ensayos de anticuerpos antitiroideos ....................................................................
6. Anticuerpos anti-peroxidasa (TPOAb)........................................
6.1. Metodologa para TPOAb ............................................
6.2. Valor diagnstico de las determinaciones de TPOAb ........
7. Anticuerpos anti-tiroglobulina (TgAb).........................................
7.1. Metodologa para TgAb...............................................
7.2. Sensibilidad y precisin de las determinaciones de TgAb ...
7.3. Valor diagnstico de las determinaciones de TgAb............
8. Autoanticuerpos anti-receptor de TSH (TRAb)..............................
8.1. Metodologa para el anlisis de TRAb ............................
8.2. Valor diagnstico de las determinaciones de TRAb ............
9. Tiroglobulina........................................................................
9.1. Mtodos de determinacin de Tg...................................
9.2. Estandarizacin ..........................................................
9.3. Sensibilidad ...............................................................
9.4. Precisin ....................................................................
9.5. Efecto gancho (hook) ...................................................
9.6. Interferencia por autoanticuerpos anti-tiroglobulina (TgAb) ...
9.7. Utilidad clnica de las determinaciones de Tg Srica..........
10. Calcitonina .........................................................................
10.1. Biosntesis de calcitonina ..............................................
10.2. Mtodos de determinacin de CT ..................................
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10.3. Utilidad clnica de la determinacin de CT para diagnstico de CMT ................................................................

10.4. Seguimiento postoperatorio del CMT ..............................
11. Determinacin de yodo urinario ..............................................
11.1. Excrecin urinaria de yodo ...........................................
11.2. Unidades de medida del IU ..........................................
11.3. Metodologa para la determinacin de yodo ...................
11.4. Aplicaciones de la determinacin de yodo ......................
Bibliografa.................................................................................
Captulo
1.
2.
3.
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68
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69
69
3. Valores de referencia de tirotropina.....................................

Definiciones.........................................................................
Breve historia de los valores de referencia de TSH......................
Nuevas propuestas de lmite superior de valores de referencia de
TSH ...................................................................................
4. Controversia sobre el cambio del lmite superior de referencia de
TSH ...................................................................................
5. Valores de referencia poblacionales ........................................
6. Reproducibilidad de la medicin de TSH ..................................
7. Variabilidad biolgica de la TSH ............................................
8. Cambios nictemerales de las concentraciones de TSH.................
9. La influencia de otros factores en la concentracin de TSH. El yodo .....................................................................................
10. Los autoanticuerpos antitiroideos..............................................
11. Riesgos del hipotiroidismo subclnico........................................
12. Beneficios y riesgos del tratamiento del hipotiroidismo subclnico...
13. Consecuencias de la reduccin del lmite superior de los valores
de referencia de TSH ............................................................
14. Conclusiones .......................................................................
Bibliografa.................................................................................
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Captulo 4. Cribado neonatal del hipotiroidismo congnito .....................

1. Introduccin.........................................................................
1.1. Hipotiroidismo congnito permanente .............................
1.1.1. Hipotiroidismo primario.....................................
1.1.2. Hipotiroidismo central .......................................
1.1.3. Hipotiroidismo perifrico ...................................
1.1.4. Resistencia a las hormonas tiroideas ....................
1.2. Hipotiroidismo congnito transitorio ................................
2. Signos clnicos .....................................................................
3. Desarrollo histrico de los programas de cribado .......................
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4.
Programas de cribado neonatal .............................................. 97

4.1. Obtencin de la muestra de sangre para el cribado neonatal ......................................................................... 98
4.2. Procedimiento analtico................................................. 99
4.3. Evaluacin externa de la calidad del Programa de Deteccin Precoz ................................................................ 99
4.4. Incidencia de hipotiroidismo primario.............................. 99
4.5. Unidades de seguimiento en el cribado del hipotiroidismo .. 102
Bibliografa................................................................................. 103
10
Captulo 5. Funcin tiroidea en situaciones especiales: gestacin .............

1. Introduccin.........................................................................
2. Regulacin de la funcin tiroidea en el embarazo ......................
2.1. Aumento de las protenas transportadoras de las hormonas
tiroideas ....................................................................
2.2. Efectos de la gonadotropina corinica sobre el tiroides materno .........................................................................
2.3. Modificacin de las necesidades de yodo.......................
2.4. Alteraciones en la regulacin autoinmune .......................
2.5. Papel de la placenta en la desyodacin de las yodotironinas ...........................................................................
3. Enfermedades tiroideas y embarazo ........................................
3.1. Dficit de yodo ...........................................................
3.2. Hipotiroidismo ............................................................
3.3. Hipertiroidismo ...........................................................
3.4. Tiroiditis postparto .......................................................
3.5. Es necesario el screening (despistaje) de disfuncin tiroidea durante el embarazo? ........................................
Bibliografa.................................................................................
Captulo 6. Relacin entre las concentraciones de TSH y de hormonas tiroideas: del eutiroidismo a la disfuncin tiroidea (patrones hormonales) .
1. Relacin entre las concentraciones de TSH y de hormonas tiroideas en condiciones fisiolgicas normales ................................
2. Hipotiroidismo .....................................................................
2.1. Patrn bioqumico en el diagnstico ...............................
2.2. Monitorizacin de la terapia sustitutiva con L-T4 ................
2.3. Terapia supresora con L-T4............................................
2.4. Tratamiento con T3......................................................
3. Hipertiroidismo.....................................................................
3.1. Patrn bioqumico en el diagnstico ...............................
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3.1.1. Tirotoxicosis T3................................................

3.1.2. Tirotoxicosis T4................................................
3.2. Utilidad de la determinacin de anticuerpos....................
3.2.1. Anticuerpos anti-tiroideos ...................................
3.2.2. Anticuerpos anti receptor de TSH ........................
3.3. Monitorizacin de la terapia del hipertiroidismo................
3.4. Otras causas de hipertiroidismo ....................................
3.4.1. Mola hidatiforme o coriocarcinoma....................
3.4.2. Hiperemesis gravdica ......................................
3.4.3. Estroma ovrico ...............................................
3.4.4. Tirotoxicosis facticia .........................................
3.4.5. Amiodarona....................................................
3.4.6. Interfern ........................................................
4. Situaciones clnicas especiales ................................................
4.1. Tiroiditis.....................................................................
4.2. Enfermedad no tiroidea ................................................
4.2.1. Tumor productor de TSH ...................................
4.2.2. Resistencia a hormonas tiroideas.........................
5.
Resumen y conclusiones ........................................................
Bibliografa.................................................................................
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Captulo 7. Disfuncin tiroidea: Cribar o no cribar.................................

1. Introduccin.........................................................................
2. Consideraciones a favor del cribado .......................................
3. Consideraciones en contra del cribado ....................................
4. Discusin ............................................................................
5. Conclusiones .......................................................................
Bibliografa.................................................................................
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140
Captulo 8. La disfuncin tiroidea subclnica: significado clnico ...............

1. Introduccin.........................................................................
2. Definicin............................................................................
2.1. Definicin de hipotiroidismo subclnico ............................
2.2. Definicin de hipertiroidismo subclnico ...........................
3. Epidemilogia .......................................................................
3.1. Epidemiologa del hipotiroidismo subclnico .....................
3.2. Epidemiologa del hipertiroidismo subclnico.....................
4. Cuestiones y recomendaciones en el manejo del hipotiroidismo
subclnico............................................................................
4.1. Cules son las consecuencias de no tratarlo?..................
4.1.1. Disfuncin cardiaca y efectos adversos ................
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4.1.2. Sntomas sistmicos ..........................................

4.1.3. Tratamiento.....................................................
4.2. Cmo debera ser evaluado el hipotiroidismo subclnico? .
4.3. Cules son los riesgos y los beneficios de tratar el hipotiroidismo subclnico?.....................................................
4.3.1. Hipotiroidismo subclnico con TSH srica entre
4,5 y 10 mUI/L ..............................................
4.3.2. Hipotiroidismo subclnico con TSH mayor de 10
mUI/L ............................................................
4.3.3. Hipotiroidismo subclnico durante el embarazo......
4.3.4. Hipotiroidismo subclnico en pacientes tratados
con levotiroxina ...............................................
5. Cuestiones y recomendaciones en el manejo del hipertiroidismo
subclnico............................................................................
5.1. Cules son las consecuencias de no tratarlo?..................
5.1.1. Sntomas sistmicos y neuropsiquitricos...............
5.1.2. Sistema esqueltico ..........................................
5.2. Cmo debera ser evaluado el hipertiroidismo subclnico?...........................................................................
5.2.1. Hipertiroidismo subclnico endgeno (TSH inferior
a 0,45 mUI/L) ................................................
5.2.2. Sujetos con TSH entre 0,1 y 0,45 mUI/L no tratados con levotiroxina .........................................
5.2.3. Sujetos con TSH inferior a 0,1 mUI/L ..................
5.3. Cules son los riesgos y los beneficios del tratamiento del
hipertiroidismo subclnico? ............................................
5.3.1. Hipertiroidismo subclnico exgeno con TSH entre
0,1 y 0,45 mUI/L ...........................................
5.3.2. Hipertiroidismo subclnico exgeno con TSH inferior a 0,1 mUI/L..............................................
5.3.3. Hipertiroidismo subclnico endgeno con TSH entre 0,1 y 0,45 mUI/L .......................................
5.3.4. Hipertiroidismo subclnico endgeno con TSH inferior a 0,1 mUI/L..............................................
6. Est justificado el cribado de la enfermedad tiroidea subclnica? .
7. Conclusiones .......................................................................
Bibliografa.................................................................................
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Captulo 9. Tiroglobulina y cncer de tiroides ....................................... 163

1. Introduccin......................................................................... 163
2. Tiroglobulina........................................................................ 164
3.
Mtodos de determinacin.....................................................
3.1. Especificidad y estandarizacin .....................................
3.2. Especificidad y tiroglobulina inmunolgicamente inerte.......
3.3. Sensibilidad ...............................................................
3.4. Precisin ....................................................................
3.5. Efecto gancho (hook effect).........................................
3.6. Anticuerpos heterfilos..................................................
3.7. Interferencia por anticuerpos anti-tiroglobulina...................
3.8. Perspectivas de futuro ...................................................
Bibliografa.................................................................................
Captulo 10. Factores de confusin en la interpretacin de resultados de
pruebas de funcin tiroidea I: preanalticos y analticos.......................
1. Introduccin.........................................................................
2. Factores preanalticos ............................................................
2.1. Condiciones del paciente .............................................
2.1.1. Variaciones fisiolgicas de evolucin ms o menos
larga .............................................................
2.1.2. Variaciones fisiolgicas puntuales ......................
2.2. Condiciones de la muestra............................................
2.2.1. Tubos de extraccin .........................................
2.2.2. Anticoagulantes ...............................................
2.2.3. Estabilidad .....................................................
3. Factores de la fase analtica ...................................................
1.1. Mtodo .....................................................................
3.1.1. Estndar.........................................................
3.1.2. Especificidad del anticuerpo ..............................
3.1.3. Sensibilidad funcional.......................................
3.1.4. Tipo de inmunoanlisis......................................
3.1.5. Efecto gancho ..............................................
3.2. Interferencias analticas en los inmunoanlisis: componentes del espcimen........................................................
3.2.1. Protenas de unin del analito ............................
3.2.2. Autoanticuerpos frente al analito .........................
3.2.3. Anticuerpos heterfilos y anticuerpos especficos
anti-animal......................................................
3.3. Interferencias. Deteccin y posibles acciones para su identificacin y eliminacin .................................................
Bibliografa.................................................................................
ANEXO. Recomendaciones sobre las condiciones de extraccin y
conservacin del espcimen: ..................................................
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Captulo 11. Factores de confusin en la interpretacin de resultados de

pruebas de funcin tiroidea II: patolgicos y farmacolgicos ...............
1. Enfermedades no tiroideas (NTI)..............................................
1.1. Introduccin ...............................................................
1.2. Espectro clnico de la NTI .............................................
1.2.1. NTI con T3 baja..............................................
1.2.2. NTI con T4 baja..............................................
1.2.3. Hipertiroxinemia eutiroidea ................................
1.3. Patogenia del NTI .......................................................
1.4. Valoracin de la concentracin de TSH en el NTI .............
1.5. Valoracin de la concentracin de T4 y T3 en el NTI ........
1.6. Discrepancias metodolgicas en el paciente con NTI.........
1.6.1. Artefacto de la heparina en la valoracin de T4L...
1.6.2. Competidores por las protenas ligadoras plasmticas ..............................................................
1.6.3. Concentracin de TSH en el enfermo grave..........
1.7. Diagnstico de enfermedad tiroidea en el enfermo grave ...
2. Interaccin de los frmacos con las hormonas tiroideas ...............
2.1. Introduccin ...............................................................
2.2. Frmacos que afectan la secrecin de TSH ......................
2.3. Frmacos que afectan la secrecin de hormonas tiroideas ..
2.3.1. Frmacos que causan hipertiroidismo ..................
2.3.2. Frmacos que producen hipotiroidismo ................
2.4. Frmacos que interfieren en el transporte y metabolismo de
las hormonas tiroideas..................................................
2.4.1. Frmacos que afectan la absorcin intestinal de
hormonas tiroideas...........................................
2.4.2. Frmacos que influyen en la unin de las hormonas tiroideas a sus protenas transportadoras.........
2.4.3. Frmacos que afectan el metabolismo de las hormonas tiroideas ...............................................
2.4.4. Frmacos que afectan la produccin de T3 ..........
2.5. Agentes que modifican la funcin inmune ........................
2.6. Interacciones entre frmacos..........................................
2.7. Frmacos con efectos mltiples ......................................
Bibliografa.................................................................................
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TTULOS PUBLICADOS ........................................................................ 219
Captulo 1
Regulacin de la funcin tiroidea
EUGENIO BERLANGA ESCALERA

Laboratorio UDIAT-CD. Corporacin Parc Taul
Sabadell
1.
Introduccin
La glndula tiroides fue descrita por primera vez por Galeno (130-200), aunque el
nombre fue propuesto por Thomas Wharton (1614-1673) en relacin con su proximidad con el cartlago del mismo nombre. Anatmicamente, est compuesta por
dos lbulos laterales, longitudinales a la trquea, de 3-4 cm de longitud y 15-20
mm de anchura unidos por un istmo de 12-20 mm que cruza entre el primer y el
segundo anillos traqueales. Existen diversas variantes anatmicas de las cuales la
ms frecuente, 15% de la poblacin, es la presencia de un lbulo accesorio,
denominado piramidal, que se une al istmo en su parte superior y se sita entre los
dos lbulos laterales.
Histolgicamente, est formada por unas estructuras esferoidales bsicas, denominadas folculos (figura 1), compuestas por una monocapa de clulas epiteliales, o
clulas foliculares, que envuelven una cavidad cerrada llamada lumen folicular que
est llena de una sustancia coloidal. Este coloide es una solucin concentrada de
tiroglobulina que es una protena que se sintetiza en la propia clula. La cara
externa de las clulas est revestida por una membrana basal, rica en mucopolisacridos, que est en contacto con capilares sanguneos fenestrados, mientras
que la cara opuesta, denominada membrana apical, se caracteriza por la presencia de microvellosidades y seudpodos y queda en contacto con el lumen. La
unin lateral entre las clulas se establece mediante desmosomas, molculas de
adhesin transmembrana dependientes de calcio (E-cadherina) y otros complejos
proteicos macromoleculares, de modo que el folculo queda sellado y todo el paso
de fluidos y molculas entre los vasos y el lumen folicular se realiza a travs de las
clulas (1). La funcin esencial de las clulas foliculares es la sntesis y secrecin
de las hormonas tiroideas.
La glndula est constituida tambin por otro tipo de clulas, clulas C o parafoliculares, localizadas entre las clulas foliculares y la membrana basal, entre los
folculos o, incluso, dentro de los folculos cuya funcin primordial es la sntesis y
15
secrecin de calcitonina, hormona polipeptdica involucrada en el metabolismo

del calcio. El origen embriolgico de ambos tipos celulares es distinto, las clulas
foliculares derivan del epitelio endodrmico y las parafoliculares de la cresta neural.
Figura 1.
Esquema folculo tiroideo
Membrana basal
Membrana apical
COLOIDE
16
2.
Hormonas tiroideas
Las hormonas tiroideas, triyodotironina (T3) y tetrayodotironina o tiroxina (T4),

derivan del aminocido L-tirosina. Su sntesis se realiza en las clulas foliculares
mediante una sucesin de procesos bioqumicos que conducen a la yodacin de
residuos tirosina de la tiroglobulina para formar molculas de monoyodotirosina
(MIT) y diyodotirosina (DIT). El acoplamiento de un MIT y un DIT formar T3 y el de
dos DIT originar T4, posteriormente y por la accin de proteasas lisosomales,
ambas hormonas se liberarn de la tiroglobulina y pasarn a la sangre.
El proceso implica varios pasos:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Transporte de yoduro.
Sntesis de tiroglobulina y su almacenamiento en el lumen folicular.
Sntesis y actividad de peroxidasa tiroidea (TPO).
Sistema generador de H2O2, necesario para la actividad de la TPO.
Yodacin de la tiroglobulina.
Acoplamiento de residuos MIT y DIT.
7.
8.
9.
2.1.
Endocitosis de coloide.
Proteolisis de la tiroglobulina.
Secrecin de hormonas tiroideas a la sangre.
Transporte de yoduro
Se calcula que el ser humano adulto necesita un aporte mnimo de 150 g de

yodo, de los cuales, la mayor parte es captada y utilizada por el tiroides para la
sntesis de hormonas. La fuente natural de yodo son los alimentos y el agua y,
adems, el metabolismo de las hormonas tiroideas en diversos tejidos libera yoduro que vuelve a la sangre y puede ser captado de nuevo por el tiroides. La eliminacin se produce por va renal y por las heces.
El metabolismo de yoduro en el tirocito implica tres procesos: el transporte de
yoduro en la membrana basal, su paso a travs del citoplasma y el transporte en
la membrana apical.
La captacin de yoduro hacia el interior de la clula folicular desde la sangre se
realiza mediante un proceso de transporte activo contra gradiente elctrico y qumico dependiente de la temperatura, en el que interviene un co-transportador de
+
sodio y yoduro (Na /I ) denominado Na-I-symporter o NIS localizado en la membrana basal (2,3). El proceso est inhibido por oubana, lo que sugiere la presen+
+
cia de una Na /K -ATPasa asociada que actuara manteniendo el gradiente de
sodio, y no es especfico para el yoduro ya que otros aniones monovalentes (tiocianato, tecnectato, perclorato, etc.) actan como inhibidores competitivos de la
captacin de yoduro. El NIS es una protena de 618 aminocidos con 12 dominios transmembrana que no es especfica del tiroides ya que se ha localizado en
otros tejidos como mama (en periodos de lactacin o en cncer), glndulas salivales o estmago. El gen se localiza en el cromosoma 19 y comprende una secuencia de 2.839 pb con 15 exones (4). La relevancia del NIS ha aumentado en los
ltimos aos ya que ha sido relacionado con diversas patologas tiroideas (dishormognesis, hipotiroidismo, anticuerpos anti-NIS) y por su posible uso diagnstico y
teraputico de diferentes tipos de cncer, sobre todo de tiroides (5), porque no es
127
125
131
capaz de diferenciar entre el yodo natural (I ) y sus istopos radioactivos (I , I )
facilitando el paso de stos hacia el interior celular.
Una vez en el interior de la clula, el flujo de yoduro desde la membrana basal
hasta la apical est favorecido por un gradiente electroqumico positivo de aproximadamente 40 mV.
En la membrana apical se ha descrito un segundo transportador que facilita el
paso de yoduro hacia el lumen folicular. Se trata de una protena de 780 aminocidos denominada prendrina de la familia de los transportadores de sulfatos
que, funcionalmente, acta como un transportador de yoduro y cloruro (6), se
expresa tambin en el odo interno, en rin, en clulas de Sertoli y en las clulas
17
del sincitiotrofoblasto, el gen (PDS) ha sido localizado en el cromosoma 7. No

obstante, incluso en ausencia total de prendrina, el proceso de organificacin no
se anula completamente lo que sugiere que el yodo puede pasar a travs de las
membranas bien mediante un proceso de difusin o por la existencia de otros
mecanismos compensadores todava no bien conocidos (7).
2.2.
18
Tiroglobulina
La tiroglobulina (Tg) es una glicoprotena homodimrica de 660 kDa cuyo gen, de

270 kB de longitud, est ubicado en el brazo largo del cromosoma 8. La estructura primaria de la protena est dividida en cuatro dominios, tres en la porcin
aminoterminal y uno en la carboxiterminal. Los tres dominios de la regin aminoterminal (A, B y C) estn constituidos por 11, 3 y 5 secuencias de repeticin. El
dominio de la regin carboxiterminal no presenta zonas de repeticin y tiene una
marcada homologa con la acetilcolinesterasa lo que sugiere que las dos regiones
de la molcula tienen orgenes evolutivos distintos (8). La Tg es la protena predominante en el tiroides (75% del total de protenas), su sntesis es especfica del
tirocito y constituye la matriz proteica donde se produce la sntesis de hormonas
tiroideas, adems, almacena el 80% del yodo del organismo. La cantidad de
protena y su grado de yodacin dependen del grado de actividad de la glndula
(9).
2.3.
Maduracin
La sntesis de Tg tiene lugar en los ribosomas del retculo endoplasmtico rugoso,

inicialmente, se forman agregados proteicos de elevado peso molecular unidos
por puentes disulfuro que se transformarn en monmeros lineales que, posteriormente, se plegarn y ensamblarn para formar dmeros estables, en todos estos
procesos intervienen varias chaperonas (calnexina, GRP94, BiP, Erp72) que son
protenas de membrana dependientes de ATP. La maduracin de la protena contina en el aparato de Golgi en el que se completan la glucosilacin (el 10% de la
molcula est compuesta de carbohidratos) y la fosforilacin de la protena y se
produce la sulfatacin. Se transporta entonces hasta la membrana apical mediante
vesculas de secrecin y por un proceso de exocitosis se excreta al lumen folicular.
En la interfase membrana-coloide se producir la yodacin de los residuos tirosina
de la Tg para formar MIT y DIT y posteriormente el acoplamiento de stos para
formar T4 y T3 finalizando as la conformacin de la protena que se almacenar
en el coloide.
2.3.1. Transportadores
Se han sugerido diversos transportadores de las molculas de Tg relacionados con
su ciclo evolutivo. As, se ha descrito que la Tg recin sintetizada se unira a un
receptor de asialoglicoprotenas (10) que sera el responsable del transporte hacia
la interfase membrana-coloide y se ha descrito tambin un dominio de unin a
receptor en la regin carboxiterminal de la molcula que podra unirse a la megalina (11) que sera la responsable de la transcitosis o transporte de la Tg madura
desde la membrana apical hacia la basal. Por ltimo, la protena PDI (protein
disulfide isomerase) se ha sugerido que estara involucrada en el control de las
molculas inmaduras o incompletas reciclndolas en el Aparato de Golgi para un
posterior proceso de maduracin (12).
2.4.
Sntesis y actividad de peroxidasa tiroidea. Sistema generador de

H2O2
La peroxidasa tiroidea o tiroperoxidasa (hidrgeno perxido oxidorreductasa,

TPO), es una glicoprotena de membrana de 933 aminocidos con el dominio
cataltico orientado hacia el espacio coloidal que est involucrada en las tres
etapas necesarias para la organificacin del yoduro al catalizar: la oxidacin del
yoduro, la yodacin de residuos tirosina y el acoplamiento de las yodotirosinas. La
TPO contiene un grupo hemo (ferriprotoporfirina IX), el hierro de este grupo acta
como intercambiador de electrones entre una molcula de perxido de hidrgeno
(H2O2), que acta como co-sustrato, el tomo de yodo y un residuo tirosina de la
Tg. En todos estos procesos se requiere una fuente de H2O2 que actuar, reaccionando con la TPO, como agente oxidante, es decir, aceptor de electrones (13).
Se han identificado dos enzimas del tipo NADPH-oxidasa (tiroxidasas) capaces de
catalizar la sntesis de H2O2, denominadas THOX1 o DUOX1 y THOX2 o
DUOX2. La THOX2, que es una glicoflavoprotena cuya actividad es dependiente
++
de Ca , parece ser ms activa en humanos que la THOX1 (14), se ha demostrado que la inactivacin del gen de esta enzima se asocia con hipotirodismo permanente (15).
2.5.
Yodacin de la tiroglobulina y acoplamiento de yodotirosinas
La activacin de la TPO por el perxido de oxgeno permite la oxidacin del

yoduro que, en este estado de oxidacin, reacciona con algunos residuos tirosina
de la Tg para formar las dos yodotirosinas, MIT y DIT. Este mecanismo de yodacin todava no est bien demostrado y se han sugerido varias hiptesis que implican el intercambio de electrones mediante la formacin de intermediarios en
+
forma de radicales libres, a travs de un intermediario de iodinio (I ), o a travs de
un intermediario hipoyodito (IO) (16).
19
20
Posteriormente, en ausencia de yoduro, el complejo TPO-Tg se modificara para

catalizar el acoplamiento de dos yodotirosinas formando las hormonas tiroideas,
tambin en esta reaccin sera necesario el sistema generador de H2O2. El acoplamiento de dos DIT, donde uno acta como aceptor y el otro como donador, forma T4 y el de un DIT y un MIT forma T3, en este caso el yodoaminocido
donador es un MIT (17). Este mecanismo de acoplamiento parece ser intramolecular y se realiza en tres fases: 1) oxidacin de residuos yodotiroslicos; 2) acoplamiento de estos residuos mediante un enlace covalente para formar un ter
quinlico intermediario, y 3) la separacin del anillo del residuo donador quedando un residuo de deshidroalanina y formndose la hormona en el residuo
aceptor (13).
La Tg humana contiene unos 110 residuos tiroslicos pero no todos tienen la misma
facilidad para yodarse, de hecho, se han localizado nicamente 5 posiciones
involucradas en la sntesis hormonal. La capacidad hormonognica de estas
posiciones est determinada por las estructuras primaria y terciaria de la protena
de modo que, algunos residuos estn dispuestos en una relacin espacial que
favorece el acoplamiento y la formacin de T3 y T4, as, la tirosina en posicin 5,
que acta como aceptora, tiene la posicin 130 como donadora y contiene
entre el 33 y el 50% de la T4 (19).
Se ha propuesto que el grupo sulfato presente en el sitio aceptor estabilizara la
unin de la Tg con la TPO, permitira la formacin del DIT aceptor y podra ser
un elemento potencial de regulacin de la sntesis (18).
2.6.
Proteolisis de la tiroglobulina
La molcula de tiroglobulina, con las hormonas tiroideas unidas, que est almacenada en el coloide es englobada por seudpodos de la membrana apical y pasa
de nuevo al interior del citoplasma mediante un proceso de endocitosis, macro y
micropinocitosis, formando gotas de coloide. Hacia stas migran lisosomas que se
fusionan con las gotas de coloide dando lugar a fagolisosomas en los que por
proteolisis se liberan las hormonas y se degrada la molcula de Tg. Inicialmente,
se produce una proteolisis selectiva mediada por endopeptidasas del tipo de las
catepsinas principalmente B y L (cisten-proteasas) pero tambin D (asprticopeptidasa) (21), tambin se ha descrito la presencia de catepsina H en el tiroides.
Se ha sugerido que el dominio A de la molcula regulara la propia degradacin
de la Tg madura mediante la inhibicin selectiva y reversible de las enzimas de
tipo cisten-proteasa (20).
Despus de la accin de las endopeptidasas intervienen exopeptidasas que completan la degradacin de la molcula liberando aminocidos, MIT, DIT, T3 y T4.
La combinacin de catepsina B y dipeptidil hidrolasa libera T4 del residuo tirosina
5. Los hidratos de carbono, los MIT y los DIT son reciclados en la clula. De las
dos yodotirosinas, por accin de una yodotirosina desyodasa, una flavoprotena

dependiente de NADP, se libera yoduro que ser utilizado de nuevo para la sntesis de hormonas.
Las hormonas tiroideas pasan a la sangre, posiblemente por medio de alguna
protena de transporte, pero antes parte de la T4 se convierte en T3 por accin de
la enzima 5-yodotironina desyodasa tipo 1. Se conocen tres isoformas de yodotironina desyodasa, tipo I o D1, tipo II o D2 y tipo III o D3, que constituyen un
grupo de protenas dimricas integrales de membrana que pueden activar o inactivar las hormonas tiroideas actuando sobre los anillos fenlico o tirosilo, respectivamente (22).
2.7.
Transporte plasmtico, mecanismo de accin y efectos de las

hormonas tiroideas
Una vez en la sangre las hormonas tiroideas circulan en su mayor parte unidas a
protenas (globulina fijadora de hormonas tiroideas o TBG, prealbmina unida a
tiroxina o transtiretina y albmina) y slo un porcentaje inferior al 0,05% de la T4 y
un 0,3-0,4% de la T3 circulan en forma libre no unidas a protenas.
Las hormonas tiroideas entran en la clula diana seguramente mediante transportadores, aunque es posible que los mecanismos de transporte sean diferentes para
distintos tejidos. Recientemente, se han descrito varias molculas que pueden actuar como transportadores, de las cuales el transportador denominado MCT8,
perteneciente a la familia de los transportadores de cidos monocarboxlicos que
se ha relacionado con el paso de T3 hacia el interior de la neurona y se ha localizado adems en hgado, corazn y rin (23,24) y el polipptido 1C1, involucrado en el transporte de T4 a travs de la barrera hematoenceflica (25,26) son
los que tienen mayor afinidad y especificad por las yodotironinas.
2.7.1. Mecanismo de accin
Una vez en el interior de la clula, la T4 es convertida en T3 por accin principalmente de la desyodasa tipo II o D2 y es la T3 la hormona que ejerce la accin, fundamentalmente, a travs de su unin a receptores nucleares. Los receptores de hormona tiroidea (27,28) son protenas monomricas codificadas por dos
genes, alfa y beta, localizados en los cromosomas 17 y 3 respectivamente. Los
productos de estos genes se denominan TR y TR y poseen varios dominios funcionales de los cuales, los ms importantes son el dominio de unin con el ADN y
el de unin con la T3. El primero reconoce secuencias especficas de ADN, denominadas elementos de respuesta a hormonas tiroideas (TRE), en los promotores
de los genes diana activando o reprimiendo su transcripcin. Del gen alfa se
originan varias protenas de las cuales slo TR1 es capaz de unir ADN y T3, del
gen beta se originan dos isoformas TR1, TR2 y dos variantes de significado
21
fisiolgico desconocido, TR3 y TRDelta3, las tres primeras funcionales. TR1 es

el ms abundante en cerebro, cerebelo y hueso; TR1 predomina en hgado y
cclea; en corazn se han encontrado ambas isoformas, mientras que en hipfisis
y retina es ms ayudante TR2.
TR1 y TR1 seran responsables de la induccin de la sntesis de protenas, mientras TR2 desempea un papel importante en la regulacin que las hormonas
tiroideas ejercen sobre la tirotropina. Entre las protenas reguladas por la T3, se
estimulan la GH, la cadena pesada -miosina y varias protenas involucradas en
la lipognesis y se inhiben las cadenas y de la tirotropina, la cadena pesada
-miosina y la fibronectina.
Se han descrito, tambin, otros mecanismos de accin de las hormonas tiroideas
que no estn mediados por receptores nucleares, denominados efectos no genmicos, que se producen en las membranas plasmtica y nuclear, en las mitocondrias, en el citosol y en el citoesqueleto y tienen lugar en varios tejidos (29). En
estos efectos no genmicos parecen estar involucrados: la va del fosfatidilinositol,
protenquinasas C, procesos de fosforilacin de protenas y factores mitognicos
(Mitogen activated protein kinase)
22
2.7.2. Efectos de las hormonas tiroideas

Los principales efectos de las hormonas tiroideas se relacionan con:
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
El consumo de oxgeno en los tejidos y la termognesis.

El metabolismo de carbohidratos (aumento de absorcin de glucosa, aumento
de la captacin celular mediada por la insulina, etc.)
El crecimiento y desarrollo (activacin del ARNm de la hormona somatotropa,
aumento de la captacin de aminocidos por los tejidos y sntesis proteica)
El metabolismo lipdico (favorecen la liplisis, disminuyen los niveles plasmticos de colesterol, fosfolpidos y triglicridos)
El sistema nervioso (necesarias para el desarrollo cerebral)
El sistema cardiovascular (aumento de la frecuencia y el gasto cardiaco,
aumento de la presin sistlica)
La reproduccin (esteroidognesis, espermatognesis, etc.)
Se han descrito diversas variables fisiolgicas que afectan a la funcin tiroidea:

embarazo, feto, neonatos, niez, personas mayores, factores medioambientales y
variabilidad biolgica intra e interindividual.
2.8.
Metabolismo
La estructura bsica de las hormonas tiroideas consiste en dos anillos bencnicos

unidos por un puente de oxgeno (figura 2), uno de los cuales, denominado anillo
interno, est unido a una cadena de alanina y el otro, anillo externo fenlico, a un
grupo fenilo. La T4 (3,5,3,5-L-tetrayodotironina) que posee cuatro tomos de
yodo, dos en cada anillo, es la hormona mayoritaria en la secrecin tiroidea,
mientras que la T3 (3,5,3-L-yodotironina) contiene un tomo de yodo en el anillo
externo y dos en el anillo interno y se produce, en su mayor parte, por prdida de
un tomo de yodo en el anillo fenlico, tanto en el tiroides como en tejidos extratiroideos.
Figura 2.
Estructura de las hormonas tiroideas
23
A nivel perifrico, el 70-80% de la T4 se metaboliza por efecto de las enzimas 5yodotironina desyodasa para formar T3. Como se ha citado anteriormente, se han
caracterizado tres isoformas capaces de desyodar T4 y otras yodotironinas menos
yodadas, denominadas D1, D2 y D3. Pertenecen a una familia de selenoprotenas y se diferencian entre s, entre otras razones, tanto por su preferencia por el
sustrato sobre el que actan como por los tejidos en los que predominan. La D2
cataliza nicamente la desyodacin en la posicin 5 y es la enzima principal en
la generacin extratiroidea de T3 tiene gran importancia en el sistema nervioso
central, la adenohipfisis y el tejido graso marrn y se ha encontrado tambin en
otros tejidos como en la zona materna de la placenta y la piel. La D3 se ha localizado en el sistema nervioso central, la piel, la placenta, la retina y en hemangiomas y slo desyoda la posicin 5, cuando acta sobre la T4 se forma triyodotironina inversa o rT3 (3,3,5-L-triyodotironina), que es una hormona sin actividad
biolgica conocida y cuando su accin es sobre la T3 se origina diyodotironina
(3,3-L-yodotironina o T2) que es tambin un metabolito inactivo. La D1 es capaz

de desyodar tanto la posicin 5 como la 5, se le atribuye la generacin heptica
de T3 y se ha localizado adems en rin, pulmn y tiroides. Actualmente, se
reconoce que los efectos de las hormonas tiroideas en los tejidos estn sometidos
a cambios, independientes de su concentracin en sangre, debidos a su activacin o inactivacin por las yodotironinas desyodasas (30).
Las hormonas tirodeas se degradan tambin en el hgado, sin desyodacin, conjugndose con cidos glucurnico y sulfrico y excretndose a la bilis, eliminndose por las heces. Se ha descrito una circulacin enteroheptica de hormonas.
3.
24
Regulacin de la funcin tiroidea
La funcin de la glndula tiroides est finamente regulada fisiolgicamente a dos

niveles:
a) Uno supratiroideo mediante el eje hipotalmico-hipofisario-tiroideo en el que
intervienen: la tirotropina (hipofisaria), la protirrelina (hipotalmica) y las propias hormonas tiroideas (figura 3).
b) Otro intratiroideo en el que interviene el yodo orgnico intraglandular.
La sntesis de hormonas tiroideas en el tirocito depende, bsicamente, de varios
procesos, ya mencionados (captacin del yoduro, sntesis de Tg, oxidacin y
yodacin de la Tg, acoplamiento de yodotirosinas) en los cuales los dos reguladores fisiolgicos principales son la tirotropina y el yodo.
3.1.
Eje hipotalmico-hipofisario-tiroideo
El eje hipotalmico-hipofisario-tiroideo es la principal va de regulacin de la sntesis y secrecin de las hormonas tiroideas (HT). La hormona principal del eje es la
tirotropina (TSH) que acta sobre el tiroides estimulando la produccin de hormonas tiroideas. La funcin de la TSH est, a su vez, bajo el efecto tanto de una
hormona hipotalmica, la protirrelina (TRH), que estimula su sntesis y secrecin,
como de las propias hormonas tiroideas que, mediante un mecanismo de retroaccin negativa, inhiben su produccin. Las HT, adems, ejercen tambin un control
inhibidor sobre la produccin de TRH en el hipotlamo.
Por ltimo, se han descrito, otros reguladores fisiolgicos como la somatostatina, la
dopamina, los glucocorticoides y un gran nmero de pptidos hipofisarios que
podran actuar a nivel local de forma autocrina o paracrina.
Figura 3.
Regulacin eje hipotlamo-hipfiso-tiroideo
TRH
+
TSH
+
T4 - T3
3.1.1. Tirotropina
Es una glucoprotena heterodimrica de 28 kDa sintetizada por las clulas tirotropas de la adenohipfisis (hipfisis anterior). Est compuesta por dos cadenas,
denominadas a y b, unidas por enlaces no covalentes; la cadena tiene un peso
molecular de 13 kDa y es idntica a la cadena de las hormonas gonadotropas,
folitropina (FSH) y lutropina (LH) y de la gonadotropina corinica (HCG). Su gen
se sita en el cromosoma 6. La cadena b, de 15 kDa, es la que confiere especificidad funcional a la molcula porque es la que se une a un receptor especfico de
membrana, su gen se localiza en el cromosoma 1. Para que la protena sea funcional se requiere que ambas cadenas estn unidas y de un proceso de glucosilacin que le permite plegarse adecuadamente para que se formen puentes disulfu-
25
ro. Su vida media es de 30 50 minutos. La secrecin de TSH es pulstil, entre 6

y 12 picos al da, y presenta un ritmo circadiano con un pico mximo nocturno,
antes de iniciarse el sueo.
26
3.1.1.1. Mecanismo de accin

La TSH se une a un receptor que es una protena integral de membrana de 764
aminocidos compuesta de un dominio extracelular, siete dominios transmembrana
y un dominio citoplasmtico, localizada en la membrana basolateral del tirocito y
que pertenece a la familia de los receptores acoplados a protena G. El gen se
localiza en el brazo largo del cromosoma 14.
La unin de la TSH al receptor provoca una cascada de seales intracelulares por
la va del AMPc y la protenquinasa A (PKA) que conducen a la fosforilacin y
activacin de factores de transcripcin que son los que, en ltima instancia, regulan la expresin de los genes diana. De estos factores de transcripcin los ms
conocidos son: el TTF-1, relacionado con la especificacin tiroidea (31), el TTF-2,
relacionado con la migracin del tiroides (32), y el Pax 8, responsable de la formacin de los folculos tiroideos (33). Recientemente, se han encontrado mutaciones en los genes de estos factores en pacientes afectos de hipotiroidismo congnito (34). Adems de la va del AMPc, se ha demostrado que, en altas
++
concentraciones, la unin TSH-receptor activa la va Ca /fosfatidilinositol modulando la expresin gnica (35).
La TSH acta regulando la expresin de los genes del receptor de TSH, NIS, Tg,
prendrina, y TPO.
3.1.1.2. Efectos fisiolgicos de la TSH
La accin de la TSH produce un incremento inmediato de la secrecin de hormonas tiroideas, mediante varios mecanismos (36):
1. Estmulo del crecimiento de la glndula induciendo un aumento de la vascularizacin, hipertrofia e hiperplasia de la glndula.
2. Funcin glandular
a. Estimula la captacin y organificacin del yoduro.
b. Aumenta la sntesis de tiroglobulina, su reabsorcin desde el coloide y la
proteolisis estimulando la actividad de las catepsinas B y L.
c. Incrementa la actividad de la desyodasa D1.
3. Como factor de supervivencia tiroideo protegiendo la clula de la apoptosis.
4. Es indispensable para el desarrollo ontognico de la glndula.
5. Efectos extratiroideos. Se ha demostrado la presencia del receptor de TSH en
varios tejidos (linfocitos, adipocitos, testculo, glndulas suprarrenales, mucosa
intestinal) por lo tanto, se ha sugerido que pueda tener efectos fuera del tiroides.
3.1.2. Protirrelina
La protirrelina (TRH) es un tripptido (piroglutamil-histidil-prolinamida) que proviene
de un precursor, prepro-TRH de 242 aminocidos, que tras ser procesado da
lugar a varios pptidos. Se produce en las neuronas de los ncleos paraventriculares del hipotlamo a travs de cuyos axones llega a la eminencia media desde
donde es liberada a los capilares de un circuito portal por el que llega a la adenohipfisis ejerciendo un efecto estimulador sobre la secrecin de la TSH. En la
sangre tiene una vida media que vara desde 2 minutos en animales con tirotoxicosis hasta 6 minutos en hipotiroideos. Se degrada mediante dos vas enzimticas, por accin de la TRH desaminasa y de la piroglutamil aminopeptidasa.
Los efectos de la TRH se producen tras su unin a receptores especficos que pertenecen a la familia de los receptores acoplados a protena G. Se han descrito
dos tipos de receptores, denominados TRHR1 y TRHR2, en mamferos y un tercer
tipo en anfibios TRHR3 (37). En humanos se expresa TRHR1, aunque en un reciente trabajo se ha encontrado, junto a TRHR1 y nunca sola, expresin de TRHR2 en
adenomas hipofisarios (38).
La unin al receptor estimula la actividad fosfolipasa C que activa la cascada
++
Ca / fosfatidilinositol, se produce aumento del calcio inico intracelular y activacin de protenquinasa C y se induce la transcripcin de genes a travs de factores de transcripcin (CREB, AP-1). La unin al receptor tambin estimula la MAPK
(mitogen-activated protein kinase) que induce la transcripcin a travs del factor
Elk-1 (39). Se considera que la funcin de la TRH es la de actuar a modo de tirostato, fijando un punto de ajuste en el proceso de regulacin entre la hipfisis y el
tiroides, actuando a modo de termostato.
3.1.2.2. Efectos
En ausencia de TRH, en pacientes con hipotiroidismo central o en animales que no
expresan TRH, la funcin tiroidea est deprimida debido a la baja actividad biolgica de la TSH.
La TRH estimula la sntesis de las dos subunidades de la TSH y la liberacin de la
hormona y ejerce un papel modulador en la glicosilacin de la TSH modificando
su procesamiento post-transduccional, alterando la composicin de carbohidratos
de la molcula (40).
La TRH se ha localizado en diversas estructuras del sistema nervioso y se ha propuesto que pueda actuar como neurotransmisor o neuromodulador. Se han descrito efectos de la TRH sobre el metabolismo energtico, sobre la termognesis, la
disminucin del apetito, sobre la conducta, la funcin cardiovascular, el tono del
sistema nervioso autnomo, etc. todos ellos mediados por el sistema nervioso
central (41).
27
3.1.3. Hormonas tiroideas

Como ya se ha dicho, la concentracin de hormonas tiroideas (HT) en sangre, en
condiciones fisiolgicas, es un mecanismo de control de la funcin del eje HHT.
Las HT inhiben, mediante un efecto de retroaccin negativo, la funcin de la TSH
y de la TRH a travs de distintos mecanismos. Cuando disminuye la concentracin
plasmtica de HT por defecto primario de la glndula tiroidea (hipotiroidismo
primario), se produce un aumento de la sntesis y secrecin de TSH y TRH debido
a la disminucin o ausencia del efecto inhibitorio y, a la inversa, en casos de
aumento de la concentracin plasmtica de HT de etiologa tiroidea (hipertiroidismo primario) se produce una disminucin, independiente de la causa que lo produzca, de la sntesis y secrecin de TSH y TRH por el efecto de retroaccin negativo citado. Adems, el exceso de HT hace que la concentracin de TSH permanezca suprimida o por debajo del intervalo de referencia durante mucho tiempo
(4-6 semanas) despus de que se consiga corregir la causa del hipertiroidismo y
las concentraciones de HT vuelvan a la normalidad. Existe, por ltimo, una relacin lineal entre las concentraciones plasmticas de T4 y el logaritmo de las concentraciones de TSH (42).
28

Las HT regulan diferentes etapas de la sntesis y secrecin de TSH actuando sobre
la hipfisis y el hipotlamo. Los mecanismos de accin de las HT en la regulacin
del eje HHT siguen estando en estudio, algunos de ellos se exponen a continuacin:
1) Inhibicin de la transcripcin de los genes de las subunidades a y b de la
TSH. Cuando la T3 se une a sus receptores nucleares en la adenohipfisis, se
produce una disminucin del ARN mensajero de ambas subunidades y este efecto
no es bloqueado por inhibidores de la sntesis proteica (43).
2) Inhibiendo la liberacin de TSH almacenada en la adenohipfisis, proceso
que se bloquea por la accin de inhibidores de la sntesis proteica (44).
3) Por accin sobre la desyodasas hipofisarias. Se ha demostrado que la expresin de RNA mensajero de la D2 est disminuida en el hipertiroidismo primario y
aumenta en el hipotiroidismo primario (45,46) y que, en ratas, la T3 aumenta
rpidamente los niveles hipofisarios de RNAm de D1 (47).
4) Actuando sobre los propios receptores nucleares de las HT en la clula tirotropa (48,49) principalmente por inhibicin de la isoforma TR2 (tambin inhiben
TR1 y estimulan TR1).
5) Inhibiendo la TRH por estimulacin de la expresin gnica de la enzima piroglutamil aminopeptidasa que degrada localmente la TRH (50).
6) Modulando el nmero de receptores para TRH. Una inyeccin de T3 provoca
una disminucin transitoria de la transcripcin de receptores de TRH en la hipfisis
(50).
7) Inhibiendo la sntesis de TRH por inhibicin de la isoforma TRb2 de los receptores de las HT (51).
3.1.4. Otros reguladores
3.1.4.1. En el tirocito
Adems de la TSH, se han descrito varias molculas con capacidad para regular
los mecanismos moleculares de expresin gnica en el tirocito. Tienen especial
relevancia la insulina y el factor de crecimiento insulinoide de tipo 1, si bien la
insulina ejerce su accin a travs del receptor de IGF1, que actan aditivamente
con la TSH induciendo la expresin de Tg y TPO a nivel transcripcional (52,53) y
reprimiendo la expresin inducida por la TSH sobre el gen NIS (54). Otro factor
de crecimiento, el TGF-b, acta sobre el NIS.
3.1.4.2. Eje HHT
Se han descrito numerosas sustancias que podran tener efectos en la regulacin
del eje HHT (tabla 1):
Tabla 1.
Estimuladores e inhibidores de la secrecin de TSH
ESTIMULADORES
INHIBIDORES
Leptina
Sustancia P (sobre hipfisis)
Galanina
Neuropptido Y
Estimuladores de la vas adrenrgias 2
Factor de crecimiento epidrmico
Pptidos de la familia de las bombesinas (neuromedina B y pptido liberador de gastrina)
Factor de crecimiento de fibroblastos
Sustancia P (sobre hipotlamo)
TNF
Neurotensina
IL-1
IL-6
Estimuladores de las vas adrenrgicas 1
1. Hormonas, pptidos y neurotransmisores producidos en el hipotlamo u otras

zonas del sistema nervioso central que actuaran regulando la actividad de la TSH
como la somatostatina, las catecolaminas, los glucocorticoides o la sustancia P.
La somatostatina es un pptido de origen hipotalmico que se secreta al circuito
portal cuya accin principal es la inhibicin de secrecin de somatotropina (GH) y
que se ha demostrado que tiene efecto inhibidor sobre la secrecin de TSH disminuyendo la amplitud de los pulsos de esta hormona, disminuyendo el nmero de
receptores hipofisarios de TRH e inhibiendo la proliferacin celular del tiroides. La
dopamina tiene tambin efecto inhibidor sobre la secrecin de TSH mediado por
29
la accin negativa de sus receptores DA2 sobre la adenilato ciclasa e inhibiendo

la expresin de los genes de las subunidades a y b. Por ltimo, tambin los glucocorticoides pueden considerarse como inhibidores fisiolgicos ya que inhiben el
ritmo circadiano y la pulsatilidad de la TSH (55).
2. Algunos pptidos hipofisarios que podran actuar a nivel local de forma autocrina o paracrina como la neuromedina B o el pptido liberador de gastrina
(GRP). Molculas liberadas en infecciones o estrs como interleuquinas, cortisol o
sustancia P. Moduladores de la regulacin del hambre y la saciedad como la
leptina, la galanina o la orexina. Finalmente, otras hormonas como la hormona
liberadora de corticotropina (CRH) o la hormona estimuladora de los melanocitos
(MSH) tambin se han involucrado en la regulacin de la TSH. Los efectos de los
estrgenos y el fro (que aumenta la secrecin de TRH en neonatos) son controvertidos (55). En general, se requieren ms estudios en humanos que demuestren el
verdadero papel fisiolgico de todos ellos.
3.2.
30
Autorregulacin
3.2.1. Yodo tiroideo

En condiciones basales, cuando las concentraciones plasmticas de yoduro son
bajas disminuye la sntesis de hormonas y al administrar pequeas dosis de yoduro
vuelve a aumentar la sntesis. Desde hace tiempo se sabe que el yoduro es un
regulador homeosttico de la sntesis de hormonas tiroideas in vivo incluso en
ausencia de TSH. Ya en 1948, Wolff y Chaikoff demostraron la existencia de un
mecanismo de regulacin que permite evitar un hipertiroidismo inicial cuando se
presenta un exceso de yoduro, ya que, cuando las concentraciones plasmticas
de yoduro se elevan bruscamente disminuye la formacin de yodotironinas (efecto
Wolff-Chaikoff agudo) y si las concentraciones de yoduro permanecen elevadas
este mecanismo de inhibicin desaparece (adaptacin o escape del efecto WolffChaikoff) restaurndose la produccin (56) y evitando el hipotiroidismo que podra
resultar si se mantuviera el efecto de inhibicin.
Tras un aumento brusco, de 10 a 100 veces, de las concentraciones habituales
de yoduro se produce una reduccin de la formacin de AMPc en respuesta a la
TSH, disminuyendo la sntesis de tiroglobulina y su yodacin. Cuando la concentracin de yoduro en plasma cae por debajo de los niveles crticos (20-30 g/mL)
se restaura la formacin de yodotironinas pero, si la concentracin permanece
muy elevada y debido a un mecanismo de autorregulacin negativo intratiroideo,
se reduce el transporte activo de yoduro lo que ocasiona una disminucin de su
concentracin en el interior del tirocito que cae por debajo del nivel requerido
para la inhibicin de la organificacin del yoduro y, entonces, se alcanza una
situacin de equilibrio en la que se secretan las mismas cantidades de hormonas
que antes del bloqueo (13).
Se han descrito varios mecanismos que intervienen en este proceso de autorregulacin. En un estudio en ratas (57) se demostr que despus de la administracin
de una dosis nica de yoduro (2000 g de NaI) el RNA mensajero del NIS disminuye a las 6 y 24 horas, mientras que la protena slo disminuye a las 24 horas y
que el RNAm de la TPO disminuye a las 24 h. Tras la administracin diaria de
yoduro (0,05 % de NaI en el agua bebida) el RNAm de la TPO se reduce a los 6
das. No se encontraron modificaciones en el RNAm del receptor de TSH ni de la
Tg ni tras la administracin a dosis nica ni diariamente. Estos datos sugieren que
el escape del efecto Wolff-Chaikoff est causado por una disminucin de la funcin del NIS que implica menor transporte del yoduro en el tirocito.
En otro estudio en cerdos (58), se ha comprobado que el yoduro inhibe la liberacin de perxido de hidrgeno y la actividad NADPH oxidasa, necesarios para la
sntesis y el acoplamiento de las yodotironinas. El yoduro reduce los niveles de
RNAm del NIS y de la TPO pero no los de la enzima DUOX2 y, no obstante,
inhibe la liberacin de H2O2 y la actividad NADPH oxidasa sugiriendo los autores
que una forma oxidada del yoduro inhibira la generacin de H2O2 por un mecanismo postranscripcional reduciendo la capacidad de glicosilacin y, por lo tanto,
la maduracin de la DUOX2.
El yoduro actuara, tambin, como regulador de la sntesis de hormonas disminuyendo la respuesta del tirocito a los efectos de la TSH por inhibicin de la vas
tanto de la adenilato ciclasa (59) como del inositol trifosfato (60) y de la fosfolipasa C (61).
Otros efectos del yoduro se han relacionado con la inhibicin del transporte de
aminocidos, la sntesis de protenas y la yodacin de las mismas. A elevadas
concentraciones se inhibe la secrecin de hormonas y la estimulacin de la hidrlisis de la tiroglobulina que provoca la TSH. Este proceso de regulacin no est
mediado por yodotironinas (13).
3.2.2.
Tiroglobulina
Se ha propuesto, tambin, que adems de la TSH y el yoduro, la tiroglobulina
folicular sera un regulador de la funcin tiroidea actuando sobre el transporte de
yoduro y la sntesis hormonal y que in vivo el contenido de tiroglobulina de los
folculos podra tener un papel regulador dinmico de la funcin folicular. En condiciones fisiolgicas no todos los folculos se encuentran en la misma fase funcional
y este modelo podra explicar esta heterogeneidad en condiciones de concentraciones de TSH y yoduro dentro de la normalidad (62,63).
En un folculo donde la concentracin de tiroglobulina es mnima, con concentraciones
de TSH constantes, se inducira la expresin de los genes del NIS, tiroglobulina, peroxidasa y factores que aumentan la permeabilidad vascular permaneciendo limitada la
expresin del gen PDS (fase 1). Esta situacin producira una acumulacin de yoduro y
tiroglobulina que inducira la expresin del gen PDS y conducira a un estado folicular
31
de mxima sntesis hormonal (fase 2). Cuando la tiroglubulina se acumulase en cantidad suficiente (fase 3) se suprimira la expresin de todos los genes implicados en el
transporte de yoduro y la sntesis de hormonas y el folculo estara preparado para los
procesos de resorcin del coloide, hidrlisis de la tiroglobulina y secrecin de hormonas. El proceso de resorcin es mucho ms rpido que el de la sntesis de tiroglobulina
por lo tanto la concentracin de sta disminuye rpidamente y se volvera a iniciar el
proceso. Como las cinticas de biosntesis y resorcin son diferentes, la funcin de los
folculos no est sincronizada y esta circunstancia explicara el hallazgo, en histologa,
de diferentes estados funcionales foliculares.
Bibliografa
1.
32
2.
3.
4.
5.
Di Lauro R, De Felice M. Thyroid

Gland, anatomy and development. En: De Groot LJ, Jameson JL
eds. Endocrinology (4. edition)
2001. W.B. Saunders Company.
Philadelphia, USA. Vol 2, pg
1269-70.
Chambard M, Verrier B, Gabrion
J, Mauchamp J. Polarization of thyroid cells in culture. Evidence for
the basolateral localization of the
iodide pump and of the TSHreceptor-adenylcyclase complex. J
Cell Biol 1983; 96: 1172-7.
Caillou B, Troalen F, Baudin E,
Talbot M, Filetti S, Schumberger
M, Bidart JM. Na+/I symporter
distribution in human thyroid tissues: an immunohistochemical
study. J Clin Endocrinol Metab
1998; 83: 102-6.
Dai G, Levy O, Carrasco N. Cloning and characterization of the thyroid iodide transporter. Nature
1996; 379: 458-60.
Dohan O, De la Vieja A, Paroder
V, Riedel C, Artani M, Reed M,
Ginter CS, Carrasco N. The so-
dium/iodide symporter (NIS):

characterization, regulation and
medical significance. Endocr Rev
2004; 24: 48-77.
6. Scott DA, Wang R, Kreman TM,
Sheffield VC, Karninski LP. The
Prendred syndrome gene encodes
a chloride-iodide transport protein.
Nat Genet 1999; 21: 440-3.
7. Glaser B. Prendred syndrome.
Pediatr Endocrinol Rev 2003; 1:
199-204.
8. Rivolta CM, Moya CM, Esperante
SA, Gutnisky VJ, Varela V, Targovnik HM. La tiroides como modelo
de mecanismos moleculares en enfermedades genticas. Medicina
(B. Aires) 2005; 3: 257-67.
9. De la Vieja A, Lamas L, Santisteban P. Sntesis y secrecin de las
hormonas tiroideas (II). Tiroglobulina, secrecin de las hormonas y
transporte en el suero. Endocrinologa 1997; 44: 178-87.
10. Ulianich L, Suzuki K, Mori A, et al.
Folicular thyroglobulin (TG) supression of thyroid-restricted genes involves the apical membrane asia-
11.
12.
13.
14.
15.
16.
loglycoprotein receptor and TG

phosphorylation. J Biol Chem
1999; 274: 25099-107.
Marino M, Zeng G, Chiovato L, et
al. Role of megalin (gp330) in transcytosis of thyroglobulin by thyroid
cells. A novel function in the control
of thyroid hormone disease. J Biol
Chem 2000; 275: 7125-37.
Metzghrabi A, Courageot J, Mani
JC, Pugniere M, Bastani P,
Miquelis R. Protein/disulfide isomerase (PDI) in FRTL5 cells. PH/dependent thyroglobulin&PDI interactions determine as novel PDI function in the post/endoplasmatic reticulum of thyrocites. J Biol Chem
2000; 275: 1920-9.
De la Vieja A, Lamas L, Santisteban P. Sntesis y secrecin de las
hormonas tiroideas (I). Control del
tiroides, transporte del yoduro,
TPO, yodacin y acoplamiento.
Endocrinologa 1997; 44: 16577.
Ameziane-El-Hassani R, Morand S,
Boucher JL, Frapart YM, Apostolou
D, Agnandji D, et al. Dual oxi2+
dase-2
has
intrinsic
Ca dependent H2O2 generating activity. J Biol Chem 2005; 280:
30046-54.
Moreno JC, Bikker H, Kempers MJ,
van Trotsenburg AS, Baas, F, de
Vijlder JJ, et al. Inactivating mutations in the gene for thyroid oxidase 2 (THOX2) and congenital
hypothyroidism. N Engl J Med
2002; 347: 95-102.
Taurog A, Dorris ML, Doerge DR.
Mechanism of simultaneous iodina-
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
tion and coupling catalyzed by

thyroid peroxidase. Arch Biochem
Biophys 1996; 330: 24-32.
Lamas L, Riesco G. Sntesis y secrecin de las hormonas tiroideas.
Sus alteraciones congnitas (IV).
Acoplamiento.
Endocrinologa
1980; 27: 165-75.
Nlend MC, Cauvi DM, Venot N,
Chabaud O. Role of sulfated tyrosines of thyroglobulin in thyroid
hormonosynthesis. Endocrinology
2005; 146: 4834-43.
Marriq C, Lejeune PJ, Venot N,
Vinet L. Hormone formation in the
isolated fragment 1-171 of human
thyroglobulin involves the couple tyrosine 5 and tyrosine 130. Mol Cell
Endocrinol 1991; 81: 155-64.
Molina F, Pau B, Granier C. The
type-1 repeats of thyro-globulin
regulate thyroglobulin degradation
and T3, T4 release in thyrocytes.
FEBS letters 1996; 391: 229-31.
Dunn AD, Crutchfield HE, Dunn JT.
Thyroglobulin processing by thyroidal proteases. J Biol Chem
1991; 266: 20198-204.
Dunn JT. Biosynthesis and secretion
of thyroid hormones. En: De Groot
LJ, Jameson JL eds. Endocrinology
(4. edition) 2001. W.B. Saunders Company. Philadelphia, USA.
Vol 2, pg 1298.
Friesema EC, Kuiper G, Jansen J,
Visser TJ, Kester MH. Thyroid hormone transport by the human
monocarboxilate transporter 8 and
its rate-limiting role in intracellular
metabolism.
Mol
Endocrinol
2006; 20: 2761-72.
33
34
24. Friesema EC, Jansen J, Heuer H,

Trajkovic M, Bauer K, Visser TJ.
Mechanism of disease: psychomotor retardation and high T3 levels
caused by mutations in monocarboxylate transporter 8. Nat Clin
Pract Endocrinol Metab 2006; 2:
512-23.
25. Pizzagalli F, Hagenbuch B, Stieger
B, Klenk U, Folkers G, Meier PJ.
Identification of a novel human organic anion transporting polypeptide as a high affinity thyroxine
transporter. Mol Endocrinol 2002;
16: 2283-96.
26. Jansen J, Friesema EC, Milici C,
Visser TJ. Thyroid hormone transporters in health and disease. Thyroid 2005; 15: 757-68.
27. Lazar MA, Thyroid hormones receptors: multiple forms, multiple
possibilities. Endocr Rev 1993;
14: 184-93.
28. Harvey CB, Bassett JH, Maruvada
P, Yen PM, Williams GR. The rat
thyroid hormone receptor (TR) Deltabeta 3 displays cell, TR isoform,
and thyroid hormone response
element-specific actions. Endocrinology 2007; 148: 1764-74.
29. Davis PJ, Davis FB. Nongenomic
actions of thyroid hormones. Thyroid 1996; 6: 497-504.
30. Bianco AC, Kim BW. Deiodinases: implications of the local
control of thyroid hormone action. J
Clin Invest 2006; 116: 2571-9.
31. Hamdan H, Liu HM, Li C, et al.
Structure of the human NKX2.1
gene. Biochem Biophys Acta
1998; 1396: 336-48.
32. Zannini M, Avantaggiato V, Biffali

E, et al. TTf-2, a new forkhead protein, shows a temporal expression
in the developing thyroid which is
consistent with a role in controlling
the onset of differentiation. EMBO J
1997; 16: 3185-97.
33. Poleev A, Fickenscher H, Munios
S, et al. PAX8, a human paired
box gene: isolation and expression
in the developing thyroid, kidney
and Wilms tumors. Development
1992; 116: 611-34.
34. Park SM, Chatterjee VK. Genetics
of congenital hypothyroidism. J
Med Genet 2005; 42: 379-89
35. Vassart G, Dumont JE. The thyrotropin receptor and the regulation
on thyrocyte function and growth.
Endocr Rev 1992; 13: 596-611.
36. Weintraub BD, Kazlauskaite R,
Grossmann M, Sckuslinski MW.
Thyroid-stimulating hormone and
regulation of the thyroid axis. En:
De Groot LJ, Jameson JL eds. Endocrinology (4. edition) 2001. W.B.
Saunders Company. Philadelphia,
USA. Vol 2, pg 1345-60.
37. Bidaud I, Galas L, Bulant M, Jenks
BG, Ouwens DT, Jegopu S, et al.
Distribution of the mRNAs encoding the thyrotropin-releasing hormone (TRH) precursor and three
TRH receptors in the brain and pituitary of Xenopous laevis: effect of
backgroung color adaptation on
TRH and TRH receptor gene expression. J Comp Neurol 2004;
477: 11-28.
38. Igarashi-Migitaka J, Yamada S,
Hara M, Sano T, Ozawa Y,
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
Ohtani-Kaneko R, Hirata K. Gene

expression study of thyrotropin releasing hormone (TRH) receptor using RT-PCR: relationship to clinical
and immunohistochemical phenotypes in a series of human pituitary
adenomas. Endocr J 2003; 50:
450-67.
Sun Y, Lu X, Gershengorn MC. G
protein-coupled receptor signalling
in neuroendocrine systems. J Mol
Endocrinol 2003; 30: 87-97.
Magner JA, Kane J, Chou ET.
Intravenous
thyrotropin
(TSH)releasing hormone releases human
TSH that is structurally different from
basal TSH. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74: 1306-11.
Lechan RM, Fekete C. The TRH
neuron: a hypotalamic integrator of
energy metabolism. Progress Brain
Research 2006; 153: 209-35.
Spencer CA, LoPresti JS, Patel A,
Gutler RB, Eigen A, Shen D, et al.
Applications of a new chemiluminometric thyrotropin assay to subnormal measurement. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70: 453-60.
Shupnik MA, Ridgway EC. Thyroid
hormone control of thyrotropin
gene expression in rat anterior pituitary cells. Endocrinology 1987;
121: 619-24.
Melmed S, Park J, Hershman JM.
Triiodothyronine induces a transferable factor which suppresses TSH
secretion in cultured mouse thyrotrophic tumor cells. Biochem Biophys
Res Commun 1981; 98: 10228.
Bianco AC, Salvatore D, Gereben
B, Berry MJ, Larsen PP. Biochemis-
46.
47.
48.
49.
50.
try, cellular and molecular biology

and physiology roles of the iodothyronine selenodeiodinases. Endocr Rev 2002; 23: 38-89.
Kim SW, Harney JW, Larsen PR.
Studies of the hormonal regulation
of type 2 5-iodothyronine deiodinase messenger ribonucleic acid in
pituitary
tumor
cells
using
semiquantitative reverse transcription-polymerase chain reaction.
Endocrinology 1998, 139: 4895905.
Kohrle J, Schomburg L, Drescher S,
Fekete E, Bauer K. Rapid stimulation of type / 5-deiodinase in rat
pituitaries
by
3,3,5-triiodo-Lthyronine. Mol Cell Endocrinol
1995; 108: 17-21.
Abel ED, Moura EG, Ahima RS,
Campos-Barros A, Pazos-Moura
CC, Boers ME, et al. Dominant inhibition of thyroid hormone action
selectively in the pituitary of thyroid
hormone receptor- null mice abolishes the regulation of thyrotropin
by thyroid hormone. Mol Endocrinol 2003; 17: 1767-76.
Hodin RA, Lazar MA, Chin WW.
Differential and tissue-specific regulation of the multiple rat c-erbA
messenger RNA species by thyroid
hormone. J Clin Invest 1990; 85:
101-5.
Schomburg L, Bauer K. Thyroid
hormones rapidly and stringently
regulate the messenger RNA levels
of the thyrotropin-releasing hormone (TRH) receptor and the TRHdegrading ectoenzyme. Endocrinology 1995; 136: 3490-5.
35
36
51. Abel ED, Ahima RS, Boers ME,

Elmquist JK, Wondisford FE. Critical role for thyroid hormone receptor beta2 in the regulation of paraventricular
thyrotropin-releasing
hormone neurons. J Clin Invest
2001; 107: 1017-23.
52. Santisteban P, Kohn LD, Di Lauro
R. Thyroglobulin gene expression
is regulated by insulin and insulinlike growth factor I, as well as
thyrotropin, in FRTL-5 thyroid
cells. J Biol Chem 1987; 262:
4048-52.
53. Aza-Blanc P, Di Lauro R, Santisteban P. Identification of a cisregulatory element and a thyroidspecific nuclear factor mediating
the hormonal regulation of rat thyroid peroxidase promoter activity.
Mol Endocrinol 1993; 7: 1297306.
54. Garca B, Santisteban P. Pl3K is
involved in the IGF-I inhibition of
TSH-induced sodium/iodide symporter gene expression. Mol Endocrinol 2002; 16: 342-52.
55. Scanlon MF.Thyrotropin-releasing
hormone and thyroid-stimulating
hormone. En: De Groot LJ, Jameson JL eds. Endocrinology (4. edition) 2001. W.B. Saunders Company. Philadelphia, USA. Vol 2,
pg 1279-89.
56. Wolff J, Chaikoff IL. Plasma inorganic iodide as a homeostatic
regulator of thyroid function. J Biol
Chem 1948; 175: 555-64.
57. Eng PH, Cardona GR, Fang SL,
Previti M, Alex S, Carrasco N, et
al. Escape from acute Wolf-
58.
59.
60.
61.
62.
Chaikoff effect is associated with a

decrease in thyroid sodium/iodide
symporter messenger ribonucleic
acid and protein. Endocrinology
1999; 140: 3404-10.
Morand S, Chaaraoui M, Kaniewski J, Deme D, Ohayon R, NoelHudson MS, et al. Effect of iodide
on nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase activity
and Duox2 protein expression in
isolated porcine thyroid follicles.
Endocrinology 2003; 144: 12418.
Pochet P, Van Sande J, Erneux C,
Dumont JE. Inhibition of thyroid
adenylate cyclase by iodide. FEBS
lett 1977; 83: 33-6.
Corvilain B, Laurent E, Lecomte M,
Vasande J, Dumont JE. Role of the
cyclic
adenosine
3,5monophosphate and the phosphatidylinositol-Ca2+ cascades in mediating the effects of thyrotropin
and iodide on hormone synthesis
and secretion in human thyroid
slices. J Clin Endocrinol Metab
1994; 79: 152-9.
Maenhaut C, Lefort A, Libert F,
Parmentier M. Function, proliferation and differentiation of the dog
and human thyrocite. Horm Metabol Res Suppl 1990; 23: 5161.
Suzuki K, Mori A, Lavaron S, Miyagi E, Ulianich L, Katoh R, et al.
In vivo expression of thyroid transcription factor-1 RNA and its relation to thyroid function and follicular heterogeneity: identification of
follicular thyroglobulin as a feed-
back supressor of thyroid transcription factor-1 RNA levels and thyroglobulin synthesis. Thyroid 1999;
4: 319-31.
63. Suzuki K, Kohn LD. Differential

regulation of apical and basal iodide transporters in the thyroid by
thyroglobulin. J Endocrinol 2006;
189: 247-55.
37
Captulo 2
Medida de las concentraciones de tirotropina,
hormonas tiroideas, yodo, tiroglobulina y
autoanticuerpos antitiroideos
NIEVES LPEZ LAZARENO
Laboratorio de Hormonas y Biomarcadores
Madrid
1.
Introduccin
Las pruebas bioqumicas constituyen el pilar fundamental para el diagnstico y

seguimiento de la enfermedad tiroidea. A pesar de los avances en los instrumentos
de medicin y las mejoras en la sensibilidad y especificidad de los ensayos actuales, todava se observa variabilidad mtodo a mtodo y susceptibilidad a las
interferencias.
La amplia variedad de herramientas disponibles para evaluar la funcin tiroidea,
gener por parte de numerosas organizaciones profesionales la idea de racionalizar su uso mediante recomendaciones prcticas que no excluyeran la relacin
costo-beneficio. La Nacional Academy of Clinical Biochemistry (NACB), elabor
en 2003 una gua de consenso con una serie de recomendaciones para las pruebas diagnsticas de laboratorio.
2.
Tirotropina
Durante ms de veinticinco aos los mtodos para la determinacin de tirotropina

(TSH) han sido capaces de detectar los aumentos de esta hormona caractersticos
del hipotiroidismo primario. Sin embargo, los mtodos modernos ms sensibles,
tambin posibilitan la deteccin de valores bajos de TSH tpicos del hipertiroidismo. Estos nuevos mtodos son ensayos inmunomtricos no isotpicos (IMA), disponibles para una variedad de autoanalizadores para inmunoanlisis. La mayora de
los mtodos actuales estn en condiciones de alcanzar una sensibilidad funcional
de 0,02 mUI/L o menor, necesaria para la deteccin de todo el rango de valores
de TSH comprendidos entre el hipo y el hipertiroidismo. Esta sensibilidad permite
39
distinguir entre una TSH francamente suprimida tpica de la tirotoxicosis severa de

Graves (TSH < 0,01 mUI/L) y los grados menores de supresin (TSH 0,01 0,1
mUI/L) que se observan en el hipertiroidismo leve y en ciertos pacientes con enfermedades no tiroideas.
En la ltima dcada, la estrategia diagnstica para el uso de las determinaciones
de TSH ha cambiado como resultado de los avances en la sensibilidad de los
mtodos. En la actualidad, se reconoce que la determinacin de TSH es ms
sensible que la de T4L para la deteccin tanto de hipo como del hipertiroidismo.
En consecuencia, algunos pases promueven la determinacin de TSH como estrategia primaria para el diagnstico de la disfuncin tiroidea en pacientes ambulatorios (siempre que el mtodo de determinacin tenga una sensibilidad funcional
0,02 mUI/L). Otros pases, prefieren an la combinacin de TSH + T4L, ya que la
determinacin de TSH como estrategia primaria no siempre detecta a los pacientes con hipotiroidismo central ni los tumores hipofisarios secretores de TSH (1).
Otra desventaja de la estrategia basada en la determinacin de TSH es que la
relacin TSH-T4L no se puede utilizar como parmetro de validacin clnica para
detectar interferencias o condiciones poco habituales caracterizadas por discordancias en dicha relacin.
40
2.1.
La
Especificidad
especificidad de los ensayos de TSH esta influenciada por:

La heterogeneidad de la TSH
Los problemas tcnicos
Las reacciones cruzadas
a) Heterogeneidad de la TSH
La TSH es una molcula heterognea con diferentes isoformas que circulan en
sangre y que estn presentes en los extractos hipofisarios utilizados para la estandarizacin de los ensayos (Medical Research Council (MRC) 80/558). En el
futuro, las preparaciones de TSH humana recombinante (rhTSH) se podran utilizar
como estndares primarios para los inmunoanlisis de TSH (2). Los mtodos TSH
IMA actuales utilizan anticuerpos monoclonales que eliminan virtualmente la reactividad cruzada con otras hormonas glucoproticas. Estos mtodos, sin embargo,
pueden detectar eptopos de isoformas anormales de TSH secretadas por algunos
individuos eutiroideos, as como por algunos pacientes con patologas hipofisarias.
Por ejemplo, los pacientes con hipotiroidismo central provocado por disfuncin
hipofisaria o hipotalmica, secretan isoformas de TSH con glucosilacin anormal y
reducida actividad biolgica. La mayora de los mtodos, paradjicamente miden
estas isoformas de TSH como normales o incluso elevadas (3). As mismo, es posible observar niveles paradjicamente normales de TSH en pacientes con hiperti-
roidismo debido a tumores hipofisarios, ya que secretan isoformas de TSH con

aumento de la actividad biolgica (4).
b) Problemas tcnicos
Los problemas durante el desarrollo de la tcnica, como los pasos de lavados mal
realizados, pueden dar resultados falsamente elevados de TSH (5). Adems, cualquier sustancia interferente en la muestra (por ejemplo, los anticuerpos heterfilos
HAMA) que produzca un ruido de fondo elevado o un falso puente entre los anticuerpos de captura y de seal, crear una seal alta en el soporte slido que se
interpretar como un resultado falsamente elevado.
c) Interferencias en los resultados de TSH
El mtodo convencional de laboratorio para verificar la concentracin de un analito, como la dilucin, no siempre detecta un problema de interferencia. Como los
mtodos varan en su susceptibilidad hacia la mayora de las sustancias interferentes, el modo ms prctico de evaluarla es medir la concentracin de TSH en la
muestra utilizando un mtodo de otro fabricante y comprobar si hay una discordancia significativa entre los valores. Cuando la variabilidad de las determinaciones de TSH en la misma muestra con mtodos diferentes supera los valores esperados (>50% de diferencia), es posible que haya interferencia. Los controles
biolgicos tambin pueden resultar tiles para verificar un resultado inesperado.
Los valores inapropiadamente bajos de TSH se pueden verificar con una prueba
de estimulacin de TRH (200 g I.V.), el cual se espera que eleve la TSH a ms
del doble (incremento >
_ 4 mUI/L) en individuos normales. En los casos de TSH
inapropiadamente elevada, se esperara que una prueba de supresin con hormona tiroidea (1mg L-T4 o 200 g L-T3, por va oral) suprima la TSH en ms de
un 90 % a las 48 horas en individuos normales.
2.2.
Sensibilidad
Histricamente, la calidad de un mtodo para determinar TSH se ha establecido

a partir de un patrn clnico: la capacidad del ensayo para discriminar niveles
eutiroideos (~ 0,4 a 4,0 mUI/L) de concentraciones extremadamente bajas
(<0,01 mUI/L) tpicas de la tirotoxicosis de Graves. La mayora de los mtodos
de TSH declaran un lmite de deteccin de 0,02 mUI/L o menos (ensayos de tercera generacin).
La sensibilidad funcional debera usarse para determinar el lmite de deteccin ms
bajo del ensayo.
La sensibilidad funcional del ensayo de TSH se define como la concentracin
que puede ser determinada con un coeficiente de variacin (CV) interensayo
del 20% determinada con el protocolo recomendado.
41
42
Casi todos los fabricantes han abandonado el uso del parmetro sensibilidad analtica para expresar la sensibilidad de un ensayo de TSH, que se calcula a partir de
la precisin intraensayo del calibrador cero, porque no refleja la sensibilidad del
mtodo en la prctica clnica (6). Como alternativa se ha adoptado el parmetro
sensibilidad funcional, que se calcula a partir del coeficiente de variacin (CV)
interensayo del 20% para el mtodo y que se utiliza para establecer el valor mnimo
que se puede informar para esa determinacin.
El uso de la sensibilidad funcional como lmite de deteccin es un enfoque conservador para garantizar que cualquier resultado de TSH informado no sea simplemente ruido del ensayo. Adems, el coeficiente de variacin del 20 % entre
ensayos se aproxima a la mxima imprecisin requerida para los ensayos usados
con fines diagnsticos.
La sensibilidad funcional es el criterio de calidad ms importante que debe influir
en la seleccin de un mtodo para la determinacin de TSH. Los factores prcticos
como el instrumental, el tiempo de incubacin, el coste y el soporte tcnico, si bien
importantes, son consideraciones secundarias. Los laboratorios deberan utilizar
intervalos de calibracin que optimicen la sensibilidad funcional, incluso si la recalibracin se debe realizar con mayor frecuencia que la recomendada por el
fabricante, por lo tanto los criterios a tener en cuenta seran:
Seleccionar un mtodo para TSH que tenga una sensibilidad funcional 0,02
mUI/L.
Establecer la sensibilidad funcional independientemente del fabricante.
No hay justificacin cientfica para realizar el ensayo con un mtodo menos
sensible y luego si es necesario, con uno ms sensible (la menor sensibilidad
genera valores falsamente elevados no falsamente bajos).
3.
Tiroxina total y triyodotironina total
La tiroxina (T4) es la principal hormona secretada por la glndula tiroides. Toda la

T4 circulante deriva de la secrecin tiroidea. Por el contrario, slo aproximadamente el 20% de la triyodotironina (T3) circulante es de origen tiroideo. La mayor
parte de la T3 circulante se produce por accin enzimtica en tejidos no tiroideos
por la 5 monodesyodacin de la T4. En efecto, la T4 aparece como una prohormona de la T3, biolgicamente ms activa. La mayor parte de la T4 circulante
(~99,98%) est ligada a protenas plasmticas de transporte especficas: la globulina transportadora de tiroxina (TBG) (60-75%), la TTR/TBPA (transtirretina/prealbmina) (15-30%) y la albmina (~10%). Aproximadamente el 99,7% de la T3 circulante est unida a las protenas plasmticas, especficamente a la TBG, con una
afinidad diez veces menor que la observada para la T4. Las hormonas tiroideas
unidas a protenas no ingresan a las clulas y, por lo tanto, se las considera bio-
lgicamente inertes, y funcionan como reservorios para la hormona tiroidea circulante. Por el contrario, las pequeas fracciones de hormona libre penetran fcilmente en las clulas mediante mecanismos especficos de transporte a travs de la
membrana para ejercer sus efectos biolgicos. En la hipfisis, el mecanismo de
retroalimentacin negativo de las hormonas tiroideas sobre la secrecin de TSH
est mediado principalmente por la T3 producida in situ a partir de la T4 libre que
entra en las clulas tirotropas.
Tcnicamente, ha sido ms fcil desarrollar mtodos para medir las concentraciones de hormonas tiroideas totales (libres + unidas a protenas), que estimar las
pequeas concentraciones de hormonas libres. Esto se debe a que las concentraciones de hormonas totales (tiroxina total o T4T y triyodotironina total o T3T) se
determinan a niveles nanomolares mientras que las concentraciones de hormonas
libres (T4L y T3L) se miden en el rango de picomoles, y para ser vlidas, esas
mediciones deben estar libres de interferencia por las concentraciones mucho ms
altas de hormonas totales.
3.1.
Mtodos para la determinacin de hormonas tiroideas totales
Los mtodos para determinar T4T y T3T sricas han evolucionado a travs de
diversas tecnologas durantes las ltimas cuatro dcadas. Los ensayos de PBI, de
la dcada del 50 que estimaban la concentracin de T4T como yodo unido a
protenas fueron reemplazados en la dcada del 60, primero por mtodos competitivos utilizando protenas enlazantes, y posteriormente en la dcada del 70 por
mtodos de radioinmunoanlisis (RIA). Actualmente, las concentraciones de T4T y
T3T se miden por inmunoanlisis competitivos que son principalmente no isotpicos y que usan enzimas, molculas fluorescentes o quimioluminiscentes como seales (7). Los mtodos para hormonas totales requieren la inclusin de un inhibidor
(agente desplazante o bloqueante) como el cido 8-anilino-1-naftaleno-sulfnico
(ANS) o el salicilato para liberar la hormona de las protenas transportadoras. El
desplazamiento por parte de estos agentes de la unin de la hormona a las protenas transportadoras, junto con la gran dilucin de la muestra utilizada en los
ensayos modernos, facilita la unin de la hormona al anticuerpo. La determinacin
de T3T en una concentracin diez veces menor en sangre, comparada con la de
T4T, representa desafos tcnicos de sensibilidad y de precisin, a pesar del uso
de mayores volmenes de muestra (8). Si bien una determinacin de T3 confiable
en el rango alto es crtica para el diagnstico de hipertiroidismo, tambin lo es
una determinacin confiable en el rango normal para ajustar la dosis de los frmacos antitiroideos, y detectar hipertiroidismo en pacientes enfermos hospitalizados, que pueden tener un valor paradjicamente normal de T3.
A pesar de la disponibilidad de preparaciones altamente purificadas de L-tiroxina
y L-triyodotironina cristalizadas (de la United States Pharmacopoeia (16201 Twin-
43
brook Parkway, Rockville, MD 20852) an no se han establecido mtodos de

referencia para T4T ni T3T (9). La naturaleza higroscpica de las preparaciones
cristalinas puede afectar la exactitud de la medicin gravimtrica. En segundo
lugar, los diluyentes utilizados para reconstituir las preparaciones de L-T4 y L-T3
que se usarn como calibradores son matrices proteicas modificadas o mezclas de
sueros humanos a los que se les ha extrado la hormona. En cualquier caso, la
composicin proteica de la matriz de los calibradores no es idntica a la del suero
del paciente. Esto puede provocar que el inhibidor de la unin a protenas (por
ejemplo el ANS) libere diferentes cantidades de hormona de las protenas del
calibrador que de la TBG en la muestra del paciente. Esto puede afectar la exactitud diagnstica del ensayo cuando las protenas transportadoras son anormales.
Las divergencias entre mtodos deberan reducirse por:
El desarrollo de preparaciones de referencia de L-T4 y L-T3 y el establecimiento
de mtodos de referencia internacionales.
Asegurar que los instrumentos de medicin no sean sensibles a las diferencias
entre el suero humano y la matriz del calibrador.
Asegurar que durante el proceso del ensayo, la cantidad de hormona tiroidea
liberada de las protenas transportadoras sricas sea la misma que la liberada
en presencia del diluyente del calibrador.
44
3.2.
Valor diagnstico de las determinaciones de hormonas totales
La exactitud diagnstica de las determinaciones de hormonas tiroideas totales sera

igual a la de las hormonas libres si todos los pacientes tuvieran niveles idnticos
de protenas transportadoras (TBG, TTR/TBPA y albmina) con afinidades similares
para las hormonas tiroideas. Lamentablemente, es ms comn que se presenten
alteraciones en las concentraciones de T4T y T3T debido a alteraciones en las
protenas transportadoras, que debido a una verdadera disfuncin tiroidea. En la
prctica clnica resulta frecuente encontrar pacientes con alteraciones en la TBG
secundarias a embarazo o tratamiento con estrgenos, as como alteraciones
genticas. Las concentraciones y/o las afinidades anormales de la TBG por las
hormonas tiroideas pueden distorsionar la relacin entre las concentraciones de
hormona total y libre (9). Adems, algunos sueros de pacientes contienen otras
protenas enlazantes anormales, como los autoanticuerpos anti-hormonas tiroideas,
que afectan la confiabilidad diagnstica de las determinaciones de hormonas
totales.
Estas alteraciones en las protenas transportadoras comprometen el uso de las
determinaciones de T4T y T3T como ensayos nicos para evaluar la funcin tiroidea. Los ensayos de hormonas totales (T4T y T3T) deberan estar disponibles en el
laboratorio para tener la posibilidad de evaluar las causas de discordancia en los
ensayos de hormonas libres.
4.
Tiroxina libre y triyodotironina libre
La T4 circulante est unida ms fuertemente a las protenas sricas que la T3, en

consecuencia, la fraccin biodisponible de T4 libre (T4L) es menor que la de T3
libre (0,02% T4L versus 0,2% T3L, respectivamente).
Lamentablemente, las tcnicas fsicas que se utilizan para separar las pequesimas fracciones de hormona libre de las fracciones predominantes unidas a protenas son complejas, engorrosas y relativamente costosas para el uso de rutina en el
laboratorio clnico. Los mtodos que emplean separacin fsica entre la hormona
libre y la unida (es decir, dilisis de equilibrio, ultrafiltracin y filtracin con gel)
suelen estar disponibles slo en los laboratorios de referencia. Los mtodos para
hormonas libres utilizados por la mayora de los laboratorios clnicos (ndices e
inmunoanlisis) no emplean separacin fsica entre la hormona unida y la libre ni
miden directamente las concentraciones de hormona libre. Estos mtodos se caracterizan por un cierto grado de dependencia de las protenas transportadoras y
sera ms adecuado denominarlos ensayos de Estimacin de las hormonas libres. En general, los ensayos de estimacin de hormonas libres sobreestiman el
nivel de T4L a altas concentraciones de protenas y lo subestiman a bajas concentraciones.
Estas estimaciones de hormonas libres emplean la estrategia de realizar:
ndices que requieren dos ensayos separados.
ensayos de ligando.
En realidad, a pesar de lo que sostienen los fabricantes, prcticamente la totalidad
de los ensayos que estiman T4L y T3L dependen en cierto grado de las protenas
transportadoras (10). Esta dependencia impacta negativamente en la eficiencia
diagnstica de los mtodos de hormonas libres, sujetos a diferentes interferencias
que pueden causar resultados inapropiadamente anormales o una interpretacin
errnea de los mismos. Estas interferencias incluyen sensibilidad a protenas transportadoras anormales, efectos in vivo o in vitro de diversos medicamentos, niveles elevados de cidos grasos libres (FFA) e inhibidores endgenos o exgenos de la
unin de la hormona a las protenas transportadoras, presentes en ciertas condiciones patolgicas (11).
4.1.
Mtodos para calcular los ndices de hormona libre: ndice de T4L

y de T3L
Los ndices permiten estimar la concentracin de hormonas libres requiriendo dos

determinaciones independientes y se pueden calcular de tres formas diferentes:
Determinacin de hormona total (T4T o T3T) y de TBG, que es la principal
protena transportadora de hormonas tiroideas.
45
Ensayo de captacin de T4 o de T3 denominado: Ensayo de Proporcin de

hormona tiroidea unida (THBR).
Combinar una determinacin de T4T con una estimacin de la fraccin de T4
libre establecida mediante dilisis isotpica. En este caso, la calidad y pureza del
trazador utilizado repercuten fundamentalmente en la exactitud de los ndices.
4.2.
Ensayos con ligandos para la estimacin de T4L y T3L
Estos mtodos emplean el procedimiento de un paso o de dos pasos. Los

ensayos de dos pasos utilizan una separacin fsica de la hormona libre de la
unida a protena antes de medir la hormona libre con un inmunoanlisis sensible,
o, como alternativa, usan un anticuerpo para inmunoextraer una proporcin de
ligando de la muestra antes de la cuantificacin. Por el contrario, los ensayos con
ligandos de un paso intentan cuantificar la hormona libre en presencia de las
protenas transportadoras. Los mtodos de dos pasos son menos susceptibles a
artefactos no especficos. Los mtodos en un solo paso pueden resultar invlidos
cuando la muestra y los estndares difieren en su afinidad por el trazador del
ensayo (12).
46
a) Ensayos con ligandos que utilizan separacin fsica

Los mtodos de T4L que separan fsicamente la hormona libre de la unida a protenas antes de medir la concentracin de hormona libre mediante un inmunoanlisis sensible, se estandarizan utilizando soluciones que contengan T4 preparadas
por gravimetra. La separacin fsica de la hormona libre de la unida a protena se
logra con una membrana semipermeable que usa una cmara de dilisis, una
tcnica de ultrafiltracin o una columna de adsorcin con resina Sephadex LH-20.
Se necesita un RIA de T4 extremadamente sensible para medir las concentraciones
de picomoles de T4L en dializados, o en la fraccin libre separada, en comparacin con determinaciones de hormona total en el rango nanomolar. Los mtodos
de separacin fsica requieren demasiado esfuerzo y son muy costosos para su uso
de rutina en los laboratorios clnicos y generalmente slo estn disponibles en
laboratorios de referencia. Los mtodos de T3L que emplean separacin fsica slo
estn disponibles en algunos laboratorios de investigacin especializados.
b) Ensayos de ligandos sin separacin fsica
La mayora de los inmunoanlisis para la determinacin de hormonas libres actualmente en uso, emplean un anticuerpo especfico con gran afinidad por la
hormona para secuestrar una pequea cantidad de la hormona total de la muestra. Los sitios de unin en el anticuerpo que se encuentran desocupados y que
generalmente son inversamente proporcionales a la concentracin de hormona
libre se cuantifican utilizando hormona marcada con radioactividad, fluorescencia
o quimioluminiscencia. La seal luego se convierte en concentracin de hormona

libre utilizando calibradores con valores de hormona libre asignados por un mtodo de separacin fsica. La proporcin real de hormona tiroidea total secuestrada
vara con el diseo del mtodo, pero excede ampliamente la concentracin real
de hormona libre y debera ser <1-2% para minimizar la alteracin del equilibrio
hormona libre-unida. El secuestro activo de hormonas por los anticuerpos antihormonas tiroideas del ensayo, resulta en una continua separacin de la hormona
de las protenas transportadoras y en una alteracin del equilibrio entre unida y
libre. Las claves para la validez de estos mtodos son las siguientes:
No extraer ms del 1-2% de la hormona unida a las protenas transportadoras,
para que se preserve el equilibrio dinmico tanto como sea posible.
Minimizar los efectos de dilucin que debilitan la influencia de los inhibidores
endgenos presentes en la muestra.
Utilizar calibradores sricos que contengan concentraciones conocidas de
hormona libre que se comporten en el ensayo de modo idntico a las muestras
de los pacientes.
Realizar los ensayos a 37. C.
Se han utilizado tres mtodos generales para desarrollar inmunoanlisis comparables
para la determinacin de T4L y T3L:
Hormona marcada, de dos pasos.
Anlogo, marcado, de un paso.
Anticuerpo marcado.
a) Mtodos de hormona marcada de dos pasos
Los mtodos de dos pasos se desarrollaron por primera vez con fines de investigacin a fines de la dcada del 70 y luego se los adapt para producir mtodos
comerciales de T4L y T3L. Durante el primer paso de incubacin, estos mtodos
11
usaban un anticuerpo anti-hormona de alta afinidad (>1x10 L/mol) unido a un
soporte slido (Sephadex ultrafino, partculas o tubos recubiertos) para secuestrar
una pequea proporcin de la hormona total de la muestra srica. Despus de un
breve perodo de incubacin, los constituyentes del ensayo no unidos, se eliminaban por lavado antes del segundo paso en el que se agregaba suficiente hormona
marcada para unirse a todos los sitios de unin desocupados del anticuerpo.
Despus del lavado, la cantidad de hormona marcada unida al anticuerpo en fase
slida se cuantifica con relacin a estndares gravimtricos o a calibradores que
tienen valores de hormona libre asignados por un mtodo de referencia.
b) Mtodos de anlogos marcados de la hormona de un paso
Los mtodos del anlogo de la hormona marcado de un paso se introdujeron
tambin a fines de la dcada del 70. Estos nuevos ensayos eran menos laboriosos
47
48
que las tcnicas de dos pasos. Como resultado, los mtodos en dos pasos perdieron popularidad a pesar de que los estudios comparativos mostraron que estaban
menos afectados por la concentracin de albmina y las anormalidades en las
protenas transportadoras, las cuales ejercen un impacto negativo en la eficiencia
diagnstica de los ensayos de un solo paso (13).
La validez fisicoqumica de los ensayos de anlogos de hormonas marcados de un
paso dependa del desarrollo de un anlogo de la hormona con una estructura
molecular que fuera totalmente no reactiva con las protenas sricas pero que
pudiese reaccionar con los sitios no ocupados del anticuerpo para la hormona.
Cuando estas condiciones se cumplen, el anlogo de la hormona, qumicamente
acoplado a una molcula de seal como un istopo o una enzima, puede competir con la hormona libre por un nmero limitado de sitios de unin en el anticuerpo,
en un formato clsico de inmunoensayo competitivo. Aunque conceptualmente
atractivo, este mtodo es tcnicamente difcil de lograr en la prctica, a pesar de
los supuestos xitos iniciales. Los mtodos de anlogos de la hormona se crearon
principalmente para proporcionar valores normales de T4L en estados de TBG
elevada (por ejemplo, durante el embarazo). Sin embargo, se demostr que tenan
una pobre exactitud diagnstica en presencia de concentraciones anormales de
albmina, niveles altos de cidos grasos libres o autoanticuerpos anti-hormonas
tiroideas. Durante la dcada del 80 se realizaron esfuerzos considerables para
corregir estos problemas mediante el agregado de productos qumicos patentados
para bloquear la unin del anlogo a la albmina o ajustando empricamente los
valores del calibrador para corregir las desviaciones dependientes de las protenas. No obstante, despus de una dcada de crticas, la mayora de los mtodos
del anlogo de la hormona se han abandonado porque no fue posible resolver
estos problemas.
c) Mtodos de anticuerpo marcado
Los mtodos de anticuerpo marcado tambin miden la hormona libre en funcin de
la fraccin de los sitios de unin del anticuerpo para la hormona-ocupados. Estos
mtodos competitivos utilizan inmunoabsorbentes especficos en la mezcla de
reaccin para evaluar los sitios del anticuerpo no ocupados. Un mtodo relacionado consiste en el uso de complejos hormona/protena en fase slida sin marcar
(a veces tambin denominados anlogos) que no reaccionan significativamente
con las protenas sricas, para cuantificar los sitios no ocupados del anticuerpo en
fase lquida. El fundamento fisicoqumico de estos mtodos de anticuerpo marcado
sugiere que pueden ser tan susceptibles a los mismos errores como los mtodos
ms antiguos de anlogos de hormona marcados. Sin embargo, las diferencias
fisicoqumicas que surgen de la fijacin del anlogo al soporte slido generan
diferencias cinticas que dan por resultado una disminucin en la afinidad de este
anlogo por las protenas transportadoras y una determinacin ms confiable de
la hormona libre. En la actualidad, el mtodo de anticuerpo marcado es el preferido por la mayora de los sistemas automatizados.
4.3.
Estandarizacin
No existen estndares ni mtodos internacionales para determinaciones de hormonas libres. Aunque algunos mtodos de referencia han sido sugeridos para T4T,
resulta difcil adaptarlos para las hormonas libres. Cada mtodo y cada fabricante
enfocan el problema de la estandarizacin desde su perspectiva individual.
La situacin ms complicada ocurre con los ensayos de estimacin de hormonas
libres con ligandos. En general, estos ensayos se comercializan con estndares que
tienen valores conocidos o asignados de hormona libre determinados por un mtodo
de referencia (generalmente dilisis de equilibrio con RIA de la concentracin de T4L
del dializado). Los fabricantes generalmente realizan esto para establecer valores de
hormonas libres para los calibradores con matriz de suero humano que contenga la
hormona y la(s) protena(s) transportadora(s) para incluirlos en el equipo.
4.4.
Valor diagnstico de los ensayos de T4L y T3L
La nica razn para seleccionar ensayos de hormonas tiroideas libres (T4L o T3L)
en vez de hormonas tiroideas totales (T4T o T3T) es lograr una mejor eficiencia
diagnstica en la deteccin de hipo e hipertiroidismo en pacientes con anormalidades en las protenas de transporte que comprometan dicha eficiencia en las
determinaciones de hormona total. Lamentablemente todos los mtodos mencionados son en cierto grado protena-dependientes, y pueden dar resultados no confiables cuando las protenas transportadoras son significativamente anormales, ya
que pueden aparecer artefactos pre-analticos o analticos.
En los ensayos de T4 libre la eficiencia diagnstica del mtodo puede ser dudosa
en pacientes ambulatorios con antecedentes documentados de los siguientes problemas en las protenas transportadoras:
Anormalidades de la TBG (estrgenos elevados, exceso y deficiencia de TBG
congnita)
Hipertiroxinemia disalbuminmica familiar (FDH)
Aumento en la afinidad de la transtirretina (TTR)
Autoanticuerpos anti-T4 y anti-T3
Factor reumatoide
Terapias con medicamentos que desplazan la T4 de la TBG, por ejemplo
fenitona, carbamazepina o furosemida.
As mismo se pueden encontrar resultados discordantes en pacientes hospitalizados
con una enfermedad no tiroidea crtica o severa.
49
En estos casos el resultado discordante de T4L, se debera confirmar utilizando un

mtodo de otro fabricante (generalmente determinado en otro laboratorio). Adicional o alternativamente, se puede confirmar la discrepancia con la relacin T4L /
T4T ya que la interferencia rara vez afecta ambas determinaciones en el mismo
grado y en la misma direccin.
Las determinaciones de T3 srica, interpretadas conjuntamente con la T4L, son
tiles para el diagnstico de presentaciones complejas o inusuales de hipertiroidismo y de ciertas condiciones clnicas raras.
5.
50
Autoanticuerpos antitiroideos
La enfermedad tiroidea autoinmune (ETAI) causa dao celular y altera la funcin

tiroidea por mecanismos humorales y celulares. Se produce dao celular cuando
los linfocitos-T sensibilizados o los autoanticuerpos se fijan a las membranas celulares tiroideas provocando lisis celular y reacciones inflamatorias. Las alteraciones en
la funcin tiroidea se producen por accin de los autoanticuerpos estimulantes o
bloqueantes sobre los receptores de membrana de las clulas. Tres autoantgenos
principales participan en la ETAI:
Tiroperoxidasa (TPO)
Tiroglobulina (Tg)
Receptor de TSH
Tambin se han descrito otros autoantgenos, como el co-transportador Na+/I(NIS), pero todava no tienen un rol diagnstico en la enfermedad tiroidea autoinmune.
Los anticuerpos anti-receptor de TSH (TRAb) son heterogneos y pueden simular la
accin de TSH y causar hipertiroidismo, como se observa en la enfermedad de
Graves, o pueden antagonizar la accin de TSH y causar hipotiroidismo. Esta
segunda posibilidad se produce en el neonato como resultado del pasaje transplacentario de los anticuerpos de la madre con ETAI.
Los anticuerpos anti-TPO (TPOAb) parecen participar en los procesos tisulares
destructivos asociados con el hipotiroidismo que se observan en la tiroiditis de
Hashimoto y en la tiroiditis atrfica. La aparicin de TPOAb generalmente precede
al desarrollo de disfuncin tiroidea. Algunos estudios sugieren que los TPOAb
pueden ser citotxicos para el tiroides (14).
El rol patolgico de los anticuerpos anti-tiroglobulina TgAb no est an del todo
claro. En reas suficientes de yodo, los TgAb se determinan principalmente como
ensayo adjunto a la determinacin de Tg srica, porque la presencia de estos
anticuerpos puede interferir con los mtodos de Tg. En reas deficientes de yodo,
las determinaciones de TgAb pueden resultar tiles para la deteccin de enferme-
dad tiroidea autoinmune en pacientes con bocio nodular y para el control del
tratamiento con yodo en el bocio endmico.
Los mtodos de laboratorio que determinan los procesos autoinmunes mediados
por clulas no estn disponibles por el momento. Sin embargo, en la mayora de
los laboratorios clnicos se dispone de ensayos para evaluar la respuesta humoral,
por ejemplo los anticuerpos anti-tiroideos. Lamentablemente, el uso diagnstico y
pronstico de las determinaciones de anticuerpos anti-tiroideos est afectado por
los problemas tcnicos que se discutirn. Si bien los ensayos de autoanticuerpos
tienen utilidad clnica en una serie de patologas, se los debe emplear selectivamente.
5.1.
Nomenclatura de los ensayos de anticuerpos anti-tiroideos
La nomenclatura utilizada para los autoanticuerpos anti-tiroideos ha sido muy variada, en particular en el caso de los anticuerpos anti-receptor de TSH (LATS, TSI,
TBII, TSH-R y TRAb). Los trminos incluidos en esta monografa, TgAb, TPOAb y
TRAb son los recomendados internacionalmente. Estos trminos corresponden a las
entidades moleculares (inmunoglobulinas) que reaccionan con los autoantgenos
especficos reconocidos por la prueba de laboratorio. Las diferencias entre mtodos pueden sesgar la medicin de estas entidades moleculares; por ejemplo: los
mtodos pueden detectar slo IgG o IgG ms IgM:
TPOAb o anticuerpos dirigidos contra TPO y otros autoantgenos de membrana
TRAb inhibidores de la unin de TSH y/o estimulantes del receptor de TSH.
5.2.
Especificidad de los ensayos de anticuerpos anti-tiroideos
Ciertos problemas especficos han obstaculizado el uso de los ensayos para anticuerpos anti-tiroideos y la disparidad de resultados se debe a diferentes causas:
Los estudios muestran que los resultados varan ampliamente dependiendo del
mtodo utilizado. Esto se debe a diferencias tanto en la sensibilidad como en
la especificidad, y a la ausencia de una estandarizacin adecuada.
En los ltimos aos, los estudios a nivel molecular han demostrado que los
autoanticuerpos reaccionan con sus autoantgenos blanco, en consecuencia,
los resultados de los ensayos dependen fundamentalmente de la estructura molecular del antgeno utilizado en el mismo. ltimamente, se ha demostrado la
especificidad doble de los anticuerpos TGPO, que reconocen tanto Tg como
TPO en el suero de pacientes con enfermedad tiroidea autoimmune (15).
Los mtodos actuales presentan amplias diferencias en cuanto al reconocimiento de eptopos y el reconocimiento errneo de un eptopo introduce un sesgo
en la poblacin de autoanticuerpos analizada. Esto genera intervalos de refe-
51
52
rencia muy diferentes, incluso cuando los mtodos estn estandarizados contra
la misma preparacin de referencia internacional. Cualquiera sea el autoantgeno, los anticuerpos anti-tiroideos claramente no son entidades moleculares
nicas sino ms bien mezclas de inmunoglobulinas que solamente tienen en
comn su capacidad de interactuar con Tg, TPO o el receptor de TSH.
Las diferencias en especificidad pueden ocurrir como resultado de la contaminacin de la preparacin del autoantgeno con otros autoantgenos (por ejemplo, microsomas tiroideos versus TPO purificada). Adems, el error en el reconocimiento de un eptopo puede llevar a la subestimacin de la cantidad total
de autoanticuerpos circulantes presentes, y a una disminucin en la sensibilidad.
Las diferencias en la sensibilidad de los mtodos para autoanticuerpos pueden
derivar del diseo del ensayo, por ejemplo RIA (competitivo) versus IMA de
dos sitios (no competitivo), como del tipo de seal (por ejemplo radioisotpica
versus quimioluminiscente).
La sensibilidad funcional se debera determinar con mezclas de suero humano que

contengan una concentracin baja de autoanticuerpos. El protocolo para la sensibilidad funcional debera ser el mismo que se describi para TSH. La precisin interensayo de los ensayos de TgAb utilizados para el seguimiento de los pacientes con
cncer diferenciado de tiroides (CDT) y TgAb positivos se debera evaluar durante un
periodo de tiempo ms prolongado (entre 6 y 12 meses) acorde con la frecuencia
con que se los solicita para el control seriado en la prctica clnica.
5.3.
Estandarizacin de los ensayos de anticuerpos anti-tiroideos
La estandarizacin de los ensayos de anticuerpos anti-tiroideos no ha alcanzado

todava un nivel ptimo. Se dispone de las Preparaciones Internacionales de Referencia MRC 65/93 para TgAb, y MRC 66/387 para TPOAb) del National
Council for Biological Standards and Control en Londres, Reino Unido
(www.mrc.ac.uk). Estos Estndares de Referencia se prepararon y se liofilizaron a
partir de una mezcla de suero de pacientes con enfermedad tiroidea autoinmune,
pero se deberan elaborar nuevas Preparaciones Internacionales de Referencia
para TgAb y TPOAb.
Debido a la escasez de estas preparaciones, slo se las utiliza como estndares
primarios para calibrar los mtodos de ensayo. Los equipos comerciales contienen
estndares secundarios que difieren para cada mtodo. Con las calibraciones
actuales, los ensayos varan segn las condiciones experimentales y la preparacin antignica usada por el fabricante.
En el caso de los TRAb, la preparacin de referencia MRC 90/672 es ms reciente (1990) pero actualmente es usada por unos pocos fabricantes.
Cuando fuera posible se deberan utilizar preparaciones de referencia o preparaciones con antgeno recombinante.
6.
Anticuerpos anti-peroxidasa (TPOAb)
La peroxidasa tiroidea (TPO), de 110 KD es una hemoglicoprotena unida a membrana, con un gran dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio
intracelular corto. La TPO participa de la sntesis de hormonas tiroideas en el polo
apical de la clula folicular. Se han descrito varias isoformas relacionadas con
empalmes alternativos del mRNA de TPO. Las molculas de TPO tambin pueden
diferir en su estructura tridimensional, grado de glicosilacin y unin a grupos
hemo. La mayora de las molculas de TPO no alcanzan la membrana apical y
son degradadas intracelularmente.
6.1.
Metodologa para TPOAb
Los anticuerpos anti TPO se describieron inicialmente como autoanticuerpos antimicrosomales (AMA) ya que se encontr que reaccionaban con preparaciones
crudas de membranas de clulas tiroideas. Ms tarde, el antgeno microsomal se
identific como TPO. Los antiguos mtodos inmunofluorescentes para AMA as
como los mtodos de aglutinacin pasiva con glbulos rojos tanados, o micropartculas de gel sensibilizadas, todava se utilizan en la actualidad, adems de los
nuevos inmunoanlisis de TPOAb, ms sensibles, tanto competitivos como no
competitivos. Estos nuevos inmunoanlisis para TPOAb han venido reemplazando
en gran medida a los antiguos mtodos de aglutinacin para AMA porque son
cuantitativos, ms sensibles y se los puede automatizar con facilidad.
Sin embargo, su variabilidad en cuanto a sensibilidad y especificidad es muy
amplia. La especificidad de los ensayos puede diferir debido a la contaminacin
con otros antgenos tiroideos, en especial Tg y/o por variaciones en la estructura
tridimensional de la TPO. El uso de TPO humana recombinante (rhTPO), elimina el
riesgo de contaminacin pero no soluciona el problema de las diferencias en la
estructura de la TPO que dependen de la tcnica utilizada para aislarla.
La mayora de los ensayos actuales para TPOAb se cuantifican en unidades internacionales usando la preparacin de referencia MRC 66/387. Lamentablemente,
el uso de este estndar primario no disminuye las variaciones entre mtodos como
resulta evidente al observar la amplia variabilidad en los lmites de sensibilidad
que declaran los diferentes fabricantes de reactivos (rango <0,3 a <20 kUI/L),
como as tambin las diferencias en los intervalos de referencia.
53
6.2.
54
Valor diagnstico de las determinaciones de TPOAb
La determinacin de TPOAb es el mtodo ms sensible para la deteccin de enfermedad tiroidea autoinmune (16). Los TPOAb habitualmente son la primera anomala
bioqumica que aparece en la evolucin del desarrollo de hipotiroidismo secundario
a la tiroiditis de Hashimoto. De hecho, cuando se determinan los TPOAb mediante
un inmunoanlisis sensible, ms del 95% de los individuos con tiroiditis de Hashimoto tienen valores detectables de TPOAb. Estos mtodos tambin detectan TPOAb en
la mayora de los pacientes con enfermedad de Graves (~85%) (254).
Los niveles de TPOAb tambin se pueden utilizar como factor de riesgo en otras
patologas:
Diagnstico de enfermedad tiroidea autoinmune
Como factor de riesgo de enfermedad tiroidea autoinmune
Como factor de riesgo de hipotiroidismo durante el tratamiento con Interfern
alfa, Interleuquina 2 o Litio
Como factor de riesgo de disfuncin tiroidea durante el tratamiento con amiodarona (ver Recomendacin N. 5)
Como factor de riesgo de hipotiroidismo en pacientes con sndrome de Down
Como factor de riesgo de aborto espontneo y fracaso de la fertilizacin in
Vitro
Como factor de riesgo de disfuncin tiroidea durante el embarazo y de tiroiditis post parto
7.
Anticuerpos anti-tiroglobulina (TgAb)
La tiroglobulina (Tg), globulina protiroidea, es una glucoprotena soluble de alto

peso molecular (660 kDA) constituida por dos subunidades idnticas. Est presente
con un alto grado de heterogeneidad debido a diferencias en las modificaciones
post-translacionales (glicosilacin, yodacin, sulfatacin, etc.). Durante el proceso
de sntesis y liberacin de la hormona tiroidea, se produce polimerizacin y degradacin de la Tg. En consecuencia, la estructura inmunolgica de la Tg es extremadamente compleja. Las caractersticas de las preparaciones de Tg pueden
variar ampliamente en funcin del tejido tiroideo humano inicial y del proceso de
purificacin utilizado. Esta es la primera clave para explicar el motivo por el cual
los ensayos de TgAb, al igual que los de Tg sean tan difciles de estandarizar.
7.1.
Metodologa para TgAb
Al igual que con los mtodos de TPOAb, el diseo de los ensayos de TgAb ha
evolucionado desde los ensayos por inmunofluorescencia de secciones de tejido
tiroideo, a los mtodos de aglutinacin pasiva de eritrocitos tanados, y en la actualidad a los inmunoanlisis competitivos y no competitivos. Esta evolucin tcnica
ha mejorado tanto la sensibilidad como la especificidad de las determinaciones
de TgAb. No obstante, debido a que los mtodos ms antiguos y los ms nuevos
todava se utilizan simultneamente en los laboratorios clnicos, la sensibilidad y
especificidad de los mtodos disponibles puede variar considerablemente en
funcin del laboratorio en donde se realicen.
Los ensayos estn calibrados contra preparaciones purificadas o crudas de TgAb
que se obtienen de una mezcla de sueros de pacientes o de preparaciones de
inmunoglobulinas de donantes de sangre. Esta diversidad de estndares secundarios a menudo, pero no siempre, se calibra contra el estndar primario (MRC
65/93). Sin embargo, la estandarizacin con MRC 65/93 no garantiza que los
diferentes mtodos guarden similitud cuantitativa ni cualitativa.
Otras razones para las diferencias entre los mtodos pueden estar relacionadas
con la heterogeneidad de los TgAb en s mismos. Esta heterogeneidad es restringida en pacientes con ETAI comparada con otras enfermedades tiroideas como el
carcinoma diferenciado (CDT) en que aparece como menos restringida, hecho a
tener presente en el desarrollo de los mtodos de laboratorio. Este hecho refleja
diferencias en la expresin de los diferentes autoanticuerpos que normalmente
pueden estar presentes en niveles muy bajos en individuos sanos. La variabilidad
inter-mtodo en los TgAb tambin puede reflejar diferencias cualitativas en la afinidad y en la especificidad de eptopos de estos anticuerpos en suero de pacientes
con diferentes patologas tiroideas e inmunolgicas subyacentes. Otra razn para
las diferencias inter-mtodos es que algunos diseos de ensayos son susceptibles a
interferencias por altos niveles de antgeno circulante (Tg), como ocurre generalmente en la enfermedad de Graves y en el CDT metastsico.
7.2.
Sensibilidad y precisin de las determinaciones de TgAb
Las determinaciones cuantitativas de TgAb por un mtodo sensible constituyen un

ensayo complementario esencial para la determinacin de Tg srica. Los mtodos
cualitativos de aglutinacin no son lo suficientemente sensibles para detectar concentraciones bajas de TgAb que pueden interferir con las mediciones de Tg srica
(17). Al igual que con los ensayos de TPOAb, la amplia variabilidad en los valores absolutos informados por los diferentes inmunoanlisis de TgAb excluye el uso
de ensayos realizados con equipos de diferentes fabricantes para el control seriado de pacientes con CDT. Existen dos clases de inmunoanlisis para la determinacin de TgAb. Una clase se caracteriza por sus bajos lmites de deteccin (<10
kUI/L) y un valor normal de referencia no detectable. Estos mtodos sugieren que
la presencia de TgAb es un hallazgo patolgico. La otra clase de ensayos reporta
lmites de deteccin ms elevados (>10 kUI/L) y citan un rango normal de refe-
55
rencia para los TgAb. Estos valores detectables del rango normal probablemente representen ruido no especfico del ensayo provocado por la insensibilidad
del mismo o por problemas de especificidad ya que estos valores bajos del rango normal no muestran evidencia de interferencia con las determinaciones de Tg
srica.
7.3.
Valor diagnstico de las determinaciones de TgAb
Todava se debate sobre la utilidad clnica de las determinaciones de TgAb para

evaluar la presencia de autoinmunidad tiroidea:
No parecen ser ensayos diagnsticos tiles para ETAI en reas suficientes en
yodo.
Si son ensayos tiles para detectar ETAI en reas con deficiencia de yodo, en
especial para pacientes con bocio nodular.
Son ensayos tiles para el control del tratamiento con yodo para el bocio
endmico, ya que las molculas yodadas de Tg son ms inmunognicas.
56
Los ensayos de TgAb se solicitan fundamentalmente junto con las determinaciones de

Tg srica. La utilidad clnica de los TgAb en los pacientes con CDT (18) es doble:
En primer lugar, la bsqueda de TgAb, por mtodos sensibles y especficos en
estos pacientes con cncer es necesaria porque incluso bajas concentraciones
de anticuerpos pueden interferir con las mediciones de Tg realizadas por la
mayora de los mtodos.
En segundo lugar, las determinaciones de TgAb en s pueden servir como
marcadores tumorales sustitutos para los pacientes TgAb positivos en los que
no se pueda confiar en la determinacin de Tg. Especficamente, los pacientes
TgAb positivos considerados libres de enfermedad tpicamente se convierten
en TgAb negativos entre 1 y 4 aos. Por el contrario, los pacientes con enfermedad persistente despus del tratamiento mantienen concentraciones detectables de TgAb. De hecho, un aumento en la concentracin de TgAb es a menudo el primer indicio de recidiva en esos pacientes.
8.
Autoanticuerpos anti-receptor de TSH (TRAb)
El receptor de TSH integra la superfamilia de receptores con siete dominios transmembrana unidos a las protenas G. El gen del receptor de TSH (peso molecular
60kb) ubicado en el brazo largo del cromosoma 14q31 ha sido clonado y secuenciado. La activacin de las protenas G por el complejo hormona-receptor
estimula la produccin de AMPc, la ruta de la adenilato ciclasa y el recambio de
fosfato de inositol por las fosfolipasas La ruta del AMPc regula la produccin de
TSH y la proliferacin de las clulas epiteliales del tiroides y acta como mediador
en el hipertiroidismo y en la produccin de adenomas tiroideos (figura 1). Ambos
procesos estn mediados por factores locales de crecimiento (19).
Figura 1.
Receptor de TSH en hipertiroidismo y adenoma

(De: Ralf Paschke y Marian Ludgate)
57
Existen tres tipos generales de TRAb determinados por bioensayos o ensayos de

radiorreceptor. Los ensayos de radiorreceptor, o ensayos de inmunoglubulinas
inhibidoras de la unin de TSH (TBII) no miden actividad biolgica directamente
sino que determinan si la muestra contiene inmunoglobulinas que puedan bloquear
la unin de TSH a una preparacin in vitro del receptor.
Los anticuerpos estimulantes de TSH (TSAb) parecen fijarse a la porcin N
terminal del dominio extracelular y mimetizar las acciones de TSH induciendo
la transduccin de la seal post receptor y la estimulacin celular.
Los anticuerpos bloqueantes del receptor de TSH (TBAb o TSBAb) que se unen
a la regin c-terminal y que impiden la estimulacin por TSAb o TSH, provocando hipotiroidismo.
Las inmunoglubinas estimulantes del crecimiento tiroideo (TGI) que estn menos
caracterizadas.
58
Se ha demostrado que la falta de correlacin entre las concentraciones de TRAb y

el estado clnico de los pacientes se debe principalmente a la heterogeneidad de
los TRAb circulantes. El hecho de que esta heterogeneidad pueda coexistir dentro
de un mismo paciente y cambiar con el tiempo, es una de las razones por las que
ha sido difcil desarrollar mtodos diagnsticos eficientes para los TRAb (20). De
hecho, el cuadro clnico de los pacientes con enfermedad de Graves que presentan tanto TSAb como TBAb/TSBAb depende de la concentracin relativa y de la
afinidad del anticuerpo predominante. El paso de TRAb estimulantes a TRAb bloqueantes podra explicar la remisin espontnea de la enfermedad de Graves
durante el embarazo al igual que la induccin de hipotiroidismo transitorio por
yodo radiactivo (21).
Es importante observar que los bioensayos que utilizan preparaciones celulares
para medir los efectos biolgicos de los TRAb (estimulacin o inhibicin de la
actividad de TSH o del crecimiento celular) pueden detectar cambios funcionales
en la heterogeneidad de los TRAb. Por el contrario, el ensayo de radiorreceptor, o
de inmunoglobulinas inhibidoras de la unin de TSH (TBII), utilizados por la mayora de los laboratorios clnicos, simplemente miden la capacidad del suero o de
una preparacin de IgG de bloquear la unin de TSH al receptor, y no miden la
respuesta biolgica. Esta diferencia fundamental en el diseo del ensayo explica
por qu los bioensayos y los ensayos de radiorreceptor normalmente presentan
una correlacin dbil (r = 0,31-0,65).
8.1.
Metodologa para el anlisis de TRAb
En 1956 se public el primer trabajo referente a la existencia de un estimulador

tiroideo diferente de la TSH cuya vida media era ms larga (estimulante tiroideo
de accin prolongada o LATS), utilizando un bioensayo in vivo. El LATS se identific ms tarde como una inmunoglobulina. Los tipos de mtodos desarrollados para
determinar TRAb se clasifican en relacin con su actividad funcional (tabla 1). Los
estudios en ratones y lneas celulares FRTL-5 al igual que en humanos, muestran
que una elevada concentracin de gonadotropina corinica humana (hCG) tambin es un agonista dbil de los TRAb y puede estimular el AMPc, el transporte de
yodo y el crecimiento celular. Las elevaciones marcadas de hCG secundarias a
coriocarcinoma pueden en casos raros causar un falso resultado positivo de TRAb
Sin embargo, el aumento de la hCG habitualmente observado en el embarazo
normal o en pacientes con mola hidatiforme tratados no es lo suficientemente alto
como para provocar un falso resultado positivo.
Tabla 1.
Mtodos de anlisis de los anticuerpos anti-receptor de TSH
Anticuerpo
Funcin
Mtodo directo
TSAb
Estimula la produccin de AMPc, la

captacin de yoduro, y la sntesis de
tiroglobulina
Bioensayo celular (FRTL-5/ CHO TSH-R) %

de estimulacin de sntesis de AMPc inducida por TSH comparada con una mezcla
de suero normal
TBAb/
Inhibe la produccin de AMPc
Bioensayo celular (igual que anterior)
TSBAb
Inducida por TSH, la captacin de

yoduro y la sntesis de la tiroglobulina
% de inhibicin de sntesis de AMPc inducida por TSH comparada con una mezcla
de suero normal
TGI
Estimula el crecimiento de la clula

tiroidea
Clulas FRTL-5, captacin de timidina H3/

ensayo de detencin mittica
TBII
Inhibe la unin de I125 TSH al

receptor
Ensayo de radiorreceptor con TSH-R

Soluble porcino o TSH-R recombinante
humano
TBAb/ Inhibe la produccin de AMPc bioensayo celular (igual que anterior)

TSBAb inducida por TSH, % de inhibicin de sntesis de AMPc
TSAb: anticuerpos estimulantes del receptor de TSH
TBAb/TSBAb: anticuerpos bloqueantes del receptor de TSH
TGI: Inmunoglobulinas estimulantes del crecimiento tiroideo
TSH-R: receptor de TSH
TBII: Inmunoglobulinas inhibidoras de tirotropina
a) Bioensayos (TSAb, TBAb/TSBAb y TGI)

La mayora de los ensayos actuales se basan en la activacin por el receptor de
TSH de la produccin del segundo mensajero (AMPc) a partir de una lnea celular
(FRTL-5/ CHO TSH-R) expuesta a una muestra de suero que contiene los anticuerpos o a una preparacin de IgG (22). El reciente clonado del receptor de TSH ha
beneficiado los bioensayos facilitando el desarrollo de lneas celulares transfectadas del receptor de TSH. Aunque estos bioensayos estn disponibles en muchos
laboratorios comerciales en los Estados Unidos y Asia, estn menos disponibles en
Europa por las regulaciones que afectan el uso de organismos genticamente
alterados, y no lo estn an en Latinoamrica.
Lamentablemente, la correlacin entre los resultados de los TRAb y el cuadro clnico es an deficiente. Por ejemplo, la sensibilidad diagnstica de los bioensayos
para TRAbs en la enfermedad de Graves presenta un rango entre 62,5 y 81%. Es
posible que los nuevos mtodos que emplean molculas quimricas puedan detectar los locus de los eptopos de los TRAb y los sitios de unin de la TSH, y en
consecuencia mejorar la correlacin entre la respuesta del ensayo y el resultado
clnico.
59
b) Ensayos de radiorreceptor (TBII)

Los ensayos de inmunoglobulinas inhibidoras de la unin de TSH al receptor (TBII)
se encuentran comercialmente disponibles y se los utiliza en muchos laboratorios.
125
Estos mtodos cuantifican la inhibicin de la unin de TSH marcada con I a
receptores porcinos solubilizados o, ms recientemente, a receptores de TSH humana recombinante. Este tipo de mtodo no distingue entre TRAb estimulantes y
bloqueantes. La actividad de TBII es cuantificada a partir de un suero TRAb positivo calibrado contra un estndar de referencia srico. El calibrador ms frecuentemente utilizado ha sido el suero de referencia MRC, LATS-B. Tambin se dispone
del estndar de la OMS (MRC 90/672). La heterogeneidad de los TRAb en el
suero de pacientes y el origen del receptor utilizado (porcino versus humano recombinante) son causas probables de la amplia variabilidad observada entre los
mtodos de TBII, a pesar del uso del mismo estndar. Aunque en la actualidad los
mtodos TBII basados en el receptor de la TSH humana recombinante pueden
tener una mayor sensibilidad diagnstica para la enfermedad de Graves, no parecen ofrecer mayor especificidad ni sensibilidad para predecir la respuesta al
tratamiento con medicamentos anti-tiroideos (23).
8.2.
60
Valor diagnstico de las determinaciones de TRAb
El uso clnico de las determinaciones de TRAb para el diagnstico y seguimiento

de la enfermedad tiroidea autoinmune sigue siendo controvertido y difiere mucho
de un pas a otro. Las situaciones en las que seran de utilidad son las siguientes:
Investigar la etiologa del hipertiroidismo cuando el diagnstico no es clnicamente evidente.
Durante el tratamiento con drogas anti-tiroideas, la disminucin en la concentracin de TRAb a largo plazo sugiere remisin. No obstante, las determinaciones de TRAb pueden dar resultados confusos en el 25% de estos pacientes.
Diagnosticar la enfermedad de Graves y para relacionar los valores de TRAb
con un algoritmo de tratamiento.
Evaluar pacientes con sospecha de oftalmopata eutiroidea de Graves. No
obstante, no se debe descartar la patologa en caso de TRAb no detectables.
Aunque los ensayos de TSAb presentan ventajas tericas, algunos sostienen que
los TBII que detectan tanto anticuerpos estimulantes (TSAb) como los casos poco
frecuentes de anticuerpos bloqueantes (TBAb/TSBAb), son igualmente tiles.
Las mujeres embarazadas con antecedentes o enfermedad de Graves actual.
Nota: Las embarazadas eutiroideas despus de la administracin de drogas
anti-tiroideas (AT) para la enfermedad de Graves tienen un riesgo insignificante
de hipertiroidismo fetal o neonatal.
En las embarazadas eutiroideas (con o sin tratamiento con L-T4) que han recibido tratamiento previo con yodo radioactivo para la enfermedad de Graves
se deberan determinar los TRAb a comienzos del embarazo, cuando un aumento en el valor es un factor de riesgo para el hipertiroidismo fetal (2-10%) y
durante el tercer trimestre para evaluar riesgo de hipertiroidismo neonatal.
En el tercer trimestre de embarazo se debera realizar una determinacin de
TRAb a las mujeres que son tratadas con ATD por enfermedad de Graves para
mantener el estado eutiroideo durante el embarazo. Un valor alto de TBII debera instar a una evaluacin clnica y bioqumica de hipertiroidismo en el neonato,
tanto al nacimiento (sangre del cordn) como entre los 4 y 7 das, despus de
que los efectos del pasaje transplacentario de los AT hayan desaparecido.
La evaluacin del riesgo de disfuncin tiroidea fetal o neonatal requiere la deteccin de TRAb bloqueantes o estimulantes cuando las madres no tienen la tiroides intacta luego de un tratamiento previo para el hipertiroidismo de Graves.
Identificar neonatos con hipotiroidismo transitorio debido a anticuerpos bloqueantes del receptor de TSH.
9.
Tiroglobulina
La tiroglobulina (Tg), protena precursora de la sntesis de las hormonas tiroideas se

puede detectar en el suero de la mayora de los individuos normales si se utiliza un
mtodo sensible. El nivel de Tg srica est influido por tres factores principales:
La masa de tejido tiroideo diferenciado presente.
Cualquier inflamacin o lesin de la glndula tiroides que provoque liberacin
de Tg.
El grado de estimulacin del receptor de TSH (por TSH, hCG o TRAb).
Una concentracin elevada de Tg srica es un indicador no especfico de disfuncin
tiroidea. La mayora de los pacientes con Tg srica elevada presentan alteraciones
tiroideas benignas. La Tg srica se utiliza como marcador tumoral en los pacientes
con diagnstico de cncer diferenciado de tiroides (CDT).
La Tg srica medida durante el estmulo de TSH (TSH endgena o TSH recombinante humana, rhTSH), es ms sensible para la deteccin del CDT residual o metastsico que una determinacin de Tg basal realizada durante el tratamiento con
L-T4. La magnitud del aumento de la Tg srica en respuesta a la TSH es un indicador de la sensibilidad del tumor a la TSH.
9.1.
Mtodos de determinacin de Tg
Generalmente, la tiroglobulina se mide en suero, pero tambin es posible realizar

las determinaciones en lquido de quistes tiroideos y/o en material obtenido por
puncin con aguja fina de masas cervicales no tiroideas.
61
La determinacin de Tg srica es tcnicamente difcil. En la actualidad, los ensayos inmunomtricos (IMA), estn superando en popularidad a los mtodos por
radioinmunoanlisis (RIA). La tendencia se debe a que los mtodos IMA ofrecen la
ventaja prctica de un menor tiempo de incubacin, un rango dinmico ms amplio y una mayor estabilidad del anticuerpo marcado. Hoy los laboratorios pueden
escoger entre una serie de mtodos IMA tanto isotpicos (inmunorradiomtricos,
IRMA) como no isotpicos (fundamentalmente quimioluminiscencia, ICMA). No
obstante, los mtodos IMA suelen ser ms susceptibles a interferencias por autoanticuerpos anti-tiroglobulina (TgAb), que provocan una subestimacin de los niveles
de Tg srica. Adems de los problemas con la interferencia de TgAb, los actuales
mtodos IMA tienen diferencias en la estandarizacin y en la especificidad, deficiencias en la sensibilidad, precisin interensayo por debajo del nivel ptimo, y
potencial predisposicin a sufrir efecto gancho (hook) a concentraciones elevadas.
9.2.
62
Estandarizacin
Las concentraciones de Tg srica determinadas por mtodos RIA o IMA presentan

marcadas diferencias. Un reciente esfuerzo en colaboracin patrocinado por la
Community Bureau of Reference of the Commission of the European Communities
ha desarrollado una nueva Preparacin de Referencia Internacional para Tg, CRM457 (24).
La variabilidad entre los diferentes mtodos de determinacin de Tg puede provenir de las diferencias entre las matrices libres de Tg utilizadas para la dilucin de
los estndares y el suero de pacientes, o diferencias en el reconocimiento de los
eptopos por parte de los distintos anticuerpos de Tg usados por los diversos fabricantes. Sera ideal que el diluyente utilizado para los estndares fuese suero humano libre de Tg y TgAb o, como alternativa, una matriz no srica que hubiera
sido seleccionada para producir una seal (cuentas radiactivas, unidades relativas
de luz, etc.) que fuese idntica a la del suero humano libre de Tg y TgAb. Es fundamental que se informe a los mdicos antes de que el laboratorio cambie su
mtodo para Tg para que puedan realizar una nueva determinacin de valores
basales en los pacientes con CDT.
La adopcin generalizada del estndar CRM-457 se proyect para reducir, aunque no eliminar, la significativa variabilidad inter-mtodo que existe entre los inmunoanlisis de Tg de los distintos fabricantes. Se esperaba que la estandarizacin
internacional facilitara un mayor acuerdo entre los diversos estudios publicados y
mejorara el uso clnico del seguimiento seriado con Tg en los pacientes con CDT,
que a veces tienen determinaciones realizadas en distintos laboratorios. Lamentablemente, el uso del estndar CRM-457 no ha eliminado los problemas de variabilidad entre mtodos como se esperaba. En la actualidad, los niveles de Tg srica
determinados por mtodos que utilizan la estandarizacin CRM-457 pueden pre-
sentar diferencias de ms de cuatro veces en sus resultados. Estas diferencias intermtodos son mayores que la mxima imprecisin aceptada durante el seguimiento
de los pacientes individuales y excluye el intercambio de diferentes mtodos de Tg
para el seguimiento a largo plazo de los pacientes con cncer de tiroides.
Si el laboratorio esta considerando cambiar su mtodo de determinacin de Tg,
siempre ser en base a las caractersticas de su comportamiento analtico y no de
su coste o conveniencia. Antes de cambiar el mtodo para Tg el laboratorio debera consultar a los mdicos que utilizan su mtodo y comparar los resultados entre
el mtodo antiguo y el nuevo propuesto utilizando muestras de pacientes TgAb
negativos y positivos.
9.3.
Sensibilidad
Algunos mtodos de Tg carecen de sensibilidad para detectar el lmite inferior de

referencia eutiroideo que, dependiendo del ensayo, se sita aproximadamente en
1-3 g/L (ng/mL). Los mtodos que no estn en condiciones de detectar Tg en
todos los sueros normales son insensibles para la bsqueda de recidivas en los
pacientes con CDT. Al igual que para TSH, la sensibilidad funcional del ensayo
de Tg se determina con el 20% del CV interensayo.
9.4.
Precisin
La precisin intra e interensayo, expresada como porcentaje del coeficiente de

variacin (%CV) es un parmetro importante para la validacin del comportamiento analtico de un ensayo de Tg. La precisin se debera determinar utilizando
mezclas de sueros TgAb negativos con tres niveles diferentes de Tg.
Es importante que se establezca la sensibilidad funcional y la precisin interensayo con
determinaciones distribuidas durante un perodo entre 6 y 12 meses, ya que ste es el
intervalo clnico caracterstico utilizado para el control de los pacientes con CDT.
La mxima imprecisin de las determinaciones de Tg srica sugerida para el seguimiento de pacientes debe ser < 5%. Es poco probable que los ensayos actuales de Tg puedan mantener una precisin tan estricta a lo largo del intervalo clnicamente relevante entre 6 y 12 meses, tpicamente utilizado para el control de los
pacientes con CDT. Este problema con la precisin se puede superar repitiendo la
determinacin en muestras previas almacenadas del paciente en la misma corrida
que la muestra actual.
9.5.
Efecto gancho (hook)
Los mtodos IMA se ven afectados por el efecto gancho a valores elevados. Los
valores falsamente bajos debido a este efecto son particularmente problemticos en
63
los ensayos de marcadores tumorales como la Tg, en donde es frecuente encontrar

valores muy elevados cuando los pacientes presentan metstasis avanzada.
Los fabricantes de mtodos IMA intentan solucionar el problema del efecto gancho
mediante diseos de ensayo de dos pasos.
Si existe sospecha de efecto hook en una muestra se realizan diluciones hasta
que el resultado con la dilucin disminuya y las concentraciones de Tg sricas de
dos diluciones consecutivas concuerden.
9.6.
64
Interferencia por autoanticuerpos anti-tiroglobulina (TgAb)
Los autoanticuerpos anti-tiroglobulina (TgAb) se detectan con mayor frecuencia en

los pacientes con CDT que en la poblacin general (~20 versus ~10 %, respectivamente). Cualquier TgAb presente en la muestra tiene el potencial de interferir con
un mtodo de Tg (25).
En la actualidad se ha logrado consenso acerca de que los ensayos de recuperacin de Tg no son un mtodo confiable para la deteccin de TgAb y se los debera eliminar (26). Los mtodos inmunomtricos no competitivos (IMA) parecen ser
ms susceptibles a la interferencia producida por TgAb que los RIA, lo que se
evidencia por el hallazgo de valores indetectables de Tg en individuos con enfermedad de Graves. Aparentemente, en algunos casos los IMA no pueden cuantificar la Tg acomplejada con los TgAb y esta omisin puede provocar subestimacin
de la concentracin de Tg total. Por el contrario los mtodos RIA parecen capaces
de cuantificar las fracciones de Tg de la muestra tanto libre como ligada a TgAb y
caractersticamente producen valores ms altos que los mtodos IMA en presencia
de TgAb.
Es esencial que la medicin de TgAb sea realizada por el laboratorio que determinar la Tg porque ese laboratorio es responsable de seleccionar el mtodo de
TgAb ms apropiado para detectar interferencia por TgAb en el mtodo para Tg
que utilice.
Cuando se determina Tg en suero que contiene TgAb con mtodos RIA e IMA, con
frecuencia se observa una discordancia RIA: IMA equivalente a [Tg RIA >
_ 2 g/L
(ng/mL): Tg IMA = indetectable]. Algunos profesionales creen que las mediciones
con RIA producen resultados de Tg srica con mayor validez clnica para los pacientes TgAb positivos que las mediciones con IMA, segn se infiere por las correlaciones con el estado clnico y el paralelismo con determinaciones seriadas de
TgAb. No obstante, cabe destacar que ningn mtodo RIA es inmune a la interferencia por TgAb en todos los sueros TgAb positivos y que la influencia de estos
anticuerpos en los diferentes mtodos RIA es bastante variable y se relaciona con
los componentes del ensayo y las condiciones de incubacin.
Aunque no existe garanta de que ningn mtodo actual de Tg est libre de interferencia por TgAb, la subestimacin que se produce con la metodologa IMA es la
direccin de interferencia ms grave, ya que este error tiene el potencial de enmascarar la enfermedad metastsica. En consecuencia, los laboratorios no deberan informar valores indetectables de Tg srica para pacientes TgAb positivos.
9.7.
Utilidad clnica de las determinaciones de Tg Srica
La concentracin de Tg srica refleja la masa tiroidea, el dao tiroideo y el estmulo del receptor de TSH. En consecuencia, un aumento en la Tg srica es un hallazgo inespecfico no asociado virtualmente con ninguna patologa tiroidea.
Concentraciones anormalmente altas de Tg resultan de anormalidades en la masa
tiroidea, excesiva estimulacin tiroidea, dao fsico a la tiroides secundario a
ciruga, PAAF o tiroiditis. Las determinaciones de Tg srica son tiles para:
Diagnosticar tirotoxicosis facticia caracterizada por Tg srica baja.
Investigar la etiologa del hipotiroidismo congnito detectado en el cribado
neonatal.
Evaluar la actividad de la tiroiditis inflamatoria, por ejemplo: tiroiditis subaguda o inducida por amiodarona.
Carcinoma diferenciado de tiroides (CDT) (27).
10.
Calcitonina
El carcinoma medular de tiroides (CMT) se produce por una transformacin maligna de las clulas C parafoliculares tiroideas y representa aproximadamente entre
el 5 y el 8% de todos los casos de cncer de tiroides. Aproximadamente el 75%
es de presentacin espordica, en tanto el 25% restante es hereditario. Segn un
estudio de patologa nodular la prevalencia de CMT es de 0,57%.
El comportamiento y el manejo del CMT medular difieren del que se observa en el
carcinoma de tiroides bien diferenciado de origen folicular. Las formas hereditarias
de CMT se presentan asociadas a sndromes poliglandulares denominados neoplasias endocrinas mltiples (NEM) tipos 2A y 2B, que son heredados de manera
autosmica dominante, con penetrancia asociada a la edad, y expresin variable.
Existe la denominada variante familiar del CMT (CMTF), que se caracteriza por la
aparicin de CMT sin endocrinopata asociada. En 1993 se describieron mutaciones responsables de estos trastornos en el proto-oncogn RET, que se localiza
en el cromosoma 10 (10q11.2).
10.1. Biosntesis de calcitonina
El gen CALC-1 que codifica para la CT humana se ubica en el extremo del brazo
corto del cromosoma 11 (11p15.3-15.5). Si bien las clulas C parafoliculares
65
tiroideas son la fuente principal de CT circulante, muchas otras categoras de

clulas neuroendocrinas, normalmente contienen y segregan CT.
La calcitonina madura es un polipptido de 32 aminocidos (aa) con un puente
disulfuro y una amida prolnica carboxiterminal que juega un rol funcional importante. La CT madura es el resultado de una modificacin postraduccional de un
precursor de ms de 141 aa (preprocalcitonina) dentro de las clulas C parafoliculares (figura 2).
Figura 2.
Sntesis de calcitonina
PREPROCALCITONINA ( 141 aminocidos)
PROCALCITONINA ( 116 aminocidos)
CALCITONINA MADURA (32 aminocidos)

66
10.2. Mtodos de determinacin de CT

Hasta 1988, los mtodos de ensayo para la determinacin de CT se basaban
principalmente en el radioinmunoanlisis y utilizaban anticuerpos policlonales que
reconocan tanto el monmero de CT madura como otras formas circulantes (precursores y productos de degradacin). Estos primeros ensayos carecan de especificidad y sensibilidad. Desde 1988, las mejoras con las nuevas tcnicas inmunomtricas basadas en el uso de anticuerpos monoclonales (uno capaz de identificar
la regin N-terminal y el otro, la regin C-terminal) han permitido desarrollar ensayos ms especficos y sensibles para la CT madura monomrica de 32 aa. Actualmente los ensayos inmunomtricos de dos sitios detectan CT en plasma en
ayunas en el 83% y 46% de hombres y mujeres sanos, respectivamente. Los valores de CT pueden diferir segn el mtodo utilizado, lo que dificulta la interpretacin de los resultados. Es importante que los mdicos conozcan que las diferencias
entre mtodos existen y pueden afectar la interpretacin y el uso adecuado de la
CT en el diagnstico y el manejo del CMT.
Actualmente, los valores basales de CT inferiores a 10 pg/mL (ng/L) son considerados como normales. A medida que se disponga de nuevos ensayos ms sensibles, dicho umbral debera redefinirse.
10.3. Utilidad clnica de la determinacin de CT para diagnstico de

CMT
En 1968 se estableci que los valores basales de calcitonina eran un marcador til
para el diagnstico de CMT. En la actualidad los IMA de dos sitios, especficos
para CT madura, tpicamente informan niveles de CT por debajo de 10 ng/L
(pg/mL) para los controles normales sanos y para el 90% de los pacientes con otra
disfuncin tiroidea que no sea CMT (28). Los pacientes con formas micro o macro
de CMT (variantes espordicas o familiares) poseen valores elevados de CT que
correlacionan con la masa tumoral. La hiperplasia de clulas C (HCC) es el hallazgo
histolgico ms temprano, previo al desarrollo de un microcarcinoma, en los pacientes con NEM2. La HCC se presenta pronto, despus del nacimiento, y en esta etapa de la enfermedad la CT basal puede ser normal. Por lo tanto un resultado basal
normal de CT no descarta patologa de clulas C en las etapas ms tempranas.
Despus de la tiroidectoma, la CT srica es el marcador tumoral aceptado para
la deteccin de tejido tiroideo residual o de metstasis. Un valor de CT detectable,
indica la presencia de tejido tumoral (29).
Cabe destacar que el antgeno carcinoembrionario (CEA) que se determina junto
con la CT para detectar recurrencia, parece ser un marcador til de desdiferenciacin en el CMT y es indicativo de pobre pronstico en el seguimiento.
10.4. Seguimiento postoperatorio del CMT
La CT y el CEA deberan determinarse inmediatamente antes y 6 meses despus de la ciruga del CMT. En algunos pacientes los niveles de CT disminuyen lentamente. La primera determinacin de CT postoperatoria no debera
realizarse antes de las 2 semanas.
La presencia de tejido residual o la recurrencia del CMT slo pueden descartarse si los niveles de CT son indetectables.
Se han observado niveles elevados de calcitonina en otras patologas, adems del

CMT y de los tumores neuroendocrinos.
Tumores neuroendocrinos
o Carcinoma pulmonar a clulas pequeas
o Carcinoide bronquial e intestinal
o Todos los tumores neuroendocrinos
Hiperplasia benigna de clulas C
o Enfermedades tiroideas autoinmunes,
o
Cncer diferenciado de tiroides
En enfermedades tiroideas autoinmunes (tiroiditis de Hashimoto y enfermedad
de Graves) se suele observar una mayor liberacin de CT.
67
11.
68
Otras enfermedades
o Enfermedad renal
o Hipergastrinemia
o Hipercalcemia
Determinacin de yodo urinario
Para una produccin normal de hormonas tiroideas y para mantener un estado

eutiroideo se necesita una ingesta adecuada de yodo a travs de la dieta. Por lo
tanto la determinacin de la ingesta de yodo proveniente de los alimentos o de
medicamentos tiene relevancia clnica. En el laboratorio clnico, las determinaciones de yodo se utilizan fundamentalmente para estudios epidemiolgicos o para
investigacin. Hasta la fecha, el inters principal del anlisis de yodo es evaluar la
ingesta en una poblacin determinada.
Dado que la mayor parte del yodo ingerido se excreta a travs de la orina, la
determinacin de la excrecin urinaria de yodo (IU), brinda una aproximacin
precisa de su ingesta. En la mayora de los casos la determinacin IU brinda escasa informacin til sobre el estado nutricional de yodo en un individuo a largo
plazo, ya que los resultados obtenidos reflejan simplemente la ingesta reciente.
11.1. Excrecin urinaria de yodo
La excrecin urinaria de yodo (IU) de una poblacin puede brindar una estimacin
relativamente exacta del estado de ingesta alimenticia de yodo de esa poblacin
(30). La mejor manera de determinar la ingesta de yodo es en orina de 24 horas,
pero es poco prctico para estudios epidemiolgicos. Las diferencias en la yoduria de una miccin a otra, cuando se realiza la determinacin en muestras de
orina aisladas, pueden compensarse expresando los resultados corregidos por
creatinina urinaria, es decir, como g de yodo excretado/gramo de creatinina.
Por estas razones y para evitar errores introducidos con los diferentes ensayos de
creatinina, la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) ha recomendado que
para estudios epidemiolgicos, la excrecin de IU se exprese como g de yodo por
unidad de volumen (pg/dL o g/L) de orina.
11.2. Unidades de medida del IU
Para estudios epidemiolgicos, la excrecin de yodo se expresa normalmente
como g de yodo excretado. Conversin a unidades del Sistema Internacional (SI):
1,0 g/dL = 0,07874 mol/L
1,0 pmol/L = 12,7 pg/dL.
11.3. Metodologa para la determinacin de yodo

Tradicionalmente, los mtodos que determinan el contenido de yodo en las muestras
biolgicas se han basado en la transformacin de compuestos yodados orgnicos en
yodo inorgnico y en la remocin de los interferentes potenciales (por ejemplo tiocianato) que pueden perturbar la determinacin colorimtrica del yodo inorgnico. El procedimiento incluye un paso de digestin preliminar seguido de la valoracin colorimtrica
del yodo a travs de su accin cataltica en la reaccin de Sandell-Kolthoff (SK).
En la actualidad la metodologa que se est utilizando es el H.P.L.C. con detector
electroqumico, por su mayor sensibilidad y especificidad.
11.4. Aplicaciones de la determinacin de yodo
Estudios epidemiolgicos La principal aplicacin de las mediciones de yodo

es en estudios epidemiolgicos. El consumo diario de yodo recomendado es:
90 g/da en nios, 150 g/da en adultos y 200 g/da en embarazadas
o madres que amamantan.
Embarazo y neonatos. La situacin en la que la deficiencia de yodo puede
tener consecuencias ms serias es en la mujer embarazada, en que puede
comprometer el estado tiroideo del feto y del recin nacido.
Ingesta excesiva de yodo. Como se sabe, en individuos susceptibles, el consumo excesivo de yodo puede conducir a la inhibicin de la sntesis de hormonas tiroideas (efecto Wolff Chaikhoff) y ser de origen iatrognico.
Bibliografa
1.
2.
Wardle CA, Fraser WD and

Squire CR. Pitfalls in the use of thyrotropin concentration as a first-line
thyroid-function test. Lancet 2001;
357: 1013-4.
Rafferty B and Gaines Das R.
Comparison of pituitary and recombinant
human
thyroidstimulating hormone (rhTSH) in a
multicenter collaborative study: establishment of the first World
Health Organization reference
reagent for rhTSH. Clin Chem
1999; 45: 2207-15.
3.
4.
Persani L, Borgato S, Romoli R,

Asteria C, Pizzocaro A and BeckPeccoz P. Changes in the degree
of sialylation of carbohydrate
chains modify the biological properties of circulating thyrotropin isoforms in various physiological and
pathological states. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 2486-92.
Sandrine Donadio, Aurelie Pascual, Jos H.H. Thijssen, and Catherine Ronin. Easibility Study of
New Calibrators for ThyroidStimulating Hormone (TSH) Immu-
69
70
noprocedures Based on Remodeling of Recombinant TSH to Mimic

Glycoforms Circulating in Patients
with Thyroid disorders. Clin Chem
2006; 52: 2 28697
5. Spencer CA, Takeuchi M and
Kazarosyan M. Current status and
performance goals for serum thyrotropin (TSH) assays. Clin Chem
1996; 42:141-5.
6. Ekins R and Edwards P. On the
meaning of sensitivity. Clin
Chem 1997; 43: 1824-31.
7. Nelson JC and Wilcox RB. Analytical performance of free and total thyroxine assays. Clin Chem
1996; 42: 146-54.
8. Karapitta CD, Sotiroudis TG, Papadimitriou A and Xenakis A. Homogeneous enzyme immunoassay
for triiodothyronine in serum. Clin
Chem 2001; 47: 569-74.
9. Tai SSC, Sniegoski LT and Welch
MJ. Candidate reference method
for total thyroxine in human serum:
Use of isotope-dilution liquid chromatography-mass
spectrometry
with electrospray ionization. Clin
Chem 2002; 48: 637-42.
10. Wang R, Nelson JC, Weiss RM
and Wilcox RB. Accuracy of free
thyroxine measurements across
natural ranges of thyroxine binding
to serum proteins. Thyroid 2000;
10: 31-9.
11. Stockigt JR. Free thyroid hormone
measurement: a critical appraisal.
Endocrinol Metab Clin N Am
2001; 30: 265-89.
12. Ekins R. The free hormone hypothesis and measurement of free
13.
14.
15.
16.
17.
hormones. Clin Chem 1992; 38:

1289-93.
Ekins R. The science of free hormone measurement. Proc UK NEQAS Meeting 1998; 3: 35-59.
Guo J, Jaume JC, Rapoport B and
McLachlan SM. Recombinant thyroid peroxidase-specific Fab converted to immunoglobulin G (IgG)
molecules: evidence for thyroid cell
damage by IgG1, but not IgG4,
autoantibodies. J Clin Endocrinol
Metab 1997; 82: 925-31.
Estienne V, Duthoit C, Di
Costanzo, Lejeune PJ, Rotondi M,
Kornfeld S et al. Multicenter study
on TGPO autoantibodies prevalence in various thyroid and nonthyroid diseases: relationships with
thyroglobulin and thyroperoxidase
autoantibody parameters. Eur J Endocrinol 1999; 141: 563-9.
Elizabeth H. Hoogendoorn, Ad R.
Hermus,1 Femmie de Vegt, H.
Alec Ross, Andre L.M. Verbeek,
Lambertus
A.L.M.
Kiemeney,
Dorine W. Swinkels, Fred C.G.J.
Sweep, and Martin den Heijer.
Thyroid Function and Prevalence of
Anti-Thyroperoxidase Antibodies in
a population with Borderline Sufficient Iodine Intake: Influences of
Age and Sex. Clin Chem 2006;
52: 110411
Spencer CA, Wang C, Fatemi S,
Guttler RB, Takeuchi M and Kazarosyan M. Serum Thyroglobulin
Autoantibodies: Prevalence, influence on serum thyroglobulin measurement and prognostic significance
in
patients
with
18.
19.
20.
21.
22.
23.
differentiated thyroid carcinoma. J

Clin Endocrinol Metab 1998; 83:
1121-7.
Onyebuchi E. Okosieme, Carol
Evans, Laura Moss, Arthur B.
Parkes, L.D. Kuvera E. Premawardhana, and John H. Lazarus. Thyroglobulin Antibodies in Serum of Patients with Differentiated Thyroid
Cancer: Relationship between Epitope Specificities and Thyroglobulin Recovery. Clin Chem 2005;
51(4): 72934.
Ralf Paschke, M.D., Marian Ludgate, PH.D. The Thyrotropin Receptor in Thyroid diseases. N Engl
J Med 1998; 332: 1675-81.
Gupta MK. Thyrotropin-receptor
antibodies in thyroid diseases: advances in detection techniques and
clinical application. Clin Chim
Acta 2000; 293:1-29.
Kung AWC, Lau KS and Kohn LD.
Epitope mapping of TSH Receptorblocking antibodies in Graves'
disease that appear during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab
2001; 86: 3647-53.
Takasu N, Yamashiro K, Ochi Y,
Sato Y, Nagata A, Komiya I et al.
TSBAb (TSH-Stimulation Blocking
Antibody) and TSAb (Thyroid
Stimulating Antibody) in TSBAbpositive patients with hypothyroidism and Graves' patients with hyperthyroidism. Horm Metab Res
2001; 33: 232-7.
Giovanella L, Ceriani L and
Garancini S. Clinical applications
of the 2nd. generation assay for
anti-TSH receptor antibodies in
24.
25.
26.
27.
28.
Graves' disease. Evaluation in patients with negative 1st. generation

test. Clin Chem Lab Med 2001;
39: 25-8.
Feldt-Rasmussen U, Profilis C, Colinet E, Black E, Bornet H, Bourdoux P et al. Human thyroglobulin
reference material (CRM 457) 2nd
part: Physicochemical characterization and certification. Ann Biol Clin
1996; 54: 343-8.
Spencer CA. Recoveries cannot be
used to authenticate thyroglobulin
(Tg) measurements when sera contain Tg autoantibodies. Clin Chem
1996;42: 661-3
Massart C and Maugendre D.
Importance of the detection method
for thyroglobulin antibodies for the
validity of thyroglobulin measurements in sera from patients with
Graves' disease. Clin Chem
2002; 48: 102-7.
Adrienne C.M. Persoon, Johannes
M.W. Van Den Ouweland, Juergen Wilde, Ido P. Kema, Bruce
H.R. Wolffenbuttel, and Thera P.
Links. Clinical Utility of an Automated Immunochemiluminometric
Thyroglobulin Assay in Differentiated Thyroid Carcinoma. Clin
Chem 2006; 52(4): 68691.
Engelbach M, Gorges R, Forst T,
Pfutzner A, Dawood R, Heerdt S,
Kunt T, Bockisch A and Beyer J.
Improved diagnostic methods in
the follow-up of medullary thyroid
carcinoma by highly specific calcitonin measurements. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:
1890-4.
71
29. Machens A, Gimm O, Ukkat J et

al. Improved prediction of calcitonin normalization in medullary
thyroid carcinoma patients by
quantitative lymph node analysis.
Cancer 2000; 88: 1909-15.
30. Knudsen N, Christiansen E, BrandtChristensen M, Nygaard B and
72
Perrild H. Age and sex-adjusted

iodine/creatinine ratio. A new
standard in epidemiological surveys? Evaluation of three different
estimates of iodine excretion based
on casual urine samples and comparison to 24 h values. Eur J Clin
Nutr 2000; 54: 361-3.
Captulo 3
Valores de referencia de tirotropina
JOS RODRGUEZ ESPINOSA
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
Barcelona
1.
Definiciones
Los criterios de produccin y definicin de los valores de referencia de tirotropina

(TSH) en el suero humano no tienen ninguna particularidad que les diferencie de
otras magnitudes bioqumicas cuantificables en el laboratorio clnico. Estos valores
de referencia se producen seleccionando unos individuos de referencia que constituyen la muestra de referencia representativa de la poblacin de referencia. Los
valores de referencia de la magnitud analizada siguen un tipo de distribucin, a
partir de la cual se calculan los lmites de referencia que definirn el intervalo de
referencia, el cual se usar para determinar si un valor observado de la magnitud
medida en un individuo en estudio cae o no dentro del mismo.
Con frecuencia los trminos valores normales, valores de referencia y valores discriminantes se confunden entre s. En la jerga clnica se usa habitualmente la expresin valores normales por valores de referencia. La primera indicara que los valores proceden de una poblacin de individuos totalmente sanos y, puesto que todo lo
que no es normal debera ser corregido, implicara la intervencin clnica. El uso de
esta expresin no es aconsejable, y en su lugar se recomienda el uso de la de valores
de referencia, la cual asume que la salud absoluta no existe y su definicin exige
especificaciones sobre la poblacin de individuos seleccionada para producirlos. Los
valores discriminantes, tambin conocidos como niveles o valores de decisin o cut-off,
indican un determinado valor por encima o debajo del cual han de tomarse decisiones
clnicas, pues su establecimiento se ha basado en datos que aseguran que los beneficios que representan para la salud superan a los riesgos potenciales.
Debido a la incertidumbre implcita a cualquier medida de concentraciones de
constituyentes bioqumicos, los lmites (valores extremos) de referencia establecidos
a partir de una muestra de referencia no pueden considerarse como valores discriminantes, pues esa incertidumbre, estimada a partir del intervalo de confianza
del 90 95%, ser mayor o menor dependiendo de varios factores, entre los
cuales destaca el tamao de la muestra.
73
2.
Breve historia de los valores de referencia de TSH
Con respecto a los valores de referencia de las concentraciones de TSH en el suero,

estos han ido cambiando con la metodologa usada para medirlas y con los avances en el conocimiento de la fisiologa y fisiopatologa de la funcin tiroidea. Con la
introduccin del inmunoanlisis competitivo (radioinmunoanlisis) en el laboratorio
clnico hacia el ao de 1970, se produjeron valores de referencia de TSH cuyo
lmite superior se aproximaba a las 10 mUI/L, suficiente para detectar a la mayora
de individuos con hipotiroidismo primario. Sin embargo, los lmites inferiores de
dichos valores eran insuficientes para confirmar bioqumicamente el diagnstico de
hipertiroidismo, pues el mtodo careca de capacidad para medir concentraciones
de la hormona inferiores a 0,5 o 1 mUI/L. Con la aparicin de los inmunoanlisis
no competitivos (inmunomtricos) y el uso de anticuerpos monoclonales a principios
de los aos 80, se logr detectar concentraciones tan bajas de TSH que permitan
discriminar entre individuos eutiroideos e hipertiroideos. La comercializacin de
inmunoanlisis no competitivos de segunda y tercera generacin permiti determinar
lmites inferiores de referencia para la TSH de entre 0,3 y 0,4 mUI/L. Del mismo
modo, se demostr que el lmite superior de referencia era considerablemente inferior
al observado con el mtodo competitivo, quedando establecido en 4 o 5 mUI/L.
74
3.
Nuevas propuestas de lmite superior de valores de referencia de

TSH
En 2002 se public una gua para el diagnstico y seguimiento de la enfermedad

tiroidea (1), editada por la National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) en
la que queda bien claro la existencia de un consenso sobre el lmite inferior de
dichos valores de referencia, pero donde a la vez se pone en tela de juicio la
validez clnica del lmite superior de referencia asumido universalmente como tal
durante los 22 aos anteriores. En ese documento, de amplia difusin entre endocrinlogos clnicos y facultativos del laboratorio clnico, se dice que en poblaciones sin deficiencia de yodo el intervalo de referencia de la TSH es de 0,4 a 4,0
mUI/L, pero advirtiendo que el lmite superior podra estar sesgado por la inclusin
de individuos con anomalas de la TSH o con disfuncin tiroidea oculta. En otro
prrafo de la misma publicacin se dice que tal vez en el futuro el lmite superior
del rango de referencia eutiroideo para la TSH se reduzca a 2,5 mUI/L, ya que el
95% de los voluntarios normales (sic) eutiroideos sometidos a una rigurosa seleccin tienen valores de TSH srica entre 0,4 y 2,5 mUI/L. Sorprendentemente, los
autores no aportan referencias de trabajos cientficos en los que se demuestre tal
suposicin ni la realidad de la afirmacin relativa a que el 95% de la concentracin de TSH en individuos eutiroideos caiga dentro de dicho intervalo.
En otro documento, publicado el mismo ao por la American Association of Clinical Endocrinologists (2), se dice que el objetivo del tratamiento del hipotiroidismo
con levotiroxina es mantener la concentracin de TSH entre 0,3 y 3,0 mUI/L, sin
referencias a publicaciones que aporten pruebas del beneficio de tal objetivo, lo
cual indica que se trata de una opinin de expertos.
La explicacin de tales afirmaciones parece encontrarse en los resultados del estudio de la cohorte de Whickham (3), en la cual, tras 20 aos de seguimiento, se
observ que las mujeres supervivientes, con concentraciones de TSH >2 mUI/L en
la primera evaluacin, tenan una mayor probabilidad de desarrollar hipotiroidismo clnico en ese periodo de tiempo, sobre todo si eran seropositivas para autoanticuerpos antitiroideos. Esta probabilidad, no obstante, era muy baja, de tal modo
que para el caso de una mujer de 40 aos con una concentracin de TSH de 2,1
mUI/L la probabilidad de desarrollar hipotiroidismo clnico sera de 1 cada 50 en
esos 20 aos (4). El modelo de ecuacin derivada a partir de la regresin de la
concentracin de TSH sobre el log de la probabilidad de hipotiroidismo no fue
aplicable a los hombres de dicha cohorte debido a la bajsima probabilidad
observada en stos (3).
4.
Controversia sobre el cambio del lmite superior de referencia de

TSH
Entre 2005 y 2006 se publican 4 artculos de opinin sobre el lmite superior de

los valores de referencia de las concentraciones de TSH, los cuales ponen de
manifiesto la existencia de una acerada controversia sobre el tema (5-8). En dos
de estos documentos, firmados por Dickey et al. (5) y Wartofsky y Dickey (6), se
argumenta a favor de reducir el lmite superior de la TSH a 2,5 o 3. Entre los
argumentos de estos autores para su propuesta de cambio destacan: 1) los intervalos de referencia tradicionales de la TSH (0,5 5,0 mUI/L) se han producido a
partir de estudios transversales en poblaciones en las que no se ha excluido la
existencia de enfermedad tiroidea oculta; 2) la distribucin no gaussiana de los
valores de TSH en la poblacin de referencia, en la cual la media de estos valores
es de 1,5 mUI/L; 3) las limitaciones de usar valores de referencia poblacionales
para magnitudes que, como la TSH, tienen un bajo ndice de individualidad; 4)
los datos del estudio longitudinal de la cohorte de Whickham, que predicen hipotiroidismo clnico en mujeres con TSH >2,0 mUI/L; 5) el hipotiroidismo no aparece
repentinamente, por lo que concentraciones >2,5 mUI/L pueden ser valores de
transicin al hipotiroidismo clnico; 6) la NACB y la American Association of Clinical Endocrinologists sugieren lmites superiores de 2,5 y 3,0 mUI/L, respectivamente; 7) los estudios que muestran beneficios del tratamiento con levotiroxina al
lograr reducciones mnimas de la concentracin de TSH; 8) los valores de referen-
75
76
cia producidos a partir de una cohorte de individuos sin historia personal ni familiar de disfuncin tiroidea, sin bocio visible o palpable, sin medicacin, cuyos
especmenes de sangre se obtengan en ayunas (entre las 06:00 y 10:00 h) y
seronegativos para anticuerpos antitiroperoxidasa asegurara una distribucin
gaussiana y unos intervalo de referencia entre 0,4 y 2,5 mUI/L, y todava mejor si
de esta cohorte se excluyeran aquellos que mostraran hipoecogenicidad difusa
mediante ecografa tiroidea, y 9) el fracaso de la medicina basada en la evidencia para demostrar los riesgos del hipotiroidismo subclnico y los beneficios de su
tratamiento no debera impedir que el mdico clnico tome las decisiones que
considere oportunas para mejorar la salud de sus pacientes.
La modificacin a la baja del lmite superior de referencia de la TSH para ser
usado como valor discriminante o de decisin puede tener una enorme repercusin
en la salud de la poblacin y en la economa, por lo que no debera acometerse
sin haberla sometido previamente a un riguroso anlisis y a una discusin exhaustiva (7). Los cambios en los criterios diagnsticos que han sido objeto de consenso
universal han sido muy escasos cuando stos se han basado en valores de magnitudes bioqumicas. Ejemplos de tales modificaciones y consensos son los de la
glucosa para la diabetes mellitus y el del colesterol para la hipercolesterolemia, a
los cuales se ha llegado despus de mucho debate y de asegurarse que los beneficios para la salud superan los riesgos potenciales. Sin embargo, como veremos
ms adelante, hasta la actualidad no hay datos similares para individuos con
concentraciones de TSH situadas entre 2,5 (o 3,0) y 5,0 mUI/L.
Aunque en la gua de consenso de la NACB se dice que dentro de la poblacin
de referencia la proporcin de individuos con TSH >2,5 mUI/ es del 5% (1), los
datos procedentes de estudios poblacionales indican que sta es aproximadamente del 20% cuando se siguen los criterios de seleccin de individuos de referencia
propuestos en la misma gua (9, 10). Esta proporcin representara un notable
aumento de la poblacin de individuos con hipotiroidismo subclnico. En EE.UU.,
por ejemplo, donde la poblacin humana de 12 o ms aos es de unos 200
millones, la de individuos con hipotiroidismos subclnico es de unos 4,6 a 8,6
millones cuando este diagnstico incluye aquellos con valores de TSH entre 5 y
10 mUI/L (9). Si el lmite superior de la TSH se redujera a 2,5 mUI/L, a esta
poblacin habra que sumar otros 23,6 a 28,6 millones de hipotiroideos (incremento del 300 400%) (9). Para los sistemas de salud pblicos, este aumento de
la poblacin de hipotiroideos supondra un gasto econmico considerable, mientras para otras entidades representara un volumen de negocio nada despreciable.
A este respecto, si consultamos Internet nos encontraremos que para algunos ya se
da por hecho y aceptado que el nuevo lmite superior de referencia de la TSH es
de 2,5 mUI/L, incluso de 2,0 mUI/L, y se vierten afirmaciones categricas desacreditando la validez de los lmites de referencia tradicionales y se aconseja a
posibles pacientes de la importancia del diagnstico de hipotiroidismo y su trata-
miento basndose en la nueva propuesta (11-13). Los otros 2 artculos de opinin,

firmados por Surks et al. (7) y Brabant el al. (8), argumentan en contra de la necesidad de cambiar el lmite superior de referencia tradicionalmente propuesto para
la TSH. Surks et al (7), analizando los datos de la poblacin de referencia del
estudio NHANES III (Nacional Health and Nutrition Examination Survey), no observan nada que justifique la afirmacin vertida por Wartoksy el al. (5) y la NACB
de que el 95% de los individuos de la poblacin eutiroidea tiene valores de TSH
<2,5 mUI/L si se cumplen con los criterios de exclusin propuestos en esta ltima
gua (1). Muy al contrario, cuando la analizan detalladamente observan que como
mximo dicha proporcin de individuos llega a ser del 14 al 18,5% (7), y para
otros del 20% (10), y que las distribuciones de valores de TSH en estas poblaciones de referencia siguen siendo no gaussianas a pesar de seguir unos criterios de
seleccin de individuos de referencia estrictos y de realizar transformaciones logartmicas de los datos.
Otros aspectos que hacen innecesario un cambio a la baja de los valores de
referencia convencionales de TSH son los relativos a: 1) los valores de referencia
producidos por diversos estudios poblacionales; 2) la incertidumbre de la medida
de las concentraciones de esta hormona en el laboratorio clnico; 3) la variabilidad biolgica intraindividual de sus concentraciones en el suero; 4) los cambios
nictamerales de sus concentraciones; 5) la influencia de factores fisiolgicos, patolgicos y farmacolgicos; 6) los riesgos para la salud del hipotiroidismo subclnico, y 7) los beneficios y riegos de tratar con levotiroxina a individuos con valores
de TSH entre 2,5 y 5 mUI/L.
5.
Valores de referencia poblacionales
Si analizamos los resultados de los estudios poblacionales ms recientes, rigurosos

y de mayor envergadura, en los que se han producido valores de referencia para
la TSH nos encontramos que aquellos que dan un lmite superior <4,0 mUI/L son
los menos frecuentes (tabla 1) (9, 10, 14-18). En estos, adems, los resultados
podran explicarse por el estado de las reservas de yodo de la poblacin estudiada, como es el caso del estudio SHIP-1 (14) realizado en Pomerania sobre una
poblacin de 1488 individuos y siguiendo los criterios de exclusin propuestos
por la NACB adems del uso de ecografa tiroidea; los lmites de referencia obtenidos en sta fueron de 0,25 a 2,12 mUI/L, pero se trataba de la poblacin de
un rea con yododeficiencia previa al estudio, en la que es bien sabido que la
prevalencia de concentraciones bajas de TSH es mayor que la observada en
reas yodosuficientes.
77
Tabla 1.
Valores de referencia poblacionales de tirotropina (TSH)
Estudio
NHANES III (9)
SHIP-1 (14)
Jensen E et al. (10)
Pas
Ao
publicacin
EEUUa
Pomerania
Criterios de
seleccin
Lmites de TSH
(mUI/L)
2002
13344
exclusin1
0,45 4,12
2003
1488
NHANES III+ Eco
0,25 2,12
2004
1473
NACB + Eco
0,58 4,1
Kratzsch J et al (15) Alemania
2005
4532
NACB + Eco
0,40 3,77
Eskelinen et al. (16) Finlandia
2005
10863
NHANES III
0,47 5,4
BUSSELTON (17)
2006
2115
NACB
0,4 4,0
2006
5167
NHANES III
0,34 4,66
NIJMEGEN (18)
Dinamarca
N. individuos
Australia
a
Holanda
rea yodosuficiente; brea yododeficitaria previa; creas yododeficitarias leve y moderada

enfermedad conocida, embarazo, toma de estrgenos, andrgenos o litio, autoanticuerpos antitiroideos.
detectables y evidencia analtica de hipo o hipertiroidismo.
2
donantes de sangre.
3
65 100 aos de edad.
NACB: criterios de la National Academy of Clinical Biochemistry; Eco: ecografa tiroidea (no ecogenicidad).
1
78
6.
Reproducibilidad de la medicin de TSH
En general, la reproducibilidad de las determinaciones de la concentracin de

TSH en el suero son aceptables con la mayora de inmunoanlisis no competitivos
comerciales automatizados, y las imprecisiones intra e interseriales de casi todos
ellos son inferiores al 5% y al 10% para concentraciones situadas entre 1 y 5
mUI/L (19). Sin embargo, hay notables discrepancias entre mtodos, que pueden
llegar a ser hasta del 40%, lo cual hace que los intervalos de referencia puedan
llegar a ser muy diferentes entre mtodos. Esto se pone claramente de manifiesto si
consultamos un informe de cualquier programa de control de calidad externo de
TSH (figura 1).
Figura 1. Representacin grfica de resultados de concentraciones de tirotropina

de programa de control de calidad externo.
79
7.
Variabilidad biolgica de la TSH
Si consideramos que la variabilidad biolgica intraindividual de la TSH se ha

estimado entre un 20,6 (6 semanas) y un 22,4% (1 ao) y la interindividual, respectivamente, entre un 53,3 y un 37,8% (1), tendremos que su ndice de individualidad sera <0,6, lo cual indica que el intervalo de referencia poblacional no
es lo suficientemente sensible para discriminar entre salud y enfermedad sobre una
base individual; es decir, que un valor de TSH situado dentro del intervalo de
referencia pero prximo al lmite inferior o superior no necesariamente sealara un
estado eutiroideo. Basndonos en los datos de Andersen et al. (20), una concentracin media de TSH de 1,4 mUI/L obtenida en un individuo despus de mediciones repetidas podra variar entre 0,7 y 2,1 mUI/L, y con una media de 2,4
mUI/L dicha variacin se situara entre 1,2 y 3,6 mUI/L, con lo cual podramos
clasificar en algn momento como anormal el resultado obtenido en un paciente
eutiroideo si asumiramos como lmite superior de los valores de referencia un
valor de 2,5 mUI/L.
8.
80
Cambios nictemerales de las concentraciones de TSH
La concentracin de TSH depende tambin del momento del da en que se realice

la extraccin de sangre para el anlisis. Scobbo et al. (21) han observado diferencias de concentracin de TSH de hasta un 26,4% entre muestras de suero
obtenidas a las 07:30 09:00h y a las 10:30 12:00h en una serie de 97
pacientes asistidos consecutivamente, lo cual result en la clasificacin errnea de
algunos individuos como portadores de disfuncin tiroidea. Durante un ciclo normal de sueo-vigilia, la concentracin de TSH en el suero se dobla a la hora de
irnos a la cama y comienza a descender con el inicio del sueo (7). Este declinar
de la concentracin de TSH durante el sueo puede no alcanzar su nadir a las
08:00h, que suele ser la hora del da en que se inician las extracciones de sangre
para anlisis. Adems, este efecto se amplifica si hay deprivacin del sueo o
ejercicio fsico. En un estudio realizado en mujeres trabajadoras de nuestro centro
(datos no publicados), gran parte de ellas con jornada laboral nocturna, se observ que el 33% de las mismas tena concentraciones de TSH superiores a 2,5
mUI/L, mientras que en otra poblacin de pacientes de edad similar esta proporcin fue del 20% (figura 2). As, en individuos con turnos de trabajo tarde-noche o
noche, los resultados de la medicin de TSH en especmenes obtenidos en horario
habitual podran dar lugar a clasificacin errnea de los mismos.
Figura 2. Concentraciones de tirotropina (TSH) en dos grupos de mujeres, uno
constituido por trabajadoras en turno de tarde-noche (A) y otro por pacientes
asistidas por esterilidad (B). A la derecha de las lneas verticales entrecortadas se
expresan los porcentajes de mujeres con concentraciones de TSH >2,5 mUI/L.
9.
La influencia de otros factores en la concentracin de TSH. El yodo
Las decisiones clnicas no deberan basarse en un nico resultado de TSH, menos

an cuando la concentracin observada se halla prxima al lmite superior de los
valores de referencia convencionales. En estas condiciones, la medida de TSH
debera repetirse al cabo de semanas o meses con el objeto de excluir causas transitorias de la posible anomala. Entre stas, las ms frecuentes y conocidas son tiroiditis (subaguda y postparto) y periodos de remisin de la enfermedad no tiroidea
grave. Hay tambin factores nutricionales y frmacos que pueden modificar la secrecin de TSH. Entre los primeros, el yodo de la dieta es uno de los ms importantes, de tal modo que para definir un intervalo de referencia de TSH representativo de
una poblacin debera conocerse el estado de sus reservas de yodo (22). A este
respecto, hoy sabemos que una ingesta de yodo elevada se asocia a una prevalencia elevada de hipotiroidismo y que, por el contrario, una ingesta baja de yodo lo
hace a una mayor prevalencia de hipertiroidismo, por lo que, con toda probabilidad, la influencia ms importante sobre la diferencia observada entre intervalos de
referencia entre poblaciones es debida al estado de sus reservas orgnicas de yodo. En cuanto a los frmacos de uso no tiroideo, la metoclopramida, anlogos de
somatostatina, dopamina, glucocorticoides o sulpiride o metformina pueden afectar
a la secrecin de TSH. Todos estos factores podran explicar parte de la elevada
tasa de normalizaciones espontneas de la concentracin de TSH en pacientes
inicialmente diagnosticados como hipotiroideos o hipertiroideos subclnicos.
En el cuarto y quinto estudio de Tromso (23) se demostr una asociacin positiva
significativa entre concentraciones de TSH dentro del intervalo de referencia y el
81
ndice de masa corporal en fumadores. En uno de estos estudios (quinto) (24), se

encontr que los fumadores tenan concentraciones ms bajas de TSH que los no
fumadores. Las observaciones realizadas en ambos estudios sugieran que la condicin de fumador y la masa corporal podran tener importancia a la hora de
evaluar individuos con hipotiroidismo subclnico.
Otras causas de pequeas elevaciones de la concentracin de TSH en individuos
eutiroideos son la presencia en suero de isoformas de la hormona con actividad
biolgica disminuida, sndromes de resistencia a hormona tiroidea e interferencias
por anticuerpos heterfilos.
10.
82
Los autoanticuerpos antitiroideos
La presencia de autoanticuerpos antitiroperoxidasa (anti-TPO) en el suero suele ser

indicativa de enfermedad tiroidea autoinmune y representa un riesgo para el desarrollo de hipotiroidismo cuando la concentracin de TSH es >2 mUI/L (3). Sin
embargo, como hemos visto anteriormente, este riesgo es bajo, pues muchos portadores de tales anticuerpos nunca llegan a padecer hipotiroidismo clnico o subclnico. Es posible que muchos individuos con concentraciones de TSH entre 2,5 y
5 mUI/L sean seropositivos para anti-TPO y ello represente un estadio muy temprano de hipotiroidismo subclnico. Sin embargo, en el anlisis de la base de datos
del estudio NHANES IIII realizada por Surks et al. (7), de los 1719 individuos con
anti-TPO pertenecientes al grupo de poblacin sin enfermedad, el 62% presentaba
concentraciones de TSH <3,0 mUI/L, de lo que se infiere que enfermedad tiroidea
autoinmune y disfuncin tiroidea no son expresiones sinnimas. En el mismo grupo
poblacional, slo un 22,2% de los individuos con concentraciones de TSH entre 3
y 4,5 mUI/L eran seropositivos para anti-TPO, mientras que no lo era el 77,8%
restante. Como dicen los autores de este anlisis, es posible que el nmero de
individuos verdaderamente portadores de anti-TPO fuera subestimado, pues los
inmunoanlisis usados entonces para su deteccin no eran tan sensibles como los
actuales. Sin embargo, asumiendo incluso que la prevalencia de anti-TPO fuera
del doble a la estimada, el valor predictivo positivo para enfermedad tiroidea
autoinmune en sujetos con valores de TSH entre 3 y 4,6 mUI/L sera an inferior a
0,5; es decir, ms del 50% de individuos con TSH dentro de este intervalo seran
seronegativos para anti-TPO y etiquetados errneamente de hipotiroideos si se
asumiera un valor de 3 mUI/L como lmite superior de referencia.
11.
Riesgos del hipotiroidismo subclnico
Segn los datos del estudio de la cohorte de Whickman a 20 aos (3), el riesgo
de hipotiroidismo clnico en pacientes con concentraciones de TSH entre 5 y 10
mUI/L es del 2,6% al ao en ausencia de anti-TPO, y del 4,3% cuando estos
estn presentes. Despus de 20 aos de seguimiento, apareci hipotiroidismo en
el 33% de los pacientes con valores de TSH iniciales moderadamente elevados, y
del 55% en aquellos que adems eran seropositivos para anti-TPO. En otro estudio
con un seguimiento medio de 9,2 aos, slo apareci hipotiroidismo en los pacientes con valores de TSH inicial >6 mUI/L (25). En este mismo estudio, el 68%
de hipotiroideos subclnicos continuaron sindolo al cabo de los aos de seguimiento, y el 4% regres espontneamente al estado eutiroideo. Otros observan
que el 37% de individuos mayores de 55 aos con hipotiroidismo subclnico normalizaron sus concentraciones iniciales de TSH al cabo de 32 meses de seguimiento (el 61% de seronegativos para anti-TPO y el 30% de seropositivos) (26). En
otro trabajo se describe que el 4% de pacientes mayores de 60 aos con valores
de TSH entre 5 y 10 mUI/L y seropositivos para anti-TPO se vuelven eutiroideos al
cabo de 12 meses, y que esta proporcin es del 11% en los seronegativos (27). Y
todava ms, 11 de 21 octogenarios con hipotiroidismo subclnico (TSH >4,7
mUI/L) se volvieron eutiroideos 3 aos ms tarde (28). Es decir, si tratamos a
todos los hipotiroideos subclnicos con el objeto de prevenir la aparicin de hipotiroidismo clnico, muchos de ellos sern tratados innecesariamente ya que regresaran de modo espontneo al estado eutiroideo.
Si bien disponemos de bastantes datos sobre riesgos del hipotiroidismo subclnico a
partir de concentraciones de TSH superiores a 4 5 mUI/L, hay muy pocos para las
que se sitan entre las 2,5 y 5 mUI/L. A partir de datos no publicados del seguimiento a 20 aos del estudio de Whickman sobre la progresin a hipotiroidismo
clnico (3), Surks et al. analizan este riesgo en mujeres con TSH entre 1 y 5 mUI/L
en ausencia y presencia de anticuerpos antitiroideos (7). Observan as que en adultas entre 20 y 40 aos con concentraciones de 3,0 a 5,0 mUI/L y ausencia de
autoanticuerpos la probabilidad de desarrollar hipotiroidismo en 20 aos es <10%,
mientras que entre 50 y 70 aos de edad esta probabilidad es de 5 15%. Sin
embargo, cuando estn presentes los anticuerpos antitiroideos, dichas probabilidades son, respectivamente, del 15-30% y del 25-50%. Por consiguiente, aun en los
pacientes de edad ms avanzada la mayor probabilidad de evolucionar hacia el
hipotiroidismo clnico durante su expectativa de vida es slo del 50%, a lo cual
habra que aadir la frecuencia de normalizaciones espontneas de la concentracin de TSH con el tiempo, tanto en presencia como en ausencia de anticuerpos
antitiroideos. Adems, como se ha dicho anteriormente, en un estudio reciente y
rigurosamente controlado durante un periodo mximo de 18 aos, slo se observ
riesgo de hipotiroidismo clnico en individuos con valores de TSH >6 mUI/L (25).
83
En la figura 3 se representa la distribucin de valores de TSH observada en una

poblacin de 2481 pacientes asistidos consecutivamente en rgimen ambulatorio,
la frecuencia de concentraciones inferiores o superiores a los lmites de referencia
tradicionales (0,3 y 5,0 mUI/L) y la proporcin de individuos con TSH >2,5
mUI/L. El inters de estos datos (no publicados) reside en que se trata de una
poblacin de individuos representativa de la actividad asistencial de unos servicios
de especialidades clnicas (Dermatologa, Alergia, Ginecologa y Reumatologa)
en los que suele practicarse el cribado oportunista de disfuncin tiroidea. La prevalencia de hipotiroidismo clnico (asumiendo el criterio de TSH >10 mUI/L) es muy
baja (0,5%) e indicativa de que verdaderamente el riesgo de que la desarrollen
aquellos individuos con valores de TSH >2,5 mUI/L es muy bajo.
Figura 3. Distribucin de concentraciones de tirotropina (TSH) en 2481
pacientes ambulatorios (11 a 91 aos; 2060 mujeres) sin tratamiento con
hormona tiroidea o antitiroideos asistidos consecutivamente durante los aos
2000 y 2002 en 4 servicios clnicos. No se representan repeticiones analticas, y
las cifras sobre lneas entrecortadas indican los porcentajes de individuos con
valores de TSH inferiores o superiores a la concentracin sealada. La flecha
indica el porcentaje de individuos con valores de TSH entre 5 y 10 mUI/L.
84
600
N observaciones
500
400
300
>2,5 mU/L (21,3%)
200
5-10 mU/L (3,1%)
100
<0,3 mU/L (1,05%)
>10 mU/L (0,52%)
0
0,02
0,40
0,80
1,50
2,50
3,50
4,50
TSH (mUI/L)
10,00
40,00
80,00 150,00
Tabla 2. Estudios poblacionales longitudinales de hipotiroidismo subclnico y

riesgo de enfermedad cardiovascular o mortalidad
Estudio
Ao
N.
individuos
Edad
(aos)
Sexo
Aos de
seguimiento
Riesgo
Whickman (29)
1996
2779
> 18
HyM
20
Rotterdam (30)
2000
1036
55
4.6
+ (a)
Birmingham (31)
2001
1191
60
HyM
10
Nagassaki (32)
2004
2550
40
HyM
+ (b)
Leiden-85 (28)
2004
558
8.5
HyM
Tennessee (33)
2005
2730
70 79
HyM
+ (c)
Busselton (34)
2005
2108
18 89
HyM
20
+ (d)
Cardiovascular
Health (35)
2006
3233
65
HyM
12
H: hombres; M: mujeres; +: riesgo; -: no riesgo

(a) en componente transversal; no riesgo de progresin de aterosclerosis en componente longitudinal;
no estratificacin de concentraciones de TSH.
(b) Slo en hombres
(c) cuando TSH 7 mUI/L: slo de ICC, no de ECV, AVC o mortalidad total.
(d) cuando TSH >10 mUI/L: con enfermedad coronaria
(b) y (c): no mayor incidencia de ECV o muerte cuando TSH es de 2 a 7 mUI/L.
Otras consecuencias del hipotiroidismo subclnico potencialmente negativas para la

salud cuando la concentracin de TSH se sita entre las 5 y 10 mUI/L son el riesgo
de enfermedad cardiovascular y muerte (28-35). En la tabla 2 se resumen los datos
obtenidos en diversos estudios poblacionales sobre estos aspectos. En el estudio de
Whickham, durante los 20 aos de seguimiento no se demostr asociacin significativa entre autoanticuerpos antitiroideos positivos o concentraciones elevadas de TSH
y mortalidad o desarrollo de enfermedad coronaria (29). En el de Rotterdam (ao
2000) (30), por el contrario, en su componente transversal s se encontr un riesgo
significativo de enfermedad coronaria en individuos con hipotiroidismo subclnico,
pero no se observ riesgo de arteriosclerosis en su componente longitudinal. Adems, en este estudio, no se realiz una estratificacin por concentraciones de TSH,
por lo que no sabemos si la asociacin observada se corresponda o no a todos los
grados de hipotiroidismo subclnico. En Birmingham, Parle et al., en 2001 (31),
encuentran una asociacin de concentraciones bajas de TSH con mortalidad de
todas las causas en individuos mayores de 60 aos seguidos durante 10 aos, pero
no cuando las concentraciones de TSH son de 2,1 5,0 o > 5,0 mUI/L. En 2004,
Imaizumi et al., en Nagasaki (32), observan un aumento de mortalidad de todas las
causas y enfermedad coronaria en hombres con hipotiroidismo subclnico despus
de 3 6 aos de seguimiento, pero no en mujeres. En octogenarios de Leiden, en
85
86
2004, Gossekloo et al. (28), apreciaron un aumento de la supervivencia en los

portadores de hipotiroidismo clnico, no tratados, y en los hipotiroideos subclnicos.
En el Busselton Health Study, Walsh et al. (34), en 2005, describen un mayor riesgo
de enfermedad coronaria en pacientes hipotiroideos slo cuando la concentracin
de TSH es >10 mUI/L. En el mismo ao, en participantes del Health, Aging, and
Body Composition Study, en Tennessee, Rodondi et al. (33) encuentran mayor riesgo
de insuficiencia cardiaca congestiva (no de mortalidad total, enfermedad cerebro o
cardiovascular) slo en individuos con TSH 7 mUI/L. En estos dos ltimos estudios
no se observ mayor riesgo de enfermedad cardiovascular cuando las concentraciones de TSH se hallaban entre 2 y <7 mUI/L. Por ltimo, ya en 2006, en el Cardiovascular Helth Study, Cappola et al. (35) observan asociacin entre hipertiroidismo subclnico y aparicin de fibrilacin auricular, pero no la demuestran en
hipotiroidismo subclnico con mortalidad o enfermedad cardiovascular. As, pues, a
partir de los resultados de todos estos estudios poblacionales a largo plazo, es razonable concluir que las consecuencias de unas concentraciones de TSH entre 2,5 y
5,0 mUI/L seran menores que las de 5 10 mUI/L, para las cuales por dems hay
poca evidencia.
Con respecto a marcadores de riesgo de enfermedad cardiaca, hay estudios que
sugieren un posible aumento de este riesgo para enfermedad coronaria en hipotiroideos subclnicos, mientras otros no observan tal riesgo cuando las concentraciones de TSH son <10 mUI/L (7, 8). Michalopoulou et al. (36) han observado un
engrosamiento de la ntima arterial en hipotiroideos subclnicos (TSH >4,5 mUI/L),
el cual se ha usado como marcador para estimar el riesgo de arteriosclerosis. Sin
embargo, esta observacin contrasta con los hallazgos realizados en el SHIP-1,
indicativos de una disminucin del grosor de la ntima en individuos con formas
leves de hipotiroidismo (8).
En el Colorado Thyroid Disease Prevalence Study (37), no se apreciaron diferencias significativas en la prevalencia de sntomas de hipotiroidismo entre individuos
eutiroideos (12,1%) e hipotiroideos subclnicos (13,7%). En este estudio se defini
como hipotiroideo subclnico a todo individuo con concentraciones de TSH >5,1
mUI/L, por lo que parece muy improbable que pueda haber diferencias de sntomas entre individuos con TSH entre 2,5 y 4,5 mUI/L y aquellos otros con rango
entre 0,4 y 2,5 mUI/L.
Uno de los argumentos esgrimidos por los clnicos partidarios del tratamiento del
hipotiroidismo subclnico es la posible asociacin de ste con estados de ansiedad, depresin y con problemas de memoria y razonamiento. Sin embargo, en un
estudio reciente de 5865 pacientes mayores de 65 aos no se demostr asociacin alguna de la anomala tiroidea con ninguna de esas variables clnicas (38).
12.
Beneficios y riesgos del tratamiento del hipotiroidismo subclnico
Los beneficios del tratamiento del hipotiroidismo subclnico con levotiroxina en

individuos con concentraciones de TSH entre 5 y 10 mUI/L es todava motivo de
controversia. En general, la administracin de levotiroxina a estos pacientes no
tiene efectos beneficiosos sobre el perfil lipdico de los mismos o sobre otros marcadores bioqumicos de riesgo cardiovascular (39-41). Los nicos efectos indeseables de la presencia de concentraciones de TSH entre 3 y 5 mUI/L es su posible progresin a hipotiroidismo clnico. Aunque como hemos visto la probabilidad
de esta evolucin es baja, cabra pensar que su tratamiento preventivo con levotiroxina podra ser beneficioso. Sin embargo, como se ha dicho anteriormente,
muchos de los pacientes portadores de estas concentraciones de TSH no tienen
hipotiroidismo ni enfermedad tiroidea autoinmune, y muchos de los que s lo tienen
regresan espontneamente al estado eutiroideo y podran ser identificados como
enfermos cuando no lo son. Adems, con frecuencia, el tratamiento con levotiroxina no se controla adecuadamente y puede, consecuentemente, conllevar riesgos
para la salud del individuo. En un estudio controlado, la levotiroxina no fue ms
efectiva que el placebo para mejorar la funcin cognitiva y el bienestar psicolgico en pacientes con sntomas de hipotiroidismo pero con pruebas de funcin tiroidea dentro de intervalos de referencia (42). En otro estudio en individuos de una
comunidad que tomaban levotiroxina se observ que stos se encontraban psicolgicamente peor que aquellos otros que no la tomaban (43).
Entre los riesgos del tratamiento del hipotiroidismo subclnico con levotiroxina destacan los del hipertiroidismo clnico o subclnico secundario a dosis excesivas. As,
se han encontrado concentraciones de TSH <0,3 mUI/L en el 10 33% de individuos tratados con la hormona y, aproximadamente, 1/3 de los mismos presentaron concentraciones <0,1 mUI/L (8). En el Colorado Thyroid Disease Prevalence
Study, el 92% de pacientes que haban sido asistidos por un mdico durante el
ao precedente, el 40% de aquellos que se hallaban en tratamiento con levotiroxina mostraban concentraciones anmalas de TSH, un 22% de los cuales tena
concentraciones anormalmente bajas de la hormona (37). A este respecto, muchos
grupos de investigadores han aportado claras evidencias de que el hipertiroidismo
subclnico puede producir alteraciones morfolgicas cardiacas y un alto riesgo de
arritmia supraventricular, todo lo cual puede preceder a la aparicin de enfermedad cardiovascular ms grave y explicar el aumento de la morbilidad y mortalidad
cardiovascular observado en los pacientes afectos.
87
13.
Consecuencias de la reduccin del lmite superior de los valores de

referencia de TSH
Las consecuencias ms importantes que tendra el cambio del lmite superior de los
valores de referencia tradicionales de la TSH (4,0 5,0 mUI/L) a aquellos otros
propuestos ms recientemente (2,5 3,0 mUI/L) seran: 1) el gran aumento del
nmero de individuos etiquetados como hipotiroideos; 2) el riesgo de tratar como
hipotiroideos a individuos que no lo son; 3) el bajo valor predictivo positivo de
hipotiroidismo de las concentraciones de TSH situadas entre 2,5 y 5,0 mUI/L; 4)
la ausencia de datos que demuestren el beneficio del tratamiento con LT4 en pacientes con valores de TSH <10 mUI/L, y 5) el riesgo potencial de provocar hipertiroidismo con el tratamiento con LT4.
14.
Conclusiones
No hay datos objetivos que justifiquen el cambio del lmite superior de los valores
de referencia de las concentraciones de TSH en el suero.
88
Bibliografa
1.
2.
Baloch Z, Carayon P, ConteDevolx B, Demers LM, FeldtRasmussen U, Henry JF, LiVosli VA,
Niccoli-Sire P, John R, Ruf J, Smyth
PP, Spencer CA, Stockigt JR;
Guidelines Committee, National
Academy of Clinical Biochemistry.
Laboratory
medicine
practice
guidelines. Laboratory support for
the diagnosis and monitoring of
thyroid disease.Thyroid. 2003;
13: 3-126.
American Association of Clinical
Endocrinologists
Thyroid
Task
Force. Medical guidelines for clinical practice for the evaluation and
treatment of hyperthyroidism and
hypothyroidism. Endocrine Practice
2002; 8: 457-69.
3.
4.
5.
6.
Vanderpump MP, Tunbridge WM,

French JM, Appleton D, Bates D,
Clark F, Grimley Evans J, Hasan
DM, Rodgers H, Tunbridge F, et
al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twentyyear follow-up of the Whickham
Survey. Clin Endocrinol (Oxf).
1995; 43: 55-68.
OReilly DStJ. Thyroid function teststime for a reassessment. BMJ
2000; 320: 1332-4
Dickey RA, Wartofsky L, Feld S.
Optimal thyrotropin level: normal
ranges and reference intervals are
not equivalent. Thyroid 2005; 15:
1035-9.
Wartofsky L, Dickey RA. The evidence for a narrower thyrotropin
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
reference range is compelling. J

5483-8.
Surks MI, Goswami G, Daniels H.
The thyrotropin reference range
should remain unchangec. J Clin
Endocrinol Metab 2005; 90:
5489-96.
Brabant G, Beck-Peccoz P, Jarzab
B, Laurberg P, Orgiazzi J,
Szabolcs I, et al. Is there a need to
redefine the upper normal limit of
TSH? Eur J Endocrinol 2006; 154:
633-7.
Hollowell JG, Staehling NW,
Flanders WD, Hannon WH, Gunter
EW, Spencer CA, Braverman LE.
Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National
Health and Nutrition Examination
Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 489-99.
Jensen E, Hyltoft Petersen P, Blaabjerg O, Hansen PS, Brix TH, Kyvik
KO, et al. Establishment of a serum
thyroid stimulating hormone (TSH)
reference interval in healthy adults.
The importance of environmental
factors, including thyroid antibodies. Clin Chem Lab Med 2004;
42: 824-32.
www.womentowomen.com/hypothyroidism/testing.asp. Ultima
consulta 2 enero, 2007.
http://thyroid.about.com/mbiopage.htm. ltima consulta 2 enero,
2007-01-03
www.thyroid-info.com/articles/mercola.htm. ltima consulta
2 enero, 2007.
14. Volzke H, Alte D, Kohlmann T,

Ludemann J, Nauck M, John U,
Meng W. Reference intervals of
serum thyroid function tests in a
previously iodine-deficient area.
Thyroid 2005; 15: 279-85.
15. Kratzsch J, Fiedler GM, Leichtle A,
Brugel M, Buchbinder S, Otto L, et
al. New reference intervals for thyrotropin and thyroid hormones
based on National Academy of
Clinical Biochemistry criteria and
regular ultrasonography of the thyroid. Clin Chem 2005; 51:
1480-6.
16. Eskelinen S, Suominen P, Vahlberg
T, Lopponen M, Isoaho R, Kivela
SL, Irjala K. The effect of thyroid
antibody positivity on reference intervals for thyroid stimulating hormone (TSH) and free thyroxine
(FT4) in an aged population. Clin
Chem Lab Med 2005; 43: 13805.
17. OLeary PC, Feddema PH,
Michelangeli VP, Leedman PJ,
Chew GT, Knuiman M, et al. Investigations of thyroid hormones
and antibodies based on a community health survey: the Busselton
thyroid study. Clin Endocrinol (Oxf)
2006; 64: 97-104.
18. Hoogendoorn EH, Hermus AR, de
Vegt F, Ross HA, Verbeek AL,
Kiemeney LA, et al. Thyroid function and prevalence of antithyroperoxidase antibodies in a
population with borderline sufficient iodine intake: influences of
age and sex. Clin Chem 2006;
52: 104-11.
89
90
19. Rawlins ML, Roberts WL. Performance characteristics of six thirdgeneration assays for thyroidstimulating hormone. Clin Chem
2004; 50: 2338-44.
20. Andersen S, Bruun NH, Pedersen
KM, Laurberg P. Biologic variation
is important for interpretation of thyroid function tests. Thyroid. 2003;
13: 1069-78.
21. Scobbo RR, VonDohlen TW, Hassan M, Islam S. Serum TSH variability in normal individuals: the influence of time of sample
collection. West Virginia Med J
2004; 100: 138-42.
22. Zphel K, Wunderlich G, Kotzerke
J. Should we really determine a
reference population for the definition of thyroid-stimulating hormone
reference interval? Clin Chem
2006; 52: 329-30.
23. Nyrnes A, Jorde R, Sundsfjord J.
Serum TSH is positively associated
with BMI. Int J Obes (Lond) 2006;
30: 100-5.
24. Jorde R, Sundsfjord J. Serum TSH levels
in smokers and non-smokers. The 5th
Tromso study. Exp Clin Endocrinol
Diabetes 2006; 114: 343-7.
25. Huber G, Staub JJ, Meier C, Mitrache C, Guglielmetti M, Huber P,
Braverman LE. Prospective study of
the spontaneous course of subclinical
hypothyroidism: prognostic value of
thyrotropin, thyroid reserve, and thyroid antibodies. J Clin Endocrinol
Metab 2002; 87: 3221-6.
26. Diez JJ, Iglesias P. Subclinical
hypothyroidism may progress to
overt hypothyroidism or disappear.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
J Clin Endocrinol Metab 2004;

89: 4890-7.
Parle JV, Franklyn JA, Cross
KW,Jones SC, Sheppard MC.
Prevalence and follow-up of abnormal thyrotrophin (TSH) concentrations in the erderly in the United
Kingdom. Clin Endocrinol (Oxf)
1991; 34: 77-83.
Gossekloo J, van Exel E, de Craen
AJM, Meinders AE, Frolich M,
Westendorp RGL. Thyroid status,
disability and cognitive function,
and survival in old age. JAMA
2002; 292: 2591-9.
Vanderpump MP, Tunbridge WM,
French JM, Appleton D, Bates D, Clark
F, et al. The development of ischemic
heart disease in relation to autoimmune thyroid disease in a 20-year follow-up study of an English community.
Thyroid 1996; 6: 155-60.
Hak AE, Pols HA, Visser TJ, Drexhage HA, Hofman A, Witteman
JC. Subclinical hypothyroidism is
an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: the Rotterdam Study. Ann Intern Med 2000;
132: 270-8.
Parle JV, Maisonneuve P, Sheppard MC, Boyle P, Franklyn JA.
Prediction of all-cause and cardiovascular mortality in elderly people
from one low serum thyrotropin result: a 10-year cohort study. Lancet
2001; 358: 861-5.
Imaizumi M, Akahoshi M, Ichimaru
S, Nakashima E, Hida A, Soda
M, et al. Risk for ischemic heart
disease and all-cause mortality in
33.
34.
35.
36.
37.
38.
subclinical hypothyroidism. J Clin

3365-70.
Rodondi N, Newman AB, Vittinghoff E, de Rekeneire N, Satterfield
S, Harris TB, et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of heart
failure,
other
cardiovascular
events, and death. Arch Intern
Med 2005; 165: 2460-6.
Walsh JP, Bremner AP, Bulsara
MK, O'Leary P, Leedman PJ, Feddema P, et al. Subclinical thyroid
dysfunction as a risk factor for cardiovascular disease. Arch Intern
Med 2005; 165: 2467-72.
Cappola AR, Fried LP, Arnold AM,
Danese MD, Kuller LH, Burke GL,
et al. Thyroid status, cardiovascular
risk, and mortality in older adults.
JAMA. 2006; 295: 1033-41.
Michalopoulou G, Alevizaki M,
Piperingos G, Mitsibounas D,
Mantzos E, Adamopoulos P, et al.
High serum cholesterol levels in persons with 'high-normal' TSH levels:
should one extend the definition of
subclinical hypothyroidism? Eur J Endocrinol. 1998; 138: 141-5.
Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor
G, Ridgway EC. The Colorado
thyroid disease prevalence study.
Arch Intern Med 2000; 160:
526-34.
Roberts LM, Pattison H, Roalfe A,
Franklyn J, Wilson S, Hobbs FD, et
al. Is subclinical thyroid dysfunction in
the elderly associated with depression
or cognitive dysfunction? Ann Intern
Med 2006; 145: 573-81.
39. Helfand M. Screening for thyroid

disease. Systematic Evidence Review, No 23.,January 2004U.S.
Department of Health and Human
Services. Agency for Helathcare
Research
and
Quality.
www.ahrq.gov. ltima consulta 2
enero, 2007.
40. Prez A, Cubero JM, Sucunza N,
Ortega E, Arcelus R, RodrguezEspinosa J, et al. Emerging cardiovascular risk factors in subclinical
hypothyroidism: lack of change after restoration of euthyroidism. Metabolism 2004; 53: 1512-5.
41. Merchante-Alfaro AA, CiveraAndres M, Atienzar-Herraez N,
Tenias-Burillo JM, Ochoa-Avila E,
Martinez-Moreno I. Effects of levothyroxine replacement on lipid profile in patients with mild subclinical
hypothyroidism. Med Clin (Barc)
2006; 126: 246-9.
42. Pollock MA, Sturrock A, Marshall
K, Davidson KM, Kelly CJ, McMahon AD, et al. Thyroxine treatment
in patients with symptoms of hypothyroidism but thyroid function tests
within the reference range: randomised double blind placebo
controlled crossover trial. BMJ
2001; 323: 891-5.
43. Saravanan P, Chau WF, Roberts
N, Vedhara K, Greenwood R,
Dayan CM. Psychological wellbeing in patients on 'adequate'
doses of l-thyroxine: results of a
large, controlled community-based
questionnaire study. Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 57: 577-85.
91
Captulo 4
Cribado neonatal del hipotiroidismo congnito
E. DULN IGUEZ
*MD. RODRGUEZ ARNAO
*A. RODRGUEZ SNCHEZ
Laboratorio de Cribado Neonatal de la Comunidad de Madrid
*Unidad de Metabolismo/Endocrinologa Peditrica
Madrid
1.
Introduccin
El hipotiroidismo congnito se caracteriza por una hipofuncin de la glndula

tiroides y por tanto de una produccin insuficiente de hormonas tiroideas, lo que
puede dar lugar a un retraso mental severo, sino se trata a tiempo.
El hipotiroidismo congnito primario neonatal es la causa ms frecuente y tratable
de retraso mental. Las hormonas tiroideas son imprescindibles para la morfognesis
celular (1,2) y para el desarrollo normal del sistema nervioso central.
El hipotiroidismo congnito puede ser permanente transitorio
1.1.
Hipotiroidismo congnito permanente
La etiologa del hipotiroidismo permanente tiene diversos orgenes: hipotiroidismo

primario, central y perifrico (3).
1.1.1. Hipotiroidismo primario
Las causas ms frecuentes son:
1.
Disgenesia tiroidea debida a malformaciones de la glndula, producidas por:

Una localizacin ectpica de la glndula (sublingual), debida a
una anomala en la migracin de la glndula durante el desarrollo
embrionario. Se produce aproximadamente en el 75% de los casos
con hipotiroidismo congnito.
Una anomala en el desarrollo de la glndula (Agenesia), lo que
provoca la ausencia de glndula. Aproximadamente se produce en el
20% de los casos.
93
2.
94
3.
Una disgenesia tiroidea que comprende la hipoplasia de la glndula localizada en su sitio (sucede en <5% de los casos) y la hemiagenesia
(1% de los casos).
La disgenesia tiroidea est considerada como una entidad espordica. Sin
embargo estudios recientes (4,5) demuestran una frecuencia de aparicin de
casos familiares superior a la que correspondera por azar, aunque los mecanismos moleculares involucrados no estn claramente definidos, ya que las
mutaciones TTF-1, TTF-2, PAX8 en los genes que intervienen en el desarrollo
tiroideo, as como mutaciones del gen que codifica la sntesis del receptor de
TSH, estn presentes en muy pocos casos de las disgenesias estudiadas.
Dishormonognesis, producidas por un defecto metablico en la sntesis de
las hormonas tiroideas. Algunos de estos defectos se heredan de forma autosmica recesiva. Algunas dishormonognesis, no presentan un hipotiroidismo
al nacimiento. Se produce en el 15% de casos, con una incidencia de 1 por
cada 30.000 casos. Las causas pueden ser:
Defecto de concentracin de yodo
Defecto en la sntesis, transporte y estructura de la tiroglobulina
Defecto de organificacin (Defecto del sistema peroxidasa TPO)
Defecto en deshalogenasa (Defecto en la desyodacin de los DIT y MIT)
Resistencia a la hormona tirotropa (TSH). Se presenta de forma muy rara. Las
mutaciones que inactivan el receptor de la TSH, dan lugar a un aumento de
la TSH, con una T4 normal o baja, con ausencia de captacin al realizar la
gammagrafa. A diferencia de una agenesia la tiroglobulina es detectable.
1.1.2. Hipotiroidismo central

El hipotiroidismo congnito central permanente se asocia casi siempre a defectos
de otras hormonas hipofisarias. Estos pacientes son a menudo detectados por las
hipoglucemias o el retraso en el crecimiento.
1.1.3. Hipotiroidismo perifrico
Debido a un defecto en el transporte de hormonas tiroideas a travs de la membrana celular. As la mutacin del gen MCT8, que codifica la protena necesaria
para el transporte de T3 en las neuronas del sistema nervioso central, induce una
T3 elevada con una T4 y T3r (reversa) bajas y una TSH normal o discretamente
elevada. Estos nios presentan un cuadro neurolgico severo diferente al de un
hipotiroidismo profundo, con una hipotonia y retraso en el aprendizaje importante.
1.1.4. Resistencia a las hormonas tiroideas
La resistencia a las hormonas tiroideas se debe en general a mutaciones que inactivan el receptor beta de la triyodotironina (TRb). Estas mutaciones se transmiten de
forma autosmica dominante bien son mutaciones de novo. La tasa de hormonas
tiroideas es elevada, pero sin embargo la TSH no est disminuida e incluso puede
estar ligeramente elevada. Aunque no constituye un caso de hipotiroidismo, los
pacientes pueden presentar signos de hipometabolismo en algunos tejidos y a la
inversa signos de tirotoxicosis en otros. En ocasiones se asocian dificultades en el
aprendizaje, fallo de atencin, hiperactividad y taquicardia.
1.2.
Hipotiroidismo Congnito Transitorio
Las causas ms frecuentes se pueden agrupar en factores externos e internos:

A.
Externos:
Exceso de yodo (desinfectantes yodados)
Dficit de yodo (turnover intratiroideo acelerado, mayor necesidad de yodo)
Medicacin de la madre (antitiroideos)
Alimentacin con bocigenos (tiocianatos, isotiocianatos)
B. Internos:
Hipertirotropinemia transitoria. TSH elevada, con T4 y FT4 normales.
Hipotiroxinemia transitoria. TSH normal con T4 y FT4 bajas. Inmadurez hipofisaria. Por este motivo es importante reevaluar a los nacidos prematuros,
puesto que podra pasar desapercibido un hipotiroidismo permanente, dado
que los valores de TSH estn en niveles de normalidad.
Transporte transplacentario de anticuerpos antimicrosomales desde la madre
con tiroiditis autoinmune al feto.
Pacientes heterocigotos para la mutacin THOX2 (6)
De los factores externos recogidos, el ms frecuente que se presenta en la clnica
diaria, es el exceso de yodo. Los recin nacidos y especialmente los prematuros, son
muy sensibles al exceso de yodo, lo que provoca un bloqueo de la glndula y en
consecuencia, una disminucin de la sntesis de hormonas tiroideas. Si a esto se une
que el recin nacido proceda de una zona con deficiencia de yodo, ser ms proclible a un bloqueo de la glndula, pudiendose dar por tanto ms hipotiroidismo
transitorio en zonas con dficit de yodo. Este bloqueo se produce habitualmente por
el uso de desinfectantes yodados, bien cuando se practica algn tipo de contraste
yodado. As mismo este bloqueo, pude producirse por un exceso de yodo en la
mujer embarazada (desinfectantes vaginales, anestesia epidural, etc)
2.
Signos clnicos
Al nacimiento, solamente el 1 4% de los casos son diagnosticados clnicamente.
95
La inespecificidad de los signos clnicos presentes ausentes en un recin nacido

con hipotiroidismo congnito, hace que clnicamente sea muy difcil su diagnstico, de ah la importancia de los programas de diagnstico precoz.
Ocasionalmente con un examen ms profundo y con un resultado positivo en el
cribado neonatal de hipotiroidismo, se pueden encontrar alguno de los signos
clnicos siguientes:
96
Facies tpica, tosca

Macroglosia
Hernia umbilical (<0.5 cm)
Palidez, frialdad, hipotermia
Edematoso
Hipotona
Ictericia > 3 das
Piel seca, spera y rugosa
Fontanela posterior abierta (>0.5 cm)
Estreimiento
> 40 semanas de gestacin
En el caso del hipotiroidismo congnito central, las manifestaciones asociadas al

dficit hormonal, son a menudo las que llevan al diagnstico.
En la historia clnica, es importante descartar una patologa tiroidea materna. El
tratamiento con exposicin a compuestos ricos en yodo, puede causar la destruccin de la glndula, induciendo en el feto un hipotiroidismo congnito.
3.
Desarrollo histrico de los programas de cribado
El origen de los programas de cribado neonatal, tiene lugar en los aos 60 cuando Guthrie descubre que la fenilcetonuria (PKU), puede detectarse de forma precoz midiendo los niveles de fenilalanina en sangre del recin nacido (7), utilizando como espcimen sangre impregnada en papel (8,9).
A principios de los aos 70, Dussault y Laberge (10) demuestran la posibilidad de
medicin de la tiroxina (T4) en una muestra de sangre seca impregnada en papel,
mediante un radioinmunoanlisis.
A pesar de haberse iniciado posteriormente, el cribado neonatal de hipotiroidismo
congnito (HC) se extendi de tal forma, que hoy en da se analizan ms nios
para HC que para PKU.
La contribucin ms importante de Guthrie al desarrollo e implantacin de los
programas de cribado neonatal, tal y como l reconoce (7), fue la idea de recoger la sangre sobre papel de filtro. Su simplicidad, su fcil transporte y manejo en
el laboratorio, hizo posible su potencial aplicacin al cribado neonatal de un gran

nmero de enfermedades metablicas y endocrinas.
La provincia de Quebec, en Canad, fue la primera en realizar el Programa de
Deteccin Precoz de Hipotiroidismo (11). La medicin de tirotropina (TSH) (12,13)
fue adoptada en Europa como parmetro de eleccin en el cribado neonatal de
hipotiroidismo congnito. Los resultados iniciales de las pruebas de diagnstico
precoz del hipotiroidismo congnito, comentados por Dussault (14) fueron inicialmente muy controvertidas. Sin embrago han significado, probablemente, el mayor
avance en Endocrinologa Peditrica del siglo XX y las directrices para diagnstico
y tratamiento son de total actualidad y han sido revisadas recientemente por la
Academia Americana de Pediatra (15).
4.
Programas de cribado neonatal
Los Programas de Cribado Neonatal (PCN) estn reconocidos en el sistema sanitario como programas esenciales de prevencin en Salud Pblica (16,17), dirigidos a la identificacin presintomtica de determinadas alteraciones genticas,
metablicas, hormonales infecciosas mediante el uso de pruebas que puedan
ser aplicadas a toda la poblacin de recin nacidos, de forma que la identificacin y el tratamiento precoz de aquellos individuos afectados evite el dao neurolgico y reduzca la morbilidad, la mortalidad y las posibles discapacidades asociadas a dichas enfermedades.
Estos programas deben garantizar el acceso equitativo y universal de todos los
recin nacidos (cobertura del 100%), con la participacin informada de los padres. Asimismo se debe garantizar la proteccin de la confidencialidad y la integracin de unidades de seguimiento que aseguren el tratamiento de todas las
enfermedades incluidas, como requisitos fundamentales para la eficacia del programa en el cumplimiento de los objetivos.
Es importante resaltar que las pruebas de cribado neonatal no son procedimientos
de diagnstico. Aquellos individuos que presenten un resultado positivo requerirn
procedimientos diagnsticos posteriores, y para ello se debe contar con el apoyo
de clnicos especializados en el diagnstico y tratamiento de cada una de las
enfermedades sometidas a cribado neonatal. Por tanto el cribado neonatal no
debe identificarse slo con un procedimiento de laboratorio, sino con una actividad multidisciplinar cuya coordinacin con el sistema sanitario asistencial resulta
imprescindible para asegurar su eficacia y eficiencia.
Se recomienda realizar el cribado neonatal de aquellas enfermedades en las que
se haya demostrado claramente el beneficio de la deteccin precoz para el recin
nacido. Son pocas las enfermedades que cumplen con los criterios clsicos establecidos por la Organizacin Mundial de la Salud (18) para ser objeto de criba-
97
do neonatal. Fundamentalmente los criterios se pueden resumir en cinco puntos: 1)

La enfermedad da lugar a severa morbilidad (mental y fsica) mortalidad, si no
se diagnostica en periodo neonatal; 2) La enfermedad no se detecta clnicamente
por un simple examen fsico en periodo neonatal; 3) Existe un tratamiento efectivo
disponible; 4) La enfermedad tiene una incidencia relativamente alta (>1 en
10.000-15.000 recin nacidos) y 5) Existe un procedimiento analtico de cribado
rpido, fiable y de bajo coste. Estos criterios fueron revisados posteriormente (19),
y son numerosos los trabajos realizados por organismos de evaluacin (20-23) en
los que se valoran otros criterios de inclusin de nuevas enfermedades como son:
la reduccin de la mortalidad, una mayor y mejor supervivencia, mejora del estado de salud de la poblacin afecta de una determinada enfermedad.
Los beneficios indiscutibles para el recin nacido del programa de cribado neonatal de hipotiroidismo congnito, hacen que se considere en la prctica clnica
como imprescindible, habindose llegado a una cobertura del 99.9% de los recin nacidos en Espaa.
4.1.
98
Obtencin de la muestra de sangre para el cribado neonatal
La muestra empleada en los PCN es sangre capilar obtenida por puncin del taln
del recin nacido. Como norma general, se recomienda una extraccin nica de
sangre a partir de 48 horas de vida del neonato, al tercer da de vida (24,25).
La obtencin de muestras de sangre sobre papel absorbente (Watman-S&S#903)
est estandarizada (24) y se debe realizar exclusivamente por personal sanitario.
Antes de realizar la puncin se debe limpiar el rea con una gasa empapada con
isopropanol: agua (70:30) y nunca utilizar derivados yodados (26).
Existen una serie de situaciones especiales en los que se recomienda realizar una
estrategia de extracciones de sangre seriadas a lo largo del primer mes de vida,
para estudio de la funcin tiroidea (27-30). Estos casos se refieren a:
Recin nacidos con <30 semanas de gestacin

Recin nacidos con peso igual o inferior a 1500 gr (independientemente de
la edad gestacional)
Nios en circunstancias especiales en los que se haya utilizado desinfectantes yodados
Ciruga mayor que han recibido contrastes yodados en el periodo neonatal
Radiologa con contraste
Insercin de catteres de silstico
Cateterismo cardiaco
Neonatos con sndrome de Down
Neonatos nacidos de madre con patologa tiroidea
4.2.
Procedimiento analtico
La eleccin del mtodo analtico (31) depende de numerosos factores entre los
que se consideran fundamentales la incidencia/prevalencia de la alteracin en la
poblacin cribada, la selectividad y especificidad del mtodo de anlisis, identificando las posibles fuentes de interferencia.
La deteccin precoz de hipotiroidismo congnito se lleva a cabo por medicin de
tirotropina (TSH) sobre la muestra de sangre seca, utilizando tcnicas de inmunofluorescencia a tiempo retardado (DELFIA). Basados en los consensos internacionales y considerando la metodologa actual disponible el punto de corte, por
encima del cual existe sospecha de padecer la enfermedad, est establecido en
> 10 mUI/L sangre (25).
Se realiza, de forma complementaria, la medicin de tiroxina total (T4T) en la
misma muestra, utilizando tcnicas de inmunofluorescencia a tiempo retardado
(DELFIA), cuando la TSH presenta un valor superior al punto de corte establecido.
El protocolo de actuacin para la toma de decisiones se recoge en la figura 1.
En el caso de la poblacin de grandes prematuros, el protocolo seguido actualmente y establecido como estudio piloto, se recoge en la figura 2.
4.3.
Evaluacin externa de la calidad del Programa de Deteccin

Precoz
En 1989, la Comisin de Errores Metablicos Congnitos de la Sociedad Espaola de Qumica Clnica (SEQC), puso en marcha el primer programa nacional de
evaluacin externa de la calidad de los programas de deteccin precoz de hipotiroidismo e hiperfenilalaninemia / fenilcetonuria. Desde enero de 2007, la Asociacin Espaola de Cribado Neonatal (AECNE) organiza y gestiona el Programa
de Evaluacin Externa de la Calidad (PEEC) de los laboratorios de deteccin
precoz. Mensualmente cada laboratorio inscrito recibe 3 muestras ciegas impregnadas con 3 niveles de TSH y 3 niveles de Phe. Se evalan los resultados obtenidos, su interpretacin y la decisin tomada por el laboratorio ante los resultados
obtenidos (31).
4.4.
Incidencia de hipotiroidismo primario
El hipotiroidismo primario est presente en 1:3000 recin nacidos en datos internacionales, con ms incidencia en hispanos (1:2.000) que en afro-americanos (1:
17.000). En Alaska, 1:700, apoya su origen gentico. Los casos transitorios,
igualmente relevantes, aumentan la incidencia 1:1.800 casos (32).
99
Figura 1.
Algoritmo de deteccin de hipotiroidismo primario en el recin nacido.

Muestra de sangre > 48 horas de vid.
TSH < 10 U/mL
TSH > 10 U/mL
Normal
Confirmar
TSH < 10 U/mL
100
TSH > 10U/mL
Normal
TSH >> 10 U/mL
Posible positivo;
localizacin inmediata
Dudoso
Repetir TSH y T4 con 2 muestra

(muestra para hiperfenilalaninemia)
T4 total
> 6 g/dL
Normal
< 6 g/dL
Revisin mdica;
solicitar 3 muestra
TSH
< 10 U/mL
Normal
> 10 U/mL
Revisin mdica;
solicitar 3 muestra
Figura 2. Estudio piloto de la funcin tiroidea en prematuros de <1.500 gr < 29

semanas de edad gestacional
Recin nacido de muy bajo peso (RNMBP <1500 g) Edad gestacional < 29 (SG)
1 Extraccin
Sangre en papel > 48 hr de vida
Cualquier otra situacin

para TSH y T4T
2 Extraccin
TSH > 10 U/mL sangre

T4T < 6 g / dl suero
Sangre en papel 15 das de vida
TSH < 10 U/mL sangre

T4T > 6 g / dl suero
3 Extraccin
Sangre en papel
30 das de vida al alta
TSH y T4 T
Probable
Positivo
TSH y T4 T
TSH > 10 U/mL sangre

T4T < 6 g / dl suero
101
3 Extraccin
Sangre en papel, Suero y Orina
21 das de vida
TSH < 10 U/mL sangre

FIN SEGUIMIENTO
TSH y T4 T en sangre
FT4 y TSH en suero
Ioduria
FT4 < 0.8

TSH en suero Normal
FT4 > 0.8

TSH en suero Elevada
FT4 < 0.8

TSH en suero Elevada
Control
4-6 semana de vida
Control
4-6 semana de vida
Tratar con LT4
En el Laboratorio de Cribado Neonatal de la Comunidad de Madrid se han analizado desde enero de 1986 hasta diciembre de 2006, un total de 1.139.486
recin nacidos. La incidencia de hipotiroidismo detectado ha sido 1/1.829, con
un total de 623 casos (351 nias, 272 nios).
4.5.
102
Unidades de seguimiento en el cribado del hipotiroidismo
El xito del programa de cribado del hipotiroidismo neonatal evitando el dao

cerebral en estos pacientes, se basa en considerarlo una urgencia mdica, tanto
para su diagnstico como para el tratamiento. Hay una relacin inversa entre el
comienzo del tratamiento en el recin nacido hipotiroideo y el logro intelectual
(33-37). Los Programas de Deteccin Precoz han evolucionado disminuyendo
significativamente el tiempo de diagnstico de los pacientes, que comienzan el
tratamiento entre 6 y 15 das de edad cronolgica (38-43).
Las recomendaciones para el manejo de estos pacientes han sido actualizadas
recientemente por la Academia Americana de Pediatra (44). La Unidad de Deteccin (Laboratorio) debe poder disponer de manera urgente y preferente de endocrinlogos pediatras para confirmar el diagnstico, iniciar el tratamiento y optimizar las dosis teraputicas, logrando los mejores resultados de evolucin
psicomotora. Esta Unidad de Seguimiento tiene estructura multidisciplinar y precisa
experiencia en el manejo de los pacientes. El estudio clnico incluye una historia
clnica completa, personal y familiar, en la que se recoge la posible utilizacin de
medicaciones por la madre y contrastes yodados. Se realiza exploracin fsica y
se obtienen muestras de sangre venosa para la medicin de: T4 Libre, TSH, tiroglobulina (Tg). La yoduria es necesaria en muchos casos y de gran utilidad en
todos para el manejo posterior.
99
123
La realizacin sin demora de una gammagrafa tiroidea (Tc , I ) es imprescindible (43). Si no fuera posible realizarla de inmediato, nunca se debe retrasar el
comienzo del tratamiento para efectuarla. El resultado de un tiroides ectpico
generalmente en posicin sublingual, la ausencia de visualizacin de tejido tiroideo (posible agenesia que debe distinguirse de bloqueo tiroides mediante la realizacin de ecografa tiroidea), o la presencia de una glndula tiroides en posicin
normal, eutpico, con tamao normal o aumentado, son totalmente orientativos
para la dosis teraputica utilizable inicial y de mantenimiento y para considerar la
necesidad o no de posteriores reevaluaciones. Es de gran utilidad para explicar el
motivo del hipotiroidismo a la familia, que debe ser tranquilizada e informada de
los enormes beneficios de haber realizado la deteccin precoz (45). Los casos
pueden ser permanentes o transitorios, pero todos precisan tratamiento urgente.
Si la madre refiere historia de enfermedad autoinmune puede completarse el estudio analtico con anticuerpos anti-tiroideos (anti-peroxidasa tiroidea, antitiroglobulina y bloqueantes/estimulantes del receptor de TSH). La hipotiroxinemia
materna, de relevancia absoluta para el desarrollo cerebral fetal debe detectarse

en las consultas obsttricas previas conociendo los niveles de T4L y TSH durante la
gestacin (30, 46).
La administracin de L-Tiroxina oral se explica a la familia por el personal sanitario
de la Unidad de Seguimiento. Nunca debe utilizarse T3 como tratamiento, esta
hormona activa deriva de la monodesyodacin perifrica a nivel cerebral de la T4
circulante (35, 44, 47). Las visitas posteriores se programan para revisin a los
15 das de iniciada la terapia, teniendo mejor pronstico (CI) los casos en que en
esta fecha ya han normalizado la funcin tiroidea con el tratamiento (37-43).
Posteriormente las revisiones sern cada mes hasta los seis meses de edad cronolgica, cada dos meses hasta el ao de edad, cada tres-cuatro meses hasta los
tres aos, siempre optimizando los resultados del tratamiento con T4L y TSH, manteniendo los niveles de T4L plasmtica en el rango normal-alto y los niveles de TSH
en el rango normal-inferior (43-45). A partir de los tres aos de edad cronolgica
puede realizarse la reevaluacin en los casos de tiroides eutpicos para distinguir
hipotiroidismos permanentes y transitorios. En caso de normalizacin de la funcin
tiroidea despus de 30 das sin tratamiento, se aconseja una revisin hasta un ao
despus (43,48). En caso de elevacin de TSH, el hipotiroidismo primario es
permanente. No es necesario repetir la gammagrafa tiroidea, es suficiente realizar ecografa tiroidea excepto en casos concretos de estudio de dishormonognesis y gentica molecular (48, 49).
Aunque la incidencia de hipotiroidismo congnito central es muy rara, siempre
ante la sospecha clnica de hipotiroidismo, incluso con resultados normales en
muestras previas (51), el pediatra debe solicitar urgente una determinacin de T4L
y TSH ya que elevaciones tardas de TSH, anomalas de beta TSH, o causas
postnatales como la elevacin de desyodasas (52) pueden no ser detectadas
inicialmente en los programas de cribado.
Los programas de cribado de hipotiroidismo neonatal pueden ser utilizados como
ndice de deficiencia de yodo (53) en un rea determinada, por detectar valores
de TSH en un elevado porcentaje de muestras con valores superiores a 5 mU/L.
Estas cifras pueden encontrarse despus de partos por cesrea (54), por lo que su
interpretacin debe incluir este parmetro.
Bibliografa
1.
Gudernatsch JF. Feeding experiments on tadpoles. I. The influence

of specific organs given as food
on growth and differentiation: a
contribution to the knowledge of
2.
organs with internal section. Arch

Entwicklungsmech Org 1912; 35:
457-83.
Furlow JD & Neff ES. A developmental switch induced by thyroid
103
104
hormone: xenopus laevis metamorphosis. TEM 2006; 17: 3845.

3. Carranza D, Van Vilet G, Polak
M. Hypothyrodie congnital. Ann
Endocrinol (Pars) 2006 Sep;
67(4): 295-302.
4. Castanet M, Polak M, Bonati-Pellie
C, Lyonnet S, Czernichhow P, Leger J. Nine-teen years of national
screening for congenital hypothyroidism: familial cases with thyroid
dysgenesis suggest the involvement
of genetics factors. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 2009-14.
5. Catanet M, Sura-Trueba S, Chauty
A. Linkage and mutational analysis
of familial thyroid dysgenesis demostrate heterogeneity implicating
novel genes. Eur J Hum Genet
2005; 13: 232-9.
6. Moreno JC, Bikker H, Kempers MJ
et al. Inactivating mutations in the
gene for thyroid oxidase 2
(THOX2) and congenital hypothyroidism. N Engl J Med 2002;
347: 95-102.
7. Guthrie R. The origin of newborn
screening. Screening, 1992; 1: 515.
8. Guthrie R. Blood screening for
phenylketonuria. JAMA 1961;
178: 863.
9. Guthrie R, Susi A. A simple
phenyalanine method for detecting
phenylketonuria in large populations of newborn infants. Pediatrics
1963; 32: 338.
10. Dussault JH, Laberge C. Thyroxine
(T4) determination by radioimmunological method in dried blood
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
eluate: new diagnostic method of

neonatal hypothyroidism? Union
Med Can 1973; 102: 2062 4.
Dussault JH, Coulombe P, Laberge
C et al. Preliminary report on a
mass screening program for neonatal hypothyroidism. J Pediatr 1975;
86: 670-4.
Dussault JH, Parlow A, Letarte J et
al. TSH measurements from blood
spots on filter paper: a confirmatory screening test for neonatal hypothyroidism. J Pediatr 1976; 89:
550-2.
Illig R, Torresani T, Sobradillo B.
Early detection of neonatal hypothyroidism by serial determination
in dried blood. Helv Paediatr Acta
1977; 32: 289-92.
Dussault JH. The anecdotal history
of screening for congenital hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 332-4.
American Academy of Pediatrics,
Rose SR, American Thyroid association et al. Update of newborn
screening and therapy for congenital
hypothyroidism.
Pediatrics
2006; 117: 2290-303.
Acheson D. Public Health in England. The report of the Committee
of inquiry into the future development of the Public Health function.
HMSO, Londres, 1988.
Agencia de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias. Evaluacin de
la efectividad de tecnologas para
la promocin de la salud y prevencin de la enfermedad. Informe
de Evaluacin de Tecnologas
Sanitarias. Madrid, 2002.
18. Wilson JMG, Junger G. Principles

and Practice of Screening for Disease. Public Health Papers 34.
World
Health
Organization,
Ginebra, 1968.
19. Seymour CA, Thomason MJ,
Chalmers RA et al. Newborn
screening for inborn errors of metabolism: a systematic review.
Health Technol Asses 1997; 1
(11): i-iv, 1-95. Review.
20. Murray J, Cuckle H, Taylor G et
al. Screening for cystic fibrosis.
Health Technol Asses 1999; 3 (8):
i-iv, 1-104. Review.
21. Davies SC, Cronin E, Gill M et al.
Screening for sickle cell disease
and thalasemia: a systematic review with supplementary research.
Health Technol Asses 2000; 4 (3):
i-iv, 1-99. Review.
22. Pandor A, Eastham J, Beverly C et
al. Clinical effectiveness and costeffectiveness of neonatal screening
for inborn errors of metabolism using tandem mass spectrometry: a
systematic review. Health Technol
Asses 2004; 8 (12):1-121.
23. Centers for Disease Control and
Prevention. Newborn screening for
cystic fibrosis: evaluation of benefits and risks and recommendations
for state newborn programs.
MMWR 2004; 53(RR-13).
24. Espada M, Duln E. Procedimiento
para la obtencin y recogida de
muestras de sangre sobre papel
de filtro en los programas de deteccin precoz neonatal de errores
congnitos del metabolismo. Quim
Cln 2001; 20: 81-8.
25. UK Newborn Screening Programme Centre. Newborn blood

spot screening in the UK. Policies
and
standards.
(http://www.newbornscreeningbloodspot.org.uk). Enero 2007.
26. Arena J, Eguileor I, Emparanza J.
Repercusin sobre la funcin tiroidea del R.N. a trmino de la aplicacin de povidona iodada sobre
el mun umbilical. An Esp Pediatr
1985; 23: 562-8.
27. Rapaport R. Thyroid function in
very low birth weight newborn: Rescreen or reevaluate. J Pediatr
2002; 140: 287-9.
28. Ares S, Pastor I, Quero J, Morreale
de Escobar G. Thyroid complications, including overt hypothyroidism, related to the use of nonradiopaque silastic catheters for
parenteral feeding in premature
requiring injecting of small amounts
of an iodinated contrast medium.
Acta Peditrica 1995; 84: 57981.
29. Van Wassenaer AG &, Kok JH.
Hypothyroxinaemia and thyroid
function after preterm birth. Seminars in Neonatology 2004; 9: 311.
30. Morreale de Escobar G, Obregn
MJ, Escobar del Rey F. Maternal
thyroid hormones early in pregnancy and fetal brain development. Best Practice & Research
Clinical Endocrinology and Metabolism 2004; 18: 225-48.
31. Eguileor I, Espada M, Duln E et
al. Comisin de errores metablicos congnitos (SEQC). Garanta
105
32.
33.
34.
106
35.
36.
37.
38.
de la calidad en el laboratorio de
cribado neonatal. Recomendaciones. Quim Cln 2006; 25: 36-44.
Kaye CI and the Committee on
Genetics. Newborn screening fact
sheets. Pediatrics 2006; 118:
934-63.
Grters A, Jenner A, Krude H. Long
term consequences of congenital
hypothyroidism in the era of
screening programmes. Best Practice&Research Clin Endocrinol Metab 2002; 16: 369-82.
Albisu Aparicio MA, Ares Segura
S, Prez Yuste P y col. Hipotiroidismo congnito. Libro de Texto de
la Sociedad Espaola de Endocrinologa
Peditrica.
Madrid,
2004.
Rodrguez Arnao MD, Moreno
Andrs M, Rodrguez Snchez A.
Hipotiroidismo congnito y neonatal. Tratado de Endocrinologa.
Eds.: Tresguerres JAF et al. Madrid, McGraw-Hill/Interamericana, 2000.
Law WY, Bradley DM, Lazarus JH et
al. Congenital hypothyroidism in
Wales (1982-1993): demographic
features, clinical presentation and effects on early neurodevelopment.
Clin Endocrinol 1998; 48: 201-6.
Medda E, Olivieri A, Stazi MA et
al. Risk factors for congenital hypothyroidism: results of a population
case control study (1997-2003). Eur
J Endocrinol 2005; 153: 765-73.
Fisher DA. The importance of early
management in optimizing IQ in
infants with congenital hypothyroidism. J Pediatr 2000; 136: 273-4.
39. Hindmarsh PC. Optimization of

thyroxine dose in congenital hypothyroidism. Arch Dis Child 2002;
86: 73-5.
40. Selva KA, Harper A, La Franchi SH
et al. Neurodevelopmental otcomes
in congenital hypothyroidism: comparison of initial T4 dose and time to
reach target T4 and TSH. J Pediatr
2005; 147: 775-80.
41. Bongers-Schokking JJ & De Muinck
S. Influence of timing and dose of
thyroid hormone replacement on
mental, psychomotor, and behavioral development in children with
congenital hypothyroidism. J Pediatr 2005; 147: 768-74.
42. Van Vliet G, Czernichow P.
Screening for neonatal endocrinopathies: rationale, methods and
results. Seminars in Neonatology
2004; 9: 75-85.
43. Grupo de Trabajo del Tiroides,
Sociedad Espaola de Endocrinologa Peditrica, Mayayo E (coordinador).
Recomendaciones
para optimizar los resultados de
los programas de screening neonatal del hipotiroidismo congnito.
An Esp Pediatr 1995; 43: 53-8.
44. American Academy of Pediatrics,
Rose SR, American Thyroid association et al. Update of newborn
screening and therapy for congenital
hypothyroidism.
Pediatrics
2006; 117: 2290-303.
45. Hanukoglu A, Perlman K, Shamis I
et al. Relationship of etiology to
treatment in congenital hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab
2001; 86: 186-91.
46. Porterfield SP& Hendrich CE. The

role of thyroid hormones in prenatal and neonatal neurological development. Endocr Rev 1993; 14:
94-106.
47. Bernal J. Action of thyroid hormone
in brain. J Endocrinol Invest 2002;
25: 268-288.
48. Eugster EA, LeMay D, Pescovitz
OH et al. Definitive diagnosis in
children with congenital hypothyroidism. J Pediatr 2004; 144:
643-7.
49. Moreno JC, de Vijlder JJM, Vulsma
T et al. Genetic basis of hypothyroidism: recent advances, gaps
and strategies for future research.
TEM 2003; 14: 318-26.
50. Djemli A, Van Vliet G, Delvin EE.
Congenital hypothyroidism: from
Paracelsus to molecular diagnosis.
Clin Biochem 2006; 39: 511-8.
51. Mitchell ML. Potential pitfalls in

screening programs for congenital
hypothyroidism. Neo Rev 2000;
1: 110-5.
52. Huang SA, Tu HM, Harney JW et
al. Severe hypothyroidism caused
by type 3 iodothyronine diodinase
in infantile hemangiomas. N Engl J
Med 2004; 343: 185-9.
53. Domnech Martnez E, Barroso
Guerrero F. Utilidad del programa
de cribado neonatal del hipotiroidismo congnito para la valoracin
de la deficiencia de yodo en Canarias. An Pediatr 2003; 58:
357-63.
54. McElduff A, McElduff P, Wiley V et
al. Neonatal thyrotropin as measured in congenital hypothyroidism
screening program: influence of
the mode of delivery. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 6361-3.
107
Captulo 5
Funcin tiroidea en situaciones especiales: gestacin
M. LUISA GRANADA YBERN
EMMA VENTURA ORRIOLS
Hospital Germans Trias i Pujol
Badalona
1.
Introduccin
Las alteraciones de la funcin tiroidea son mucho ms frecuentes en el sexo femenino

que en el masculino, en especial en el periodo que coincide con el de la vida frtil de
la mujer. La presencia de disfuncin tiroidea durante el embarazo puede tener graves
consecuencias sobre la madre y sobre el feto. El hipotiroidismo es la alteracin ms
frecuente, y se ha asociado con un aumento de prdidas fetales, hipertensin arterial
asociada al embarazo, partos prematuros, placenta previa y con disminucin de la
funcin intelectual en los hijos (1,2). La prevalencia de hipotiroidismo clnico (concentraciones sricas de tirotropina (TSH) aumentadas y de tiroxina libre (T4L) disminuidas)
es del 0,2 % de las embarazadas y la del hipotiroidismo subclnico (concentraciones
sricas de TSH aumentadas y de T4L dentro del rango de referencia) de un 2,3%. La
presencia durante el embarazo de hipertiroidismo clnico (TSH suprimida y concentraciones de T4L y/o triyodotironina (T3) elevadas) es mucho menos frecuente ( alrededor
de 0,5-2/1000 embarazos) (3) y se ha asociado tambin a efectos adversos en la
madre y en el feto, que incluyen aumento de abortos, disminucin del crecimiento fetal,
preeclampsia y partos pretrmino mientras que el hipertiroidismo subclnico (TSH suprimida) que se presenta en aproximadamente un 1,7% de los embarazos no se ha
asociado a efectos adversos en la madre o en el feto.
2.
Regulacin de la funcin tiroidea en el embarazo
Durante el embarazo se producen grandes cambios hormonales y en las necesidades

metablicas que se traducen en la aparicin de diferentes alteraciones en los parmetros de la funcin tiroidea (figura 1). El conocimiento de las alteraciones especficas
que se producen en las diferentes etapas de la gestacin es importante para poder
interpretar adecuadamente las pruebas de funcin tiroidea (4). Estas alteraciones son
resultado de la accin combinada de diferentes factores que incluyen:
109
Figura 1. Cambios en las concentraciones sricas de diferentes parmetros

relacionados con la funcin tiroidea y en la gonadotropina corinica (hCG) segn
la edad gestacional. El rea gris representa el rango de normalidad en mujeres no
embarazadas. Modificado de Casey BM, Leveno KJ 2006 Thyroid disease in
pregnancy. Obstet Gynecol 108:12831292
TBG: globulina transportadora de hormonas tiroideas; T4: tiroxina; TSH:
Tirotropina.
hCG
TBG
T4 total
TSH
T4 libre
110
12
18
24
30
36
Semanas de gestacin
2.1.
Aumento de las protenas transportadoras de las hormonas tiroideas
El aumento de estrgenos durante el embarazo da lugar a un aumento paralelo de

la principal protena trasportadora de hormonas tiroideas, la globulina fijadora de
tiroxina (TBG). El aumento se produce a las pocas semanas de la gestacin, llega
a una concentracin mxima a mitad del embarazo (aumento de 2,5 veces respecto a las concentraciones antes del embarazo) y se mantienen prcticamente sin
cambios hasta el momento del parto. Adems del incremento en la sntesis heptica de TBG se producen cambios en la molcula con aumento en la sialilacin de
la protena lo cual le confiere un aumento de la vida media respecto a las formas
no sialiladas. Las otras 2 protenas transportadoras de hormonas tiroideas, la albmina y la transtirretina (o prealbmina) mantienen concentraciones estables
durante el embarazo aunque pueden disminuir ligeramente al final del embarazo
por efecto de la hemodilucin. En las mujeres que se mantienen eutiroideas, las

concentraciones plasmticas de T4 y T3 totales aumentan en paralelo con las de
TBG y no se modifica la relacin molar T3/T4. El aumento de produccin de
hormonas por la glndula tiroides necesaria para adaptarse a la nueva situacin
de equilibrio se produce sin cambios apreciables en las concentraciones de TSH.
Sin embargo en mujeres con dficit de iodo o con tiroiditis autoinmune e hipotiroidismo subclnico se produce un aumento mas pronunciado de la TSH.
La mayora de estudios publicados coinciden en que las concentraciones de hormonas libres disminuyen durante el embarazo, aunque existen datos contradictorios probablemente debidos a diferencias en los ensayos utilizados para medir las
hormonas libres (5). Estudios longitudinales realizados en gran nmero de mujeres
embarazadas en reas sin dficit de yodo, confirman que las concentraciones de
hormonas libres al final del embarazo presentan una disminucin del 10-15 %
respecto a las concentraciones previas al embarazo, aunque en general se mantienen dentro del rango de referencia (6).
2.2.
Efectos de la gonadotropina corinica sobre el tiroides materno
La gonadotropina corinica tiene una ligera accin tiroestimulante, debido a que

comparte cierta homologa estructural con la TSH. As, en la gestacin normal se
produce una disminucin transitoria de las concentraciones sricas de TSH que
coincide con la mxima secrecin de hCG (6). Se ha demostrado una relacin
inversa entre las concentraciones de hCG y las de TSH y una relacin lineal directa entre las concentraciones sricas de hCG y las de T4 libre durante el primer
trimestre de embarazo. Sin embargo, en la mayora de mujeres con embarazos
normales los cambios que se producen son de poca magnitud y corta duracin
por lo que a menudo pasan inadvertidos. De hecho, el efecto tiroestimulante de la
hCG in vivo es bastante dbil y se ha estimado que por cada incremento de
10.000 UI/L de hCG circulante se produce un incremento medio de T4 libre de
0,1 ng/dL (0,6 pmol/L) y un descenso medio de 0,1 mUI/L de TSH. Sin embargo, en un porcentaje elevado de mujeres la TSH disminuye por debajo del rango
de referencia e incluso puede llegar a ser indetectable (<0,05 mUI/L). Las mujeres
con concentraciones de TSH inhibidas tienen concentraciones de hCG ms elevadas en general (>50.000 UI/L) que las que la tienen dentro del rango de referencia.
2.3.
Modificacin de las necesidades de yodo
Durante el embarazo se produce un aumento de las necesidades del yodo. Esto es

debido a dos situaciones que producen una prdida del yodo materno. Por un
lado desde las primeras semanas de gestacin y hasta el momento del parto hay
111
112
un aumento del filtrado glomerular que se traduce en un mayor aclaramiento renal

del yodo y tambin de otras molculas. La prdida renal de yodo suele asociarse
a una disminucin de las concentraciones de yoduro circulantes, lo que provoca
un aumento compensatorio del aclaramiento del yodo por el tiroides (alrededor de
>3,5 veces respecto a individuos normales) y se traduce en un aumento de las
concentraciones de yodo dentro de la glndula.
Por otro lado a partir de mitad de la gestacin se produce paso transplacentario
de yodo, para proveer al tiroides fetal que empieza a producir hormonas tiroideas
necesarias para su propio desarrollo. As pues la mujer embarazada debe tener
una ingesta de yodo mayor para cubrir las necesidades propias y las fetales. La
OMS basndose en varios documentos de consenso recomienda que el aporte de
yodo en el embarazo y la lactancia sea de al menos 200 g/da (7). En mujeres
con ingesta de yodo suficiente el aumento de los requerimientos de yodo durante
el embarazo tiene poco impacto sobre la funcin tiroidea ya que sus reservas de
yodo intratiroideas sern adecuadas en el momento de la concepcin para responder inicialmente a la prdida obligada de yodo renal y posteriormente transplacentaria. Sin embargo en regiones con disponibilidad de yodo baja o lmite, la
tiroides materna no ser capaz de adaptarse al incremento de las necesidades y
se puede producir una disminucin de la produccin de hormonas tiroideas (hipotiroxinemia con secrecin preferencial de triyodotironina y aumento de la relacin
molar T3:T4), aumento de la TSH que se asociar a un aumento del tamao del
tiroides (bocio).
2.4.
Alteraciones en la regulacin autoinmune
Durante el embarazo ocurren cambios en la funcin inmune que se caracterizan

por el paso de linfocitos CD4+ Th1 (T helper) a CD8+ (Th2) con disminucin del
cociente CD4/CD8) (8,9). Hay una disminucin de la produccin de las citocinas
tipo 1 (interfern gamma y IL2 que podran estar relacionadas con la disminucin
de clulas NK perifricas) y un aumento de las citocinas tipo 2 (IL4). Los cambios
en el sistema inmune estn destinados fundamentalmente a aumentar la tolerancia
inmunolgica de la mujer embarazada hacia el feto. En mujeres con abortos espontneos recurrentes se ha detectado un aumento de la actividad Th1 helper con
un cociente Th1/Th2 aumentado (10). En la ltima etapa del embarazo y en el
periodo posparto inmediato de produce una marcada inmunosupresin. Las pacientes con enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves-Basedow
o la tiroiditis de Hashimoto) suelen mejorar durante el embarazo, para recaer
despus del parto (11).
2.5.
Papel de la placenta en la desyodacin de las yodotironinas
El tiroides fetal adquiere la capacidad de sintetizar hormonas tiroideas alrededor

de la 10-12 semana de gestacin. Antes de que sea funcional el aporte de hormonas tiroideas depende de la transferencia a partir de la circulacin materna. El
paso de hormonas a travs de la placenta se consigue gracias a la existencia de
un elevado gradiente de concentracin de tiroxina entre madre y feto, por la presencia de una gran actividad de la desyodasa tipo 3. La desyodasa tipo 3 acta
convirtiendo la tiroxina en T3 reversa y la triyodotironina en T2 que de esta manera pasan al feto a travs del lquido amnitico. La desyodasa tipo 2 utiliza preferentemente la T4 y la T3 reversa como substratos y su actividad aumenta cuando
disminuye la disponibilidad de T4. En este sentido se ha propuesto que la desyodasa tipo 2 podra representar un mecanismo homeosttico que asegurara la
produccin de T3 en la placenta cuando las concentraciones de T4 maternas
estn disminuidas El aumento del metabolismo perifrico de hormonas tiroideas
por parte de las desyodasa explica la mayor tasa de recambio que ocurre durante
el embarazo (12)
3.
3.1.
Enfermedades tiroideas y embarazo

Dficit de yodo
El dficit de yodo sigue siendo un problema sanitario en nuestro pas, a pesar de

las campaas realizadas para promover el consumo de sal yodada en la poblacin, en especial en los grupos de alto riesgo como son las mujeres embarazadas
(13). El dficit de yodo impide que la glndula tiroidea materna responda de
manera adecuada al aumento de las necesidades metablicas que ocurren con el
embarazo y puede tener graves repercusiones en la madre y en el desarrollo fetal
en el que pueden ocasionar dficit cognitivos de distinta gravedad, desde leves
hasta casos de cretinismo (14). El primer trimestre del embarazo es crucial en la
neurognesis del embrin. En este periodo el tiroides fetal todava no es funcional
y la disponibilidad de tiroxina depende nicamente de la transferencia maternal.
El aporte de yodo insuficiente durante el embarazo produce bocio e hipotiroidismo
de distinta gravedad. Desde el punto de vista bioqumico el dficit de yodo se
evidencia por la presencia de hipotiroxinemia, aumento del cociente T3/T4 debido a secrecin preferencial de T3, aumento de las concentraciones de TSH y
aumento de las concentraciones de tiroglobulina (que se relacionan con la presencia de bocio debido a dficit de yodo). La hipotiroxinemia puede presentarse sin
alteraciones de la TSH, y es importante detectarla ya que por s sola puede ser
causa de alteraciones en el desarrollo cerebral fetal (15). Es importante disponer
113
de valores de referencia de los parmetros de funcin tiroidea durante la gestacin para poder detectar la presencia de anomalas en la funcin tiroidea (16).
3.2.
114
Hipotiroidismo
El dficit de yodo que puede causar o agravar un hipotirodismo latente. La causa

ms frecuente de hipotiroidismo es la tiroiditis crnica autoinmune (tiroiditis de
Hashimoto). Otras causas de hipotiroidismo primario son la tiroidectoma o el
tratamiento con radioyodo, en estos casos suele recogerse el antecedente en la
historia clnica. El hipotiroidismo tambin puede ser secundario (sndrome de
Sheehan, hipofisitis autoinmune) o terciario, aunque es muy poco frecuente. El
hipotiroidismo primario se diagnostica por la presencia de concentraciones elevadas de TSH, que pueden asociarse a concentraciones de T4 libre dentro del rango de referencia (hipotiroidismo subclnico) o bajas (hipotiroidismo clnico). La
presencia de anticuerpos anti-tiroperoxidasa (TPO), orienta hacia tiroiditis autoinmune. La presencia de anticuerpos antitiroideos (anti TPO y/o anti Tg) al principio
del embarazo indica un riesgo elevado de desarrollar hipotiroidismo a pesar de
que el resto de la funcin tiroidea est dentro de la normalidad, y para algunos
autores estara indicado realizar esta determinacin en todas las embarazadas
(17). La presencia de autoinmunidad tiroidea en muchos casos alerta de la incapacidad de estos individuos de realizar los cambios en la funcin tiroidea demandados por el embarazo.
Desde hace aos se conocen los efectos adversos que el hipotiroidismo clnico o
subclnico durante el embarazo puede tener sobre el desarrollo neuropsicolgico
fetal. La funcin tiroidea materna es especialmente importante durante las primeras
semanas de gestacin ya que el tiroides fetal no tiene capacidad de producir sus
propias hormonas hasta la semana 12 a 14. Adems estudios publicados en los
ltimos aos han demostrado que las alteraciones en el desarrollo pueden no resultar
evidentes hasta al cabo de varios aos. As en el estudio de Haddow et al (1) analizaron las concentraciones de TSH en sueros procedentes de 25.216 embarazadas,
hallando concentraciones superiores al percentil 98 en 62 de ellas (48 no recibieron
tratamiento con levotiroxina). Estudiaron la capacidad intelectual en los hijos de
mujeres con TSH elevada (edades entre 7-9 aos) y seleccionaron un grupo control
entre los hijos de las mujeres con TSH normal de similares caractersticas. La capacidad intelectual fue significativamente menor en los hijos de madres con TSH elevada. En un 19% de los hijo de madre con TSH elevada la puntuacin de las pruebas
fue baja (<85%) frente a un 5% de los hijos de madre con TSH normal. Sin embargo, los hijos de madre con TSH elevada que haban recibido tratamiento con LT4 no
mostraron diferencias significativas respecto al grupo control.
Ms recientemente Pop et al (2) estudiaron el desarrollo psicomotor en 220 nios
de 10 meses de edad nacidos de madres sanas con embarazos y partos no com-
plicados. Observaron que los hijos de madres con concentraciones de T4L <
percentil 10 a las 12 semanas de gestacin mostraban alteraciones del desarrollo
psicomotor y que la puntuacin obtenida en las pruebas se relacionaba significativamente con las concentraciones de T4L.
Las pacientes hipotiroideas que quedan embarazadas deben ser controladas de
manera ms estrecha. Las necesidades de levotiroxina suelen aumentar durante el
embarazo y es por tanto necesario realizar controles peridicos (cada 6-8 semanas) y modificar la dosis segn necesidades. Aunque el cambio en las necesidades individuales de tratamiento sustitutivo es muy variable, en general hay un incremento medio de un 40-50% respecto a periodos previos al embarazo.
3.3.
Hipertiroidismo
El hipertiroidismo es mucho menos frecuente durante el embarazo, con una prevalencia entre 0,5-2/1000 embarazadas. La causa ms frecuente de hipertiroidismo en mujeres de edad frtil es la enfermedad de Graves Basedow que es
debida a la presencia de anticuerpos anti-receptor de TSH (Ac-TSHr). En general
la enfermedad ha sido diagnosticada previamente al embarazo y la mujer puede requerir tratamiento o no. Sin embargo, es importante recordar que el feto
puede presentar hipotiroidismo o hipertiroidismo debido al paso trasplacentario
de frmacos antitiroideos o de ac-TSHr, respectivamente. Las mujeres con enfermedad de Graves activa suelen presentar una mejora clnica del hipertiroidismo
fundamentalmente debido a la inmunosupresin asociada al embarazo que
produce una disminucin progresiva de los ttulos de Ac-TSHr. Sin embargo, en
algunos casos se observa una exacerbacin de la enfermedad al final del primer
trimestre, coincidiendo con el pico hCG. Es importante realizar un tratamiento
adecuado ya que el hipertiroidismo clnico se asocia a mayor frecuencia de
efectos adversos en la madre y en el feto. As mismo en algunos casos deben
realizarse determinaciones de los ttulos de Ac-TSHr al principio y/o en el ltimo
trimestre del embarazo ya que la presencia de ttulos elevados son buenos predictores de riesgo de hipertiroidismo neonatal y de recurrencia de la tirotoxicosis
en el postparto. La European Thyroid Association recomienda (18) determinar AcTSHr en los siguientes casos:
Mujeres con enfermedad de Graves que han sido tratadas con radioyodo o
con ciruga (estn recibiendo tratamiento sustitutivo con hormonas tiroideas o
no): realizar una determinacin al principio del embarazo; si son negativos no
es necesario realizar mas determinaciones. En caso de presentar ttulos elevados valorar la presencia de signos de hipertiroidismo en el feto (frecuencia
cardiaca aumentada, retraso de crecimiento, bocio), y reevaluar la presencia
de Ac-TSHr al final del embarazo para valorar el riesgo de hipertiroidismo
neonatal.
115
116
Mujeres que estn recibiendo tratamiento con frmacos antitiroideos para

controlar su funcin tiroidea (independientemente de que el tratamiento se haya iniciado antes o durante el embarazo): Conviene realizar la determinacin
de Ac-TSHr al final del embarazo y en caso de ser positivos a ttulos elevados
descartar la presencia de hipertiroidismo en recin nacido (determinacin de
hormonas tiroideas en sangre de cordn y a los 4-7 das para detectar precozmente la presencia de hipertiroidismo tardo)
No es necesario determinar Ac-TSHr en mujeres que haban sido diagnosticadas de enfermedad de Graves y tratadas con antitiroideos, que en el momento
del embarazo de encuentran eutiroideas y no requieren tratamiento.
La presencia de hipertiroidismo en una mujer embarazada que no haba sido diagnosticada previamente puede ser debido a hipertiroidismo gestacional no autoinmune. La aparicin de hipertiroidismo esta relacionada con el aumento de las concentraciones de hCG, en especial cuando se mantienen elevadas durante periodos de
tiempo prolongados. Presentan TSH inhibida, aumento de las concentraciones de
hormonas tiroideas y Ac-TSHr negativos. Hay una condicin clnica, la hipermesis
gravdica, que ocurre en 1,5 % de los embarazos que est relacionada con el aumento de hCG en el primer trimestre. Se caracteriza por la presencia de nuseas y
vmitos muy importantes que ocasionan prdida de peso, deshidratacin y cetosis y
suele requerir ingreso hospitalario. Su etiologa no es clara pero parece ser que las
elevadas concentraciones de hCG tienen un papel causal en el hipertiroidismo de
los pacientes con hipermesis y que la gravedad de los vmitos se correlaciona de
forma directa con las concentraciones de hCG y el grado de estimulacin tiroidea.
En la hipermesis gravdica se ha demostrado una asociacin entre el aumento de
las concentraciones de hormonas tiroideas libres y los aumentos de hCG (19). En
general este trastorno se autolimita en el plazo de 1 a 11 semanas.
3.4.
Tiroiditis postparto
La tiroiditis post-parto (TPP) es un sndrome de disfuncin tiroidea que aparece

durante el primer ao despus del parto, que puede ser transitorio o permanente y
que es debido a una inflamacin autoinmune de la glndula tiroides. La TPP es la
enfermedad endocrina ms frecuente en mujeres adultas. Su prevalencia vara en
las diferentes series publicadas entre 1,1 y 16,7 %, y esta amplia variacin se
debe sobre todo a diferencias en la metodologa aplicada en los distintos estudios. En nuestra poblacin mediterrnea se ha reportado una prevalencia del
7,5% (20).
La TPP es una enfermedad autoimmune y se define como la presentacin durante el
periodo postparto de un periodo transitorio de hipertiroidismo, seguido de un
periodo transitorio de hipotiroidismo, y el restablecimiento del estado eutiroideo en
la mayora de mujeres afectadas al cabo de un ao. Sin embargo esta presentacin clsica slo ocurre en el 25% de los casos. El 75% de las mujeres con TPP
presentan un episodio de hipotiroidismo, que puede aparecer entre 3 a 12 meses
postparto y que en el 43% de los casos aparece de forma aislada. La fase hipertiroidea siempre que aparece precede al periodo hipotiroideo y tiene lugar de 2 a
6 meses despus del parto, aunque en un 40% de los casos no se presenta. Todas
las pacientes debern ser controladas pues las mujeres con antecedentes de TPP
presentan un mayor riesgo de desarrollar hipotiroidismo permanente durante los
siguientes 5 o 10 aos despus del embarazo (21). El hipotiroidismo no controlado se ha asociado a una mayor frecuencia de abortos espontneos y se sabe que
produce afectacin neuropsicolgica y psicomotora en recin nacidos (22). Adems, la tasa de recurrencia de la enfermedad es muy elevada, ya que el 70% de
las mujeres que han presentado TPP recidivaran en un embarazo posterior.
Esta enfermedad es ms prevalerte en mujeres afectadas por otras enfermedades
autoimmunes, como es el caso de pacientes con diabetes tipo I, el 25 % de ellas
presentaran TPP despus del primer embarazo.
La aparicin de la enfermedad se ha asociado con la presencia de anticuerpos
anti-tiroideos ( anti-peroxidasas TPO ). Las mujeres que presentan anticuerpos TPO
o concentraciones elevadas de tiroglobulina durante el primer trimestre del embarazo poseen un 50% de posibilidades de desarrollar TPP. As mismo, cuanto mayor es el ttulo de anticuerpos anti-tiroideos mayor es la probabilidad de desarrollar
esta patologa. Adems se ha demostrado un riesgo aumentado de TPP en mujeres
que presentan haplotipos HLA DR-3,4 y 5 lo que apoya la etiologa autoinmune
de esta enfermedad HLA DR-3,4 y 5.
A nivel bioqumico el diagnstico en la fase hipertiroidea se basa en la presencia
de concentraciones elevadas T4 libre y/o T3 junto con una TSH suprimida y la
presencia de anticuerpos anti-tiroideos. Esto sucede durante un breve periodo de
tiempo. Luego se evoluciona a una fase de hipotiroidismo donde las concentraciones de TSH son elevadas, las de T4 libre pueden estar dentro de la normalidad o
estar disminuidas pero donde si es destacable la presencia de anticuerpos antitiroideos positivos (21,22). A nivel histolgico los anlisis efectuados en biopsias
de tiroides de mujeres con TPP demuestran la presencia de infiltracin linfocitaria,
focal o difusa, con predominio de linfocitos T helper
Los sntomas clnicos son inespecficos y dependen de la gravedad de la enfermedad En el estadio hipertiroideo puede aparecer fatiga, palpitaciones, irritabilidad,
insuficiencia al calor, y en el estadio hipotiroideo falta de concentracin, falta de
energa, prdidas de memoria, piel seca, etc (23).
Se han hecho estudios para relacionar la TPP con la depresin post-parto sin llegar
a ninguna conclusin importante.
En general, la mayora de mujeres con TPP vuelven a su estado eutiroideo al final
del primer ao post-parto, pero un 30% evolucionan a un hipotiroidismo permanen-
117
118
te, y el porcentaje llega hasta el 56% si se consideran las pacientes con TPP que
presentaron episodio de hipotiroidismo (24). El hipotiroidismo, en el caso de producirse nuevos embarazos, si no se diagnostica y trata adecuadamente puede
afectar gravemente a las capacidades neuropsicolgicas y psicomotoras del beb. Actualmente se sabe que estas repercusiones no se detectan a veces hasta al
cabo de aos pero que son comunes en nios nacidos de madres en estados
hipotiroideos no diagnosticados (2).
Por todo ello, se debe saber que la aparicin de TPP en un primer embarazo
puede evolucionar a un hipotiroidismo permanente y se debe prever la posibilidad
en un segundo embarazo.
Para evitar problemas en el desarrollo del feto algunos autores recomiendan la
administracin de levotiroxina en los siguientes casos (25):
TSH 4-10 mUI/L con sintomatologa y anticuerpos anti-tiroideos positivos.
TSH > 10 mUI/L
El tratamiento debera realizarse hasta 1 ao despus de completar definitivamente la familia. La levotiroxina no previene la TPP pero si disminuye los sntomas del
estadio hipotiroideo y evita as posibles complicaciones en siguientes embarazos..
An siendo tan evidente la relacin del estadio hipotiroideo con mayores nmero
de abortos espontneos y complicaciones graves en recin nacidos no existe
todava un consenso para establecer un despistaje a nivel poblacional.
Algunos autores proponen realizar el despistaje mediante la determinacin de las
concentraciones de TSH y de anticuerpos anti-tiroideos a los 3 meses post-parto. Si
la TSH presenta valores normales y los anticuerpos son negativos no hara falta
ninguna prueba ms. En aquellas mujeres eutiroideas con anticuerpos positivos, se
debera repetir la determinacin de TSH a los 6 y 9 meses post-parto. Finalmente
en las mujeres que presentaran un episodio depresivo mayor en el postparto sera
conveniente realizar tambin estas determinaciones.
3.5.
Es necesario el screening (despistaje) de disfuncin tiroidea

durante el embarazo?
A pesar de los posibles efectos adversos asociados a la presencia de disfuncin

tiroidea durante el embarazo, no existe acuerdo respecto a la necesidad de realizar despistaje universal en todas las embarazadas (26). Para algunas asociaciones no existira suficiente evidencia cientfica para obligar a realizar despistaje
universal (3,27,28), sino que bastara realizar una bsqueda selectiva de disfuncin tiroidea (case finding) en las mujeres embarazadas o que desean quedar
embarazadas que presentan un riesgo aumentado como por ejemplo: antecedentes familiares o personales de disfuncin tiroidea, que presentan bocio y/o clnica
sugestiva de disfuncin tiroidea, diabetes mellitus o antecedentes personales o
familiares de trastornos autoinmunes.
Otras sociedades, como la Association of Clinical Endocrinologists, la American

Thyroid Association, y la Endocrine Society estn en contra de limitar la exploracin
de disfuncin tiroidea a las mujeres de alto riesgo y abogan por el despistaje universal (29) basndose en la alta prevalencia de hipotiroidismo subclnico y en las graves consecuencias que tiene sobre la madre y el feto. En un estudio prospectivo que
ha sido recientemente publicado se evala la funcin tiroidea en 1560 embarazadas atendidas de manera consecutiva (30). Encuentran que un 2,6 % presentaban
concentracin de TSH aumentadas y que un 7,8 % de las mujeres con concentraciones de TSH dentro del rango normal tenan hipotiroxinemia. Adems un 30 % de
las mujeres con alteraciones de la funcin tiroidea pertenecan al grupo de bajo
riesgo (sin antecedentes familiares o personales de disfuncin tiroidea ni enfermedad
autoinmune y sin bocio y/o clnica sugestiva de disfuncin tiroidea) y por tanto slo
podrn ser detectadas si se realiza un despistaje universal.
Otros autores recomiendan realizar determinacin de TSH en todas las embarazadas a partir del 2. trimestre ya que en el 2,2 % de las mujeres, la TSH fue > 6
mUI/L y presentaron un riesgo aumentado (Odds ratio 4,4) de muerte fetal y aumento de efectos adversos obsttricos (31).
En nuestro pas Morreale de Escobar et al. (15) aconsejan adems, realizar la
determinacin de tiroxina libre lo antes posible durante el primer trimestre del embarazo ya que la hipotiroxinemia es mucho ms frecuente en el embarazo que el
hipotiroidismo clnico, subclnico y que la enfermedad tiroidea autoinmune, y puede ir asociada o no con aumento de TSH (32).
Bibliografa
1.
2.
Haddow JE, Palomaki GE, Allan

WC, Williams JR, Knight GJ,
Gagnon J, et al. Maternal thyroid
deficiency during pregnancy and
subsequent
neuropsychological
development of the child. N Engl J
Med 1999; 341: 54955.
Pop VJ, Kuijpens JL, van Baar AL,
Verkerk G, van Son MM, de Vijlder JJ, et al. Low maternal free
thyroxine concentrations during
early pregnancy are associated
with impaired psychomotor development in infancy. Clin Endocrinol
(Oxf) 1999; 50: 14955.
3.
4.
5.
Casey BM, Leveno KJ. Thyroid

disease in pregnancy. Obstet Gynecol 2006; 108: 128392.
Glinoer D. The regulation of thyroid function in pregnancy: pathways of endocrine adaptation from
physiology to pathology. Endocr
Rev 1997; 18: 40433.
Roti E, Gardini E, Minelli R, Bianconi
L, Flisi M. Thyroid function evaluation
by different commercially available
free thyroid hormone measurement
kits in term pregnant women and
their newborns. J Endocrinol Invest.
1991;141-9.
119
6.
120
Glinoer D, de Nayer P, Bourdoux

P, Lemone M, Robyn C, van
Steirteghem A,et al. Regulation of
maternal thyroid during pregnancy.
71: 276-87.
7. World Health Organization, United
Nations Children's Fund, International Council for Control of Iodine
Deficiency Disorders. Assessment of
the iodine deficiency disorders and
monitoring their elimination. Geneva: World Health Organization;
2001.
WHO
document
WHO/NHD/01.1
8. Watanabe M, Iwatani Y, Hidaka
Y, Mitsuda N, Amino N Changes
in soluble CD4 CD8 proteins in
healthy pregnant and postpartum
women. Am J Reprod Immunol
1996; 36: 2207.
9. Kokandi AA, Parkes AB, Premawardhana LD, John R, Lazarus
JH. Association of postpartum thyroid dysfunction with antepartum
hormonal
and
immunological
changes. J Clin Endocrinol Metab.
2003; 88: 1126-32.
10. Reinhard G, Noll A, Schlebusch
H, Mallmann P, Ruecker AV. Shifts
in the TH1/TH2 balance during
human pregnancy correlate with
apoptotic changes. Biochem Biophys Res Commun 1998; 245:
933-8.
11. Benhaim Rochester D, Davies TF.
Increased risk of Gravesdisease
after pregnancy. Thyroid 2005;
15: 1287-90.
12. Burrow GN, Fisher DA, Larsen PR.
Mechanisms of disease: maternal
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
and fetal thyroid function. N Engl J

Med 1994; 331: 10728.
Daz Cadorniga FJ, Delgado Alvarez E. Dficit de yodo en Espaa:
situacin actual. Endocrinol Nutr
2004; 51: 2-13.
Glinoer D. Feto-maternal repercussions of iodine deficiency during
pregnancy. An update. Ann Endocrinol (Paris) 2003; 64: 37-44.
Morreale de Escobar G, Obregn
MJ, Escobar del Rey F.Is n neuropsychological development related
to maternal hypothyroidism or to
maternal hypothyroxinemia? J Clin
Endocrinol Metab. 2000; 85:
3975-87.
Dashe JS, Casey BM, Wells CE,
McIntire DD, Byrd EW, Leveno KJ.
Thyroid-stimulating hormone in singleton and twin pregnancy: importance of gestational age-specific
reference ranges. Obstet Gynecol
2005; 106: 753-7.
Glinoer D, Riahi M, Grun JP, Kinthaert J.Risk of subclinical hypothyroidism in pregnant women with
asymptomatic autoimmune thyroid
disorders. J Clin Endocrinol Metab.
1994; 79: 197-204.
Laurberg P, Nygaard B, Glinoer
D, Grussendorf M, Orgiazzi J
Guidelines for TSH-receptors antibody measurements in pregnancy:
results of an evidence based
symposium organized by the European Thyroid Association. Eur J
Endocrinol 1998; 139: 5846.
Rodien P, Bremont C, Sanson LR,
Parma J, Van Sande J, Costagliola
S. et al Familial gestational hyper-
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
thyroidism caused by a mutant thyrotropin receptor hypersensitive to

human chorionic gonadotropin. N
Engl J Med 1998; 339: 182326.
Lucas A, Pizarro E, Granada ML,
Salinas I, Foz M, Sanmarti A.
Postpartum thyroiditis: epidemiology and clinical evolution in a
nonselected population. Thyroid.
2000; 10: 71-7.
Stagnaro-Green. Postpartum thyroiditis. Best practice Research.
18: 303-16.
Morreale de Escobar G, Obregn
MJ, Escobar del Rey F. Is Neuropsychological development related
to maternal hypothyroidism or to
maternal hypothyroxinemia? J Clin
3975-87.
Muller AF, Drexhage HA, Berghout
A. Postpartum thyroiditis and autoimmune thyroiditis in women of
childbearing age:recent insights
and consequences for antenatal
and postnatal care. Endocr Rev
2001; 22: 605-30.
Lucas A, Pizarro E, Granada ML,
Salinas I, Roca J, Sanmarti A. Postpartum thyroiditis: long-term followup. Thyroid 2005; 15: 1177-81.
Stagnaro-Green. Postpartum thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab
2002; 87: 4042-7
Brent GA. Diagnosing Thyroid
Dysfunction in Pregnant Women: Is
Case Finding Enough? J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 3941.
27. American College of Obstetricians

and Gynecologists 2002 ACOG
Practice Bulletin. Clinical management guidelines for obstetriciangynecologists. Number 37, August
2002 (Replaces Practice Bulletin
Number 32, November 2001).
Thyroid disease in pregnancy.
Obstet Gynecol 2002; 100:
38796.
28. Surks MI, Ortiz E, Daniels GH,
Sawin CT, Col NF, Colin RH,et al.
Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management. JAMA
2004; 291: 22838.
29. Gharib H, Tuttle RM, Baskin J, Fish
LH, Singer PA, McDermott MT.
Subclinical thyroid dysfunction: a
joint statement on management
from the American Association of
Clinical
Endocrinologists,
the
American Thyroid Association, and
The Endocrine Society. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 5815.
30. Vaidya B, Anthony S, Bilous M,
Shields B, Drury J, Hutchison S,
Bilous R. Detection of thyroid
dysfunction in early pregnancy:
Universal screening or targeted
high-risk case finding? J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92:2037.
31. Allan WC, Haddow JE, Palomaki
GE, Williams JR, Mitchell ML,
Hermos RJ, et al. Maternal thyroid
deficiency and pregnancy complications: implications for population
screening. J Med Screen 2000; 7:
12730.
121
32. Vermiglio F, Lo Presti VP, Scaffidi

Argentina G, Finocchiaro MD,
Gullo D, et al. Maternal hypothyroxinaemia during the first half of
122
gestation in an iodine deficient

area with endemic cretinism and
related disorders. Clin Endocrinol
(Oxf). 1995; 42: 409-15.
Captulo 6
Relacin entre las concentraciones de TSH y de
hormonas tiroideas: del eutiroidismo a la disfuncin
tiroidea (patrones hormonales)
MONTSERRAT MAURI DOT
ROCO ALFAYATE GUERRA
Seccin de Hormonas. Servicio de Anlisis Clnicos
Hospital General Universitario de Alicante
1.
Relacin entre las concentraciones de TSH y de hormonas tiroideas

en condiciones fisiolgicas normales
La comprensin de la interrelacin FT4/TSH es esencial para la correcta interpretacin de las pruebas de funcin tiroidea. Cuando la funcin hipotlamohipofisaria es normal, es decir que la integridad del eje est conservada, existe
una relacin log/lineal inversa entre las concentraciones de TSH y de FT4 como
resultado de la inhibicin de la secrecin de TSH hipofisaria por parte de las
hormonas tiroideas, a travs de un mecanismo de feedback negativo. Pequeos
cambios en las concentraciones de T4 y de T3, an dentro del intervalo de referencia, alteran en mayor medida la de TSH (figura 1).
Existe, por otra parte, una variacin individual significativa, independiente de la
edad y el sexo, en la situacin de equilibrio del eje hipfisis-tiroideo, sugiriendo
que el umbral de TSH, para una concentracin determinada de FT4 o de FT3,
puede ser una caracterstica individual determinada genticamente.
La vida media de la TSH circulante (aproximadamente una hora) y de la T4 (aproximadamente una semana) difiere tanto que una estimulacin o inhibicin agudas
del eje hipfiso-tiroideo tiene como consecuencia, a menudo, alteraciones transitorias del estado estacionario. La TSH, debido a su vida media ms corta, es la que
se desva antes del estado estacionario. Otras desviaciones estn relacionadas
con la secrecin pulstil, variacin diurna, respuesta al tratamiento o evolucin
espontnea de la enfermedad como ocurre en la tiroiditis subaguda o en la tiroiditis postparto.
Cualquier aumento o disminucin mnimos en la concentracin de FT4, actuarn
sobre la hipfisis y, de acuerdo con el umbral individual, causarn una respuesta
amplificada en TSH. Como consecuencia, en las etapas iniciales del desarrollo de
una disfuncin tiroidea la concentracin de TSH se altera antes que la de FT4,
123
debido a la respuesta exponencial de TSH a cambios sutiles en FT4 (figura 2). En

estadios tempranos, la concentracin de TSH se encuentra alterada permaneciendo la de FT4 dentro del intervalo de referencia. Esto es debido a la amplitud de
los intervalos de referencia de FT4, establecidos en una cohorte de individuos con
diferentes umbrales.
Figura 1. Interrelacin entre las concentraciones de TSH y de FT4 en individuos
eutiroideos y funcin hipotlamo-hipofisaria normal (2)
124
2.
2.1.
Hipotiroidismo
Patrn bioqumico en el diagnstico
El hipotiroidismo es un fenmeno gradual que evoluciona desde formas moderadas,

en que ya estn presentes alteraciones bioqumicas pero el individuo manifiesta
escasos sntomas, a formas severas que pueden llegar al coma mixedematoso.
El diagnstico inicial de hipotiroidismo se basa en un aumento de la concentracin
de TSH, acompaado de una disminucin en la de FT4. La estrategia a seguir en
pacientes ambulatorios con sospecha de hipotiroidismo, ser la determinacin de
TSH como prueba inicial y la FT4 cuando aquella est elevada. El hipotiroidismo
subclnico se caracteriza por una elevacin mantenida de TSH con FT4 normal (figura 2).
Figura 2.
Interrelacin TSH/FT4 en distintas situaciones clnicas (2)
125
La concentracin de FT3 se mantiene normal hasta fases muy avanzadas. Mientras

queda tejido tiroideo funcionante existe una sntesis preferencial de T3, como
mecanismo compensatorio. Esto explica que algunas veces, en estadios tempranos
de la enfermedad, se observan concentraciones ligeramente elevadas de FT3. El
tejido perifrico desarrolla as mismo un mecanismo de defensa aumentando la
conversin de la T4 residual a T3. Por tanto, la medida de la FT3 es de muy poca
utilidad en el diagnstico de hipotiroidismo.
El diagnstico diferencial entre hipotiroidismo primario y secundario se basa en la
concentracin de TSH. Una concentracin de FT4 disminuida, en ausencia de
elevacin de TSH, sugiere disfuncin hipotlamo-hipofisaria, aunque no hay que
olvidar que tambin se puede presentar en la enfermedad no tiroidea severa y en
otras situaciones. Cabe sealar que la concentracin de TSH inmunorreactiva, es
a menudo detectable en hipotiroidismo secundario o central, incluso puede estar
ligeramente elevada, debido, parece ser, a una disociacin entre la actividad
biolgica e inmunolgica de TSH en estas situaciones.
La falta de sensibilidad en detectar el hipotiroidismo secundario es la principal
limitacin en el uso de la TSH como prueba de primera lnea en el escrutinio de la
disfuncin tiroidea. Sin embargo, no hay que olvidar que la prevalencia del hipotiroidismo primario es muy superior a la del secundario y que ste suele ser consecuencia de un adenoma hipofisario, despus de ciruga o irradiacin, y suele ir
acompaado de otros dficits hormonales. El dficit aislado de TSH es extremadamente raro.
La medida de las concentraciones de anticuerpos anti-peroxidasa tiroidea, orientar sobre el origen autoinmune de la enfermedad o una posible tiroiditis. La utilidad
de esta determinacin viene resumida en la tabla 1.
Tabla 1.
(TPOAb)
126
2.2.
Utilidad de la determinacin de anticuerpos anti-peroxidasa tiroidea
Diagnstico de enfermedad tiroidea autoinmune

Factor de riesgo de enfermedad tiroidea autoinmune
Factor de riesgo de hipotiroidismo durante la terapia con interfern-alfa, interleuquina-2 o litio
Factor de riesgo de disfuncin tiroidea durante el tratamiento con amiodarona
Factor de riesgo de disfuncin tiroidea durante el embarazo y de tiroiditis
postparto
Factor de riesgo de aborto y de fracaso en la fertilizacin in-vitro
Factor de riesgo de hipotiroidismo neonatal
Monitorizacin de la terapia sustitutiva con L-T4
Tiene como objetivo conseguir una situacin de eutiroidismo y, por otra parte,
evitar la sobredosificacin que estara asociada a efectos adversos en el sistema
cardiovascular y seo.
No se debe hacer la primera evaluacin hasta transcurridas 4-6 semanas de
iniciado el tratamiento. Como se muestra en la figura 3, la TSH se adapta muy
lentamente a las nuevas concentraciones de T4. Una concentracin de TSH
entre 0,5 y 1,5 mU/L, prxima a la media geomtrica del intervalo de referencia, es probablemente el mejor indicador de una dosificacin correcta.
Numerosos estudios demuestran que pacientes que reciben L-T4 exgena presentan concentraciones de FT4 superiores, para una concentracin equivalente
de TSH y de FT3, comparados con sujetos eutiroideos. La falta de secrecin
directa de T3 por parte del tiroides, sera una posible explicacin. No hay que
olvidar que en algunas situaciones, como en pacientes con enfermedad cardiaca isqumica e hipotiroidismo, o pacientes de edad avanzada, la dosificacin apropiada debe basarse en los hallazgos clnicos y no slo en los datos
bioqumicos.
Figura 3. Evolucin de las concentraciones de TSH en el diagnstico y durante

el tratamiento de la disfuncin tiroidea.
Una vez conseguido el estado estacionario, existe acuerdo en que una evaluacin
anual es suficiente. Sin embargo, existen ciertas situaciones en que se requiere un
ajuste de dosis:
Disminucin de la absorcin intestinal: enfermedad celaca, sndrome de

intestino corto, suplementos dietticos de fibra, frmacos.
Aumento de las necesidades de L-T4: embarazo, ganancia de peso.
Aumento del aclaramiento de L-T4: tratamiento con anticonvulsivantes
Otros frmacos: amiodarona, etc.
Disminucin de las necesidades de L-T4: prdida de peso, andrgenos, edad

avanzada.
La absorcin de la L-T4 tiene lugar en el intestino en un 80%. Existe un pico a las 2-4
horas, permaneciendo elevada cerca de 6 horas. La conversin gradual de T4 a T3 en
distintos tejidos, aumenta la concentracin srica de T3 muy lentamente. La vida media
de la tiroxina es de cerca de 7 das, lo que permite el uso de un comprimido diario.
Estudios recientes sugieren que si la toma de L-T4 se realiza por la noche, en lugar
de primera hora de la maana como se ha venido recomendando, mejora ostensiblemente el perfil hormonal y la biodisponibilidad de T4, mantenindose el ritmo
circadiano de TSH.
La monitorizacin de la terapia en el hipotiroidismo secundario es motivo de controversia. En general, se acepta que es necesaria la medida de FT4 y de FT3. La
127
concentracin de FT4 debe situarse en la mitad superior del intervalo de referencia. La dosis sustitutiva requerida habitualmente suprime la TSH por debajo de 0,1
mU/L.
2.3.
Terapia supresora con L-T4
Durante la terapia supresora con L-T4 en el seguimiento del cncer diferenciado de

tiroides, el objetivo es mantener la TSH entre 0,05-0,2 mU/L, es decir, por debajo
de los mrgenes recomendados durante la terapia sustitutiva estndar. En esta
situacin se requiere la determinacin de ambas, TSH y FT4. Cuando el objetivo
de la terapia supresora es la regresin de la enfermedad benigna, como el bocio,
puede ser adecuado administrar suficiente L-T4 para mantener la TSH entre 0,1 y
0,5 mU/L.
2.4.
128
Tratamiento con T3
Cuando se utiliza T3 para el tratamiento sustitutivo, medir la concentracin de la

misma no es de utilidad. Debido a la corta vida media en plasma, la concentracin es altamente dependiente del intervalo entre la hora de la administracin y la
de la extraccin de sangre. Tampoco est clara la utilidad de la TSH para valorar
la funcin tiroidea durante la terapia prolongada con T3. La dificultad para monitorizar la terapia sustitutiva con T3 es uno de los argumentos que impiden su uso
rutinario.
3.
3.1.
Hipertiroidismo
Patrn bioqumico en el diagnstico
El patrn bioqumico del hipertiroidismo franco se caracteriza por concentraciones

elevadas de FT4 y/o de FT3, acompaadas de TSH suprimida. Por tanto, la estrategia a seguir en pacientes ambulatorios ser:
TSH como prueba inicial
FT4 en segundo lugar, cuando la concentracin de TSH est disminuida
FT3 en tercer lugar, cuando la concentracin de FT4 es normal

El hipertiroidismo TSH dependiente es muy raro. Puede ser debido a un adenoma
hipofisario productor de TSH o a una resistencia parcial al efecto feedback de T4
y de T3 sobre TSH, debido a defectos en el receptor nuclear de T3. Se ver ms
adelante.
En algunos pacientes nicamente se encuentran elevadas la FT3 o la FT4:
3.1.1. Tirotoxicosis T3
Los pacientes con T3 tirotoxicosis, por definicin, presentan signos y sntomas de
hipertiroidismo pero nicamente concentraciones de FT3 elevadas y TSH disminuida, con FT4 normal. La mayora de pacientes con enfermedad de Graves o bocio
nodular presentan mayor elevacin de FT3 que de FT4, debido a un aumento
desproporcionado en la secrecin de T3 y a un aumento de la conversin perifrica de T4 a T3. Este patrn suele ocurrir en fases tempranas de la enfermedad,
cuando los pacientes presentan todava escasos sntomas.
3.1.2. Tirotoxicosis T4
El patrn con concentraciones elevadas de FT4 y normales o incluso disminuidas
de FT3, con TSH suprimida, se encuentra en pacientes con hipertiroidismo y enfermedad no tiroidea severa, que disminuye la conversin perifrica de T4 a T3.
Durante la recuperacin de la enfermedad no tiroidea, las concentraciones de FT3
aumentan, a menos que el hipertiroidismo sea reconocido y tratado.
La amiodarona inhibe la conversin perifrica de T4 a T3 en todos los pacientes.
As, los pacientes con hipertiroidismo inducido por amiodarona pueden presentar
tirotoxicosis-T4, o al menos sus concentraciones de FT3 no estn tan elevadas
como en la enfermedad de Graves. Esto se explica porque el hipertiroidismo es
consecuencia de la tiroiditis inducida por el frmaco.
Los pacientes que reciben T4 exgena pueden presentar concentraciones de FT4 y
de FT3 elevadas pero la razn T4/T3 es mayor que en los pacientes con hipertiroidismo espontneo.
3.2.
Utilidad de la determinacin de anticuerpos
3.2.1. Anticuerpos anti-tiroideos

La presencia de anticuerpos (Ac) confirma la enfermedad de Graves. El 95% de
los pacientes presentan Ac anti TPO positivos y alrededor del 50% Ac anti-Tg. En
la tiroiditis la prevalencia de Ac anti Tg es mayor. La presencia de anticuerpos
demuestra que se trata de un proceso autoinmune, pero no confirma la tirotoxicosis. No obstante, pacientes con hipertiroidismo debido a otras causas suelen tenerlos negativos. Durante el tratamiento las concentraciones de anticuerpos suelen
disminuir. Estos cambios persisten durante la remisin.
3.2.2. Anticuerpos anti receptor de TSH
Su positividad apoya el diagnstico
Establece la causa del exoftalmos, en ausencia de tirotoxicosis
Concentraciones elevadas predicen la tirotoxicosis neonatal
129
Aunque su utilidad es cuestionable, las determinaciones seriadas durante el tratamiento con frmacos anti-tiroideos, con resultados disminuidos, predicen la remisin.
3.3.
Monitorizacin de la terapia del hipertiroidismo
En las fases iniciales, las medidas de las concentraciones de FT3 y de FT4 son
necesarias para el ajuste de dosis en pacientes en tratamiento con frmacos antitiroideos, en aquellos sometidos a ciruga o a yodo radioactivo.
La TSH puede permanecer suprimida durante varias semanas, pero una vez alcanzado el estado estacionario su medida proporciona el mejor ndice de la efectividad de la terapia.
3.4.
Otras causas de hipertiroidismo
Existen otras causas de hipertiroidismo poco frecuentes, entre las cuales cabe
sealar:
130
3.4.1. Mola hidatiforme o coriocarcinoma

Debido a la actividad TSH-like de la hCG puede aparecer una tirotoxicosis
inducida por la misma en el curso de un embarazo molar, o asociada a tumores
trofoblsticos en mujeres y en varones.
3.4.2. Hiperemesis gravdica
En la hiperemesis gravdica se ha demostrado un aumento de hCG con menor
contenido de cido silico y por tanto con mayor actividad tiroideo-estimulante. La
TSH est disminuida respecto a una gestacin normal y la FT4 puede estar aumentada. El hipertiroidismo de estas pacientes no requiere tratamiento pues revierte
cuando la hCG disminuye.
3.4.3. Estroma ovrico
Es un tumor muy poco frecuente, secretor de distintas hormonas peptdicas, que
puede cursar con hipertiroidismo.
3.4.4. Tirotoxicosis facticia
Se da en pacientes que, intencionadamente, toman altas dosis de hormonas tiroideas o ciertas pldoras adelgazantes que contienen extractos tiroideos.
Se ha descrito casos de tirotoxicosis transitoria debida a la ingesta de hamburguesas con alto contenido de tejido tiroideo bovino.
Para diferenciar el hipertiroidismo endgeno del exgeno es til la determinacin
de tiroglobulina, que en el primer caso estar elevada y en el segundo disminuida.
3.4.5. Amiodarona
Muy utilizada como antiarrtmico, tiene efectos complejos sobre la funcin tiroidea,
debido a su alto contenido en yodo. Disminuye la conversin de T4 a T3 y puede
dar lugar a un aumento transitorio de TSH en pacientes eutiroideos. En otros pacientes puede inducir hipertiroidismo e hipotiroidismo.
3.4.6. Interfern
El interfern-alfa y la interleuquina-2 pueden causar disfuncin tiroidea, debido a la
capacidad de estas drogas de inducir o acelerar la enfermedad autoinmune tiroidea. El hipotiroidismo, transitorio o permanente, es la ms frecuente, seguida de
tiroiditis y de enfermedad de Graves.
4.
4.1.
Situaciones clnicas especiales

Tiroiditis
En la tiroiditis subaguda la evolucin espontnea del proceso puede dar lugar a

resultados discordantes en la fase de transicin. Las pacientes suelen desarrollar
una fase inicial de hipertiroidismo seguida de hipotiroidismo. En esta ltima, la T4
puede estar disminuida varias semanas antes de que la TSH se eleve debido a la
etapa previa en que ha permanecido suprimida.
4.2.
Enfermedad no tiroidea
Los pacientes con enfermedad severa, aguda o crnica, presentan con frecuencia las pruebas de funcin tiroidea alteradas, en ausencia de disfuncin
tiroidea. La valoracin de la funcin tiroidea en estos pacientes es dificultosa,
especialmente en aquellos hospitalizados en unidades de cuidados intensivos.
Muchos de ellos presentan concentraciones disminuidas de T4 y de T3 y tambin de TSH. Previamente la mayora de estos pacientes estaban eutiroideos y
el trmino euthyroid-sick syndrome se ha usado para describir alteraciones en
los parmetros bioqumicos. Estas alteraciones estn relacionadas con la severidad y el estadio de la enfermedad, as como con factores tcnicos relacionados con los mtodos empleados y en algunos casos con la medicacin que
estn recibiendo.
Este tema se trata ms extensamente en otro captulo.
4.2.1. Tumor productor de TSH
El adenoma hipofisario secretor de TSH es una causa poco frecuente de hipertiroidismo. La secrecin de TSH es autnoma y refractaria al feedback negativo de las
131
hormonas tiroideas (secrecin inapropiada de TSH), siendo la misma TSH la responsable de la hiperestimulacin de la glndula tiroidea y de la consiguiente
hipersecrecin de T4 y de T3. Se trata de un hipertiroidismo central.
El diagnstico bioqumico se realiza en base al hallazgo de FT4 y FT3 elevadas
en presencia de TSH detectable. Alrededor de un 30% de pacientes muestran
concentraciones de TSH dentro del intervalo de normalidad. A pesar de tratarse
de un hipertiroidismo TSH-dependiente no hay correlacin entre las concentraciones de hormonas libres y de TSH inmunorreactiva. Se ha postulado que la TSH
secretada tiene una actividad biolgica aumentada debido a modificaciones en la
glicosilacin.
Es importante excluir interferencias metodolgicas como anticuerpos anti-T4 y/o
anti-T3 o anticuerpos heteroflicos. As mismo se debe hacer el diagnstico diferencial con la resistencia a hormonas tiroideas.
Otros datos bioqumicos que pueden ayudar son:
Ausencia de respuesta de TSH a TRH
Concentracin de subunidad alfa elevada
Cociente subunidad alfa/TSH elevado
132
Finalmente las tcnicas de imagen, RMN y TC, sern de gran ayuda en la evidencia de una masa hipofisaria.
4.2.2. Resistencia a hormonas tiroideas
Suele ser debida a una mutacin en el gen del receptor de hormonas tiroideas.
Ocurre en 1:50,000 nacidos vivos. Aunque la presentacin clnica es variable el
cuadro bioqumico suele ser FT4 y FT3 elevadas, junto a TSH normal o ligeramente elevada.
El diagnstico definitivo lo da el estudio molecular, que se realizar una vez excluidas otras causas de secrecin inapropiada de TSH.
5.
Resumen y conclusiones
La relacin entre las concentraciones de TSH y hormonas tiroideas es una relacin

inversa log/lineal. La clula hipofisaria muestra una sensibilidad exquisita, de
forma que pequeos cambios en la concentracin de FT4 se traducen en una
respuesta exponencial en las concentraciones de TSH.
En pacientes ambulatorios, cuando la funcin hipotlamo-hipofisaria est conservada, la medida de la concentracin de TSH es el mejor indicador del estado
tiroideo a nivel tisular, siendo ms sensible que la de FT4 en detectar dficit o
excesos moderados, subclnicos, de hormonas tiroideas. La comunidad cientfica
est de acuerdo en que puede ser utilizada como prueba inicial.
Sin embargo, no hay que olvidar ciertas situaciones en que las concentraciones de
TSH o de FT4 pueden ser confusas:
Alteraciones en la funcin hipotlamo-hipofisaria.
Estado tiroideo inestable como pueden ser las etapas iniciales del tratamiento
del hipotiroidismo (6-8 semanas) o despus de un cambio de dosis. As mismo, en el curso del tratamiento del hipertiroidismo pueden transcurrir dos o
tres meses hasta que las concentraciones de TSH alcancen el equilibrio.
Pacientes hospitalizados con enfermedad no tiroidea, debido a mecanismos

complejos asociados a la severidad de la enfermedad o a frmacos que alteran la interrelacin T4/TSH.
Bibliografa
1.
2.
3.
4.
Ross DS. Diagnosis of and screening for hypothyroidism. Uptodate

2007. (www.uptodate.com)
Demers LM, Spencer CA. Laboratory
medicine practice guidelines: Laboratory support for the diagnosis and
monitoring of thyroid disease. The
National Academy of Clinical Biochemistry. (www.nacb.org). 2002.
DeGroot LJ, Hennemann G, and a
Group of Thyroid Experts. Assay of thyroid hormones and related substances
2002. (www.thyroidmanager.org).
Thyroid Task Force. AACE medical
guidelines for clinical practice for
the evaluation and treatment of hyperthyroidism and hypothyroidism.
Endocr Pract 2002; 8: 457-9
(2006 amended version).
5.
6.
7.
Bolk N, Visser TJ, Kalsbeek A,

Domburg RT, Berghout A. Effects of
evening vs morning thyroxine ingestion on serum thyroid hormone
profiles in hypothyroid patients.
Clin Endocrinol 2007; 66: 43-8.
Parmar MS, Sturge C. Recurrent
hamburger thyrotoxicosis. CMAJ
2003; 169: 415-7.
Inoue A, Koizumi S, Matsuda A,
Mizuo H, Iriuda Y, Ikota A, Beniko
M, Kosugi T, Matsuya K, Kunita H,
Mashio Y. Graveshyperthyroidism
showing transient hypothyroidism
during interferon therapy for
chronic hepatitis type C. Endocrine
J 2005; 52: 293-8.
133
Captulo 7
Disfuncin tiroidea: Cribar o no cribar
MARA RIESCO PRIETO
Hospital Universitario Son Dureta
Palma de Mallorca
1.
Introduccin
La disfuncin tiroidea (DT) es una patologa con alta prevalencia, importante morbo-mortalidad y con sintomatologa a veces inespecfica, que condiciona al mdico, sobre todo de Atencin Primaria a solicitar al Laboratorio con mucha frecuencia, pruebas que la confirmen o excluyan (1). Consecuentemente, hace ms de
una dcada que la demanda de solicitudes a los Laboratorios Clnicos de tirotropina (TSH) y hormonas tiroideas han ido aumentando progresivamente llegando, el
nmero de determinaciones totales, a suponer una carga a los Laboratorios Clnicos y un gasto sanitario importante.
Esta demanda desmesurada, gener la necesidad de racionalizar el tema y los
mtodos de valoracin de TSH de 2. y 3. generacin, permitieron que empleando slo esta hormona, como prueba inicial surgiera un protocolo de escrutinio de DT aceptado mayoritariamente. En pocos aos se asumi la conveniencia
de emplear esta estrategia de cribado de DT, en determinados pacientes de riesgo, incluso antes de que presenten datos clnicos evidentes. El cribado, surgido
para racionalizar demanda/costes y optimizar la capacidad diagnstica de los
Laboratorios Clnicos, consigui un descenso importantsimo del total de determinaciones a expensas de la reduccin de HT (y del cociente T4/TSH). El protocolo
se aplica generalmente en la Sanidad Pblica, en cuya gestin se valora el coste y
rendimiento diagnstico de todas las pruebas en general, ms que en la medicina
privada (2), donde influyen otros factores econmicos, y a veces conflictos de
intereses relacionados con Mutuas Seguros.
Unos aos despus y, en cierto modo paradjicamente, el cribado ha desembocado de nuevo en la demanda exagerada actual, ahora de cribados (de TSH),
que hace que se replantee su conveniencia. A continuacin esbozar argumentos
a favor y en contra de mantenerlo vigente.
135
2.
136
Consideraciones a favor del cribado
1. La primera y desde el punto de vista asistencial importante, es el propio

objetivo primordial del escrutinio tiroideo: diagnosticar, no slo la enfermedad
tiroidea clnica, sino adems, la deteccin precoz de las formas subclnicas y
todo ello con el menor coste
2. La experiencia y evidencia acumuladas, se ha concretado en mltiples documentos y/o Guas de Prctica Clnica (GPC).
En 1990 la American Thyroid Association public una Gua para el Uso de
pruebas de Laboratorio en desordenes tiroideos (3). En 1998 la SEQC public el protocolo de estudio inicial de la funcin tiroidea (4). En el 2000 The
American Thyroid Association recomend (5) el empleo del screening con
TSH, a partir de los 35 y cada 5 aos, particularmente en mujeres. En el
2003 y tras 2 aos de intenso trabajo a nivel internacional para llegar a un
consenso, se public el documento-gua de consenso para el Diagnstico y
Tratamiento de la Enfermedad Tiroidea (6) que aporta valiosas recomendaciones para la interpretacin de los tests de valoracin del eje hipotlamohipfiso-tiroideo
3. Otra prueba de que el cribado con TSH, sigue siendo vigente, son las publicaciones que a raz de la experiencia de estos aos, cuestionan la conveniencia de ajustar a niveles ms bajos (7,8) el punto de corte de la TSH para la
realizacin no de la Tiroxina total (T4) o no unida a protenas (FT4)
4. La eficiencia del cribado. Con l la efectividad (resultados positivos/resultados totales) de los tests hormonales en el diagnstico tiroideo mejor espectacularmente (10), suponiendo un paso importante en la gestin del coste-beneficio
de los laboratorios Clnicos y de la Asistencia Sanitaria Pblica, fundamentalmente a nivel de Atencin Primaria (9)
5. Las caractersticas del protocolo de cribado tiroideo, con la TSH como
nica prueba inicial, cumple los requisitos de aplicacin sugeridos en 1998, por
el Nacional Screening Comitee. (UK) en todos sus puntos: enfermedad, prueba,
tratamiento y programa
3.
Consideraciones en contra del cribado
1. Relacionadas con la patologa tiroidea: aplicando el cribado y en algunos

casos de resultados de TSH en el intervalo de referencia (que contraindicara la
realizacin de las HT), pueden presentarse falsos negativos, concretamente en 2
situaciones:
Hipotiroidismos secundario (11) y terciario con TSH detectables pero no

funcionantes
Resistencia a hormonas tiroideas: TSH normal y HT, que suelen estar elevadas. Esta alteracin, consecuencia de una mutacin en el gen del receptor
de HT aparece en 1/50.000 nacidos vivos
La escasa incidencia y la presencia de otros datos clnicos, orientativos en el primer

caso y de familiares afectos en el segundo, que podran evitar el error diagnstico,
no parecen tener suficiente entidad como para desechar el cribado
2. Relacionadas con la nueva situacin de demanda exagerada de cribados a
los laboratorios: los recursos econmicos que se emplean para escrutinio de DT se
han desbordado, muchas veces sin que el laboratorio tenga informacin/justificacin de si tantas solicitudes estn realmente indicadas o si son un abuso o mal-uso
por parte de los clnicos de esta herramienta diagnstica
Es esta pragmtica cuestin de la demanda, la causa principal de que se plantee
la pregunta de s cribar o no. Pero es importante considerar que en este aumento
de demanda de escrutinios, con independencia de que algn/os clnicos abusen
con sus peticiones, han influido otros factores que vale la pena considerar, entre
ellos estn:
Los formularios o modelos de solicitud de pruebas a los Laboratorios (en papel o informatizado), con 2 posibilidades: a) en el formulario consta especficamente: Tiroides, cribado diagnstico, y es muy fcil marcarlo, o, b) El
clnico peticionario es quien ha de escribir la solicitud. El primer caso favorece, el aumento de demanda. En la 2. situacin, cada vez menos frecuente,
las peticiones al laboratorio llegan ya como solicitud de cribado o an pidiendo TSH y HT, en cuyo caso el propio laboratorio, en Salud Pblica, aplica cribado.
La frecuente sobrecarga asistencial de los clnicos, de Atencin Primaria, y la

medicina defensiva, predisponen al cribado oportunista, sin considerar el
campo de aplicacin para el que se dise este protocolo
El aumento poblacional occidental, con los movimientos migratorios
El envejecimiento de la poblacin: el riesgo de DT aumenta con la edad.
El aumento de empleo de frmacos, que requieren un control tiroideo
La mayor frecuentacin de las consultas de Primaria por mujeres en las que
las DT son ms frecuentes. La tasa de TSH altas en mujeres, en relacin a
hombres, en un estudio con 11.256 pacientes fue de 2,82 (12)
4.
Discusin
Ante este anlisis, parecen ms importantes los argumentos que defienden la permanencia del cribado. Por otra parte, a la duda de si cribar o no pueden aadirse, razonablemente y como mnimo, otras preguntas, como:
137
138
1. Qu ocurrira si dejsemos de cribar?: a) Posiblemente disminuira el nmero de TSH, pero a consta de un incremento de las HT y de la proporcin entre
T4 / TSH realizadas, que el cribado hizo descender considerablemente, a niveles de 0,15-0,18 (13) y que en opinin de algunos autores no debera ser superior a 0.25 (14). Podra descender la demanda de TSH, sin disminuir, e incluso
aumentar la de determinaciones totales; b) Aumentaran tambin los resultados
discordantes y errneos, pues los errores son ms frecuentes a mayor nmero de
tests (15) aadiendo confusin a la interpretacin, y sobre todo, c) cuntas
disfunciones subclnicas e incluso clnicas no se diagnosticaran? Esto repercutira
en lo ms importante: la salud de los pacientes, pero adems, el gasto sanitario
total podra aumentar si consideramos que algunos casos de DT no se trataran,
la dolencia persistira, los pacientes volveran a la consulta quiz repetidas veces, (tambin debera considerarse en los costes), y se les repetiran las analticas.
2. Cul es la mejor solucin para racionalizar la demanda?, no cribar o incidir
en los factores que la han disparado y que sean modificables (el aumento y envejecimiento de la poblacin no se puede modificar). No se trata, de eliminar el
cribado sino de que se aplique correctamente en relacin a sus indicaciones, es
decir su campo de aplicacin: ste no incluye escrutinios de poblacin general,
como el que se hace a los recin nacidos para descartar el hipotiroidismo congnito, ni tampoco cribados oportunistas a toda persona que acude al mdico por
cualquier dolencia. Debe cribarse la poblacin anciana (16), la de riesgo (tabla
1), y pacientes con bocio, ndulos tiroideos (17), sospecha clnica de DT, patologas relacionadas (fibrilacin auricular, alteraciones neurolgicas, obesidad,
prdida de peso, ciertas patologas psiquitricas, etc.). En cuanto al sndrome del
tnel carpiano, a pesar de que hay bastante bibliografa, no hay ni consenso ni
suficiente evidencia (18-20).
Tabla 1.
Grupos de riesgo de DT.

PACIENTES CON RIESGO DE DISFUNCIN TIROIDEA
Historia personal o familiar de disfuncin tiroidea

Bocio visible o palpable o Ndulos tiroideos
Antecedentes de enfermedad autoinmune
Gestacin: primer trimestre, fundamentalmente en diabticas (riesgo x 3)
Irradiacin de cabeza y cuello
Tiroiditis post parto: frecuente hipotiroidismo en 5 aos
Pacientes en tratamiento con determinados frmacos
3. Eficiencia del cribado, el resultado es diferente si se estudia la efectividad en un

estudio global de poblacin, e incluso en la aplicacin oportunista, que en estudios sesgados por grupos de pacientes: de cardiologa, psiquiatra, dislipemias, con
antecedentes de patologa tiroidea o autoinmune, o agrupados por edades y sexo
(21), puesto que el nmero de escrutinios positivos es mayor en las mujeres y aumenta con la edad.
4. Posibles pautas de actuacin desde los laboratorios:
Despus de la informatizacin y automatizacin de la fase analtica, la carga

de trabajo de los Laboratorios, se alivia con la automatizacin de la fase
preanaltica.
Solucin algo utpica, pero cada vez ms fcil con la informatizacin de la

Historia Clnica, sera la exigencia a los clnicos de la informacin necesaria
respecto al paciente.
Campaas de sensibilizacin referentes a las indicaciones del cribado en

grupos de riesgo
Mejoras a nivel de gestin y negociacin con las casas comerciales: en

cualquier campo de la economa, lo habitual es que al incremento de demanda siga un abaratamiento del producto.
5.
Conclusiones
La respuesta puede ser cribado, si, pero con condiciones, fundamentalmente 2:

1) Solicitado con criterio, siendo estrictos en relacin al campo de aplicacin.
Para solicitar un cribado tiroideo debe considerarse:
a) La presencia o no de clnica sugestiva de posible disfuncin tiroidea, de
patologas a las que sta suele asociarse y si el paciente pertenece a alguno
de los grupos de riesgo de enfermedad tiroidea (tabla 1).
b) Terapias que por distintos procesos reciba el paciente y de las que hay evidencia de que pueden alterar la funcin tiroidea. Est indicado el escrutinio
en el paciente que recibe amiodarona, litio, heparina, interfern, etc. (tabla 2)
c) Aplicacin slo a pacientes ambulatorios: En los hospitalizados los resultados
estn influenciados por la enfermedad no tiroidea (ENT) que padezcan y las
medicaciones asociadas. La relacin TSH-T4 suele estar alterada y se presta
a errores de interpretacin. Si por antecedentes o clnica francamente sugestiva, procediera descartar afectacin tiroidea en ese momento, no es procedente el algoritmo de escrutinio, sino determinacin de TSH y T4 (total libre). En enfermos de Cuidados Intensivos con sospecha de DT, la TSH
aislada tampoco es suficiente.
139
Tabla 2.
Frmacos que pueden alterar la funcin tiroidea

Frmaco
140
Efecto
Heparina
Aumento de T4 y FT4
Glucocorticoides
Descenso TSH y FT4
Fenitona y carbamacepina
Descenso TSH y FT4
Octreotide
Descenso de TSH, T4 y T3
Dopamina
Descenso TSH
Propanolol
Aumento FT4
Litio
Descenso FT4
Amiodarona
TSH y T4 elevada y T3 baja
2) Interpretacin correcta de los resultados, sobre todo si son bordeline (11).

Debe tenerse en cuenta:
a) Aunque todos los tests tiroideos tienen un bajo ndice de individualidad (9)
hay que considerar cual es la diferencia significativa en relacin al valor de
referencia (X = 1,65 x DE).
b) Las variables fisiolgicas como edad y gestacin.
c) Variables patolgicas y relacin protenasHT libres (con altas concentraciones proteicas suele sobreestimarse la FT4 y al revs).
d) La variabilidad interindividual y que el set-point de la FT4, genticamente
determinado, es diferente en cada individuo.
e) Emplear el mejor cut-off en la TSH, tema muy discutido actualmente (8,9) y
con tendencia al descenso.
Adems, tanto en la solicitud como en la interpretacin, deben considerarse las
situaciones especiales, como la del eutiroideo enfermo.
En conclusin, el cribado con TSH es una buena herramienta para el diagnstico
de DT, pero como cualquier otra prueba en medicina ha de emplearse cuando
est indicado e interpretarlo correctamente. Esto es una labor comn de clnicos y
Laboratorios que an hoy en algunos centros es difcil de controlar, pero que en
unos aos mejorar con la progresiva informatizacin, tanto de la Historia Clnica
como del sistema de solicitud de pruebas.
Bibliografa
1.
Roti E, Gardini E, Magotti MG,

Pilla S, Minelli R, et al. Are thyroid
function tests too frequently and inappropriately requested? J Endo-
2.
crinol Invest 1999; 22(3): 18490.

Snchez-Marn B, Mara GrasaUllrich J, Mara Grasa Biec. Anli-
3.
4.
5.
6.
7.
8.
sis de la solicitud de estudios de

funcin tiroidea a un laboratorio
clnico extrahospitalario. Rev de
Diagn Builgico 2006, LV (2):
109-11.
Martin I Surks, Inder J Chopra, Cary
N Mariash, John T Nicoloff, David
H Solomon. American Thyroid Association Guidelines for use of Laboratory Tests in Thyroid Disorders. JAMA
1990; 263: 1529-32.
Sociedad Espaola de Bioqumica
Clnica y Patologa Molecular. Ed.
Institut Catal de la Salut. Protocolos analticos en Atencin Primaria.
1998. Estudio de la funcin tiroidea. cap X, pgs 137-45.
Ladenson PW, Singer PA, Ain KB,
Bagchi N, Bigos ST, et al. American Thyroid Association Guidelines
for detection of thyroid dysfunction.
Arch Intern Med 2000; 160:
1573-5.
Baloch Z, Carayon P, ConteDevolx, Demers LM et al. Laboratory medicine practice guidelines.
Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. Thyroid 2003; 13: 4-126.
G. Brabant, P. Beck-Pecoz, P
Laurberg, J Orgiazzi, I Szabolcs, A
P Weetman and WM Wiersinga.
Is there a need to redefine the upper normal limit of TSH? European
J Endocrinol 2006; 154: 633-67.
Spencer C. Clinical implications of
the New TSH reference Range.
AACC Expert Acces, 8/15/06.
http://www.aacc.org/AACC/ev
ents/expert
access/2006/TSHRange
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Riesco Prieto M, Barcel Bennasar

A, Prez Esteban G, Ribes Valls
JL. Evaluacin de un protocolo diagnstico de disfuncin tiroidea.
Aten Prim 1997; 20: 355-60.
OReilly D.S. Thyroid function test.
A time for reassessment. BMJ
2000; 320: 1332-4.
Kathami Z, Handley G, Brandon
H, Weaver J. Bordeline thyroid
function tests: so easy to look at,
so hard to define. Ann Clin Biochem 2006; 43: 77-9.
Valeix P, Dos santos C, Castetbon
K, Bertrais S, Cousty C, Hercberg
S. Thyroid hormone levels and thyroid disfunction of French adults
participating in de SU.VI.MAX
study. Ann Endocrinol 2004; 65
(6): 477-86.
J. Rodrguez Espinosa. Uso de las
pruebas de funcin tiroidea en los
Laboratorios clnicos de la red
sanitaria de Catalua. Quim Clin
2002; 21 (4): 254-61.
Larsson A, Palmer M, Hultn G,
Tryding N. Large differences in
laboratory utilization between hospitals in Sweden. Clin Chem Lab
Med 2000; 38: 383-9.
Waise A, Plebani M. Wich Surrogate marker can be used to assess
the efectiveness of the laboratory
and its contribution to clinical outcome? Ann Clin Biochem 2001;
38: 589-95.
Torre R, Del Monte P, Bernasconi
D, Marugo A, Poggi P, Leoncini R,
Marugo M. Screening for thyroid
disorders in elderly patients. Recent
Prog Med 2004; 95(6): 308-11.
141
17. D.S. Cooper, G. M. Derty, B.R.

Haugen, R.T. Cloos, S.L. Lee, S.J.
Mandel y cols. Management
Guidelines for Patients with Thyroid
Nodules and differenciated Thyroid Cancer. Thyroid 2006;
16(2): 4-23.
18. Suresh E, Morris IM. How Valuable is screening for Thyroid Disease in Patients with Carpal Tunnel
Syndrome? J Clin Reumatol 2004;
10(3): 116-8.
19. Palumbo CF, Szabo RM, Olmsted
SL. The effects of Hypothyroidism
142
and thyroid replacement on the

development of carpal tunnel syndrome. J Hand Surg 2000; 25
(4): 734-9.
20. Roquer J, Cano JF. Carpal tunnel
syndrome and hyperthyroidism. A
prospective study. Acta Neurol
Scand 1993; 88 (2): 149-52.
21. A.J. Bentez, M. Calvo. Resultados
y coste de la determinacin de tirotropina como prueba de escrutinio de la enfermedad funcional tiroidea. Quim Cln 2006; 25 (1):
19-23.
Captulo 8
La disfuncin tiroidea subclnica: significado clnico
M. EUGENIA TORREGROSA QUESADA
Hospital Marina Baixa
Villajoyosa
1.
Introduccin
La disfuncin tiroidea subclnica es un trastorno comn, particularmente entre individuos de mediana edad y ancianos. Representa el estadio inicial de la enfermedad (1,2). El hecho de que las tcnicas sean cada vez ms sensibles, junto con
una mayor frecuencia de la determinacin de TSH, ha dado como resultado que
cada vez ms se requiera la interpretacin de resultados anormales de la funcin
tiroidea. Sin embargo existe una gran controversia en cuanto a la definicin, importancia clnica, la necesidad de un diagnstico temprano y el tratamiento de la
disfuncin tiroidea subclnica. Las revisiones cientficas disponibles hasta ahora
difieren en sus conclusiones y recomendaciones, a menudo como consecuencia de
la dificultad y el conflicto en la interpretacin los datos. Dentro de esta incertidumbre era necesario establecer guas clnicas para el manejo y tratamiento de la
disfuncin tiroidea subclnica. Por ello en un esfuerzo de conducir este controvertido asunto, representantes de la American Thyroid Association (ATA), de la Clinical
American Association of Clinical Endocrinologist (AACE) y de la Endocrine Society
establecieron un comit, formado por 13 expertos, con el fin de intentar establecer
un consenso, revisar la literatura y formular algunas recomendaciones que guiasen
la prctica clnica. Para ello se plantearon una serie de preguntas relevantes para
el diagnstico y manejo del hipotiroidismo y del hipertiroidismo subclnico:
Cul es la definicin de disfuncin tiroidea subclnica?
Cul es su epidemiologa?
Qu consecuencias conlleva el no tratarla, y como se pueden evaluar?
Qu beneficios y riesgos tiene su tratamiento?
Es su cribaje necesario?
El comit sigui los principios de la medicina basada en la evidencia para establecer las recomendaciones derivadas de estas cuestiones.
143
2.
Definicin
La disfuncin tiroidea subclnica es un diagnstico de laboratorio ya que estos

pacientes carecen o tienen pocos signos o sntomas de enfermedad tiroidea (1,2).
Es esencial por tanto que los intervalos de referencia de la TSH estn perfectamente establecidos y que los laboratorios se ocupen de que el control de calidad sea
riguroso aportando resultados precisos y reproducibles. El mtodo de determinacin de la TSH debe tener una sensibilidad funcional de al menos 0,02 mUI/L (3).
2.1.
144
Definicin de hipotiroidismo subclnico
El hipotiroidismo subclnico se define como una concentracin srica de TSH por

encima del lmite superior del intervalo de referencia, con concentraciones de FT4
dentro de la normalidad (4). Deben excluirse otras causas de elevacin de la TSH,
como por ejemplo: ajuste reciente de dosis de levotiroxina sin alcanzar el estado
estacionario, particularmente en pacientes hipotiroideos poco cumplidores; sobretratamiento del hipertiroidismo; incremento transitorio en pacientes que se recuperan de una enfermedad severa o de una tiroiditis subaguda postviral o postparto;
insuficiencia suprarrenal primaria no tratada; administracin de TSH recombinante;
y presencia de anticuerpos heterfilos contra protenas de ratn. Aunque el hipotiroidismo central, hipotalmico, puede causar una ligera elevacin de la TSH,
debido a una molcula de TSH biolgicamente inactiva circulante, las concentraciones de FT4 en estos pacientes estn claramente ms bajas.
La concentracin de TSH en la poblacin sana sigue una distribucin asimtrica
con una cola hacia el lmite alto de la normalidad. Dada la alta prevalencia del
hipotiroidismo subclnico en la poblacin general, es probable que esta tendencia
sea resultado de la inclusin de pacientes con enfermedad subclnica (1).
El NHANES III examin la TSH en una muestra de 13.344 individuos libres de
enfermedad, mayores de 12 aos y de diversas etnias, encontrando un intervalo
de referencia (percentil 2,5-97,5) de 0,45 a 4,12 mUI/L, con una media de 1,4
mUI/L. Este intervalo variaba en funcin de la edad, sexo, grupo tnico, pero las
diferencias eran relativamente pequeas y no consideraron necesario ajustarlo
para esos factores en la prctica clnica (5).
Algunos investigadores sugieren que el lmite superior de normalidad de la TSH
debera ser de 2,5 mUI/L en ausencia de enfermedad o frmacos que puedan
influir en la funcin tiroidea (3). En apoyo a esta posicin est una mayor progresin a hipotiroidismo franco y una ms alta prevalencia de anticuerpos antitiroideos en sujetos con TSH superior a 2,5 mUI/L comparado con aquellos con
concentraciones entre 0,5 y 2,5 mUI/L. Sin embargo, aunque las concentraciones
entre 2,5 y 4,5 mUI/L pueden identificar algunos individuos en etapas iniciales de
hipotiroidismo y aquellos con sospecha de tiroiditis de Hashimoto, no hay eviden-
cia de su asociacin con consecuencias adversas. Adems concentraciones entre

2,5 y 4,5 mUI/L pueden ser debidas a problemas metodolgicos en el anlisis de
la TSH, isoformas de TSH circulantes, o anticuerpos heterfilos, siendo individuos
eutiroideos.
Valorando todas estas consideraciones, junto con naturaleza pulstil y la distribucin asimtrica de las concentraciones de TSH, se estableci como intervalo de
referencia para TSH, concentraciones entre 0,45 y 4,5 mUI/L (1).
2.2.
Definicin de hipertiroidismo subclnico
El hipertiroidismo subclnico se define como una concentracin srica de TSH por

debajo del lmite inferior del intervalo de referencia, con concentraciones de FT4 y
FT3 dentro de la normalidad, debiendo ser excluidas otras causas de TSH disminuida (4). El hipertiroidismo subclnico puede resultar de la sobreproduccin endgena de hormona tiroidea o de una sobreadministracin de hormona tiroidea
intencionada o no.
Entre las causas de concentraciones de TSH disminuidas con FT4 normales estn:
retraso en la recuperacin de las clulas hipofisarias productoras de TSH durante o
despus de la terapia para el hipertiroidismo, embarazo normal, el sndrome del
eutiroideo enfermo, la administracin de dopamina, glucocorticoides y dobutamina. Aunque concentraciones de TSH disminuidas son comunes en gran variedad
de enfermedades no tiroideas severas, niveles indetectables de TSH (<0,01
mUI/L) son raros, salvo en pacientes que reciben tratamiento con altas dosis de
glucocorticoides o dopamina. Tambin los pacientes con fallo hipofisario o hipotalmico, incluido la anorexia nerviosa, tienen frecuentemente valores disminuidos de
TSH, pero las concentraciones de FT4 estn a su vez por debajo de la normalidad. La FT4 se encuentra cercana al lmite inferior del intervalo de referencia en
aquellos casos con enfermedad no tiroidea, mientras que se sita tpicamente en la
parte alta de la normalidad en el hipertiroidismo subclnico.
3.
3.1.
Epidemilogia
Epidemiologa del hipotiroidismo subclnico
La prevalencia del hipotiroidismo subclnico en la poblacin adulta es del 4 al 8,5%,

se incrementa con la edad y en mujeres mayores de 60 aos, pudiendo llegar al 20%
(5, 6, 7). Los datos en varones son menos consistentes, a partir de los 65 aos se
aproxima a las mujeres pero no se confirma en todos los estudios. La prevalencia en
raza negra es una tercera parte que en blancos (5). En el 75% de los pacientes, la
elevacin de la TSH es moderada, con valores entre 4,5 y 10 mUI/L (2).
145
Factores como hipertiroidismo previo, diabetes mellitus tipo 1, historia familiar de

enfermedad tiroidea, y cncer previo de cabeza o cuello tratado con radiacin,
incrementan la probabilidad de hipotiroidismo subclnico (1).
Aproximadamente entre el 2% y el 5% de los pacientes con hipotiroidismo subclnico, progresan a hipotiroidismo franco por ao. Este es definido como una concentracin de FT4 disminuida y TSH elevada (6), si bien algunos casos con sntomas presentan TSH superior a 10 mUI/L con FT4 normal. La tasa de progresin es
proporcional al nivel basal de concentracin de TSH, predictor ms potente de la
evolucin a hipotiroidismo manifiesto, y es mayor en individuos con anticuerpos
anti-tiroideos (1,6,8).
En aproximadamente un 5% de sujetos sin tratamiento, la TSH vuelve a la normalidad despus de un ao de seguimiento, permaneciendo elevada en el resto (6).
Estas cifras oscilan segn las series revisadas ya que estudios de intervencin han
mostrado la reversin espontnea a valores normales de TSH en un 15% de los
individuos (8).
3.2.
146
Epidemiologa del hipertiroidismo subclnico
El hipertiroidismo subclnico es mucho menos comn que el hipotiroidismo subclnico. La prevalencia vara entre el 0,7 y 12,4 %. Esta variabilidad es debida en
parte a diferencias en la definicin. Si se establece como lmite inferior de la TSH
0,4 mUI/L, el 3,2% de la poblacin tiene valores inferiores y es catalogada de
hipertiroidismo subclnico (5). Si se excluye enfermedad tiroidea conocida, la
prevalencia decrece al 2%.
El hipertiroidismo subclnico es ms comn en mujeres, en ancianos, en raza negra
y en pacientes con baja ingesta de yodo (6,8). La presencia de bocio, antecedentes personales y familiares de enfermedad tiroidea, fibrilacin auricular, o ingestin
de frmacos tales como la amiodarona, aumentan su probabilidad.
Si el diagnstico se limita slo a aquellos con concentraciones de TSH por debajo
de 0,1 mUI/L, la prevalencia decrece a 0.7% (5). Por otro lado, el hipertiroidismo
subclnico es comn en individuos tratados con levotiroxina, estando presente entre
el 14% y el 21% de ellos.
El hipertiroidismo franco se define como concentraciones de TSH por debajo de
0,1 mUI/L, con concentraciones de FT4 y FT3 por encima del intervalo de referencia. Pocos casos con TSH entre 0,1 y 0,45 mUI/L progresan a hipertiroidismo,
mientras que el 1-2% de aquellos con TSH inferior a 0,1 mUI/L lo desarrollan al
ao. La TSH se normaliza en muchos de estos sujetos con el tiempo (6).
Pacientes con ndulo tiroideo y concentraciones disminuidas de TSH pueden tener
mayor riesgo de desarrollar hipertiroidismo cuando se exponen a altas concentraciones de yodo.
4.
4.1.
Cuestiones y recomendaciones en el manejo del hipotiroidismo

subclnico
Cules son las consecuencias de no tratarlo?
Las posibles consecuencias del hipotiroidismo subclnico incluyen: enfermedad

cardiaca y arterial perifrica, incluyendo arteriosclerosis y mortalidad de origen
cardiovascular, elevacin del colesterol total y de LDL-colesterol, sntomas de hipotiroidismo sistmico, sntomas neuropsiquitricos y progresin a hipotiroidismo sintomtico (1,2) (tabla 1).
Tabla 1. Calidad de la evidencia en el grado de asociacin y beneficio/riesgo
del tratamiento del hipotiroidismo subclnico.
Grado de
asociacin
Condicin Clnica
Beneficios del
tratamiento
TSH
TSH
TSH
TSH
4.5-10 mUI/L
>10 mUI/L
4.5-10 mUI/L
>10 mUI/L
Progresin a hipotiroidismo
franco
Buena
Buena
Eventos cardiacos adversos
Insuficiente
Insuficiente
No evidencia
No evidencia
Elevacin srica de total y LDL

colesterol
Insuficiente
Moderada
Insuficiente
Insuficiente
Insuficiente
Insuficiente
Insuficiente
Sntomas sistmicos de hipotiroi- Ninguno

dismo
Insuficiente
Insuficiente
Insuficiente
Sntomas neuropsiquitricos
Insuficiente
Insuficiente
Insuficiente
Disfuncin Cardiaca
147
Ninguno
Abreviaciones: LDL: lipoprotena de baja densidad; TSH: hormona estimulante del tiroides.
* La terapia con hormona tiroidea normaliza la TSH. El hipotiroidismo franco ocurre ms temprano en
pacientes no tratados
con TSH >10 mUI/L que en aquellos con TSH entre 4.5 y 10 mUI/L.
Los datos no distinguen entre TSH entre 4.5 y 10 mUI/L y >10 mUI/L.
De: Surks M., et ak. Subclinical Thyroid Disease: Scientific Review and Guidelines for Diagnosis and
Management. JAMA 2004; 291: 228-38.
Grado de evidencia: la literatura sobre el hipotiroidismo subclnico separa arbitrariamente a los pacientes en dos grupos segn el grado de elevacin de TSH, esto
permite una fcil comparacin de lo publicado. Se divide por un lado aquellos con
concentraciones entre 4,5 y 10 mUI/L y por otro aquellos con TSH superior a 10
mUI/L. Se valora el grado de evidencia en la asociacin del hipotiroidismo subclnico con ciertas consecuencias adversas y el grado de evidencia del riesgo y beneficio de su tratamiento.
148
4.1.1. Disfuncin cardiaca y efectos adversos

Numerosos estudios revelan una leve disminucin de la contractilidad cardiaca,
detectada ecogrficamente, en pacientes con hipotiroidismo subclnico. Sin embargo limitaciones en su diseo imposibilitan llegar a la conclusin de que exista
realmente esta reduccin de la contractilidad. Tambin queda por determinar si se
puede esperar dentro del espectro del hipotiroidismo subclnico una progresin
continua a enfermedad cardiaca (9).
Otra cuestin sin resolver es si el hipotiroidismo subclnico no tratado conlleva un
incremento del riesgo de enfermedad cardiaca coronaria, ngor o infarto de miocardio, y de mortalidad cardiovascular. Segn un estudio reciente parece que
existe asociacin con un incremento del riesgo de cardiopata isqumica (10).
Otro estudio transversal concluy que el hipotiroidismo subclnico era un factor de
riesgo de arteriosclerosis artica e insuficiencia mitral, comparable al riesgo asociado con diabetes mellitus, hipercolesterolemia y tabaquismo. Sin embargo, el
componente longitudinal de este estudio no confirm un incremento de insuficiencia mitral en estos pacientes y otro estudio posterior no encontr tal asociacin.
No existe un consenso sobre la asociacin entre hipotiroidismo subclnico y dislipemia ya que no todos los estudios confirman la elevacin del colesterol total y del
LDL en estos pacientes (8).
Ningn estudio randomizado ha investigado el impacto del reemplazamiento con
levotiroxina sobre los eventos cardiacos. Varios ensayos intervencionistas demuestran que mejora la funcin cardiaca, pero estos cambios tienen una importancia
clnica incierta. Aunque los resultados de varios estudios sugieren que la terapia
hormonal tiroidea reduce el colesterol total y el LDL en estos individuos, estos hallazgos no han sido confirmados (1,11).
4.1.2. Sntomas sistmicos
Se ha afirmado en varios estudios que existe un incremento en la prevalencia de
sntomas de hipotiroidismo entre individuos con hipotiroidismo subclnico. As un
estudio transversal (en 25862 pacientes) recogi la presencia de ms sntomas en
individuos con hipotiroidismo subclnico que en eutiroideos, siendo en cualquier
caso inferiores a los del hipotiroidismo franco. Pero este ensayo no distingui entre
hipotiroidismo subclnico no tratado e hipotiroidismo franco infratratado. Adems
otros estudios transversales y de casos-control no han confirmado esta afirmacin
(1).
4.1.3. Tratamiento
Un estudio doble ciego demostr una mejora significativa en pacientes sintomticos tratados con levotiroxina comparados con placebo. Sin embargo, incluy
tambin pacientes hipertiroideos tratados. Otro ensayo clnico, con diseo transversal, observ una mejora sintomtica pero no asegur si los pacientes tratados
eran eutiroideos o hipertiroideos subclnicos.
Los estudios realizados estrictamente sobre individuos con niveles de TSH por
debajo de 10 mUI/L, no han encontrado mejora de los sntomas con el tratamiento con levotiroxina (11).
4.2.
Cmo debera ser evaluado el hipotiroidismo subclnico?
La figura 1 muestra un algoritmo a seguir.

Si la concentracin srica de TSH est elevada, debera repetirse junto con la
medicin de FT4 entre las dos semanas y los tres meses siguientes a la determinacin inicial. Se recomienda terapia con hormona tiroidea en sujetos con TSH elevada cuya FT4 est por debajo del intervalo de referencia (0,8-2,0 ng/dL) (1).
Si la concentracin elevada de TSH se confirma al repetir el anlisis, y la FT4 est
dentro del intervalo de referencia, se debe evaluar la presencia de signos y sntomas del hipotiroidismo, tratamiento previo para el hipertiroidismo (radioyodo,
tiroidectoma parcial), agrandamiento de la glndula tiroidea, e historia familiar de
enfermedad tiroidea. Tambin debe realizarse un perfil lipdico. Deben tener especial consideracin las mujeres embarazadas o las que planifiquen embarazo a
corto plazo.
El grado de evidencia es insuficiente para recomendar la determinacin rutinaria
de anticuerpos anti-tiroideos en pacientes con hipotiroidismo subclnico. Aunque la
presencia de estos anticuerpos identifica la etiologa autoinmune de la disfuncin
tiroidea y predice un alto riesgo de desarrollar hipotiroidismo franco (4,3% al ao
versus 2,6% en aquellos con anticuerpos negativos), la presencia o ausencia de
anticuerpos no cambia el diagnstico de hipotiroidismo subclnico, el cual se basa
en la medida de TSH, ni la eficacia esperada de su tratamiento. No obstante, el
incremento de la tasa de progresin a hipotiroidismo franco, puede inclinar la
balanza hacia el tratamiento (1,2). En el embarazo los anti-TPO positivos predicen
un incremento del riesgo de aborto as como de tiroiditis postparto (2).
149
Figura 1. Aproximacin al diagnstico y tratamiento del hipotiroidismo

subclnico. El intervalo de normalidad de T4 libre (FT4) es de 0.8 a 2 ng/dL; el
intervalo de normalidad de TSH (hormona estimulante del tiroides) es de 0.45-4.5
mUI/L. En raras ocasiones una ligera elevacin de la TSH representa un
enfermedad hipotalmico/hipofisaria. En estas situaciones la FT4 est muy
disminuida con TSH slo ligeramente elevada, a diferencia con el hipotiroidismo
en el cual la TSH aumenta exponencialmente con pequeos descensos de la FT4.
(De:Col N, Surks M, Daniels G. Subclinical Thyroid Disease :Clinical Applications. JAMA
2004; 291: 239-43
150
4.3.
Cules son los riesgos y los beneficios de tratar el hipotiroidismo

subclnico?
En estos pacientes no existe un valor de TSH que indique si la terapia est indicada o contraindicada. Sin embargo, cuando la concentracin supera los 10
mUI/L, la base para el inicio del tratamiento es ms convincente. El contexto clnico es particularmente importante, la experiencia clnica y la literatura sugieren que
el tratamiento mejora los sntomas y posiblemente reduce las cifras de LDL-
Colesterol (11). No hay estudios definitivos que demuestren un descenso en la

morbilidad o mortalidad con tratamiento. Los riesgos potenciales de la terapia se
limitan al desarrollo de hipertiroidismo subclnico, el cual puede ocurrir en el 14%
al 21% de los individuos tratados con levotiroxina (1).
4.3.1. Hipotiroidismo subclnico con TSH srica entre 4,5 y 10 mUI/L
No todos los estudios sugieren una asociacin entre hipotiroidismo subclnico y
sntomas de hipotiroidismo sistmico o disfuncin cardiaca.
Varios estudios no poblacionales examinaron los sntomas en pacientes con concentraciones de TSH entre 4,5 y 10 mUI/L. La probabilidad de progresin a
hipotiroidismo en estos casos fue ms alta que en aquellos con niveles por debajo
de 4,5 mUI/L (tabla 1). Aunque el tratamiento temprano con levotiroxina no altera
la historia natural de la enfermedad, puede prevenir los signos y sntomas del
hipotiroidismo franco en aquellos en los que progresa (1,2). Sin embargo los datos
disponibles no confirman un claro beneficio de la terapia temprana, comparado
con el inicio del tratamiento cuando el hipotiroidismo se ha desarrollado (11) (tabla 1). Tampoco hay evidencias concluyentes de que las cifras de LDL colesterol
estn ms elevadas en este grupo de pacientes (2).
El comit no recomienda el tratamiento rutinario con levotiroxina en pacientes con
TSH entre 4,5 y 10 mUI/L, pero las pruebas de funcin tiroidea deberan repetirse
a intervalos de 6 a 12 meses para monitorizar los cambios de TSH.
En los casos de individuos con TSH entre 4,5 y 10 mUI/L y sntomas compatibles
con hipotiroidismo franco, mdicos y pacientes, tras entender los beneficios y los
riesgos de iniciar o aplazar el tratamiento, y tomar decisiones informadas, pueden
decidir tratar con levotiroxina durante varios meses mientras se monitoriza la mejora de los sntomas. El mantenimiento posterior de la terapia debe basarse en el
beneficio sintomtico (1,2). Sin embargo, el comit considera que la probabilidad
de mejora es pequea, y que se han se sopesar los inconvenientes, el coste y los
riesgos potenciales de la terapia. Adems, el grado de evidencia es insuficiente
respecto a los efectos beneficiosos de la terapia y es difcil distinguir un verdadero
efecto teraputico de un efecto placebo.
En contra de esta opinin se encuentra un grupo de expertos que en una revisin
posterior argumentan la posibilidad de tratar a estos pacientes. Consideran que la
enfermedad tiroidea es un proceso continuo, que va desde pacientes con TSH
entre 4,5 y 10 mUI/L, incluso inferior, en estadios iniciales, hasta el coma mixedematoso en los finales. Sin embargo estn de acuerdo en que se requieren ms
datos, con mayor nmero de pacientes y periodos de tratamientos ms largos para
establecer conclusiones (12).
151
4.3.2. Hipotiroidismo subclnico con TSH mayor de 10 mUI/L

El tratamiento con levotiroxina es razonable en estos pacientes. La tasa de progresin a hipotiroidismo franco es del 5% en comparacin con pacientes con niveles
ms bajos, y el tratamiento puede potencialmente prevenir las manifestaciones y
consecuencias del mismo. Sin embargo, el grado de evidencia es insuficiente para
concluir que la terapia reducir el colesterol total y el LDL, mejorar la funcin
cardiaca y los sntomas en estos paciente (tabla 1) (1).
152
4.3.3. Hipotiroidismo subclnico durante el embarazo

Se establece una valoracin de moderada evidencia de asociacin entre hipotiroidismo subclnico y resultados adversos en el embarazo tanto para el feto como
para la madre.
Sin embargo, el comit hace la siguiente recomendacin: se debe determinar la
TSH en embarazadas o en mujeres que estn planificando un embarazo si tienen
historia familiar o personal de enfermedad tiroidea, hallazgos fsicos o sntomas
sugestivos de bocio o hipotiroidismo, diabetes mellitus tipo 1, o historia personal
de enfermedades autoinmunes. En las mujeres que ya toman levotiroxina pero
cuyos niveles de TSH estn en el rango de hipotiroidismo subclnico, se debe
evaluar la modificacin a una dosis apropiada (1).
Las mujeres embarazadas, o las que proyectan un embarazo, con TSH elevada
deberan ser tratadas con levotiroxina para restaurar los niveles dentro del intervalo
de referencia. Esta recomendacin se basa en la posible asociacin entre TSH
elevada y el incremento de prdidas fetales o complicaciones neuropsicolgicas
debidas a insuficiencia tiroidea (1,2).
Aunque no hay publicados ensayos intervencionistas que evalen los beneficios
del reemplazamiento con hormona tiroidea en esta poblacin, la potencial razn
beneficio-riesgo de la terapia con levotiroxina justifica su uso. Es importante remarcar que los requerimientos de levotiroxina en mujeres hipotiroideas tratadas se
incrementan durante el embarazo. Adems, las concentraciones sricas de TSH
deberan monitorizarse cada 6 o 8 semanas durante el embarazo y modificar la
dosis de levotiroxina segn necesidades. Los riesgos de un tratamiento adecuado
durante el embarazo son mnimos (1,2).
4.3.4. Hipotiroidismo subclnico en pacientes tratados con levotiroxina
En pacientes hipotiroideos tratados que presentan hipotiroidismo subclnico, es
necesario ajustar la dosis para llevar la TSH al intervalo de referencia. Se desconoce si el objetivo de concentracin de TSH debera estar en la mitad inferior del
intervalo, ya que no hay datos que demuestren una mejora clnica con esta estrategia. No obstante, cuando la TSH est en la mitad superior del intervalo, y los
pacientes continan teniendo sntomas de hipotiroidismo, es razonable aumentar la
dosis llevando la TSH a la parte inferior. La rapidez del ajuste depende de la
edad del paciente y de la existencia de enfermedades concomitantes. Mnimas

elevaciones de TSH no requieren ajustar la dosis en pacientes asintomticos, ni
particularmente en aquellos con arritmias u otros desordenes cardiacos.
5.
5.1.
Cuestiones y recomendaciones en el manejo del hipertiroidismo

subclnico
Cules son las consecuencias de no tratarlo?
Grado de evidencia: El comit evalu el grado de evidencia en la asociacin

entre hipertiroidismo subclnico no tratado y las consecuencias clnicas consiguientes: progresin a hipertiroidismo franco, eventos cardiacos, fibrilacin auricular,
insuficiencia cardiaca, sntomas sistmicos y neuropsiquitricos, reduccin de la
densidad mineral sea y fracturas. Tambin valor el grado de evidencia en la
asociacin entre valores de TSH y riesgos y beneficios del tratamiento (tabla 2).
Clasific a los pacientes con hipertiroidismo subclnico en dos categoras: aquellos
con TSH ligeramente disminuida pero detectable (0,1-0,45 mUI/L) y aquellos con
TSH indetectable (<0,1 mUI/L) (tabla 2).
Un estudio demostr un incremento de la mortalidad por todas las causas, en 2,2
veces, y de la mortalidad cardiovascular, en 3 veces, en individuos mayores de 60
aos con hipertiroidismo subclnico endgeno y concentraciones de TSH inferiores a
0,5 mUI/L (14).
Otro estudio recogi un incremento de tres veces el riesgo de fibrilacin auricular
a los 10 aos, en individuos con hipertiroidismo subclnico endgeno y exgeno,
mayores de 60 aos, y con concentraciones iguales o inferiores de 0,1 mUI/L.
Aunque se cree que el riesgo de fibrilacin auricular est tambin incrementado en
aquellos con TSH entre 0,1 y 0,40 mUI/L, no hallaron evidencia slida (15).
Por el contrario, el estudio de salud cardiovascular realizado en 3233 sujetos
mayores de 65 aos, encontr que el hipertiroidismo subclnico se asocia con un
incremento del riesgo de fibrilacin auricular, pero no incrementa el riesgo de
enfermedad coronaria o cerebrovascular, y de mortalidad cardiovascular o por
otras causas (16).
Ningn estudio demostr un incremento de la incidencia de embolismo arterial en
estos pacientes. Sin embargo, la fibrilacin auricular debida a hipertiroidismo
franco se sabe que es un factor de riesgo de embolismo arterial.
Hay pocos estudios que hayan evaluado los efectos del tratamiento en la funcin
cardiaca. Algunos estudios realizados en hipertiroidismo subclnico endgeno,
demuestran que el tratamiento disminuye el ritmo y el volumen cardiaco e incrementa la resistencia vascular. Sin embargo, el grado de evidencia es limitado
153
para establecer que el tratamiento del hipertiroidismo subclnico facilita una reversin espontnea de la fibrilacin auricular a ritmo sinusal.
Tabla 2. Calidad de la evidencia en el grado de asociacin y beneficio/riesgo
del tratamiento del hipertiroidismo subclnico
Grado de
asociacin
TSH
Condicin Clnica
Progresin a hipotiroidismo
franco
154
Beneficios del
tratamiento
TSH
0.1-0.45 mUI/L < 0.1 mUI/L
TSH
TSH
0.1-0.45 mUI/L
< 0.1 mUI/L
Ninguna
Ninguna
Insuficiente
Buena
Eventos cardiacos adversos
Insuficiente
Insuficiente
Eventos cardiacos distintos de

fibrilacin auricular
Moderada
Fibrilacin auricular
Insuficiente
Buena
Disfuncin cardiaca
Insuficiente
Moderada
Hipertiroidismo sistmico y
sntomas neuropsiquitricos
Insuficiente
Insuficiente
Ninguna
Insuficiente
Reduccin de la densidad mine- Ninguna

ral sea
Moderada
Ninguna
Moderada
Fracturas
Insuficiente
Ninguna
Ninguna
Ninguna
No evidencia
No evidencia
Ninguna
Ninguna
Ninguna
Ninguna
Insuficiente
Abreviaciones: TSH, hormona estimulante del tiroides

* Los datos no distinguieron entre concentraciones de TSH de 0.1 a 0.45 mUI/L y TSH inferior a 0.1
mUI/L.
Detectado particularmente en mujeres posmenopusicas y mujeres con historia previa de hipertiroidismo franco.
De:Surks M., et al. Subclinical Thyroid Disease: Scientific Review and Guidelines for Diagnosis and
Management. JAMA 2004; 291: 228-38.
En los pacientes con hipertiroidismo subclnico exgeno, la disminucin de la dosis

de levotiroxina normaliza el ritmo cardiaco, dndose una reduccin no significativa
en la fraccin de eyeccin, mientras que los -bloqueantes decrecen los latidos
auriculares prematuros y mejoran la funcin diastlica (1).
5.1.1. Sntomas sistmicos y neuropsiquitricos
Varios estudios, de casos-controles, transversales y de cohorte, encontraron ms
signos y sntomas de hipertiroidismo en individuos con hipertiroidismo subclnico
que en eutiroideos, pero menos que en aquellos con hipertiroidismo franco. Sin
embargo, algunos de estos estudios incluyeron en su seleccin pacientes hospitali-
zados, con complicaciones, o ancianos. Solamente un extenso estudio realizado

en una cohorte de poblacin sana (n = 6.884), no encontr asociacin entre
aquellos con TSH inferior a 0,21 mUI/L (sin levotiroxina) y sntomas fsicos y psquicos de hipertiroidismo; no hallaron diferencias respecto a la capacidad de
concentracin, o la existencia de depresin o ansiedad, detectados por medio de
instrumentos validados (17).
5.1.2. Sistema esqueltico
La disminucin de la densidad mineral sea (DMO) se ha asociado a pacientes
con hipertiroidismo subclnico endgeno. Si el hipertiroidismo subclnico exgeno
incrementa la tasa de fracturas es todava incierto.
Dos meta-anlisis informaron de un descenso en la DMO durante el curso del
hipertiroidismo subclnico prolongado. Estos ensayos concluyeron que el hipertiroidismo subclnico exgeno conduce a una prdida significativa de DMO entre
mujeres posmenopusicas pero no entre las premenopusicas (18).
Posteriormente un estudio prospectivo no encontr asociacin entre TSH disminuida
y prdida acelerada de DMO (19). Otro estudio inform que no hay incremento
de riesgo de fracturas en pacientes tratados con levotiroxina y concentraciones de
TSH inferiores a 0,05 mUI/L o en aquellos con concentraciones entre 0,05 y 4,0
mUI/L (19).
Sin embargo, otros autores encontraron un riesgo aumentado de fractura de cadera y columna vertebral en mujeres mayores de 65 aos tratadas con levotiroxina y
TSH inferior o igual a 0,1 mUI/L, pero no distinguieron entre hipertiroidismo clnico y el subclnico (19).
La tirotoxicosis incrementa el riesgo de fracturas segn la mayora de los estudios
pero no en todos. El hipertiroidismo subclnico prolongado anterior al hipertiroidismo puede contribuir a incrementar el riesgo de fracturas en pacientes con tirotoxicosis (1).
Cuando el tratamiento del hipertiroidismo restaura el nivel de TSH dentro del intervalo de referencia mantiene la DMO, sin embargo la normalizacin del turnover
seo puede retrasarse un ao. Dos estudios realizados en mujeres posmenopusicas con hipertiroidismo subclnico endgeno (TSH <0,2 mUI/L y <0,1 mUI/L)
demostraron una prdida continua significativa de hueso en las pacientes no tratadas en comparacin con la estabilizacin sea en aquellas que si lo fueron. Sin
embargo slo uno de estos estudios era randomizado y ninguno incluy un grupo
placebo.
5.2.
Cmo debera ser evaluado el hipertiroidismo subclnico?
La figura 2 muestra un algoritmo a seguir.
155
Figura 2. Aproximacin al diagnstico y tratamiento del hipertiroidismo

subclnico
TSH < 0.45 mUI/L
Si
No
Signos o sntomas de enfermendad

cardiaca (Fallo cardiaco congestivo,
Fibrilacin Auricular, o arritmias)?
Repetir TSH con
Repetir TSH con
FT4 y FT3
FT4 y FT3
en 2 semanas
entre 3 y 12 semanas
Si
FT4 o FT3
No
Elevadas?
No
Evaluar y tratar
Si
TSH dentro del

intervalo de referencia
ms pronto si
(0.45 to 4.5 mUI/L)?
TSH < 0.1 mUI/L
156
Monitorizar
TSH cada12 meses o
aparecen sntomas
TSH entre 0.1 y 0.45 mUI/L
Determinar etiologa (Yodo Radioactivo

y Gammagrafa)
Enfermedad cardiaca,
No Tratamiento;
No
Monitorizar en 3
Monitoriza-
No
cin;
Tratamiento-
Enfermedad de
Si
Graves o
a 12 meses o
Osteoporosis o
Si
Sntomas de hipertiroidismo?
ms pronto si
aparecen snto-
Bocio Nodular?
mas
Determinar etiologa
(Yodo Radioactivo y
opcional
Gammagrafa);
Considerar tratamiento
Monitorizacin;
Tratmiento
opcional
No
Enfermedad cardiaca,
Osteoporosis,
Si
Edad > 60 y, o
Dficit de estrgenos?
Considerar tratamiento
5.2.1. Hipertiroidismo subclnico endgeno (TSH inferior a 0,45 mUI/L)

Se recomienda evaluaciones adicionales para establecer la etiologa de la concentracin disminuida de TSH. La medida de absorcin de yodo radioactivo y una
gammagrafa pueden distinguir entre una tiroiditis destructiva y un hipertiroidismo
por enfermedad de Graves o bocio nodular (1,2).
5.2.2. Sujetos con TSH entre 0,1 y 0,45 mUI/L no tratados con
levotiroxina
Si la TSH est entre 0,1 y 0,45 mUI/L, se debera repetir la determinacin para
confirmar. Se recomienda medir la FT4 y la FT3 para excluir hipotiroidismo central
o enfermedad no tiroidea. En personas con fibrilacin auricular, enfermedad cardiaca, u otras enfermedades severas, es aconsejable repetir la determinacin
dentro de las dos semanas siguientes. Cuando estos factores estn ausentes, se
debe repetir a los 3 meses.
Si en la repeticin la TSH permanece entre 0,1 y 0,45 mUI/L, con FT4 y FT3
normales, en ausencia de signos o sntomas cardiacos como fibrilacin auricular u
otras arritmias, la prueba se debera repetir a intervalos de 3 a 12 meses hasta
que la TSH se normalice o el mdico y el paciente estn seguros de que la situacin es estable (1,2).
Es infrecuente que progresen a hipertiroidismo franco, definido como TSH<0,1
mUI/L y FT4 y/o FT3 elevados, sin embargo la tasa de progresin vara segn la
etiologa subyacente. Requieren especial consideracin pacientes con ndulo
tiroideo conocido o bocio multinodular txico, sobre todo cuando estn expuestos
a exceso de yodo (contrastes radiogrficos, amiodarona), ya que pueden desarrollarlo (2).
5.2.3. Sujetos con TSH inferior a 0,1 mUI/L
Se recomienda repetir la medida, acompaada con FT4 y/o FT3, dentro de las 4
semanas siguientes. Si el paciente tiene signos o sntomas de enfermedad cardiaca, fibrilacin auricular u otra arritmia, o problemas mdicos que requieran diagnstico o tratamiento urgente, estas pruebas deben realizarse dentro de un intervalo ms corto, particularmente si son signos o sntomas de hipertiroidismo franco
(1,2).
5.3.
Cules son los riesgos y los beneficios del tratamiento del

hipertiroidismo subclnico?
Entre los riesgos del tratamiento del hipertiroidismo subclnico con frmacos antitiroideas estn las reacciones alrgicas incluyendo la agranulocitosis. En cuanto a
la terapia con yodo radiactivo, comnmente causa hipotiroidismo y puede producir una exacerbacin del hipertiroidismo o de la afectacin ocular de la enfermedad de Graves (1,2).
5.3.1. Hipertiroidismo subclnico exgeno con TSH entre 0,1 y 0,45
mUI/L
En esta situacin se debera revisar la indicacin de la terapia con hormona tiroidea a nivel individual. Muchos pacientes con cncer tiroideo, ndulos tiroideos o
157
historia de radiacin en cabeza o cuello requieren la supresin de la TSH. Cuando la levotiroxina se prescribe para el hipotiroidismo en ausencia de estas situaciones, se recomienda disminuir la dosis de levotiroxina para permitir que la TSH
aumente hasta llegar al intervalo de referencia. El ajuste de esta dosis puede ser
particularmente importante cuando la TSH est en la parte inferior del rango (tabla
2) (1).
5.3.2. Hipertiroidismo subclnico exgeno con TSH inferior a 0,1 mUI/L
Al igual que la situacin anterior se debera revisar la indicacin de la terapia con
hormona tiroidea a nivel individual (1).
158
5.3.3. Hipertiroidismo subclnico endgeno con TSH entre 0,1 y 0,45

mUI/L
Las recomendaciones del comit estn en contra del tratamiento rutinario de estos
pacientes. Encuentra un grado de evidencia insuficiente para establecer una clara
asociacin entre este estado leve de hipertiroidismo y consecuencias clnicas adversas, incluido la fibrilacin auricular. Sin embargo en ancianos, a causa de la
posible asociacin con un incremento de la mortalidad cardiovascular, osteoporosis y mayor progresin a hipertiroidismo franco, el clnico puede considerar el
tratamiento de forma individualizada, a pesar de la ausencia de datos en los
ensayos que apoyen esta medida (1,2).
5.3.4. Hipertiroidismo subclnico endgeno con TSH inferior a 0,1 mUI/L
El hipertiroidismo subclnico debido a tiroiditis destructiva, incluida tiroiditis subaguda postviral y postparto, se resuelve espontneamente. No se requiere tratamiento, salvo el sintomtico (p. e. -bloqueantes) (1).
El comit recomienda valorar el tratamiento en el caso de hipertiroidismo subclnico debido a enfermedad de Graves o ndulo tiroideo (TSH< 0,1 mUI/L). Por otro
lado es consciente de la falta de ensayos intervencionistas, a parte de aquellos
que demuestran la estabilizacin de la densidad sea. Reconoce el riesgo de
fibrilacin auricular y/o prdida de hueso, particularmente en ancianos. As pues
el comit aconseja especficamente considerar el tratamiento en sujetos mayores
de 60 aos, en aquellos con riesgo incrementado de enfermedad cardiaca, osteopenia u osteoporosis (incluyendo mujeres con dficit de estrgenos), o en aquellos con sntomas sugestivos de hipertiroidismo. Tambin se les podra ofrecer
terapia o seguimiento, dependiendo de consideraciones individuales, a individuos
jvenes con TSH inferior a 0,1 mUI/L de manera persistente (durante meses) (1).
6.
Est justificado el cribado de la enfermedad tiroidea subclnica?
La justificacin del cribaje depende de la prevalencia de la disfuncin tiroidea

subclnica en la poblacin adulta y del potencial beneficio neto (beneficio menos
riesgo) de salud, de su deteccin y tratamiento (20).
La disfuncin tiroidea es ms prevalente en ciertos grupos de la poblacin, incluyendo mujeres mayores de 60 aos, tratamiento previo con radiacin de la glndula tiroidea (yodo radiactivo o radiacin teraputica externa), antecedentes de
ciruga tiroidea o disfuncin tiroidea, diabetes mellitus tipo 1, enfermedades autoinmunes, historia familiar de enfermedad tiroidea, o fibrilacin auricular. El comit recomienda explorar la funcin tiroidea en estos grupos de alto riesgo. Tambin
aprueba la medicin de la TSH en pacientes que consultan por signos y sntomas
sugestivos de disfuncin tiroidea o con anormalidades palpables del tiroides. Por
el contrario no recomienda el cribaje de enfermedad tiroidea en la poblacin
general (grado de evidencia I en la clasificacin de las recomendaciones del
USPSTF) (1,20).
Tambin encuentra un grado de evidencia insuficiente para recomendar la determinacin de rutina de TSH en mujeres embarazadas o con proyecto de prximo de embarazo. Considera razonable la determinacin de TSH srica en
mujeres con historia familiar de enfermedad tiroidea, disfuncin tiroidea previa,
sntomas o hallazgos fsicos sugestivos de hipo o hipertiroidismo, glndula tiroidea anormal en la exploracin, diabetes tipo 1, o con historia personal de enfermedad autoinmune (1).
Posteriormente otro grupo de expertos examinaron las recomendaciones de este
comit y discreparon en la negativa del cribaje rutinario en poblacin general y en
el embarazo (12). Establecen que no hay buen grado de evidencia de que no sea
beneficioso o que pueda ser perjudicial, y que los datos disponibles son insuficientes para hacer recomendaciones a favor o en contra del cribaje. Estn totalmente
en desacuerdo en que las pruebas de funcin tiroidea deban limitarse a mujeres
embarazadas que tengan incrementado el riesgo de enfermedad tiroidea. Dado
que la prevalencia del hipotiroidismo subclnico en estas mujeres es del 5 %, y que
la elevacin de la TSH en el embarazo representa suficiente deficiencia hormonal
como para poner en peligro el desarrollo cerebral ptimo y la supervivencia del
feto, estos expertos creen que la determinacin de TSH debera realizarse rutinariamente durante la evaluacin el embarazo o tan pronto como ste sea diagnosticado (12). Sin embargo el American Collage of Obstetrics and Gynecology (al
igual que el comit) considera que los datos son insuficientes para aconsejar el
cribaje rutinario de hipotiroidismo en mujeres embarazadas asintomticas o en las
que proyectan embarazo.
Este grupo tambin cree que la medida de anticuerpos anti-TPO es un dato complementario en la evaluacin del hipotiroidismo subclnico ya que predice un alto
159
riesgo de desarrollar hipotiroidismo clnico. Esto est avalado por varias sociedades (incluida AACE, ATA), y por muchos endocrinlogos que usan la determinacin de anticuerpos como herramienta diagnstica para decidir si tratar a pacientes con hipotiroidismo subclnico.
7.
160
Conclusiones
La literatura revisada revela una falta de evidencia cientfica en la mayora de las

cuestiones planteadas.
La definicin de disfuncin tiroidea subclnica est basada en la concentracin de
TSH y es algo arbitraria.
Existe una gran incertidumbre tanto en lo concerniente a las consecuencias de no
tratar el hipo e hipertiroidismo, como en los beneficios de iniciar la terapia. Aunque el tratamiento puede beneficiar a individuos con TSH inferior a 0,1 mUI/L o
superior a 10 mUI/L, la mayora de los sujetos con disfuncin tiroidea subclnica
tienen valores entre 0,1 y 0,45 o entre 4,5 y 10 mUI/L, donde los beneficios de
dicho tratamiento no estn claramente establecidos.
Hasta que los beneficios teraputicos para la disfuncin subclnica estn determinados, no se recomienda su cribaje en la poblacin general, aunque se anima a
los clnicos a valorar individualmente a los pacientes cuando crean necesario su
exploracin y tratamiento.
Las preferencias del paciente son importantes en la decisin del manejo.
Todas estas recomendaciones se basan en la existencia de evidencias cientficas y
en la experiencia clnica, pero estn limitadas por la falta de datos definitivos. Se
necesitan ms ensayos para obtener nuevos datos que den luz a estas cuestiones.
Hasta que estos estn disponibles, la mejor prctica clnica continua siendo la
combinacin de el criterio clnico y las preferencias del paciente.
Bibliografa
1.
2.
Surks M, Ortiz E, Daniels G, et al.

Subclinical Thyroid Disease: Scientific Review and Guidelines for Diagnosis and Management. JAMA
2004; 291: 228-38.
Col N, Surks M, Daniels G. Subclinical Thyroid Disease: Clinical
Applications. JAMA 2004; 291:
239-43.
3.
4.
National Academy of Clinical

Biochemistry Web site. NACB
laboratory
medicine
practice
guidelines 2002.
Ross DS. Serum Thyroid stimulating hormone measurement for assessment of thyroid function and
disease. Endocrinol Metab Clin
North Am 2001; 30: 245-64.
5.
Hollowell JG, Staehling N,

Flanders D. et al. Serum TSH, T4
and antibodies in the United States
population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin
489-99.
6. Parle J. Prevalence and follow-up
of abnormal thyrotropin (TSH) concentrations in the elderly in the
United Kingdom. Clin Endocrinol
(oxf)1991; 34: 77-83.
7. Wilson S, Parle J, Roberts L. et al.
Prevalence of subclinical thyroid
dysfunction and its relation to socioeconomic deprivation in the
elderly: a community based crosssectional survey. J Clin Endocrinol
Metab 2006; 91: 4809-16.
8. Dez JJ, Iglesias P. Historia natural
de hipotiroidismo subclnico. Endocrinol Nutr 2005; 52 (3): 12533.
9. Biondi B., Palmieri E., Lombarrdi
G. et al. Effects of subclinical thyroid dysfunction on the heart.
Ann Intern Med 2002; 137:
904-14.
10. Rodondi N, Aujesky D., Vittinghoff
E, et al. Subclinical hypothyroidism: Has it biological consequences subclinical hypothyroidism
was found to be associated with
increased risk of coronary heart
disease? Am J Med 2006 Jul; 119
(7): 541-51.
11. Meier C, Staub JJ, Roth C, et al.
TSH-controlled L-thyroxine therapy
reduces cholesterol levels and
clinical symptoms in subclinical
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
hypothyroidism: a double-blind,
placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 48606.
Gharib H, Tuttle M, Baskn H,
Consensus statement: Subclinical
Thyroid Dysfunction: A Joint Statement on Management from the
American Association of Clinical
Endocrinologist, the American Thyroid Association, The Endocrine
Society. J Clin Endocrinol Metab
2005; 90(1): 581-5.
Cooper D. Approach to the patient
with subclinical hyperthyroidism. J
Clin Endocrinol Metab January
2007; 92(1): 3-9.
Parle JV. Prediction of all cause
and cardiovascular mortality in
elderly people from one low serum thyrotropin result: a 10-year
cohort study. Lancet 2001; 358:
861-5.
Sawin CT., Geller A, Wolf A et al.
Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrilation in older persons. N Engl J
Med 1994; 331: 1249-52.
Cappola AR., Fried LP, Arnold A et
al. Thyroid status, cardiovascular
risk, and mortality in older adults.
JAMA 2006; 295: 1033-41.
Schlote B. Mental and physical
state in subclinical hyperthyroidism:
investigations in a normal working
population. Biol Psychiatry 1992;
32: 48-56.
Uzzan B, Campos H, Cucherat M,
et al. Effects on bone mass of long
term treatment with thyroid hormones: meta-analysis. J Clin Endo-
161
crinol Metab 1996; 81: 427889.

19. Douglas S. Subclinical Hyperthyroidism. UpTo Date. 2007.
www.uptodate.com.
162
20. U.S. Preventive Services Task

Force. Screening for thyroid disease: recommendations statement.
Ann Intern Med 2004; 140: 1257.
Captulo 9
Tiroglobulina y cncer de tiroides
E. LVAREZ GARCA.
A. REPRAZ ANDRADE
Laboratorio de hormonas
Hospital Xeral-Ces
C.H.U. de Vigo
1.
Introduccin
El cncer de tiroides es un tipo de tumor relativamente infrecuente, pese a que sta

es la neoplasia endocrinolgica ms frecuente. En la ltima dcada su incidencia
se ha ido incrementando progresivamente hasta alcanzar una tasa de incidencia
estandarizada en la Unin Europea de 2,27 por 100.000 en varones y 5,58 por
100.000 en mujeres en 1998 (1).
La clasificacin ms aceptada de los tumores malignos del tiroides se basa en las
estirpes celulares que los originan. Del epitelio folicular derivan dos tipos de tumores diferenciados, el carcinoma papilar y el carcinoma folicular, con su variante de
clulas de Hrthle, los poco diferenciados como el insular y un tumor indiferenciado, el carcinoma anaplsico. Las clulas C, productoras de calcitonina, originan
el carcinoma medular de tiroides. Los tumores tiroideos no epiteliales incluyen los
linfomas y los sarcomas. Ms del 90% de las neoplasias tiroideas corresponde a
tumores bien diferenciados.
La supervivencia de este tumor est inversamente relacionada con la edad de
diagnstico, su tamao, el grado de invasin local y la presencia de metstasis.
Tambin se encuentra estrechamente relacionada con el tipo histolgico y el grado
de diferenciacin. De esta forma, la supervivencia a los 5 aos en el carcinoma
papilar es del 98%, en el folicular del 92% y en el anaplsico tan solo del 11%
(1).
La incidencia del cncer diferenciado de tiroides (CDT) es aproximadamente 2,5
veces mayor en mujeres que en varones. La edad de diagnstico vara en funcin
del tipo histolgico y el sexo, y ronda los 40-50 aos en el caso del papilar y los
48-53 aos para el folicular (1).
El tratamiento quirrgico del CDT depender de la estimacin prequirrgica del
riesgo basado en el tamao y extensin del tumor, citologa de la PAAF, historia
familiar, edad del paciente y si ha habido exposicin previa a radiacin. Las
163
164
opciones quirrgicas son la hemitiroidectoma o la tiroidectoma intencionalmente

total, con o sin vaciamiento ganglionar. La ciruga total facilita la ablacin y el
131
tratamiento posterior con I , as como su seguimiento, puesto que tanto el rastreo
corporal con radioyodo como la cuantificacin de tiroglobulina (Tg) srica se ven
afectados por la presencia del tejido tiroideo residual.
El estadiaje clinicopatolgico postoperatorio se realiza para predecir el riesgo
individual de cada paciente, y adaptar la terapia posquirrgica, como la radioablacin y el grado de supresin de TSH al que se ha de someter. El grupo de
riesgo tambin va a definir la frecuencia y la intensidad del seguimiento del paciente, debiendo ser ms intensivo cuanto ms elevado sea el riesgo.
El sistema de clasificacin ms ampliamente aceptado es el basado en el sistema
TNM que se fundamenta principalmente en la extensin del tumor y para el cncer
diferenciado de tiroides incluye adems el diagnstico histolgico y la edad de
los pacientes, debido a su importancia a la hora de predecir el comportamiento y
el pronstico (2,3).
Durante la ltima dcada ha habido grandes cambios tanto en el diagnstico
como en el tratamiento y seguimiento de los pacientes con CDT. Esto ha llevado a
la realizacin de mltiples guas y protocolos que han sido publicadas en los
ltimos aos como la del Grupo de trabajo de Cncer de Tiroides de la Sociedad
Espaola de Endocrinologa y Nutricin (4) o ms recientemente la gua de la
Sociedad Americana de Tiroides (5) y el consenso de la Sociedad Europea de
Tiroides (2). Uno de los cambios ms notorios es que la determinacin de Tg,
basal y estimulada por niveles de TSH superiores a 30 mU/L, y la ecografa cervical de alta resolucin han tomado un papel preponderante sobre el tradicional
131
rastreo diagnstico con dosis bajas de I en el seguimiento de los pacientes con
CDT.
2.
Tiroglobulina
La tiroglobulina es una yodoglicoprotena heterognea de elevado peso molecular

(660 Kd), sintetizada por las clulas foliculares del tiroides y segregada al folculo
tiroideo.
Las hormonas tiroideas son sintetizadas por yodacin de la Tg y secretadas por
proteolisis de la molcula. Este proceso, dependiente de TSH, conlleva la secrecin asociada de algunas molculas de tiroglobulina intacta de modo que todo
sujeto con una funcin de la glndula tiroidea normal tendr algo de tiroglobulina
en circulacin.
La nica fuente de tiroglobulina es el tejido tiroideo y su concentracin srica depende de tres factores fundamentales: la masa de tejido presente, cualquier tipo
de inflamacin o dao de la glndula tiroidea que cause liberacin de tiroglobuli-
na y la magnitud de estimulacin del receptor de TSH, bien sea por TSH, hCG, o
anticuerpos anti-receptor de TSH.
La concentracin srica de Tg puede estar elevada en tirotoxicosis, tiroiditis, deficiencia de yodo y adenomas tiroideos, adems de en el cncer diferenciado de
tiroides. No es, por tanto, una determinacin vlida para el cribado de la enfermedad, pero funciona como un marcador tumoral altamente especfico y sensible
en el seguimiento de pacientes con CDT especialmente si han sido sometidos a
tiroidectoma total y radioablacin. La sensibilidad ser mayor cuanto mayor sea
el nivel de TSH debido a la retirada del tratamiento con hormona tiroidea o la
administracin de TSH recombinante.
La determinacin de Tg es de un valor incuestionable en el manejo del CDT, siendo ms sensible en la deteccin de persistencia o recidiva de enfermedad que
otros mtodos de seguimiento como el rastreo con dosis bajas de yodo radioactivo. En aproximadamente un 20% de los rastreos negativos tras administracin de
TSH recombinante, se evidencia persistencia de enfermedad al obtener concentraciones de Tg superiores a 2 ng/mL (6).
Debe considerarse la indicacin de tratamiento emprico con radioyodo en casos
en los que se evidencian concentraciones elevadas de Tg de forma persistente y/o
elevacin de dichas concentraciones a lo largo del tiempo, aunque los mtodos
de imagen hayan fracasado en la localizacin del tumor (5).
3.
Mtodos de determinacin
La utilidad clnica de la determinacin srica de la Tg en el seguimiento de pacientes con CDT va estrechamente ligada a la sensibilidad, precisin y especificidad
de la metodologa usada.
En la actualidad coexisten en el mercado un gran nmero de mtodos de determinacin, ya sean inmunoanlisis competitivos, fundamentalmente radioinmunoanlisis (RIA), o inmunomtricos (IMA). Los IMA ms habituales son los inmunorradiomtricos (IRMA) y los quimioluminiscentes (ICMA), que durante la ltima dcada han
ido reemplazando a los RIA, debido a la ventaja que supone su fcil automatizacin, mayor sensibilidad, menores tiempos de incubacin y su marcaje ms estable (7).
Un conocimiento adecuado de los mtodos de determinacin de Tg y sus limitaciones es imprescindible para una interpretacin correcta de los resultados obtenidos.
Detallaremos a continuacin brevemente las caractersticas ms relevantes de los
anlisis para la determinacin Tg en el seguimiento del CDT, as como sus principales limitaciones.
165
3.1.
Especificidad y estandarizacin
La variabilidad entre los resultados producidos por diferentes inmunoanlisis puede

llegar a ser tan amplia, que distintos mtodos pueden dar cifras de Tg completamente diferentes para una misma muestra de suero (7-9). Esto imposibilita la comparacin directa de los datos de diferentes estudios publicados as como el seguimiento de pacientes que realicen la dosificacin de Tg en diferentes laboratorios.
Desde el desarrollo del material de referencia CRM-457, la adopcin de este
estndar por la mayora de los fabricantes de inmunoanlisis de Tg ha reducido
ostensiblemente, pero no eliminado, la variabilidad entre mtodos (7).
Inmunoanlisis estandarizados frente al CRM-457 pueden diferir en el resultado
producido para una misma muestra en hasta 4 veces su valor (figura 1). Estas
diferencias entre mtodos se atribuyen a diferentes especificidades de los anticuerpos de medida usados por los distintos fabricantes (7), as como a diferencias en
la matriz usada para diluir los estndares y los sueros de pacientes (10).
166
Figura 1. Concentracin de Tg srica de 68 controles eutiroideos (TSH, 0,5-3,0

mUI/L) sin anticuerpos anti-Tg medidos por 4 mtodos RIA y 10 IMA. Las barras
delimitan el rango de referencia y se indica el valor medio del rango para cada
mtodo. El rea inferior de color negro indica la sensibilidad estimada para cada
mtodo. El asterisco denota los inmunoanlisis estandarizados frente a CRM-457
(9).
Esta variabilidad inter-mtodos es mayor que el mximo de imprecisin recomendada para el seguimiento individual de pacientes con CDT, por lo que desaconseja el uso de diferentes mtodos en el seguimiento de estos pacientes (10).
Por lo tanto y pese a la estandarizacin frente al mismo material de referencia, los
resultados de diferentes mtodos de medida no son intercambiables, por lo que la
monitorizacin de las concentraciones de Tg en un paciente debe hacerse en el
mismo laboratorio y siempre con el mismo mtodo.
Si el laboratorio cambia el inmunoanlisis usado para la determinacin de Tg ha
de comunicarlo debidamente al clnico para determinar si es necesario o no establecer nuevas basales de los pacientes.
Esta variabilidad entre los resultados de los diferentes mtodos de medida implica
tambin que los puntos de corte para sospecha de recidiva, en pacientes sin tejido
tiroideo remanente, esgrimidos en los diferentes protocolos (detectabilidad/sensibilidad funcional, 2 ng/mL, 5 ng/mL y 10 ng/mL) (2,5) puedan diferir entre los
distintos laboratorios, de manera que deben tomarse como cifras orientativas y no
como valores absolutos. Es de gran valor la tendencia de la concentracin en los
sucesivos controles bajo el mismo grado de estimulacin (tratamiento con levotiroxina o estimulacin con niveles elevados de TSH) de forma que un ascenso de la
concentracin srica de Tg indicar progresin de la enfermedad.
Para facilitar la comparacin de los datos obtenidos por diferentes estudios las
publicaciones deberan incluir los lmites de valores de referencia del inmunoanlisis utilizado, expresados como media y 2 desviaciones estndar. Estos valores de
referencia deben ser obtenidos de pacientes eutiroideos normales sin presencia de
anticuerpos anti-Tg (10).
La Tg srica puede mantenerse detectable durante meses tras el tratamiento inicial
con radioyodo de forma que la determinacin de Tg no debera realizarse hasta
trascurridos tres meses de la radioablacin, y slo considerar recidiva si la concentracin de Tg muestra una tendencia ascendente (2).
3.2.
Especificidad y tiroglobulina inmunolgicamente inerte
Los anticuerpos de medida de los diferentes inmunoanlisis para determinacin de

Tg van dirigidos contra distintos sitios de la molcula (11). La Tg circulante es
heterognea y su composicin puede variar ostensiblemente de unos pacientes a
otros, especialmente si el tejido que la produce es tejido tumoral.
La composicin de la molcula condiciona su conformacin espacial, y por tanto
la exposicin de diferentes sitios inmunorreactivos (eptopos), lo que va a definir su
inmunoactividad frente a los diferentes anticuerpos de medida usados (12-14).
Esto conduce a que un determinado inmunoanlisis pueda no detectar la isoforma
de Tg producida por el tumor, mientras que s lo pueda hacer un segundo anlisis
con un anticuerpo de medida dirigido contra un eptopo diferente.
167
Una concentracin de Tg preoperatoria elevada (antes de la puncin aspiracin

con aguja fina, o despus de ms de 2 semanas de sta) puede indicar que el
tumor tiene capacidad para segregar Tg y que el inmunoanlisis usado es adecuado para medirla. Esta informacin es muy importante a la hora de la interpretacin de las concentraciones sricas de Tg en el seguimiento del paciente. Si la
concentracin preoperatoria est dentro de los lmites de referencia para sujetos
eutiroideos, un valor postoperatorio de Tg indetectable es menos tranquilizador,
pues no descarta la posibilidad de que el tumor sea no secretor de Tg, o que sta
sea inmunolgicamente inerte para el inmunoanlisis utilizado (10).
Las diferencias en la especificidad de los anticuerpos usados por los anlisis respecto a las diferentes isoformas producidas por los tumores de cada paciente
probablemente reflejen la heterogeneidad en yodacin, glicosilacin etc., de la Tg
secretada por cada tumor. Estas diferencias impiden el uso de un factor de correccin derivado de la correlacin resultante de comparar la medida de Tg no tumoral en sujetos normales cuando el laboratorio cambia de mtodo. En vez de esto
es necesaria la reevaluacin individual de cada paciente para establecer sus
nuevos valores basales (9).
3.3.
168
Sensibilidad
Las concentraciones de Tg en suero deberan determinarse mediante tcnicas lo

suficientemente sensibles como para detectar recurrencias de forma temprana.
Aquellos mtodos que no poseen sensibilidad suficiente para detectar Tg en sujetos eutiroideos con concentraciones en el lmite inferior de los valores de referencia
no son adecuados para el seguimiento de pacientes con CDT.
El lmite de deteccin de un inmunoanlisis, tambin llamado sensibilidad analtica, es la concentracin mnima detectable diferente de cero. No obstante, la
capacidad de un inmunoanlisis para detectar con fiabilidad concentraciones
mnimas de un analito depende de su imprecisin interserial. El parmetro que nos
sirve para comparar esta capacidad de los mtodos de determinacin es lo que
se ha dado en llamar lmite de deteccin funcional o sensibilidad funcional, y se
define como la concentracin de Tg en la que el mtodo de anlisis muestra un
porcentaje de coeficiente de variacin del 20%, y es el que refleja el limite de
deteccin real del anlisis en la prctica clnica.
La sensibilidad funcional para un inmunoanlisis de Tg debe determinarse a partir
del perfil de imprecisin interserial obtenido durante al menos 6 meses, periodo de
tiempo considerado representativo del intervalo mnimo usado en el seguimiento de
pacientes con CDT (7).
La amplia variabilidad entre los diferentes mtodos de Tg impide la comparacin
de la sensibilidad en trminos absolutos. Un indicador relativo de la sensibilidad
propuesto por Spencer y col. es la diferencia entre el lmite bajo del rango de
referencia para sujetos eutiroideos y la sensibilidad funcional. El objetivo ptimo

de sensibilidad funcional sera un valor de Tg aproximadamente 100 veces por
debajo del lmite inferior del rango de referencia. Este objetivo es inalcanzable
para los mtodos actuales (9).
De forma prctica podemos decir que los inmunoanlisis que tengan mayor diferencia entre su sensibilidad funcional y el lmite bajo del rango de referencia para
sujetos eutiroideos sern los que ofrezcan la mayor sensibilidad clnica para detectar pequeas cantidades de tejido tiroideo, sobre todo con concentraciones de
TSH bajas propios de la terapia supresora (7). La sensibilidad funcional no ha de
superar en ningn caso la cifra de 1 ng/mL (10).
La aparicin de anlisis cada vez ms sensibles podran llegar a hacer innecesaria la estimulacin con la retirada del tratamiento con levotiroxina o la administracin de TSH recombinante (15).
3.4.
Precisin
Tanto la precisin intraserial como la interserial son parmetros importantes a la

hora de valorar la calidad de un inmunoanlisis. La intraserial siempre es mejor
que la interserial pues esta ltima incluye la variabilidad introducida por usar diferentes lotes de reactivos y distintas calibraciones.
Cuando hablamos de marcadores tumorales como la Tg debemos ser muy exigentes con la variabilidad analtica del mtodo, pues como ya se ha reflejado ms
arriba, la tendencia de la concentracin en los sucesivos controles del paciente es
de vital importancia. La precisin interserial en un intervalo de 6 a 12 meses determina el significado clnico de cualquier cambio en la concentracin srica de
Tg en el seguimiento de un paciente con carcinoma diferenciado de tiroides. Una
alta imprecisin interserial puede retrasar la deteccin de una recidiva o progresin de la enfermedad (7).
La mxima imprecisin recomendada para un inmunoanlisis para la medida de
Tg en el seguimiento de pacientes con CDT, teniendo en cuenta la variacin biolgica de este parmetro y expresado como coeficiente de variacin, es el 5%. En
la actualidad no es probable que exista en el mercado un inmunoanlisis capaz
de mantener esta precisin a lo largo de 6 a 12meses (10).
La imprecisin interserial puede ser eliminada reanalizando la muestra de suero
previa y la nueva en la misma serie analtica, de forma que la imprecisin que
afectar a los resultados ser slo la intraserial (7).
3.5.
Efecto gancho (hook effect)
El efecto gancho afecta principalmente a los mtodos inmunomtricos y puede

ocurrir en presencia de concentraciones muy elevadas de Tg srica (de 10 a
169
170
10000 veces el lmite superior de la linealidad del mtodo). Este efecto parece
deberse a la saturacin de los dos anticuerpos por una excesiva cantidad de
antgeno (Tg), evitando la formacin del sndwich y resultando un dato de concentracin normal o incluso baja para un paciente con una concentracin real de Tg
elevadsima (7).
Este fenmeno es especialmente importante en un marcador tumoral como la Tg,
pues no es inusual encontrar cifras muy elevadas en pacientes con enfermedad
metastsica (16-18).
Hay fundamentalmente dos maneras de evitar el efecto gancho:
La ms recomendable es que el inmunoanlisis est diseado en 2 etapas,

de modo que exista una primera incubacin donde el anticuerpo de captura
reacciona con la muestra, y tras un lavado para eliminar el posible exceso de
antgeno, se le adiciona el anticuerpo marcado que reacciona en una segunda incubacin.
Otra solucin, si el inmunoanlisis del que disponemos no es en 2 etapas, es

procesar todas las muestras, o al menos las de sospecha elevada de enfermedad metastsica por duplicado, de forma directa y diluida al 1/10.
Cuando el resultado de la muestra diluida es ms alto que la muestra sin diluir ha de sospecharse un efecto gancho y deben realizarse diluciones sucesivas hasta que 2 diluciones consecutivas obtengan el mismo nivel de concentracin.
Todos los anlisis, aunque el diseo sea en 2 etapas, deben estar evaluados por el
fabricante para la posible presencia de efecto gancho haciendo diluciones seriadas
de una muestra lo ms concentrada posible, y libre de anticuerpos anti-Tg.
3.6.
Anticuerpos heterfilos
Los anticuerpos heterfilos son inmunoglobulinas IgG, presentes en el suero de

algunos pacientes, dirigidas frente a las inmunoglobulinas del suero del animal del
cual proceden los anticuerpos utilizados en el anlisis. En un mtodo inmunomtrico estos anticuerpos pueden fijar a la vez a los dos anticuerpos del ensayo (de
captura y marcado), produciendo un resultado falsamente elevado. En raras ocasiones los anticuerpos heterfilos pueden llegar a producir resultados falsamente
bajos (figura 2).
Desde los aos 80 todos los fabricantes de inmunoanlisis aaden reactivos bloqueantes a los mtodos inmunomtricos para prevenir esta interferencia. No obstante, incluso los ms elaborados sistemas pueden fallar y existen en la literatura
casos de falsos positivos provocados por este efecto en algunos inmunoanlisis
para la determinacin de marcadores tumorales, como la gonadotropina corinica
humana (19) o el antgeno prosttico especfico (20).
Figura 2. A) Dibujo esquemtico del diseo de un mtodo inmunomtrico. B)

Interferencia ms habitual producida por anticuerpos heterfilos simulando la
presencia de Tiroglobulina y resultando valores falsamente elevados. C) el
anticuerpo heterfilo impide la unin de Tiroglobulina al anticuerpo de captura
produciendo valores falsamente bajos. Adaptada de Preissner et al (21).
Esta interferencia tambin ha sido documentada en inmunoanlisis para la determinacin de Tg. Si existe sospecha, las muestras se pueden reanalizar despus de
ser tratadas con reactivos bloqueantes adicionales o comprobar si mantienen la
linealidad en diluciones sucesivas (21).
3.7.
Interferencia por anticuerpos anti-tiroglobulina
Hace ms de 20 aos que se conoce que la presencia de autoanticuerpos frente

a la Tg puede interferir en la medida de la Tg (10,22-24). ste es el problema
tcnico ms serio al que nos enfrentamos al usar sus concentraciones sricas como
marcador tumoral en el seguimiento de pacientes con CDT.
La presencia de anticuerpos anti-Tg es ms frecuente en pacientes con CDT (25 %
aproximadamente) que en la poblacin general (11% aproximadamente)
(10,25,26). Cuando en un suero existen estos autoanticuerpos, la Tg existir en
forma libre y unida al anticuerpo.
En los RIA con doble anticuerpo la direccin y la magnitud de la interferencia
dependen fundamentalmente de la afinidad del primero y de la especificidad del
segundo de los anticuerpos de medida, adems del volumen de suero empleado y
las caractersticas del anti-Tg endgeno (22,27). Lo ms habitual es la sobreestimacin de la concentracin de Tg, que ocurrir cuando el autoanticuerpo anti-Tg
secuestre la Tg marcada, evitando su participacin en la reaccin competitiva.
Esto ocurrir en mayor medida cuanto menos afinidad tenga el primer anticuerpo
171
172
de medida. Sin embargo, si el ensayo tiene un segundo anticuerpo que, por falta
de especificidad, precipita Tg marcada unida al autoanticuerpo resultar una
infraestimacin de la concentracin (22,27).
En los mtodos inmunomtricos, la direccin de la interferencia es siempre en el
sentido de la infraestimacin de la concentracin. Diversos estudios documentan
este efecto mostrando la discordancia clnica que ocurre en sujetos eutiroideos
normales, pacientes con tirotoxicosis por enfermedad de Graves-Basedow o CDT
con enfermedad evidente y con presencia de anticuerpos anti-Tg, en los que se
obtienen concentraciones de Tg paradjicamente indetectables (24, 25, 28). Esta
infraestimacin se debe presumiblemente a que, en estas condiciones, la Tg endgena unida a los autoanticuerpos anti-Tg no pueden participar, al menos de
forma completa, en la reaccin de formacin del sndwich (28,29).
Aunque los mtodos competitivos (RIA) parecen menos propensos a la interferencia
que los inmunomtricos (IMA) (9,10,24,25,30), no existen mtodos libres de tal
interferencia.
Las consecuencias clnicas son evidentes, una infraestimacin de los valores de Tg
puede llevar a un retraso en el diagnstico de una recidiva o metstasis, mientras
que, la sobreestimacin de la cuantificacin de Tg, puede producir valores falsamente positivos que conducirn a estudios complementarios innecesarios y la consiguiente preocupacin del paciente.
El grado de interferencia no est relacionado con la concentracin de anticuerpos
anti-Tg. Cualquier nivel de concentracin de autoanticuerpos detectado es potencialmente interferente, incluso a niveles por debajo del punto de corte considerados para enfermedad tiroidea autoinmunitaria (25,31).
Desdichadamente no existe ningn mtodo seguro para detectar la interferencia
producida por la presencia de anticuerpos anti-Tg. Los estudios de recuperacin,
muy usados en el pasado, han demostrado no ser fiables a la hora de predecir la
interferencia y su uso est claramente desaconsejado (7,10)
Los estudios de recuperacin se basan en la adicin de una cantidad conocida de
Tg exgena al suero y medir el porcentaje de Tg recuperada. Las limitaciones de
este sistema para predecir la interferencia se pueden atribuir a 3 causas fundamentales que pueden influir en la recuperacin obtenida: la diferencia entre la antigenicidad de la Tg aadida y la nativa, la relacin entre la concentracin de la Tg
exgena aadida y la concentracin de Tg endgena, y el tiempo de incubacin
tras la adicin de la Tg exgena (7).
Es imprescindible para su interpretacin correcta, que la medida de Tg vaya siempre
acompaada de la medida de anticuerpos anti-Tg en el mismo espcimen. No es
inusual que algunos mtodos fallen en detectar la presencia de concentraciones
bajas, pero potencialmente interferentes, de anticuerpos (25,31) por lo que debe
usarse un mtodo de inmunoanlisis lo ms sensible y preciso posible, desechando
los mtodos de hemoaglutinacin que carecen de la sensibilidad necesaria (32,33).
Es recomendable que la medida de los anticuerpos anti-Tg sea realizada por el

mismo laboratorio que lleva a cabo la medida de Tg, puesto que, ste es el responsable de seleccionar el mtodo ms adecuado para detectar la posible interferencia (10).
En los sueros de pacientes en que se detecte la presencia de anticuerpos, la concentracin medida de Tg debe ser interpretada con cautela. Si se usa un mtodo
inmunomtrico, un resultado de Tg indetectable en un suero de un paciente con
presencia de anticuerpos anti-Tg no tiene valor clnico, y no debe ser tenido en
cuenta para indicar ausencia de enfermedad residual o metstasis. Esta es la
causa de que la National Academy of Clinical Biochemistry recomiende a los
laboratorios no informar del resultado en estas circunstancias, debido al peligro
que representa esta informacin si no es bien interpretada (10). En cambio, si el
resultado de Tg obtenido por el mismo mtodo es elevado, indicando evidencia
de enfermedad, la informacin clnica si es fiable pues la concentracin real ser
la obtenida o superior.
La presencia de anticuerpos anti-Tg tambin impide que podamos comparar las
cifras de Tg evolutivamente. En estas circunstancias una variacin en la concentracin de Tg de una muestra con respecto a la previa puede deberse a variaciones
en la magnitud de la interferencia, producida por cambios en la avidez del autoanticuerpo, y no a cambios en la concentracin real (34).
Diversos estudios ponen de manifiesto la posibilidad de usar la dosificacin seriada de anticuerpos anti-Tg en el seguimiento de pacientes con CDT (25,35-27). Los
cambios en la concentracin de anticuerpos anti-Tg estarn directamente relacionados con la concentracin de Tg circulante. De hecho, durante los primeros seis
meses tras la tiroidectoma se observa una drstica cada de la concentracin de
anti-Tg (25), posiblemente debido a la ausencia de estmulo antignico.
En los pacientes con presencia de anticuerpos anti-Tg sin tejido tiroideo remanente,
las concentraciones de autoanticuerpos van descendiendo progresivamente, llegando a ser indetectables a los pocos aos tras la intervencin. Por el contrario,
los pacientes con persistencia de enfermedad mantienen un nivel de anticuerpos
detectable e incluso exhiben un ascenso en su concentracin (24,25,35,37).
Aunque el incremento de las concentraciones sricas de anticuerpos anti-Tg puede
ser el primer indicador de recidiva, una elevacin transitoria es esperable durante
los primeros 6 meses tras el tratamiento con radioyodo. Este ascenso refleja la
respuesta inmune al incremento de la liberacin de Tg por la destruccin radioltica de tejido tiroideo (38).
La propia naturaleza de los anticuerpos anti-Tg los hace muy heterogneos y los
mtodos para su determinacin son muy diferentes en sensibilidad y especificidad
(25,39). Estas diferencias son tan exageradas que mtodos estandarizados frente
al mismo material de referencia (MRC 65/93), pueden diferir hasta en 100 veces
el valor para una misma muestra (10,25) por lo que las medidas seriadas de
173
anticuerpos slo tienen sentido si se realizan siempre con el mismo inmunoanlisis

(40).
3.8.
Perspectivas de futuro
El seguimiento bioqumico de pacientes con CDT plantea algunos retos todava sin
resolver as como nuevas aplicaciones de la determinacin de Tg.
174
Interferencia por anticuerpos anti-tiroglobulina. La medida del RNA mensajero

de la Tg en sangre perifrica podra ser un marcador sensible de la persistencia de clulas tiroideas incluso en pacientes con presencia de anticuerpos antitiroglobulina, pero la extraccin del RNA no est bien estandarizada de modo
que algunos autores cuestionan la especificidad de este marcador (41,42). Estudios futuros optimizando la medida de RNA mensajero de Tg en sangre de
pacientes con CDT y anticuerpos anti-tiroglobulina, o mtodos para extraer los
anticuerpos del espcimen a medir, sern de gran valor para la monitorizacin
de este subgrupo de pacientes
Inmunoanlisis de tiroglobulina ms sensibles. El desarrollo de inmunoanlisis
con sensibilidad funcional cada vez ms baja podra hacer innecesaria la estimulacin con TSH (15). No obstante tendremos que evaluar con cautela las
concentraciones bajas de Tg evidenciadas por estos mtodos, puesto que no
existe evidencia cientfica que asegure que el tratamiento agresivo de enfermedad residual mnima mejore la supervivencia de los pacientes (5).
Uso de la medida de la concentracin de tiroglobulina en especimenes derivados de la puncin aspiracin con aguja fina (PAAF). Estudios recientes han
propuesto el uso de la medida de Tg en lquidos de lavado de las jeringas
usadas para la PAAF para la deteccin precoz de metstasis en ganglios
cervicales (43,44). Una mayor estandarizacin del procedimiento y de su interpretacin clnica har de esta determinacin una valiosa herramienta en el
diagnstico precoz de este tipo de recidivas.
Bibliografa
1.
2.
Lope Carvajal V, Polln Santamara, M. Epidemiologa del

cncer diferenciado de tiroides.
Endocrinologa y Nutricin 2005;
52: 2-8.
Pacini F, Schlumberger M, Dralle
H, Elisei R, Smit JW, Wiersinga
3.
W. European consensus for the

management of patients with differentiated thyroid carcinoma of
the follicular epithelium.Eur J Endocrinol 2006; 154: 787-803.
Wittekind C, Compton CC,
Greene FL, Sobin LH. TNM resid-
4.
5.
6.
7.
8.
ual tumor classification revisited.

Cancer 2002; 94: 2511-16.
Snchez Franco F, Gmez J, Lope
Carvajal V, Polln Santamara M,
Larrad Jimnez A, Sitges Serra A,
Ruiball Morell A, Pubul Nuez V,
Cabezas Agrcola J, Bernabeu
Morn I, Navarro Gonzlez E,
Cabrera Martn M, Carreras Delgado J, lvarez Garca E. Cncer
de tiroides. Endocrinologa y Nutricin 2005; 52: 1-50.
Cooper DS, Doherty GM, Haugen
BR, Kloos RT, Lee SL, Mandel SJ,
Mazzaferri EL, McIver B, Sherman
SI, Tuttle RM. Management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2006; 16: 109-42.
Haugen BR, Pacini F, Reiners C,
Schlumberger M, Ladenson PW,
Sherman SI, Cooper DS, Graham
KE, Braverman LE, Skarulis MC,
Davies TF, DeGroot LJ, Mazzaferri
EL, Daniels GH, Ross DS, Luster M,
Samuels MH, Becker DV, Maxon
HR, 3rd, Cavalieri RR, Spencer
CA, McEllin K, Weintraub BD,
Ridgway EC. A comparison of recombinant human thyrotropin and
thyroid hormone withdrawal for the
detection of thyroid remnant or
cancer. J Clin Endocrinol Metab
1999; 84: 3877-85.
Spencer CA, Takeuchi M, Kazarosyan M. Current status and performance goals for serum thyroglobulin assays. Clin Chem 1996;
42: 164-73.
Feldt-Rasmussen U, Schlumberger
M. European interlaboratory com-
9.
10.
11.
12.
13.
parison of serum thyroglobulin

measurement. J Endocrinol Invest
1988; 11: 175-81.
Spencer CA, Bergoglio LM, Kazarosyan M, Fatemi S, LoPresti JS.
Clinical impact of thyroglobulin
(Tg) and Tg autoantibody method
differences on the management of
patients with differentiated thyroid
carcinomas. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 5566-75.
Baloch Z, Carayon P, ConteDevolx B, Demers LM, FeldtRasmussen U, Henry JF, LiVosli VA,
Niccoli-Sire P, John R, Ruf J, Smyth
PP, Spencer CA, Stockigt JR. Laboratory medicine practice guidelines. Laboratory support for the
diagnosis and monitoring of thyroid disease. Thyroid 2003; 13:
3-126.
Kiso Y, Furmaniak J, Morteo C,
Smith BR. Analysis of carbohydrate
residues on human thyroid peroxidase (TPO) and thyroglobulin (Tg)
and effects of deglycosylation, reduction and unfolding on autoantibody
binding.
Autoimmunity
1992; 12: 259-69.
Hufner M, Kiehne B, Stempka L,
Bethauser H, Schulz R. Description
of a variably expressed and labile
epitope of thyroglobulin and its
occurrence in different thyroid diseases using a monoclonal antibody. Clin Physiol Biochem 1992;
9: 35-40.
Schulz R, Bethauser H, Stempka L,
Heilig B, Moll A, Hufner M. Evidence for immunological differences between circulating and thy-
175
14.
15.
176
16.
17.
18.
19.
roid tissue-derived thyroglobulin in

men. Eur J Clin Invest 1989; 19:
459-63.
Sugawa H, Smith E, Imura H, Mori
T. A thyroid cancer specific monoclonal antibody which recognizes
cryptic epitope(s) of human thyroglobulin. Mol Cell Endocrinol
1993; 93: 207-11.
Smallridge RC, Meek SE, Morgan
MA, Gates GS, Fox TP, Grebe S,
Fatourechi V. Monitoring Thyroglobulin in a Sensitive Immunoassay Has Comparable Sensitivity to
Recombinant
Human
TSHStimulated Thyroglobulin in FollowUp of Thyroid Cancer Patients. J
82-7.
Ericsson UB, Tegler L, Lennquist S,
Christensen SB, Stahl E, Thorell JI.
Serum thyroglobulin in differentiated thyroid carcinoma. Acta Chir
Scand 1984; 150: 367-75.
Schlumberger M, Charbord P,
Fragu P, Lumbroso J, Parmentier C,
Tubiana M. Circulating thyroglobulin and thyroid hormones in patients with metastases of differentiated
thyroid
carcinoma:
relationship to serum thyrotropin
levels. J Clin Endocrinol Metab
1980; 51: 513-9.
Schlumberger MJ. Papillary and
Follicular Thyroid Carcinoma. N
Engl J Med 1998; 338: 297-306
Rotmensch S, Cole LA. False
diagnosis and needless therapy
of presumed malignant disease in
women with false-positive human
chorionic gonadotropin concen-
20.
21.
22.
23.
24.
25.
trations. Lancet 2000; 355:

712-5.
Morgan BR, Tarter TH. Serum
heterophile antibodies interfere
with prostate specific antigen test
and result in over treatment in a
patient with prostate cancer. J Urol
2001; 166: 2311-2.
Preissner CM, OKane DJ, Singh
RJ, Morris JC, Grebe SK. Phantoms
in the assay tube: heterophile antibody interferences in serum thyroglobulin assays. J Clin Endocrinol
Metab 2003; 88: 3069-74.
Schneider AB, Pervos R. Radioimmunoassay of human thyroglobulin:
effect of antithyroglobulin autoantibodies. J Clin Endocrinol Metab
1978; 47: 126-37.
Bayer MF, Kriss JP. Immunoradiometric assay for serum thyroglobulin: semiquantitative measurement
of thyroglobulin in antithyroglobulin-positive sera. J Clin Endocrinol
Metab 1979; 49: 557-64.
Hjiyiannakis P, Mundy J, Harmer
C. Thyroglobulin antibodies in differentiated thyroid cancer. Clin
Oncol (R Coll Radiol) 1999; 11:
240-4.
Spencer CA, Takeuchi M, Kazarosyan M, Wang CC, Guttler RB,
Singer PA, Fatemi S, LoPresti JS,
Nicoloff JT. Serum thyroglobulin
autoantibodies: prevalence, influence on serum thyroglobulin measurement, and prognostic significance
in
patients
with
differentiated thyroid carcinoma. J
1121-7.
26. Hollowell JG, Staehling NW,

Flanders WD, Hannon WH, Gunter EW, Spencer CA, Braverman
LE. Serum TSH, T(4), and thyroid
antibodies in the United States
population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin
489-99.
27. Feldt-Rasmussen U, Rasmussen AK.
Serum thyroglobulin (Tg) in presence of thyroglobulin autoantibodies (TgAb). Clinical and methodological relevance of the interaction
between Tg and TgAb in vitro and
in vivo. J Endocrinol Invest 1985;
8: 571-6.
28. Mariotti S, Barbesino G, Caturegli
P, Marino M, Manetti L, Pacini F,
Centoni R, Pinchera A. Assay of
thyroglobulin in serum with thyroglobulin autoantibodies: an unobtainable goal? J Clin Endocrinol
Metab 1995; 80: 468-72.
29. Bayer M, Kriss J. A solid phase,
sandwich-type radioimmunoassay
for antithyroglobulin: elimination of
false positive results and semiquantitative measurement of antithyroglobulin in the presence of elevated
thyroglobulin.
J
Clin
565-71.
30. Black EG, Hoffenberg R. Should
one measure serum thyroglobulin in
the presence of anti-thyroglobulin
antibodies? Clin Endocrinol (Oxf)
1983; 19: 597-601.
31. Cubero JM, Rodrguez-Espinosa J,
Gelpi C, Estorch M, Corcoy R.
32.
33.
34.
35.
36.
Thyroglobulin Autoantibody Levels

Below the Cut-Off for Positivity Can
Interfere with Thyroglobulin Measurement. Thyroid 2003; 13: 65961.
Ericsson UB, Christensen SB,
Thorell JI. A high prevalence of thyroglobulin autoantibodies in adults
with and without thyroid disease as
measured with a sensitive solidphase immunosorbent radioassay.
Clin Immunol Immunopathol 1985;
37: 154-62.
Tamaki H, Katsumaru H, Amino N,
Nakamoto H, Ishikawa E, Miyai
K. Usefulness of thyroglobulin antibody detected by ultrasensitive enzyme immunoassay: a good parameter for immune surveillance in
healthy subjects and for prediction
of post-partum thyroid dysfunction.
Clin Endocrinol (Oxf) 1992; 37:
266-73.
Torrens JI, Burch HB. Serum thyroglobulin measurement. Utility in
clinical practice. Endocrinol Metab
Clin North Am 2001; 30: 42967.
Chiovato L, Latrofa F, Braverman
LE, Pacini F, Capezzone M,
Masserini L, Grasso L, Pinchera
A. Disappearance of humoral
thyroid autoimmunity after complete removal of thyroid antigens.
Ann Intern Med 2003; 139:
346-51.
Pacini F, Mariotti S, Formica N,
Elisei R, Anelli S, Capotorti E,
Pinchera A. Thyroid autoantibodies
in thyroid cancer: incidence and
relationship with tumour outcome.
177
37.
38.
39.
178
40.
41.
Acta Endocrinol (Copenh) 1988;

119: 373-80.
Rubello D, Casara D, Girelli ME,
Piccolo M, Busnardo B. Clinical
meaning of circulating antithyroglobulin antibodies in differentiated
thyroid cancer: a prospective
study. J Nucl Med 1992; 33:
1478-80.
Nakazato N, Yoshida K, Mori K,
Kiso Y, Sayama N, Tani JI, Nakagawa Y, Ito S. Antithyroid drugs
inhibit radioiodine-induced increases in thyroid autoantibodies
in hyperthyroid Graves disease.
Thyroid 1999; 9: 775-9.
Benvenga S, Burek CL, Talor M,
Rose NR, Trimarchi F. Heterogeneity of the thyroglobulin epitopes associated with circulating thyroid
hormone autoantibodies in hashimotos
thyroiditis
and
nonautoimmune thyroid diseases. J Endocrinol Invest 2002; 25: 97782.
Spencer CA. Challenges of serum
thyroglobulin (Tg) measurement in
the presence of Tg autoantibodies.
89: 3702-4.
Elisei R, Vivaldi A, Agate L, Molinaro E, Nencetti C, Grasso L,
Pinchera A, Pacini F. Low specificity of blood thyroglobulin messenger ribonucleic acid assay prevents its use in the follow-up of
differentiated thyroid cancer patients. J Clin Endocrinol Metab

2004; 89: 33-9.
42. Bellantone R, Lombardi CP, Bossola M, Ferrante A, Princi P, Boscherini M, Maussier L, Salvatori M,
Rufini V, Reale F, Romano L, Tallini
G, Zelano G, Pontecorvi A. Validity of thyroglobulin mRNA assay in
peripheral blood of postoperative
thyroid carcinoma patients in predicting tumor recurrences varies
according to the histologic type:
results of a prospective study.
Cancer 2001; 92: 2273-9.
43. Uruno T, Miyauchi A, Shimizu K,
Tomoda C, Takamura Y, Ito Y,
Miya A, Kobayashi K, Matsuzuka
F, Amino N, Kuma K. Usefulness
of thyroglobulin measurement in
fine-needle
aspiration
biopsy
specimens for diagnosing cervical
lymph node metastasis in patients
with papillary thyroid cancer.
World J Surg 2005; 29: 483-5.
44. Boi F, Baghino G, Atzeni F, Lai
ML, Faa G, Mariotti S. The diagnostic value for differentiated thyroid carcinoma metastases of thyroglobulin (Tg) measurement in
washout fluid from fine-needle aspiration biopsy of neck lymph nodes
is maintained in the presence of
circulating anti-Tg antibodies. J
1364-9.
Captulo 10
Factores de confusin en la interpretacin de
resultados de pruebas de funcin tiroidea I:
preanalticos y analticos
MARA JESS MARTNEZ DE OSABA MADARIAGA
Servicio de Bioqumica y Gentica Molecular
Hospital Clinic
Barcelona
1.
Introduccin
La valoracin bioqumica de la funcin tiroidea precisa la eleccin adecuada de

parmetros que informen de la situacin fisiopatolgica a explorar, una correcta obtencin y manipulacin de los especimenes a valorar, utilizacin de mtodos analticos
de sensibilidad, precisin y exactitud suficiente as como disponer de valores de referencia que nos permitan situar el resultado obtenido en el individuo concreto.
En la interpretacin de un resultado hay cierta tendencia a considerarlo como un
valor absoluto y estable, reflejo de la funcin que se explora, en este caso la tiroidea, dando por supuesto que se ha realizado en condiciones similares a las del
grupo control tanto en lo que respecta a las condiciones del paciente como a las
de extraccin y manipulacin del espcimen y por supuesto de la metodologa
analtica. La realidad es que puede haber supuestos que no se cumplan y ser
varios los factores que condicionan y afectan la interpretacin de la valoracin
bioqumica de la funcin tiroidea en la prctica clnica.
Puede ser causa de confusin a la hora de interpretar un resultado, cualquier factor
que de manera apreciable incida sobre l y no sea tenido en cuenta, bien por
desconocimiento de su capacidad o de su presencia.
Estos factores se pueden agrupar de diversas maneras (1,2), en una muy general
hablaramos de factores dependientes del paciente y de factores dependientes de
las actuaciones del laboratorio. Situando la clasificacin en funcin a su accin
concreta en: a) factores que actan in vivo e influyen, bien de forma fisiolgica,
patolgica o farmacolgica en la concentracin circulante de las hormonas, b)
factores que modifican la concentracin hormonal in vitro (en el espcimen) y
que se centran en la fase preanaltica y, c) factores inherentes al proceso de medicin del analito donde se sitan los dependientes del mtodo analtico en si y los
que van ligados al analito y al espcimen concreto.
179
La clasificacin ms habitual trata de situar estos factores dentro de las tres etapas
en las que clsicamente se desglosa el proceso de trabajo del laboratorio clnico
(figura 1).
Figura 1. Factores que afectan a la interpretacin y valoracin bioqumica de la
funcin tiroidea.
.- Preanalticos:
. Estado y situacin del paciente. Afectan a la concentracin de la hormona in vivo
. Condiciones de obtencin y conservacin de la muestra. Afectan a la concentracin de la hormona
in vitro.
.- Analticos:
. Caractersticas del mtodo: estndar, especificidad, sensibilidad, precisin.
. Caractersticas del espcimen: interferencias que sus componentes pueden ejercer sobre el mtodo
utilizado.
.- Criterios de normalidad. Valores de referencia:
. Adecuados para el estado del paciente.
. Adecuados para el mtodo utilizado.
.- Errores de identificacin y trascripcin. Pueden ocurrir a lo largo de todo el proceso que va desde
la peticin hasta la emisin del informe del resultado.
180
Preanaltica, que comprende los pasos que van desde la peticin del anlisis
hasta el momento de la valoracin analtica y requiere, conocimiento de las
condiciones del paciente a la toma de muestra, y de las condiciones de obtencin, manipulacin y conservacin del espcimen. A esta fase, en la actualidad se le dedica especial atencin por ser bsica para la correcta valoracin
de cualquier analito, porque se considera que es donde mayor porcentaje de
errores se producen y por la dificultad de poder aplicar controles de calidad.
Analtica, fase en la que habitualmente se identifica ms la responsabilidad de
los profesionales del laboratorio, donde se han realizado mayores esfuerzos de
calidad y donde se centra la deteccin de interferencias. El control de calidad
aplicado hace que se detecten los problemas bsicos con bastante eficiencia.
Postanaltica, en la que se engloba todo lo referente a la informacin del
valor obtenido tras el procedimiento analtico, destacando el papel de los valores de referencia y criterios de normalidad. La automatizacin con la incorporacin informtica de lectura directa de tubo primario as como entrada directa de resultados ha hecho disminuir en gran medida errores de
identificacin y trascripcin.
En este captulo se refieren los factores que se modulan directamente desde el laboratorio a travs del proceso que va desde la toma de muestra hasta la emisin del
informe de resultados.
Dentro de los factores que condicionan la concentracin de la hormona in vivo

se consideran aqu nicamente aquellos que el laboratorio puede definir como
condiciones preanalticas del paciente (hora de extraccin, ayuno). Factores de
mayor trascendencia como diversas patologas o tratamientos farmacolgicos etc.,
se tratan especficamente en el prximo captulo.
Quedan adems toda una serie de posibles errores de identificacin que pueden
ocurrir a lo largo de todo el proceso analtico, preanaltico y en la informacin del
resultado. Por entrar dentro de la problemtica general del Laboratorio no se trataran de forma especfica.
2.
Factores preanalticos
Las condiciones premetrolgicas o preanalticas tratan de conocer, y en lo posible

evitar aquellos factores que de forma inesperada y difcilmente deducible, tanto in
vivo (condiciones del paciente) o in vitro (condiciones de la muestra) pueden
modificar las concentraciones de las hormonas a medir, induciendo a error a la
hora de interpretar los resultados (3,4).
2.1.
Condiciones del paciente
Cuando el laboratorio emite un resultado, se trata de un valor generalmente puntual que corresponde a un momento concreto en condiciones que varan entre los
individuos e incluso entre las distintas muestras de un mismo paciente. Estas condiciones denominadas condiciones del paciente, inciden de manera ms o menos
importante en la concentracin del analito que estamos valorando y hay que tenerlas en cuenta al valorar el resultado (5).
Dentro de ellas distinguimos (figura 2)
2.1.1. Variaciones fisiolgicas de evolucin ms o menos larga
Como las dependientes de la edad, desarrollo, maduracin sexual y gestacin. En
la funcin tiroidea resaltamos la edad y el embarazo (6).
Edad. Ya se ha comentado en temas anteriores la evolucin de los valores de

hormonas tiroideas con la edad, con especial referencia a los neonatos y lactantes que requieren valores de referencia especficos.
Embarazo. Tambin se ha tratado previamente de forma especfica las modificaciones que la gestacin introduce en la funcin tiroidea y que se traducen
en cambios en los niveles circulantes de TSH, T4 y T3 as como de tiroglobulina que han de ser tenidos en cuenta.
181
Figura 2. Condiciones del paciente: factores que influyen en la concentracin de

la hormona in vivo.
Oscilaciones y cambios fisiolgicos:
Edad
Embarazo
Ritmo circadiano
Estmulos aleatorios:
Ayuno
Estrs
Ejercicio
Tratamientos farmacolgicos
Exploracin tiroidea
Patologas diversas
182
2.1.2. Variaciones fisiolgicas puntuales

De corta duracin, definitorias del momento en que se toma la muestra: dieta,
tiempo de ayuno, actividad / reposo, hora del da, grado de estrs. Sobre algunos de estos factores, como son la franja horaria de extraccin o la necesidad de
ayuno, puede definir el laboratorio condiciones dentro de la fase preanaltica.
En la TSH destaca su ritmo circadiano (7). La TSH sigue un patrn circadiano
donde el pico mximo ocurre al final de la tarde y el nadir hacia el medioda,
oscilando la amplitud de esta fluctuacin segn estudios entre 0,95 mU/L a 2,0
mU/L. Se considera que la concentracin de TSH llega a doblarse a la hora de
dormir y comienza a disminuir con el sueo. Este ritmo puede verse alterado por la
deprivacin de sueo, su interrupcin brusca y el ejercicio fsico. As en los trabajadores nocturnos, se observa que las concentraciones de TSH son ms elevadas
por la maana cuando se las compara con el promedio observado durante 24
horas. En principio estas consideraciones tienen poca influencia en la practica
habitual pero si conviene tenerlas presentes cuando se pretende valorar pequeas
variaciones o ajustar los limites de la normalidad.
Las variables como el fro, ejercicio o el ayuno salvo casos extremos tienen escasa
influencia (8).
2.2.
Condiciones de la muestra
Conseguir que la concentracin del analito en el espcimen en el momento de ser

valorado, sea el que tena el paciente en el momento en que se obtuvo dicha
muestra, precisa que su obtencin, transporte, centrifugacin, alicuotacin y almacenamiento se realicen en condiciones que garanticen su integridad. Estas condiciones del espcimen son definidas por el laboratorio dentro de las consideraciones de la fase preanaltica. Incluyen la identificacin de los especmenes,
obtencin de la muestra con material y contenedores adecuados, mantenimiento

del espcimen tanto en el tubo primario como alcuota de suero a temperatura y
tiempo acorde a la estabilidad del analito (figura 3).
Figura 3. Condiciones de la muestra: factores que influyen en la concentracin
de la hormona in vitro.
. Modo de extraccin
stasis venoso en la venopuncin
Hemlisis
. Material de extraccin
Gel separador y activadores de la coagulacin
Anticoagulantes
. Estabilidad
Tubo primario
Alcuota de suero
Son escasos los trabajos sobre normativas de obtencin y estabilidad de las muestras, por ello es preferible pecar de riguroso y antes de modificar en el sentido permisivo cualquier norma, verificar que no altera la valoracin.
Hay una serie de condiciones que son generales para todo tipo de analitos y
especmenes (identificacin, obtencin de la muestra segn criterios actuales de
higiene y seguridad, manipulacin que evite hemlisis y contaminacin, evitar la
exposicin de la muestra a la luz directa y los focos de calor etc.) y otras que
dependen de la estabilidad de la hormona y metodologa analtica, a las que nos
referiremos de forma mas detallada (figura 4).
Figura 4.
Puntos a considerar en la fase preanaltica.
. Cumplimentacin de la peticin con la informacin necesaria

. Aproximacin a las condiciones ptimas de extraccin de la muestra: tras ayuno nocturno y entre 8 y
10 de la maana
. Tubos de extraccin con garanta de no interferencia.
. Preferible suero
. Garantizar la estabilidad de los analitos considerando que no todos tienen la misma: no demoras en
la centrifugacin, refrigeracin, alicuotacin, congelacin
2.2.1. Tubos de extraccin

En estos ltimos aos ha habido importantes cambios en los tubos utilizados en la
extraccin de sangre. Los cambios ms notables son el uso de tubos de plstico en
vez de vidrio y el uso de gel separador de suero. Estos tubos de uso absolutamente mayoritario por las grandes ventajas que ofrece, han introducido componentes
183
complejos que han causado alteraciones en la valoracin de algunos analitos y

que han obligado a modificar la composicin o cantidad de alguno de los aditivos incorporados (9).
Dentro de los estudios llevados a cabo sobre el efecto del material de extraccin,
la mayora referentes al gel separador, destaca el trabajo que en el 2005 public
R. Bowen (10) y donde muestra la existencia de un incremento significativo para la
T3 total con el uso de un tipo de tubo con gel separador de la casa Becton Dikinson, interferencia a su vez mtodo dependiente. Ante la evidencia del problema
Becton Dikinson efectu cambios en los tubos, redujo la cantidad de surfactante,
eliminando as la interferencia.
Estos hechos muestran la necesidad de considerar estos factores que por otra parte
no son detectables con los programas habituales de control de calidad. Cambios
en las tendencias de los valores medios registrados de forma global, diaria, as
como de la distribucin de los valores del analito, han de alertar sobre la posibilidad de que se haya introducido algn factor que lo provoque y un cambio en los
tubos de extraccin o un lote defectuoso de los mismos, puede ser uno de ellos.
184
2.2.2. Anticoagulantes
La recomendacin general para las determinaciones de hormonas tiroideas, TSH,
anticuerpos y tiroglobulina es la de utilizar suero y en su defecto plasma obtenido
con EDTA.
Las muestras no congeladas de pacientes que reciben heparina pueden generar
in vitro cidos grasos libres, que pueden provocar una falsa elevacin de T4
libre al ser valorada por ciertos mtodos. (6)
2.2.3. Estabilidad
La estabilidad metrolgica de los componentes de especmenes biolgicos humanos es un concepto que W. Guder (3) lo define como la capacidad de una
muestra de retener el valor inicial de las magnitudes biolgicas dentro de unos
lmites establecidos durante un determinado periodo de tiempo cuando sta se
conserva en condiciones definidas.
Hay consenso en considerar a TSH, T4 total, T4 libre y T3 como relativamente
estables, tanto en especimenes de suero como en las gotas de sangre total seca
utilizadas en el escrutinio neonatal del hipotiroidismo.
Ver al final del captulo condiciones de extraccin.
3.
Factores de la fase analtica
Se incluyen aqu los factores derivados de las caractersticas del mtodo como son
el estndar utilizado, especificidad del anticuerpo y sensibilidad funcional, as
como las derivadas de las caractersticas del analito, y de forma especial las interferencias que derivadas de los componentes del espcimen se introducen en la
valoracin y son la causa de error aleatorio ms importante en esta fase (figura 5).
Figura 5.
Factores de la fase analtica que pueden ser causa de confusin.
. Mtodo
Estndar utilizado
Especificidad del anticuerpo
Sensibilidad
Tipo de inmunoensayo
Efecto gancho
. Analito
Isoformas
. Espcimen
Protenas transportadoras
Anticuerpos frente al analito
Anticuerpos heterfilos
Interferencias relacionadas con el trazador
Dado que las determinaciones de valoracin funcional del tiroides se realizan de

forma prcticamente absoluta mediante tcnicas de inmunoensayo, se har referencia exclusivamente a factores propias de ellas
Los mtodos de inmunoanlisis hoy utilizados permiten obtener resultados de forma
muy eficaz, con una combinacin de sensibilidad, precisin y aplicabilidad inigualables. Sin embargo junto con estas indiscutibles ventajas, en las determinaciones que de forma rutinaria se realizan sin purificaciones previas y en cortos periodos de incubacin, los resultados obtenidos no siempre ofrecen las caractersticas
de especificidad esperadas. Estas limitaciones de los inmunoensayos se han de
considerar con rigor precisamente por la gran y excelente aplicacin que tienen,
siendo los especialistas del laboratorio los responsables en primer lugar de conocerlos, de considerarlos y de hacer que los clnicos tengan justa conciencia de
ellos (2, 15, 16,17).
1.1.
Mtodo
Dentro de las caractersticas que lo definen (18) destacamos (figura 6):

3.1.1. Estndar
El material de estandarizacin utilizado en los inmunoensayos comerciales de TSH
y hormonas tiroideas es bastante homogneo, en cambio no es as para los anticuerpos antitiroideos donde es una de las causas en la diversidad de resultados. El
185
uso de preparaciones homologadas de referencia o en su defecto de patrones

valorados frente a ella es garanta necesaria para poder situar los valores obtenidos. Un cambio de estndar no tenido en cuenta puede inducir a error en la comparacin de resultados o seguimiento de los mismos.
Figura 6.
.
.
.
.
186
Puntos a considerar en la fase analtica.
Caractersticas del estndar

Origen de los anticuerpos y reacciones cruzadas.
Sensibilidad funcional.
Concentracin de analito libre de efecto gancho.
3.1.2. Especificidad del anticuerpo

Los Inmunoanlisis de TSH, T4 y T3 disponen en general de anticuerpos de elevada especificidad, siendo sobre todo la T3 y T4 poco susceptibles a reacciones
cruzadas.
El caso de la tiroglobulina y los anticuerpos antitiroideos es muy diferente, el tamao molecular y la diversidad de epitopos hace que los anticuerpos utilizados sean
muy heterogneos. En estos ensayos esta caracterstica unida a otros problemas
hace que las diferencias entre mtodos sean muy acusadas y los valores no comparables. En estos casos es difcil decantarse por cual es la especificidad deseada
ya que para los anticuerpos sera bueno valorar los ms funcionales, es decir los
ms activos, y en el caso de la tiroglobulina isoformas de produccin tumoral son
importantes de detectar y una excesiva especificidad podra no hacerlo.
Como ya se ha comentado estas diferencias metodolgicas que afectan de manera notable al resultado y muestran deficiente correlacin entre mtodos, obligan a
que el seguimiento de un paciente deba hacerse con el mismo mtodo (19).
3.1.3. Sensibilidad funcional
Es una caracterstica fundamental en cualquier tcnica y concretamente en la valoracin de la funcin tiroidea tiene una especial consideracin. El trmino de sensibilidad funcional se us por primera vez en el contexto de los inmunoensayos de
TSH. La Nacional Academy of Clinical Biochemistry (18), consider lmite la concentracin con coeficiente de variacin del 20 %.
Dentro de lo ya comentado en captulos previos, al hablar de la sensibilidad de la
TSH en el diagnstico del hipertiroidismo o de la tiroglobulina en el seguimiento del
cncer diferenciado de tiroides, recordar de nuevo que puede inducir a error considerar valores indosificables como suprimidos en el caso de la TSH o de ausencia de
recidiva tumoral en la tiroglobulina cuando se hayan obtenido con mtodos de
sensibilidad insuficiente. La sensibilidad funcional es un criterio de calidad fundamental en la seleccin de la metodologa de estas dos tcnicas (6, 19).
3.1.4. Tipo de inmunoanlisis

De manera esquemtica los mtodos utilizados para T3 y T4 tanto en forma total o
libre, son inmunoanlisis competitivos, y para la TSH no competitivos (inmunomtricos).
Las variantes entre mtodos estriban en la secuencia, pasos y componentes del
ensayo. Estas diferencias definen las caractersticas generales del mtodo y condicionan el comportamiento ante componentes del espcimen (protenas transportadoras, anticuerpos frente al analito, anticuerpos heterfilos) y sus posibles interferencias que se tratarn ms adelante.
En principio, a los mtodos con incubaciones separadas de sus componentes, se
les considera mejor protegidos frente a las interferencias, aunque en la prctica es
ms complejo.
3.1.5. Efecto gancho
Es bien conocido que los mtodos no competitivos son susceptibles de dar resultados falsamente bajos en situaciones de concentraciones suficientemente elevadas
de analito que desborda la capacidad de los anticuerpos del ensayo. La disminucin de seal es causada por la excesiva concentracin de analito que satura uno
o ambos anticuerpos antes de formarse el complejo tipo sndwich anticuerpo de
captura-analito-anticuerpo de seal. Frente a este hecho es importante saber, en
la medida de lo posible, hasta que concentracin est libre de este efecto el mtodo utilizado.
La tiroglobulina y en mucha menor medida la TSH, por la posibilidad en circunstancias de produccin tumoral de llegar a concentraciones muy elevadas, son
susceptibles de padecer este efecto. As, sobre todo en la tiroglobulina, ante la
espera o posibilidad de un resultado elevado, el hallazgo de un resultado normal
o poco elevado debe inducir a descartar el efecto gancho, procesando de
nuevo la muestra a elevadas diluciones como 1/100 o 1/1000 comprobando la
veracidad del resultado (19).
3.2.
Interferencias analticas en los inmunoanlisis: componentes del

espcimen
Los diferentes procedimientos de Inmunoanlisis son susceptibles de interferencias

en cualquiera de sus etapas. Esto fundamentalmente es debido a que las mediciones de las diferentes magnitudes biolgicas se realizan en las matrices complejas
que constituyen los especimenes donde algunos de sus constituyentes pueden
reaccionar o interaccionar con los reactivos de origen biolgico empleados (1).
Las interferencias ms habituales se dan en la reaccin antgeno-anticuerpo, siendo
poco frecuentes las relacionadas con el trazador y la lectura. Dentro de los componentes del espcimen que pueden causar interferencia destacan:
187
3.2.1. Protenas de unin del analito

La T3 y T4 circulan unidas en diferente proporcin e intensidad a la protena enlazante de las hormonas tiroideas (TBG) su protena especfica, albmina y a la
transtiretina (prealbmina) (figura 7). Los inmunoanlisis tiroideos cuentan con su
presencia y llevan incorporados inhibidores de su unin, sin embargo modificaciones importantes en su concentracin pueden afectar a su valoracin siendo el
embarazo la situacin ms importante a considerar.
Figura 7.
Interferencias ligadas al espcimen: protenas de unin del analito.
. Protenas de unin T4 y T3
TBG
Albmina
Transtiretina
. Alteraciones en su concentracin
Embarazo
. Alteraciones en la molcula
Hipertiroxinemia disalbuminmica familiar
188
En el embarazo como ya se ha comentado se da un aumento de la TBG y disminucin de la albmina que puede afectar la valoracin de las hormonas tiroideas libres, ser causa de discordancia entre mtodos y de errores de interpretacin.
As mismo recordar que variaciones hereditarias o adquiridas en la molcula de la
albmina o de la TBG que modifican su afinidad para T3 y T4, pueden modificar
su valoracin. Son patologas poco frecuentes, como la Hipertiroxinemia disalbuminmica familiar donde la variante de albmina tiene una afinidad mucho mayor
por la T4 y sus anlogos, lo que puede provoca valoraciones falsamente elevados
de T4 libre (6).
3.2.2. Autoanticuerpos frente al analito
La interferencia por anticuerpos frente al analito puede afectar a cualquier tipo de
inmunoensayo, si bien los mtodos no competitivos son ms vulnerables. Su mecanismo complejo y no bien conocido, resulta impredecible.
Los anticuerpos antitiroglobulina por su frecuencia y capacidad de interferencia
son el mayor problema en la determinacin de tiroglobulina (figura 8). Ha sido ya
ampliamente discutido el tema por lo que insistir nicamente en que juntamente
con la solicitud y valoracin de tiroglobulina ha de ir la de los anticuerpos antitiroglobulina, tener mtodos sensibles para ambas y tener en cuenta que con anticuerpos positivos la valoracin de tiroglobulina por mtodos inmunomtricos no es
fiable (19,20,21).
Figura. 8.
Interferencias ligadas al espcimen: autoanticuerpos frente al analito.
. Anticuerpos anti-tiroglobulina
Muy frecuentes
Se han de valorar siempre que se determine tiroglobulina
Representan el mayor problema en la determinacin de tiroglobulina
. Anticuerpos anti-T4 y T3
Son frecuentes en la poblacin pero su interferencia escasa
Interferencia muy poco frecuente
. Anticuerpos anti-TSH
Son poco frecuentes en la poblacin
Causa muy rara de interferencia
La presencia de autoanticuerpos frente a T3 y T4 es relativamente frecuente en la

poblacin. Sin embargo su interferencia sobre los mtodos actuales de T4 y T3 libre
es muy escasa. De todas formas a pesar de su rareza, ante un valor de FT4 discordante con la TSH y con la clnica, debe tenerse en cuenta la posibilidad de su existencia y tratar de investigar su presencia y demostrar su interferencia (22). Un mtodo posible consiste en eliminar los anticuerpos mediante precipitacin con etanol, y
tras evaporacin de la fase etanlica, reconstituir y valorar T4 y T3 total (no aplicable para T4 y T3 libre) (23).
Los anticuerpos anti TSH son muy poco frecuentes y muy escasas las referencias
sobre casos en los que hayan causado interferencia.
3.2.3. Anticuerpos heterfilos y anticuerpos especficos anti-animal
A partir de finales de los 80 comienzan a ser numerosas las publicaciones describiendo interferencias en los inmunoensayos por anticuerpos presentes en el
espcimen, se comienza a hablar de anticuerpos heterfilos o heteroflicos como
causa frecuente de interferencia. Afectan en mayor o menor grado a todo tipo
de inmunoanlisis, sean con anticuerpos mono o policlonales o de uno o dos
pasos.
La interferencia en los mtodos de RIA ha sido escasa debido a la elevada
afinidad del anticuerpo y la simplicidad de los reactivos, son ensayos ms
resistentes aunque no inmunes a este problema. En los actuales mtodos no
competitivos automatizados, la interferencia es ms frecuente debido a la
complejidad de sus reactivos (sobre todo en el sistema de seal), secuencia y
tiempo de incubacin.
Las revisiones sobre el tema sealan que la interferencia por estos anticuerpos es
de baja incidencia aunque por la problemtica que generan ha de ser rigurosamente considerada (24).
189
3.2.3.1. Anticuerpos especficos anti-animal

Aunque muchas veces se incluyen dentro de los anticuerpos heterfilos por la similitud de sus interferencias, no lo son, son anticuerpos de elevada afinidad producidos frente a un antgeno especfico (25).
Los human anti-animal antibodies (HAAA) por su elevada afinidad pueden interferir en todo tipo de inmunoensayos con mayor intensidad que los anticuerpos
heterfilos. La mayora de este tipo de anticuerpo son frente a ratn (Human antimouse antibodies, HAMA).
Su interferencia es quizs ms fcil de filiar en los casos en que su presencia sea
debida a tratamientos que lleven inmunoglobulinas de ratn (26) y que estar
reflejado en la historia clnica.
190
3.2.3.2. Anticuerpos heterfilos

Los anticuerpos heterfilos estn formados por anticuerpos naturales y autoanticuerpos poliespecficos, habitualmente de baja afinidad, que reaccionan con
antgenos heterogneos e interfieren por mecanismos no competitivos.
Origen y naturaleza de los anticuerpos heterfilos
Diversos estudios muestran como evidente, que en la poblacin normal la mayor
fuente de anticuerpos interferentes para los actuales ensayos inmunomtricos son
anticuerpos naturales idiotpicos, presentes en todas las personas independientemente de la edad (figura 9). En personas con alergias o patologas crnicas son
ms comunes los autoanticuerpos tipo anti DNA o factor reumatoide (24).
Los anticuerpos naturales presentes en toda la poblacin, son de baja afinidad y
combinan lugares de reconocimiento de varias estructuras qumicas. Son anticuerpos que las clulas B pueden producir de manera innata y que continan su modificacin dentro del complejo desarrollo del sistema inmune de cada individuo.
Figura 9.
Naturaleza de los anticuerpos heterfilos.
Anticuerpos naturales
Anticuerpos poliespecficos naturales
Anticuerpos idiotpicos naturales
Factores reumatoides naturales
Anticuerpos autoinmunes poliespecficos
Anticuerpos autoinmunes poliespecficos
Factores reumatoides e idiotpicos autoinmunes
(Levinson S et al. Towards better understanding of heterofile (and the like) antibody interference. Clin
Chim Acta 200; 325: 1-15).
3.2.3.3. Incidencia
En un estudio llevado a cabo por Ward G y colaboradores (27), sobre 21.000
muestras, se hizo un seguimiento investigando posible interferencia en aquellas
muestras que presentaron discrepancia entre los valores de TSH y FT4. Se identificaron 7 muestras con interferencia por anticuerpos heterfilos. La proporcin puede variar en funcin de las muestra, analitos valorados y mtodos utilizados. De
todas formas, estos datos junto con estudios de interferencias en otros analitos,
hacen razonable aceptar para los mtodos hoy en uso (que contienen agentes
bloqueantes ms o menos efectivos frente a estos anticuerpos) una incidencia del
0,05 por %.
3.2.3.4. Prevencin
En los inmunoanlisis actuales las posibles interferencias heterfilas estn reducidas
por llevar incorporado en los reactivos globulinas no inmunes o ms frecuentemente suero de animal normal (como mnimo de la especie animal fuente de los anticuerpos). La cantidad aadida se ajusta para conseguir eficacia en el bloqueo de
los anticuerpos heterfilos sin perdida de sensibilidad analtica. La prevencin
absoluta por bloqueantes de las inmunoglobulinas no es posible (28) y si bien los
ensayos no competitivos son ms susceptibles, los competitivos tambin pueden
verse afectados
Se han hecho estudios sobre posibles medidas de escrutinio de interferencias en
los inmunoensayos (29), pero en sus conclusiones no garantizan la prevencin de
estas medidas que por otro lado no son homogneas, as continua siendo la sospecha de resultado errneo la herramienta de deteccin del mismo
Las variaciones en la naturaleza de los anticuerpos interferentes, en su ttulo, afinidad y multiplicidad de epitopos hacen que la complejidad de las reacciones
interferentes sea muy grande y muy difcil su prediccin.
El efecto y grado de interferencia es variable, as pueden incrementar o disminuir
el valor del analito medido, pueden mostrar en el ensayo una linealidad correcta o
no, afectar a varios inmunoanlisis o ser muy selectivos, etc.
Se considera que muchos de los anticuerpos endgenos interferentes estn a
concentraciones relativamente elevadas, son de baja afinidad y su accin se
hace posible sobre todo en los ensayos no competitivos de incubaciones cortas y no equilibrio que es el usado comnmente en los inmunoesayos automatizados.
Los anticuerpos interferentes pueden hacerlo por mimetizar al antgeno mismo, o
bien a los anticuerpos del reactivo o a ambos.
En los mtodos inmunomtricos el lugar o lugares de unin de los anticuerpos
interferentes a los anticuerpos de captura puede realizarse de forma que se
191
unan al anticuerpo de captura y a su vez al anticuerpo de seal y formar un

sndwich con seal de lectura como si se detectara el antgeno (analito) (figura
10) y dar valores falsamente elevados. Cuando los anticuerpos interferentes
bloquean el anticuerpo de captura y no permiten la formacin del sndwich
con el anticuerpo de seal (figura 10), dan lugar a resultados falsamente bajos.
Figura 10. Interferencia por anticuerpos heterfilos en inmunoanlisis no
competitivo.
Ac. seal
Ac. heterfilos
Antgeno
192
Ac. heterfilos
Ac. captura
Fase slida
Valoracin normal
Ac. captura
Fase slida
Falsamente elevada
Ac. captura
Fase slida
Falsamente disminuido
Las posibilidades de interferencia son extensibles a la valoracin de anticuerpos y

a los inmunoensayos competitivos (figura 11).
La magnitud de interferencia del inmunoensayo depende del formato y anticuerpos
del ensayo, de la relativa avidez/afinidad de los anticuerpos interferentes y de su
concentracin.
3.3.
Interferencias. Deteccin y posibles acciones para su identificacin

y eliminacin
El primer paso para eliminar interferencias es reconocer su existencia. Hay interferencias reconocidas como es la de los autoanticuerpos antitiroglobulina en la
valoracin de tiroglobulina, y otras ms insidiosas por desconocidas e insospechadas como son las que pueden originar la presencia de anticuerpos heterfilos
o los especficos anti ratn (HAMA) (31).
Figura 11.
heterfilos.
Inmunoanlisis competitivo no isotpico. Interferencia anticuerpos
Antgeno
Fase slida
Fase slida
Valoracin normal
Valoracin errnea
En estos ltimos casos, el primer paso para su deteccin es tener en cuenta la

posibilidad de su existencia y as, ante un resultado discordante sea en relacin a
otros parmetros bioqumicos, sea con la clnica, pensar en la presencia de interferencia. Para que salten estas alarmas, es preciso por un lado validar los resultados con criterio fisiopatolgico que nos ponga en sospecha cuando no entren en
los criterios adecuados. Por otro lado es necesaria una comunicacin fluida con
los clnicos que haga posible compartir la alerta sobre un resultado discordante
con la clnica y que a la vez d lugar a que el facultativo del laboratorio transmita
las limitaciones y posibles interferencias metodolgicas.
Ante un resultado discordante (figura 12), se ha de valorar la posibilidad de error,
verificar su existencia y tratar de identificarlo y eliminarlo, aplicando en primer
lugar medidas simples y disponibles para continuar si el caso lo requiere y es
posible con ms complejas y especficas (32).
Una posible sistemtica a seguir ante la sospecha de interferencia:
Comprobar el resultado, descartar errores de identificacin y visualizar la

muestra comprobando su buen estado (descartar hemlisis, fibrina etc.). Puede ser conveniente si se dispone hacerlo tambin en otra alcuota, para descartar contaminacin de la alcuota inicial.
Comprobar cumplimiento de diluciones. Guardar alcuotas de la muestra

para posteriores estudios.
Valorarlo en mtodo alternativo, que sea lo ms diferente posible al utilizado, tanto en la procedencia de los anticuerpos como en el tipo de seal y
lectura.
193

Comentar la problemtica con el clnico solicitante y recabar informacin
sobre posibles tratamientos o actividad del paciente que pudieran dar origen a
interferencias.
Es siempre recomendable para descartar errores preanalticos o interferencias

puntuales comprobar el resultado en nueva extraccin que nos permitir
adems disponer de ms muestra y secuenciar mejor la valoracin de la interferencia si persiste. Si no es posible nueva extraccin continuar el proceso de
identificacin de la interferencia. Las alternativas ms utilizadas (32) son:
o
Bloqueo de anticuerpos heterfilos (Tubo bloqueante de Scantibodies
Lab. o similar).
o
Precipitacin de inmunoglobulinas con PEG.
Si son negativas las pruebas realizadas, la separacin selectiva del analito a

medir mediante tcnicas especficas y complejas como la ultrafiltracin o la
cromatografa seran las opciones posibles,
194
En resumen, la presencia de factores que interfieren en los inmunoensayos es una

realidad que obliga a los especialistas del laboratorio a considerarlos y hacer que
los clnicos tengan justa conciencia de ellos. Por otro lado, se ha de intentar solucionarlos y asumir el reto de contar para estos casos con mtodos alternativos bien
contrastados y evaluados (31) (pretratamiento de la muestra o purificaciones previas
al inmunoensayo) y contar con el recurso interno o externo de mtodos de alta especificidad, como purificaciones selectivas, cromatografa-espectrometra de masas etc.
Bibliografa
1.
2.
3.
Ventura Pedret S, Chueca Rodriguez P, Rojo Vizcano I, Castao

Vidriales JL. Errores relacionados
con el laboratorio Clnico. Documento de la Comisin de Interferencias y Efectos de los Medicamentos. Qum Cln 2007; 26(1).
http://www.seqc.es/.
Jones A, Honour J. Unusual results
from immunoassays and the role of
the clinical endocrinologist. Clin
Endocrinol 2006; 64: 234-44.
Guder W. The quality of diagnostics samples. Recommendations of
the Working group on Preanalyti-
4.
5.
cal of the German Society for

Clinical Chemistry and the German Society of Laboratory Medicine. Verlag 2001.
Narayanan S. The preanalytic
phase. An important component
of laboratory medicine. Am J
ClinPathol 2000; 113 (3): 42952.
Klee GG. Maximizing efficacy of
endocrine tests: importance of decision-focuse testing strategies and
appopriate patient preparation.
Clin Chem 1999; 45: 8(B):
1323-30.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Gua de consenso para el diagnstico y seguimiento de la enfermedad

tiroidea.
Versin
espaola. M Bergoglio y J Metsman.
www.nacb.org/lmpg/thyroid.
Scobbo RR, von Dohhlen TW,
Hassan M, Islam S. Serum TSH
variability in normal individuals: the
influence of time of sample collection. West Virginia Med J 2004;
100: 138-42.
Keffer J. Preanalytical considerations in testing thyroid function.
Clin Chem 1996; 42: 125-34.
Zhang DJ, Elswick RK, Millar WG,
Bailey JL. Effect of serum cloth contact time on clinical chemistry laboratory results. Clin Chem 1998;
44: 1325-33.
Bowen R, Chan Y, Cohen J, Rehak
N, Hortin G, Csako G, Remaley
T. Effect of blood collection tubes
on total triiodothyronine and other
laboratory assays. Clin Chem
2005; 51(2):424-33.
Livesey JH, Hodkinson SC, Roud
HR, Donald RA. Effect of time,
temperature and freezing on the
stability of immunoreactive LH,
FSH, TSH, growth hormone, prolactin and insulin in plasma. Clin
Biochem 1980; 13: 151-5.
Behrend EN, Kemppainen RJ, Youn
DW. Effect of storage conditions
on cortisol, total thyroxin, and free
thyroxin concentrations in serum
and plasma dogs. J Am Vet Med
Assoc 1998; 15: 1564-8.
Koliakos G, Gaitatzi M, Grammaticos P. Stability of serum TSH
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
concentration after non refrigerated

storage.
Minerva
Endocrinol
1999; 24: 113-5.
Kubasik NP, Ricotta M, Hunte T,
Sine HE. Effect of duration and
temperature of storage on serum
analyte stability: examination of
14 selected radioimmunoassay
procedures. Clin Chem 1982; 28:
164-5
Ismail AA. A radical approach is
needed to eliminate interference
from endogenous antibodies in
immunoassays. Clin Chem 2005;
51(1):.25-26.
Bjerner J. The war on heterofilic
antibody Interference. Clin Chem
2005; 51: 9-11.
Marks V. False-positive immunoassay results: a multicenter survey of
erroneous immunoassay results
from assays of 74 analytes in 10
donors from 66 laboratories in
seven countries. Clin Chem 2002;
48: 2008-16.
Wu A. Quality specifications in
thyroid diseases. Clin Chim Acta.
2004: 346; 73-7.
Alvarez Garca E. Recomendaciones metodolgicas para la cuantificacin y evaluacin de la tiroglobulina srica en el seguimiento
del carcinoma diferenciado de tiroides. 2006. Documento de la
SEQC. ( www.seqc.es).
Rodrguez-Espinosa J, Gelpi C,
Estorch M, Corcoy R. Thyroglobulin autoantibody levels below the
cut-off for positivity can interfere
with thyroglobulin measurement.
Thyroid 2003; 13: 659-61.
195
196
21. Stotckigt J. Editorial: ambiguous

thyroglobulin assay results in the
follow-up of differentiated thyroid
carcinoma. J Clin Endocrino Metab 2005; 90(10): 5904-5.
22. Caballero A, Corcoy R, Negredo
E, Rodrguez-Espinosa J. Autoantibodies against thyroid hormones
can lead to an erroneous diagnosis and potentially harmful treatment. Ann Clin Biochem 1998;
35: 152-3.
23. Despres N, Grant A. Antibody
interference in thyroid assays: a
potential for clinical misinformation.
Clin Chem 1998; 44(3): 440-54.
24. Bjerner J, Bomer O, Nustad K. The
war on heterophilic antibody interference. Clin Chem 200; 51: 9-11.
25. Levinson S, Millar J. Towards a
better understanding of heterophile
(and the like) antibody interferente
with the modern immunoassay. Clin
Chim Acta 2002; 325: 1-15.
26. Choi W, Srivatsa S, Ritchie J.
Aberrant thyroid testing results in
clinically euthyroid patient who
had received a tumor vaccine.
Clin Chem 2005; 51: 673-5.
27. Ward G, McKinnon L, Badrick T,
Hickman PE. Heterophilic antibod-
28.
29.
30.
31.
32.
ies remain a problem for the immunoassay laboratory. Am J Clin

Pathol 1997 Oct; 108(4): 41721.
Sapin R, Agin A, Gasser F. Misleading high thyrotropin results obtained with a two-site immunometric
assay
involving
a
chimeric antibody. Clin Chem
2004; 50: 946-8.
Emerson J, Ngo G, Emerson S.
Screening for interferences in immunoassays. Clin Chem 2003;
49(7): 1163-9.
Preissner C, OKane J, Ravinder J,
Singh J, Morris J, Grebe S. Phantoms in the assay tube: heterophile
antibody interferences in serum thyroglobulin assay. J Clin Endocrinol
Metab 2003; 88: 3069-74.
Ismail A, Barth J. Editorial. Wrong
biochemistry results. Interference in
immunoassays is insidious and
cold adversely affect patient care.
BMJ 2001; 323: 705-6.
Ellis M, Livesey J. Techniques for
identifying heterophile antibody interference are assay specific: study
of seven analytes on two automated immunoassay analyzers.
Clin Chem 2005; 51(3): 639-41.
ANEXO. Recomendaciones sobre las condiciones de extraccin y

conservacin del espcimen:
Hay consenso recomendando la toma de muestra tras ayuno nocturno y las horas
de extraccin entre las 8 y las 10 horas. Es lo que se conoce habitualmente como
condiciones basales.
. TSH
. Material: tubo de plstico o vidrio. No hay contraindicacin para gel separador.
. Estabilidad de tubo 1.:
Tiempo permisible a temperatura ambiente:
4 horas (1)
4.:
24 horas (centrifugado y en contacto con el coagulo) (2)
. Centrifugacin: temperatura ambiente
. Estabilidad alcuota de suero:
4 das (3)
4.:
8 das (4)
Las muestras de sangre completa sobre papel de filtro tienen sus condiciones especficas.
1. Collage of American Pathologists.
2. Zhang D J, Elswick RK, Millar WG, Bailey JL. Effect of serum cloth contact time
on clinical chemistry laboratory results. Clin. Chem 1998; 44: 1325-33.
3. Koliakos G, Gaitatzi M, Grammaticos P. Stability of serum TSH concentration
after non refrigerated storage. Minerva Endocrinol 1999; 24: 113-5.
4. Livesey JH, Hodkinson SC, Roud HR, Donald RA. Effect of time, temperatura
and freezing on the stability of immunoreactive LH, FSH, TSH, growth hormona, prolactin and insulin in plasma. Clin Biochem 1980; 13: 151-5.
. T4 y FT4
.Material: tubo de plstico o vidrio. No hay contraindicacin para gel separador.
. Estabilidad de tubo 1.:
197
4.:
. Centrifugacin: temperatura ambiente
. Estabilidad alcuota de suero:
4.:
48 horas (2)
24 horas (centrifugado y en contacto con el coagulo) (2)
57 das (3, 4)
14 das (3, 4)
Las muestras de sangre completa sobre papel de filtro tienen sus condiciones especficas.
2. Zhang D J, Elswick RK, Millar WG, Bailey JL. Effect of serum cloth contact time
on clinical chemistry laboratory results. Clin Chem 1998; 44: 1325-33.
3. Behrend EN, Kemppainen RJ, Youn DW. Effect of storage conditions on cortisol, total thyroxin, and free thyroxin concentrations in serum and plasma dogs.
J Am Vet Med Assoc 1998; 15: 1564-8.
4. Kubasik NP, Ricotta M, hunte T, Sine HE. Effect of duration and temperature of
storage on serum analyte stability: examination of 14 selected radioimmunoassay procedures. Clin Chem 1982; 28: 164-5.
198
. T3 y FT3
En la actualidad parece estar resuelto el problema que hasta fechas muy recientes
se ha venido observando con algunos tubos con gel separador. Ha habido importantes y numerosos problemas por interferencias mtodo dependientes en la valoracin de T3 y FT3 secundarios al uso de tubos de extraccin con gel separador
(1,2).
Respecto a la estabilidad se pueden considerar las condiciones expuestas para la
T4 (3).
1. Kilin A, Dzoylum A, Uncugil C, Ycel D. Falsely increased free triiodothyronine in sera stored in serum separador tubes. Clin Chem 2002; 48: 2296-7.
2. Bowen R, Chan Y, Cohen J, Rehak N, Hortin G, Csako G, Remaley T. Effect
of blood collection tubes on total triiodothyronine and other laboratory assays.
Clin Chem 2005; 51(2): 424-33.
3. Kubasik NP, Ricotta M, Hunte T, Sine HE. Effect of duration and temperature
of storage on serum analyte stability: examination of 14 selected radioimmunoassay procedures. Clin Chem 1982; 28: 164-5.
Captulo 11
Factores de confusin en la interpretacin de
resultados de pruebas de funcin tiroidea ii:
patolgicos y farmacolgicos
CONCEPCIN GARCA LACALLE
CARMEN HERNANDO DE LARRAMENDI
Servicio Anlisis Clnicos
Hospital Universitario Severo Ochoa
Legans. Madrid
A la hora de valorar los resultados de las pruebas de funcin tiroidea, hay que tener
en cuenta una serie de factores que pueden dificultar la interpretacin de los mismos.
Los valores sricos de tirotropina (TSH) y tiroxina libre (T4L) pueden conducir a diagnsticos errneos en los pacientes hospitalizados con enfermedades severas no
tiroideas (NTI), y en los pacientes tratados con medicamentos que interfieren con la
secrecin o la sntesis hormonal. Cuando existe la sospecha de alguno de estos
factores, las pruebas de funcin tiroidea deben interpretarse con precaucin.
1.
1.1.
Enfermedades no tiroideas (NTI)

Introduccin
El objetivo principal del estudio de la funcin tiroidea en pacientes gravemente enfermos o en situacin crtica, es identificar con la mxima sensibilidad y especificidad
posible, cualquier alteracin que pueda mejorar con un tratamiento adecuado (1).
Durante la fase inicial de la enfermedad severa y/o durante la inanicin, se producen alteraciones de la funcin tiroidea por cambios en el metabolismo perifrico y
en la unin y ocupacin de los receptores de las hormonas tiroideas, mientras que
en estadios prolongados de enfermedad severa, en pacientes en UCI, predomina
una actividad neuroendocrina reducida. Tambin hay situaciones mixtas que pueden
complicar y dificultar la interpretacin de las pruebas de funcin tiroidea (2).
Las alteraciones de los niveles de hormonas tiroideas en el NTI son el resultado del
efecto de alteraciones del metabolismo de las hormonas, as como de artefactos metodolgicos de las pruebas de laboratorio utilizadas para su valoracin (3). Los cambios que se producen en las hormonas tiroideas son comunes y pueden mimetizar
199
datos bioqumicos de hiper o hipotiroidismo. Por definicin el NTI es una alteracin

reversible del eje hipotlamo-hipfisis-tiroides, del metabolismo perifrico de las hormonas tiroideas, de su unin a las protenas transportadoras y/o su captacin tisular, en
ausencia de enfermedad hipotalmica, hipofisaria o tiroidea concomitante.
Para describir estos casos, se utilizan los trminos nonthyroidal illness, euthyroid
sick y sndrome de T4 baja (4,5).
En el paciente crtico es difcil valorar la existencia de patologa tiroidea mediante
la exploracin clnica y a veces, las pruebas de laboratorio no ayudan a resolver
el problema por completo. Durante la enfermedad, pueden verse alteradas las
asunciones que sostienen la utilizacin diagnstica de la relacin TSH/T4L. Puede
haber fluctuaciones agudas del estado estacionario de TSH y T4L que conducen a
anormalidades de esta relacin, debido entre otros factores a la gran diferencia
de las vidas medias de estas hormonas en plasma. Todo esto se complica si tenemos en cuenta que el paciente en situacin crtica recibe mltiples medicaciones
que pueden tener efectos directos en la funcin tiroidea como: dopamina, dobutamina, glucocorticoides, furosemida, antiinflamatorios no esteroideos, heparina,
antiepilpticos, y frmacos que alteran la TBG o su unin a las hormonas tiroideas,
y que adems existen una serie de factores tcnicos que pueden interferir con los
mtodos analticos para su determinacin (6).
200
1.2.
Espectro clnico de la NTI
Las alteraciones de la funcin tiroidea en el NTI pueden mimetizar o enmascarar

alteraciones bioqumicas (figura 1) que se observan en las enfermedades tiroideas
verdaderas. La severidad y la naturaleza de los cambios de los parmetros de
funcin tiroidea, tienen implicaciones en el pronstico del paciente; as, la concentracin baja de T3 predice un incremento de la mortalidad en pacientes con cirrosis heptica, insuficiencia cardiaca congestiva y posiblemente enfermedades severas. De igual forma, la disminucin de la concentracin de T4 se asocia a un
aumento de mortalidad en pacientes con enfermedades sistmicas severas (7,8).
1.2.1. NTI con T3 baja
La inanicin, tanto en el hombre como en los animales, produce un descenso de la
concentracin de T3 y una disminucin de la tasa del metabolismo basal. La deprivacin, sobre todo de hidratos de carbono, inhibe de forma rpida la deiodinacin de T4 a T3 a nivel heptico, produciendo una disminucin de la concentracin de T3 y un aumento de la de T3 reversa (rT3) (9). En base a estos
hallazgos, se ha estipulado con que el descenso de las hormonas tiroideas representa un mecanismo adaptativo del organismo en respuesta a la disminucin de
caloras y protenas, a travs de un hipotiroidismo como respuesta beneficiosa ante
una situacin temporal de ayuno.
Figura 1. Cambios en los resultados de las pruebas de funcin tiroidea durante

el curso de una NTI
201
En el NTI, la alteracin ms comn es el descenso de la concentracin de T3, que
se observa hasta en el 70% de los pacientes hospitalizados. La concentracin de T3
total puede variar desde indetectable hasta la normalidad, y el valor medio suele ser
un 40% de los valores normales.
En general, los pacientes que nicamente tienen descenso de la concentracin de
T3 representan una forma leve de NTI, y no suelen tener manifestaciones clnicas
de hipotiroidismo.
1.2.2. NTI con T4 baja
Cuando aumenta la severidad de la enfermedad, a lo que tambin se suele asociar el ayuno, se produce un sndrome ms complejo donde se asocia disminucin
de T3 y de T4. Generalmente los niveles de TSH son normales o ligeramente bajos, a pesar del descenso de la concentracin de hormonas tiroideas, y los de rT3
suelen ser normales o discretamente elevados.
Como mecanismos responsables de la disminucin de la concentracin de T4 en
pacientes con enfermedad no tiroidea severa se han barajado los siguientes:
disminucin de la secrecin de TSH, disminucin de la produccin de protenas
transportadoras y aclaramiento acelerado de T4.
El descenso de la concentracin de T4 se correlaciona con un mal pronstico.
Cuando la concentracin de T4 cae por debajo de 4 g/dL la probabilidad de
muerte puede oscilar alrededor del 50%, porcentaje que aumenta hasta el 80%
cuando la concentracin de T4 es inferior de 2 g/dL (7).
Sin embargo, y a pesar de estas alteraciones, el tratamiento de estos pacientes
con hormonas tiroideas parece tener poco beneficio, pudiendo incluso ser perjudicial en algunos casos (10), posiblemente en relacin con que los cambios de la
funcin tiroidea durante la enfermedad severa sean un mecanismo protector para
prevenir un catabolismo tisular excesivo.
202
1.2.3. Hipertiroxinemia eutiroidea

Se utiliza este trmino para describir aquellos casos donde aparece una concentracin de T4L alta, debida a alteraciones de las protenas transportadoras, frmacos, enfermedad grave o resistencia perifrica a hormonas, sin que haya disfuncin tiroidea.
Esta alteracin puede estar causada por artefactos producidos durante la medida
de las hormonas, por problemas de separacin o por sustancias competidoras
presentes en la muestra o generadas durante el almacenamiento o la incubacin,
previos al anlisis de las hormonas libres.
Los cambios de las protenas ligadoras de hormonas tiroideas, tanto cualitativos
como cuantitativos, son causas comunes de hipertiroxinemia eutiroidea. Las variantes estructurales de la TBG con alteracin en la afinidad de la unin, generalmente
afectan de igual forma a la T4 que a la T3, pero las variantes de albmina pueden mostrar una actividad selectiva por T4 o por T3. En general, los mtodos para
la estimacin de T4L corrigen las alteraciones de la TBG, por el contrario, las
variantes de la albmina, como la hipertiroxinemia disalbuminmica familiar, producen artefactos metodolgicos de aumento de afinidad de los trazadores anlogos de T4, provocando un aumento de la estimacin de la concentracin de T4L.
1.3.
Patogenia del NTI
Durante las horas que siguen a un traumatismo o una enfermedad aguda, tiene
lugar una alteracin en el equilibrio de las hormonas tiroideas. Aunque la concentracin de TSH generalmente permanece en el rango de la normalidad, la concentracin de T3 cae rpidamente y durante las dos primeras horas refleja la severidad de la enfermedad (11). La concentracin de rT3 puede aumentar,
generalmente debido a una disminucin de su metabolismo.
La mayor parte de los pacientes hospitalizados tienen concentraciones de T3 bajas, generalmente asociada a una economa calrica. A diferencia de la T4, que
es producida exclusivamente por el tiroides, el 80% de la T3 se produce perifricamente por deiodacin de la T4 en rin e hgado. Este proceso est disminuido
en situaciones de ingesta calrica baja y en cualquier enfermedad no tiroidea,
incluso en enfermedad leve (12).
Dentro de los mecanismos que contribuyen a la disminucin de la 5-deiodinacin

estn implicados: el aumento del cortisol endgeno y exgeno, la presencia de
inhibidores circulantes como los cidos grasos libres, de ciertos frmacos como
amiodarona o propanolol a dosis altas, o de algunas citokinas como TNF, interfern-alfa o interleukina-6.
El descenso de la actividad y/o concentracin de la 5-monodeiodinasa a veces
pasa desapercibido porque no se suele medir la concentracin de T3 en el despistaje de la disfuncin tiroidea. Sin embargo, sera muy til valorarla en el paciente
hospitalizado que tiene una concentracin de TSH baja, para establecer el diagnstico diferencial entre hipertiroidismo y NTI. La concentracin de T3 debera ser alta o
normal-alta en caso de hipertiroidismo y baja o normal-baja en el paciente crtico.
En la patognesis del sndrome de T3 baja, tambin pueden mediar anlogos endgenos de las hormonas tiroideas producidos durante los procesos de deaminacin
y decarboxilacin, tales como el cido tri y tetrayodotiroactico. De igual forma, las
alteraciones de las protenas transportadoras se consideran como factores claramente implicados en los cambios de la concentracin de hormonas tiroideas en el paciente con NTI. La albmina srica se une a diferentes componentes, como los cidos grasos libres, capaces de desplazar a las hormonas tiroideas de su unin a la
TBG. La disminucin de la concentracin de albmina en el NTI aumenta la actividad de estos competidores de las hormonas tiroideas por la TBG (13).
En los ltimos aos, se ha hablado mucho del papel de las citokinas en la patogenia del NTI, aunque su significado an es incierto. Las citokinas TNF-alfa, IL-1 e IL6 se han implicado como posibles mediadores del sndrome de T3 agudo. Aunque estas citokinas son capaces de mimetizar las alteraciones inducidas durante el
estrs agudo (14), sus antagonistas no restablecen la normalidad de la funcin
tiroidea. Adems, tambin pueden influir factores como la concentracin de las
protenas transportadoras de hormonas tiroideas, la inhibicin de la unin a las
mismas o su transporte y metabolismo a travs del aumento de la concentracin de
cidos grasos libres y de bilirrubina.
La disminucin de la produccin de hormonas tiroideas durante la fase prolongada de una enfermedad crtica, puede tener un origen neuroendocrino y esto se
apoya en estudios donde se pone de manifiesto que la expresin del gen de TRH
se correlaciona positivamente con la concentracin de T3 en estas situaciones, y
en que el aumento de la concentracin de TSH es un indicador del inicio de la
recuperacin de la enfermedad (15).
1.4.
Valoracin de la concentracin de TSH en el NTI
La concentracin de TSH suele permanecer dentro de los lmites de la normalidad

en pacientes enfermos que no reciben dopamina ni corticoides. Sin embargo, en
las fases agudas puede observarse un descenso leve y transitorio de la concentra-
203
cin de TSH, en el rango de 0.03 a 0.3 mUI/L, seguido de una elevacin transitoria durante la fase de recuperacin. En estos casos es muy importante utilizar
mtodos de medida de TSH con una sensibilidad funcional menor de 0.01 mUI/L,
para poder diferenciar el paciente con NTI con una disminucin importante de la
concentracin de TSH (<0.01 mUI/L), del paciente con NTI con una disminucin
transitoria de la concentracin de TSH (0.03-0.3 mUI/L).
En general, con estos ensayos, casi todos los pacientes que tienen una concentracin de TSH subnormal pero detectable (entre 0.03 y 0.3 U/mL), sern eutiroideos una vez superada la enfermedad. Por el contrario, hasta un 75% de los
pacientes con TSH indetectable (<0.01 mUI/L) tendrn hipertiroidismo verdadero,
una vez superada la fase aguda de la enfermedad
Algunos pacientes hospitalizados tienen un aumento transitorio de la concentracin
de TSH por debajo de 20 mUI/L durante la fase de recuperacin de la enfermedad, que en la mayora de los casos se normaliza una vez superada la misma. Los
pacientes hipotiroideos enfermos suelen presentar la combinacin caracterstica de
T4L baja con TSH elevada (superior a 20 mUI/L) (16,17).
1.5.
204
Valoracin de la concentracin de T4 y T3 en el NTI
Los resultados obtenidos de la valoracin de las concentraciones de T4L y T3L

dependen del mtodo utilizado, pudiendo estar falsamente elevados o disminuidos
en funcin de los principios metodolgicos en los que se basa el ensayo.
A diferencia de lo que ocurre con la determinacin de TSH donde en general, la
misma muestra analizada por diferentes ensayos dar resultados similares en el
paciente crtico, la valoracin de T4L por diferentes mtodos puede dar resultados
muy divergentes. Cuando se valoran en conjunto los datos de TSH y T4L, los resultados patolgicos raramente corresponden a los criterios estndares que se utilizan
para el diagnstico de hipotiroidismo o tirotoxicosis.
En el 15-20% de los pacientes hospitalizados y en ms del 50% de los pacientes en cuidados intensivos, la concentracin de T4 puede estar baja, debido
posiblemente a la disminucin de las protenas transportadoras. En la literatura,
existen muchos estudios con diferentes mtodos que proporcionan resultados
variables, por lo que los valores de T4L en el paciente NTI pueden ser muy variables. En general, se puede establecer que los resultados son mtododependientes y pueden verse influidos por multitud de variables incluyendo:
inhibidores sricos, frmacos, metabolitos o cidos grasos libres. Los mtodos
que utilizan resinas de captacin generalmente dan valores bajos de T4 en el
paciente con NTI, lo mismo que los mtodos que utilizan anlogos de T3. Los
niveles de T4L determinados por dilisis son variables, lo mismo que por ultrafiltracin, pero en la mayora de los casos los valores suelen ser normales o bajos
y raramente elevados.
La valoracin de la concentracin de T3 se debe realizar en todos los pacientes

con TSH suprimida y sospecha de hipertiroidismo. En el caso de existir hipertiroidismo, la concentracin de T3 estar alta o en el lmite alto de la normalidad,
mientras que en el NTI estar baja o en el lmite bajo de la normalidad. Raramente un paciente gravemente enfermo con hipertiroidismo asociado, tiene la concentracin de T3 baja.
En cuanto a la concentracin de rT3, sta suele ser elevada en los pacientes con
NTI, excepto en casos de insuficiencia renal o SIDA. La determinacin de este
parmetro puede ser de utilidad en el diagnstico diferencial entre NTI e hipotiroidismo central donde estar baja, aunque en los casos de hipotiroidismo leve puede estar normal o incluso ligeramente elevada, de ah las limitaciones de su utilizacin (18).
1.6.
Discrepancias metodolgicas en el paciente con NTI
Cuando se realiza el estudio bioqumico de la funcin tiroidea en pacientes hospitalizados o gravemente enfermos, pueden observarse una serie de discrepancias
metodolgicas.
1.6.1. Artefacto de la heparina en la valoracin de T4L
El efecto de la heparina en la estimacin de la concentracin de T4L es un fenmeno in vitro que puede dar lugar a falsas elevaciones de la concentracin de
esta hormona. En presencia de una concentracin normal de albmina srica, los
cidos grasos no esterificados a concentraciones superiores a 3 mmol/L aumentan
la concentracin de T4L debido a su desplazamiento de la TBG. Este fenmeno se
produce durante el almacenamiento de la muestra por una activacin de la lipoprotein lipasa, y se acenta por la incubacin a 37.C y por un aumento de la
concentracin de triglicridos o por la disminucin de la concentracin de albmina. Ya que la heparina se emplea de forma rutinaria para prevenir procesos trombticos en pacientes de unidades de cuidados intensivos, es posible que muchos
de los valores elevados de T4L durante la enfermedad severa en estos casos, sean
debidos a este mecanismo (19).
1.6.2. Competidores por las protenas ligadoras plasmticas
La precisin de los mtodos de medida de T4L se ve comprometida por medicaciones que desplazan las hormonas tiroideas de la TBG.
Los mtodos actuales que miden T4L, subestiman el efecto producido por artefactos
relacionados con la dilucin de la muestra. Las sustancias competidoras generalmente se unen a las protenas transportadoras en menor proporcin que la T4, por
lo que las diluciones seriadas de la muestra producen una cada de la concentracin del competidor libre, antes de que se altere la concentracin de T4L. Para
205
una hormona como la T4, con una fraccin libre en suero de alrededor de
1:4000, la disociacin progresiva afectara la concentracin de T4L a partir de
una dilucin 1:100. Por el contrario, una dilucin del suero al 1:10, producir un
descenso importante de la fraccin libre de un frmaco que se una un 98%, y que
tiene poca fraccin libre en suero al 1:50. El desplazamiento depender de la
concentracin libre relativa del ligando primario y del competidor. Por tanto, la
infraestimacin de la concentracin de T4L ser mayor en los ensayos que tengan
una dilucin mayor de la muestra.
1.6.3. Concentracin de TSH en el enfermo grave
La valoracin de la concentracin de TSH en el paciente crtico depende de la
sensibilidad del mtodo utilizado. Los ensayos de 3. generacin, con una sensibilidad funcional <0.01 mUI/L generalmente son suficientemente sensibles para
distinguir los valores muy bajos de la mayora de los pacientes con tirotoxicosis, de
los valores subnormales pero algo ms altos de los enfermos en estado crtico. Si
se utilizan mtodos con menor sensibilidad, los resultados de la concentracin de
TSH pueden conducir a un diagnstico errneo de hipertiroidismo.
1.7.
206
Diagnstico de enfermedad tiroidea en el enfermo grave
De todo lo expuesto anteriormente, se deduce que el diagnstico y tratamiento de

la disfuncin tiroidea en presencia de una enfermedad grave no es simple.
En general, se puede establecer que aunque la especificidad diagnstica de la
TSH es reducida en presencia de enfermedad somtica, un valor de TSH entre
0.03 y 20 mUI/L medida con ensayos con sensibilidad funcional menor de 0.01
mUI/L, descarta una disfuncin tiroidea significativa siempre que la funcin hipotlamo-hipofisaria est intacta y el paciente no reciba medicamentos que afecten la
secrecin hipofisaria de TSH.
Los patrones de cambio de la concentracin de hormonas tiroideas y TSH en el
paciente con NTI, son diferentes de los del paciente enfermo con patologa tiroidea concomitante. As, en el paciente eutiroideo con concentraciones bajas de
TSH debidas a NTI, los valores de T4 total y libre generalmente son normales o
reducidos, mientras que en aquellos con concentraciones de TSH elevada, los
niveles de T4 total y libre generalmente estn normales (21).
En algunos casos, la medida de la concentracin de T4 total puede ser ms til
que la de T4L, porque los valores de T4 total se interpretan en relacin con la
severidad de la enfermedad. El hallazgo de valores bajos de T4 total en pacientes
hospitalizados que no estn severamente enfermos, debe orientar hacia la existencia de un hipotiroidismo, aunque a veces el diagnstico definitivo puede resultar
difcil. Generalmente en el hipotiroidismo primario la concentracin de TSH est
por encima de 25-30 mUI/L. En los pacientes con NTI pueden aparecer valores
de TSH supranormales en el 12 % de los casos y valores de TSH superiores a 20

mUI/L hasta en el 3% de los pacientes. Cuando la concentracin de T4L es subnormal, en pacientes con NTI a los que no se les administra frmacos que disminuyen la secrecin de TSH, es probable que el paciente tenga hipotiroidismo; la
presencia de bocio y autoanticuerpos antiTPO positivos, apoyarn el diagnstico.
La determinacin de rT3 tiene una utilidad clnica cuestionable y realmente no
diferencia bien el hipotiroidismo del NTI (18). Cuando no hay una asociacin
entre una concentracin de T4 baja y una concentracin de TSH superior a 20
mUI/L y el paciente no est gravemente enfermo, habra que considerar la posibilidad de un hipotiroidismo secundario o terciario.
El aumento de la concentracin de rT3 en presencia de una TSH mayor de 10
mUI/L, va en contra del diagnstico de hipotiroidismo primario. Como prueba
individual, la rT3 no ayuda al diagnstico de hipotiroidismo; los valores de rT3
pueden ser normales, altos o bajos en pacientes con TSH que oscile entre suprimida y 10 mUI/L. Sin embargo, los pacientes hipotiroideos con valores de TSH
superiores a 20 mUI/L no tienen valores supranormales de rT3. En el hipotiroidismo secundario la concentracin de TSH puede ser alta, normal o baja, y se asocia a disminucin de cortisol y gonadotropinas y a aumento de prolactina, a diferencia de lo que ocurre en el NTI, donde el cortisol suele ser elevado o en el
rango alto de la normalidad y las gonadotropinas y la prolactina normales.
Cuando se estudia un paciente gravemente enfermo, puede ocurrir que la relacin
entre los resultados del laboratorio y las manifestaciones clnicas sea concordante
o discordante. Ante la presencia de unos resultados discordantes se podran seguir
los siguientes pasos:
Reevaluar el contexto clnico del enfermo, prestando especial atencin a los

datos sugestivos de enfermedad tiroidea de larga evolucin y a la historia
medicamentosa.
Medir la concentracin de TSH con un mtodo lo suficientemente sensible

como para valorar correctamente el grado de supresin.
Estimar la concentracin de T4L, evitando mtodos de un paso nico que

pueden proporcionar resultados anmalos en casos de hipertiroxinemia eutiroidea y en situaciones de enfermedad crtica.
Medir la concentracin de T3 con un mtodo apropiado, que corrija los

posibles problemas de unin a protenas transportadoras, o medir directamente la concentracin de T3 libre.
Medir la concentracin de T4 total para valorar si la concentracin de T4L es

desproporcionadamente alta o baja, para descartar la posibilidad de artefactos preanliticos o mtodo-dependientes.
Hacer un seguimiento del enfermo para comprobar si la anormalidad es

transitoria durante el proceso de enfermedad o persiste una vez superada la
misma.
207
Evaluar al enfermo y a los miembros de su familia, para poner en evidencia

la existencia de alteraciones poco frecuentes de unin a protenas o resistencia hormonal.
En conclusin, se podra decir, que para evitar repeticin de pruebas y procedimientos diagnsticos innecesarios, sera conveniente no explorar la funcin tiroidea en el
paciente crtico, a menos que haya una sospecha clnica evidente, y en este caso, lo
mejor para establecer el diagnstico de enfermedad tiroidea sera no basarse en
una prueba nica, sino en un panel que incluya TSH, T4 y T3, teniendo en cuenta
que incluso con todo esto, el diagnstico en algunos pacientes puede llegar a plantear dudas.
2.
2.1.
208
Interaccin de los frmacos con las hormonas tiroideas

Introduccin
Cuando se valora el estado de la funcin tiroidea se deben de conocer los efectos

de determinados frmacos a nivel del eje hipotlamo-hipfisis-tiroides, con el fin de
poder distinguir entre las alteraciones de la funcin tiroidea espontneas y los
efectos transitorios que ocasionan los medicamentos en la glndula tiroidea o en
los anlisis que se utilizan para su valoracin.
Los frmacos pueden afectar cualquier paso del sistema hormonal tiroideo incluyendo: la secrecin de TSH, la produccin tiroidea de T4 y T3, su transporte en el suero
y su metabolismo, y como consecuencia se puede producir una disfuncin tiroidea
subclnica, una disfuncin tiroidea manifiesta, o alteraciones bioqumicas que no
tienen repercusin clnica pero pueden malinterpretarse como patologa tiroidea.
2.2.
Frmacos que afectan la secrecin de TSH
La medida de la concentracin de TSH se utiliza en muchas ocasiones como el

parmetro nico para valorar el estado de la funcin tiroidea, debido a la sensibilidad de su secrecin ante cambios discretos de la concentracin de hormonas
tiroideas.
Hay diferentes frmacos que pueden disminuir la secrecin de TSH y por tanto, su
concentracin en suero, aunque no a valores tan bajos como para confundirlos
con un hipertiroidismo.
Los glucocorticoides, tanto endgenos en respuesta al estrs, como exgenos (ms
de 20 mg/d de prednisona o su equivalente) son inhibidores potentes de la secrecin de TSH (22), lo mismo que la dopamina (23), la dobutamina (24) y algunas citokinas como el interfern- (25).
La administracin de todos estos frmacos puede dar lugar a confusin en la interpretacin de la concentracin de TSH en funcin del grado de sensibilidad de los
inmunoensayos utilizados. As, si la sensibilidad del anlisis de TSH est entre
0.05 y 0.1 mUI/L, la administracin de estos frmacos puede dar lugar a resultados de TSH indetectables, similares a los de los pacientes hipertiroideos. Cuando se usan ensayos con una sensibilidad de 0.01 mUI/L, los valores de TSH en
pacientes que reciben estos frmacos suelen oscilar entre 0.08 y 0.4 mUI/L, valores que se pueden diferenciar fcilmente de los niveles suprimidos del paciente
hipertiroideo (TSH < 0.01 mUI/L).
2.3.
Frmacos que afectan la secrecin de hormonas tiroideas
2.3.1. Frmacos que causan hipertiroidismo
Yodo y drogas que contienen cantidades farmacolgicas de yodo. Pueden

causar hipertiroidismo en pacientes eutiroideos con autonoma del tiroides (bocio nodular, adenoma hiperfuncionante), as como en pacientes con enfermedad de Graves que viven en reas con deficiencia severa de yodo. El hipertiroidismo puede desarrollarse entre las 3 y las 8 semanas tras la administracin
del yodo y puede persistir durante varios meses una vez retirado el tratamiento.
La administracin de agentes de radiocontraste puede producir hipertiroidismo por una liberacin brusca de los depsitos titulares de T4, fundamentalmente del hgado, produciendo un aumento transitorio en la concentracin de
T4L de hasta un 30%. Los agentes alquilantes como la ciclofosfamida pueden
elevar la concentracin de T4 hasta un 60%, mediante un mecanismo similar
(26).
Amiodarona. Puede producir hipertiroidismo por dos mecanismos: por sobrecarga de yodo en individuos con ndulos autnomos, y por induccin de una
tiroiditis. El hipertiroidismo inducido por amiodarona puede aparecer varias
semanas despus del inicio de la administracin del frmaco y tiende a aumentar con el tiempo. En un estudio, el 12% de los pacientes en tratamiento
con amiodarona en reas geogrficas con suficiente yodo, desarrollaron hipertiroidismo al cabo de unos 21 meses de tratamiento.
2.3.2. Frmacos que producen hipotiroidismo
Yodo en dosis altas. Las clulas foliculares normales tienen mecanismos de

autorregulacin que las protegen frente al aumento brusco de concentraciones
altas de yodo. Cuando hay una exposicin a concentraciones elevadas de
yodo, las clulas foliculares disminuyen la oxidacin y la formacin de hormonas tiroideas por el efecto Wolff-Chaikoff; la eficiencia del transporte de yodo
209
210
2.4.
disminuye durante unas semanas y posteriormente se recupera. Por tanto, en individuos normales, la exposicin a concentraciones elevadas de yodo produce
slo un descenso leve y transitorio de la concentracin de T4 y T3 y al mismo
tiempo, un aumento transitorio de la concentracin de TSH. Sin embargo, en
pacientes con tiroiditis autoinmune, en pacientes con hipertiroidismo que han
recibido yodo radioactivo o han sufrido una tiroidectoma parcial, la administracin de yodo puede inducir un hipotiroidismo persistente al fallar el mecanismo de adaptacin del tiroides a la accin antitiroidea del yodo.
Algo parecido ocurre con la amiodarona, frmaco que se acumula en la
grasa y puede provocar un exceso de yodo que se puede manifestar hasta
incluso varios meses despus de administrar la ltima dosis.
Litio. Interfiere con la sntesis de hormonas tiroideas, disminuyendo su secrecin. El tratamiento con litio a largo plazo puede producir bocio hasta en el
50% de los pacientes, hipotiroidismo subclnico en el 20% e hipotiroidismo
manifiesto en otro 20% de los pacientes. La presencia de anticuerpos antiTPO positivos favorece la probabilidad de que se desarrolle disfuncin tiroidea. La positividad de los anticuerpos posiblemente indique la presencia de
una tiroiditis autoinmune previa, responsable del aumento de la sensibilidad
del tiroides a la accin del litio, pero que al mismo tiempo, podra estar producida por l.
Interfern- e interleukina-2. Pueden causar hipotiroidismo transitorio o permanente mediante un mecanismo de induccin o exacerbacin de una enfermedad tiroidea autoinmune.
Otros frmacos como aminoglutetimida, sulfonamidas, sulfonilureas y tolbutamida pueden causar hipotiroidismo en algunos pacientes, aunque en estos
casos la relacin causa-efecto no est bien establecida.
Frmacos que interfieren en el transporte y metabolismo de las
hormonas tiroideas
2.4.1. Frmacos que afectan la absorcin intestinal de hormonas tiroideas

El tracto gastrointestinal juega un papel importante en la fisiologa del tiroides,
porque los compuestos conjugados de T4 y T3 se excretan por la bilis y se desconjugan parcialmente a nivel del intestino, liberando pequeas cantidades de T4
y T3 que posteriormente se reabsorben.
En individuos con funcin tiroidea normal, esta va de recirculacin de T4 y T3
contribuye de una forma tan escasa a la disponibilidad de estas hormonas, que
los pacientes con enfermedades gastrointestinales no tienen alteracin de la funcin tiroidea. Sin embargo, en los pacientes que dependen del aporte exgeno
de T4, las drogas que disminuyen su absorcin pueden dar lugar a hipotiroidismo.
As la administracin conjunta de resinas ligadoras de cidos biliares y tiroxina
puede producir hipotiroidismo. Tambin los pacientes eutiroideos con reserva

tiroidea limitada por una enfermedad subclnica o por tratamiento con yodo radioactivo, presentan riesgo de desarrollo de hipotiroidismo con el tratamiento con
resinas.
Omeprazol, carbonato de calcio, raloxifeno o ciprofloxacina administrados

junto con tiroxina interfieren en la absorcin de esta hormona, produciendo
disminucin de su concentracin y aumento de TSH en pacientes hipotiroideos.
Sucralfato, sulfato ferroso e hidrxido de aluminio pueden ligarse a la T4 en

el intestino, pero su efecto es menor que el de los frmacos anteriores.
En general estas interacciones pueden atenuarse aumentando el intervalo de tiempo
entre la administracin de tiroxina y del posible inhibidor de su absorcin (27).
2.4.2. Frmacos que influyen en la unin de las hormonas tiroideas a sus
protenas transportadoras
Hay frmacos que pueden aumentar o disminuir la concentracin de TBG produciendo cambios paralelos en la concentracin de T4 y T3 totales, sin repercusin
en la concentracin de TSH ni de hormonas tiroideas libres.
Casi todos los frmacos que alteran el transporte de hormonas tiroideas, lo hacen
alterando la concentracin de TBG o su afinidad por T4 y T3.
2.4.2.1. Aumento de la concentracin de TBG
La causa ms frecuente es el aumento de la produccin de estrgenos o su administracin exgena (tratamiento sustitutivo, tamoxifeno, anticonceptivos orales). El
aumento de la concentracin de TBG es dosis-dependiente. La dosis habitual de
etinilestradiol (20-30 g/da) o de estrgenos conjugados (0.625 mg/da) aumenta un 30-50% la concentracin de TBG y un 20-35% la de T4. Las alteraciones suelen comenzar a las 2 semanas del inicio del tratamiento.
Como respuesta al aumento de las protenas transportadoras, se produce una
tendencia inicial a la disminucin de la concentracin de hormonas libres, provocando un aumento transitorio de la concentracin de TSH.
Herona. Aumenta un 50% la concentracin de TBG en tratamientos crnicos,

igual que la metadona.
Raloxifeno, 5-fluorouracilo, clofibrato, y mitotane. Aumentan la concentracin

de T4 y T3 totales, manteniendo normales las concentraciones de TSH y de
hormonas libres.
211
2.4.2.2. Disminucin de la concentracin de TBG
212
Andrgenos y los anabolizantes esteroideos. Disminuyen la concentracin de

TBG y de T4. El paciente permanece clnicamente eutiroideo y tiene concentraciones de TSH, T4 y T3 libres normales. La administracin de andrgenos a
mujeres con cncer de mama, con hipotiroidismo en tratamiento sustitutivo con
T4, puede desencadenar hipertiroidismo con disminucin de la concentracin
de TSH y aumento de la de T4L (28).
Glucocorticoides, cido nicotnico y mefenacina. Tambin pueden alterar la
concentracin de TBG y de hormonas tiroideas totales.
2.4.2.3. Inhibicin de la unin de T4 y T3 a la TBG.

La administracin de frmacos que actan a este nivel, inicialmente produce un
aumento de la concentracin de T4L por desplazamiento de la TBG, que posteriormente se normaliza en tratamientos prolongados.
Furosemida. Tiene poco efecto en el metabolismo tiroideo a concentraciones

bajas, pero la administracin intravenosa de dosis superiores a 80 mg produce un aumento transitorio de la concentracin de T4L con disminucin de la
de T4 total. Los cambios observados dependen del tiempo que existe entre la
administracin del frmaco y la toma de la muestra, de la velocidad de aclaramiento de la furosemida y de la concentracin de TBG y albmina.
Salicilato (ms de 2 gr/da), salsalato (1.5-3 gr/da), fenclofenaco y Lasparaginasa. Inicialmente tienen el mismo efecto que la furosemida de aumentar la concentracin de T4L. A dosis farmacolgicas producen una disminucin de la concentracin de T4 total con normalidad de la fraccin libre.
2.4.2.4. Competicin por la unin a protenas transportadoras de
hormonas tiroideas
Adems del efecto competidor de sustancias que alteran la unin de las hormonas
tiroideas a la TBG, tambin hay que tener en cuenta una posible ocupacin de los
puntos de unin de la albmina. El aumento de la concentracin de cualquier
sustancia que comparte los sitios de unin de la albmina, puede aumentar la
concentracin libre de la misma. Esto puede ocurrir con el cido furanoico que se
acumula en pacientes con insuficiencia renal crnica. Esta sustancia tiene un efecto
directo en la unin de la T4, por lo que el efecto del desplazamiento modificar
las concentraciones teraputicas de frmacos con unin importante a la albmina,
como son la furosemida o el salicilato del 20 al 60% (29).
Adems del efecto directo que tienen determinadas sustancias compitiendo con las
hormonas tiroideas por los lugares de unin de las protenas transportadoras, TBG y
albmina, hay que considerar la existencia del competidor falso. Este efecto es el que
se produce con la administracin de heparina, como se ha comentado anteriormente.
2.4.3. Frmacos que afectan el metabolismo de las hormonas tiroideas

Cuando el eje hipfisis-tiroides es normal, los frmacos que aumentan el aclaramiento de las hormonas tiroideas por el hgado, tienen poco efecto en el metabolismo de las mismas. Sin embargo, cuando un individuo depende de una cantidad
de T4 administrada de forma oral, este efecto puede ser importante (30).
Fenobarbital y rifampicina. Aumentan la velocidad del metabolismo de T4 y

T3 por estimulacin de los enzimas hepticos. El eje hipfisis-tiroides en individuos normales compensa este aumento de metabolismo mediante un incremento en la produccin y secrecin de hormonas tiroideas. Sin embargo, los
pacientes con hipotiroidismo subclnico o manifiesto que son tratados con fenobarbital o rifampicina, no pueden aumentar la produccin y secrecin de
hormonas tiroideas, producindose una exacerbacin del hipotiroidismo.
Fenitoina y carbamacepina. Actan en el tiroides por un mecanismo ms

complejo. Aumentan la velocidad del metabolismo de hormonas tiroideas y
las desplazan de su unin a protenas, sobre todo TBG, dando lugar a una
disminucin del 20 al 40% de la concentracin de T4 total y libre y de T3 en
menor grado, permaneciendo la TSH normal y el paciente en estado eutiroideo. Estos hallazgos paradjicos de disminucin de T4 total y libre en ausencia de otra evidencia de hipotiroidismo pueden explicarse por fenmenos
relacionados con las determinaciones por inmunoensayos.
Oxcarbacepina. Tiene un efecto menor en el sistema enzimtico p-450 heptico, pero no obstante, tambin se asocia a una disminucin de la concentracin de T4 con TSH normal, lo que indica un posible efecto a nivel central.
2.4.4. Frmacos que afectan la produccin de T3
La mayor parte de la T3 se produce a nivel perifrico por la accin de la 5monodeiodinasa, que se localiza fundamentalmente en hgado, rin y msculo.
Los frmacos que inhiben la accin de este enzima, disminuyen la produccin y
concentracin de T3. Dentro de estos frmacos estn los glucocorticoides a dosis
altas (ms de 4 mg/da de dexametasona), antagonistas -adrenrgicos, propiltiouracilo y agentes con contrastes yodados utilizados en las colecistografas orales
(ipodato y cido iopanoico).
Amiodarona. Puede producir hipo e hipertiroidismo por diferentes mecanismos en personas susceptibles. La amiodarona inhibe la conversin de T4 a
T3 y como consecuencia, los pacientes en tratamiento con amiodarona que
no desarrollan hipo ni hipertiroidismo, a menudo tienen concentraciones de
T3 bajas, mientras que la concentracin de T4 total y TSH estn en el lmite
alto de la normalidad o ligeramente altas, durante los primeros meses de tratamiento.
Propanolol a dosis altas. Puede inhibir la produccin de T3 a partir de T4.

Los pacientes en tratamiento con dosis superiores a 160 mg/da presentan
213
un ligero aumento de la concentracin de T4, un ligero descenso de la de T3

y una concentracin de TSH normal.
2.5.
Agentes que modifican la funcin inmune
Los pacientes con enfermedades inflamatorias crnicas o procesos tumorales que

reciben tratamiento con citokinas, Interfern- , interleukina-1 2, factor de
necrosis tumoral o colonias estimuladoras de granulocitos pueden desarrollar hipotiroidismo, enfermedad de Graves o tiroiditis dolorosa, presumiblemente por activacin o exacerbacin de una enfermedad tiroidea autoinmune subyacente. Generalmente son alteraciones transitorias que se resuelven varios meses despus de
la retirada de estos frmacos (31, 32).
Tambin se han descrito casos de hipotiroidismo primario transitorio, de 6-12
meses de duracin y posiblemente de origen autoinmune, asociado a reacciones
de hipersensibilidad a fenitona, carbamacepina o sulfonamidas (33).
2.6.
214
Interacciones entre frmacos
Las pruebas de funcin tiroidea pueden verse especialmente afectadas cuando se

asocian determinados frmacos.
El uso concomitante de dosis elevadas de furosemida con dopamina puede ocasionar hipotiroxinemia severa. La infusin de dosis altas de furosemida desplaza la
T4 de su unin a la TBG, aumentando su aclaramiento. La administracin conjunta
de dopamina inhibe la respuesta normal de la TSH a la hipotiroxinemia. Al interrumpir la administracin de dopamina, la concentracin de TSH alcanza, de
forma transitoria, niveles supranormales que pueden interpretarse errneamente
como hipotiroidismo primario, aunque posteriormente los niveles de TSH y T4L se
normalizan espontneamente.
Algo similar ocurre con la administracin conjunta de rifampicina, que acelera el
aclaramiento de T4, y glucocorticoides, que inhiben la secrecin de TSH.
2.7.
Frmacos con efectos mltiples
Hay medicamentos que tienen varios efectos sobre el eje hipfisis-tiroides.
Glucocorticoides: inhiben la secrecin de TSH, impiden la liberacin de

hormonas tiroideas desde el tiroides, inhiben la 5-deiodinacin de T4 a T3 y
disminuyen la concentracin de TBG.
Amiodarona: libera una carga importante de yodo que puede ser la responsable de la aparicin de tirotoxicosis o hipotiroidismo, retrasa el aclaramiento
de T4, inhibe la conversin perifrica de T4 a rT3 y aumenta la secrecin de
TSH.
Fenitona: inhibe la unin de las hormonas tiroideas a su protena transportadora TBG, acelera el aclaramiento y metabolismo de T4 y posiblemente acta a nivel del receptor de las hormonas tiroideas.
En general, hay que tener en cuenta que los frmacos pueden alterar la funcin
tiroidea de diferentes formas, causando hipotiroidismo subclnico, hipertiroidismo
subclnico, hipotiroidismo manifiesto en pacientes en tratamiento sustitutivo con T4, o
alteraciones de cualquiera de las pruebas analticas utilizadas para valorar a los
pacientes con sospecha de enfermedad tiroidea.
El conocimiento del lugar de interaccin de estos frmacos y del efecto fisiolgico
en el sistema hipotlamo-hipfisis-tiroides, debera alertar al mdico para anticiparse a estos cambios.
Bibliografa
1.
2.
3.
4.
5.
6.
DeGroot LJ, Mayor G. Admission

screening by thyroid function tests
in an acute general care teaching
hospital. Amer J Med 1992; 93:
558-64.
Van den Berhe G. Novel insights
into the neuroendocrinology of
critical illness. Eur J Endocrinol
2000; 143: 1-13.
Kapten EM. Thyroid in vitro testing
in non-thyroidal illness. Exp Clin
Endocrinol 1994; 102: 92-101.
Wartofsky L and Burman KD. Alterations in thyroid function in patients with systemic illness: the
euthyroid sick syndrome. Endocrinol Rev 1982; 3: 164-217.
Chopra IJ. Euthyroid sick syndrome:
is it a misnomer? J Clin Endocrinol
Metab 1997; 82: 329-34.
Van den Berghe G, De Zegher F,
Bouillon R. Acute and prolonged
critical illness as different neuroendocrine paradigms. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 1827-34.
7.
Slag MF, Morley JE, Elson MK,

Crowson TW, Nettle FQ, Shafer
RR. Hypothyroxinemia in critically
ill patients as a predictor of high
mortality. JAMA 1981; 245: 435.
8. Maldonado LS, Mulata GH,
Hersman JM, Braunstein GD. Do
thyroid function tests independently
predict survival in critically ill? Thyroid 1992; 2: 119-23.
9. Petters RP, Kester MH, Wouters PJ.
Increased thyroxine sulphate levels
in critically ill patients as a result of
decreased hepatic type I deiodinase activity. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 6450-70.
10. Ugiter RD. Altered thyroid function
in nonthyroidal illness and surgery.
To treat or not to treat? N Engl J
Med 1995; 332: 1562-70.
11. Rothwell PM, Lawler PG. Prediction
of outcome in intensive care patients using endocrine parameters.
Crit Care Med 1995; 23: 78-83.
215
216
12. DeGroot LJ. Dangerous dogmas in

medicine: the nonthyroidal illness
syndrome. J Clin Endocrinol Metab
1999; 84: 151-64.
13. Mendel C, Frost P, Cavalieri RR.
Effect of free fatty acids on the
concentration of free thyroxine in
human serum: the role of the albumin. J Clin Endocrinol Metab
1986; 63: 1394-9.
14. Nagoya T, Fugieda M, Otsuka G
et al. A potencial role of actived
NF-KappaB in the pathogenesis of
euthyroid sick syndrome. J Clin Invest 2000; 106: 393-402.
15. Bacci V, Schussler GC, Kaplan
TC. The relationship between serum triiodothyronine and thyrotrophin during systemic illness. J Clin
1229-35.
16. Spencer CA, Eigen A, Duda M,
Shen D, Qualls S, Weiss S et al.
Sensitive TSH tests specificity limitations for screening for thyroid
disease in hospitalized patients.
Clin Chem 1987; 33: 1391-6.
17. Attia J. Margetts P, Guyatt G.
Diagnosis of thyroid disease in
hospitalized patients: A systematic
review. Arch Intern Med 1999;
159: 658-64.
18. Burmeister LA. Reverse T3 does not
realibly differenciate hypothyroid sick
syndrome from euthyroid sick syndrome. Thyroid 1995; 5: 435-41.
19. Jaume JC, Mendel CM, Frost PH,
Greenspan FS, Laughton CW. Extremely low doses of heparin release lipase activity into the
plasma and can thereby cause ar-
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
tifactual elevations in the serum

free thyroxine concentration as
measured by equilibrium dialysis.
Thyroid 1996; 6: 79-80.
Mendel S, Geola FL, Reed AW,
Pekary AE, Park J, Hershman JM. A
comparison of methods for assessing thyroid function in nonthyroidal
illness. J Clin Endocrinol Metab
1982; 54: 300-6.
Doctor R, Krenninig EP, de Jong
M, Hennemann G. The sick euthyroid syndrome: Changes in thyroid
hormone serum parameters and
hormone metabolism. Clin Endocrinol 1993; 39: 499-518.
Brabant A, Brabant G, Schuermeyer T et al. The role of glucocorticoides in the regulation of thyrotrophin. Acta Endocrinol 1989;
121: 95-100.
Van den Berghe G, de Zegher F,
Lauwers P. Dopamine and sick
euthyroid syndrome in critical illness. Clin Endocrinol 1994; 41:
731-7.
Lee E, Chen P, Rao H et al. Effect
of acute high dose dobutamine on
serum thyrotrophin. Clin Endocrinol
1999; 50: 487-92.
Corssmit EPM, Heyligenberg R,
Endert E et al. Acute effects of interferon administration on thyroid
hormone metabolism in healthy
men. J Clin Endocrinol Metab
1995; 80: 3130-44.
Reinhardt W, Sauter V, Jackenhovel F et al. Unique alterations of
thyroid function parameters after
i.v. administration of alkylating
drugs, cyclophosphamide and ifos-
27.
28.
29.
30.
famide. Exp Clin Endocrinol Diab

1999; 107: 177-82.
Sherman SI, Tielens ET, Ladenson
PW. Sucralfate cause malabsorption of L-thyroxine. Am J Med
1994; 96: 531-5.
Aratat BM. Decreased levothyroxine requirement in women with hypothyroidism during androgen
theraphy for breast cancer. Ann Intern Med 1994; 121: 247-51.
Lim CF, Stockigt JR, Curtis AJ et al.
Influence of a naturally-ocurring furanoid acid on the potency of drug
competitors for specific thyroxine
binding in serum. Metabolism
1993; 42: 1468-74.
Curran PG, DeGroot LJ. The effect
of hepatic enzyme-inducing drugs
on thyroid hormones and the thy-
roid gland. Endocr Rev 1991; 12:

135-50.
31. Baudine P, Marcellin P, Poutea M
et al. Reversibility of thyroid dysfunction induced by recombinant
alpha interferon in chronic hepatitis
C. Clin Endocrinol 1993; 39:
657-61.
32. Coles AJ, Wing M, Smith S et al.
Pulsed monoclonal antibody treatment and autoinmune thyroid disease in multiple sclerosis. Lancet
1999; 354: 1691-5.
33. Gupta A, Eggo MC, Uetrecht JP et
al. Drug-induced hypothyroidism:
the thyroid as a target organ in
hypersensibility reactions to anticonvulsants and sulphonamides.
Clin Pharm Ther 1992; 51: 5667.
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Recomendaciones oficiales para la produccin, utilizacin y transferabilidad de los
valores de referencia.
84 pginas (1993).
INTERFERENCIAS ANALTICAS
Dirigida por N. Gascn, F. Antoja y R. Galimany
Interferencias analticas y efectos biolgicos. Interferencias endgenas. Revisin
crtica de los diversos protocolos para el estudio de las interferencias analticas.
Criterios para la interpretacin de interferencias analticas. Estudio multicntrico de
las interferencias analticas producidas por diversos medicamentos.
96 pginas (1993).
TERMINOLOGA BIOQUMICA-CLNICA: ENZIMAS
Preparada por M.J. Castieiras y X. Fuentes
Documento en Fase 3 de la Comisin de Terminologa. Relacin de la nomenclatura recomendada de las principales enzimas de inters bioqumico-clnico, basada en la ltima versin de las Recomendaciones sobre Nomenclatura de las enzimas de la Comisin Internacional de Enzimas de la Unin Internacional de
Bioqumica. Las entradas al vocabulario corresponden a los nombres triviales o de
trabajo. Se indica el nombre sistemtico y el nmero de cdigo correspondientes
as como otros nombres triviales (sinnimos) no recomendados.
84 pginas (1994).
SELECCIN Y EVALUACIN DE SISTEMAS ANALTICOS
Dirigida por M. Martnez
Gua, paso a paso, de los aspectos que se deben considerar al seleccionar y evaluar sistemas e instrumentacin analtica. Incluye desde las especificaciones iniciales
hasta el anlisis de los costos en automatizacin. Dos captulos exponen modelos de
219
evaluaciones completas y parciales. Incluye vocabulario, estudio de costes, estrategias estadsticas para el tratamiento de datos y un modelo de evaluacin.
120 pginas (1994).
LA CITOMETRA DE FLUJO EN EL LABORATORIO CLNICO
Dirigida por A. Orfao y J. M. Gonzlez de Buitrago
La citometra de flujo es una de las tcnicas de desarrollo ms espectacular en los ltimos aos, en los que ha pasado desde los laboratorios de investigacin bsica a los
laboratorios clnicos. Mediante citometra de flujo son posibles los anlisis de antgenos
celulares, los estudios del ciclo celular, la determinacin de la ploidia en cnceres y los
estudios de diversos parmetros celulares como la concentracin de calcio intracelular,
el pH intracelular, la apoptosis y la incorporacin de anlogos de la timidina.
84 pginas (1995).
220
ISOENZIMAS Y FORMAS MLTIPLES DE LAS ENZIMAS EN BIOQUMICA

CLNICA
Dirigida por F. Canalias Reverter
La medicin de las isoenzimas y de las formas mltiples de determinadas enzimas
es de gran utilidad clnica para el diagnstico de muchas enfermedades y alteraciones metablicas. En esta monografa se tratan ampliamente aspectos funcionales, metodolgicos y semiolgicos de algunas isoenzimas y formas mltiples de
enzimas tan conocidas como son la creatina quinasa, la fosfatasa alcalina, la Llactato deshidrogenasa o la -amilasa y de otras menos utilizadas en la rutina del
laboratorio, pero de gran inters clnico, como son la fosfatasa cida, la adenosina desaminasa o la colinesterasa.
72 pginas (1996).
AVANCES EN HORMONOLOGA
Dirigida por M.A. Navarro Moreno
Se destacan algunos de los aspectos ms sobresalientes que han ocurrido en el
estudio de la patologa relacionada con el anlisis hormonal en los ltimos aos.
Existen captulos que abordan este estudio con tcnicas de biologa molecular
(hipfisis, tiroides); otros recopilan la regulacin general de rganos y sistemas
(ovario y crecimiento) a la luz de la implicacin que los factores de crecimiento
ejercen en esta regulacin. Otros captulos describen marcadores seos y regulacin hormonal del hueso y de las hipercalcemias, centrndose los restantes en
aspectos tan novedosos como el abordaje del estudio de tumores ocasionales
suprarrenales, estudio de protenas en diabetes, la DHA como agente teraputico
y el tema siempre debatido del uso de los llamados mtodos de tercera generacin para la tirotropina.
136 pginas (1996).
RECOMENDACIONES EN ENZIMOLOGA CLNICA

Dirigida por F. Canalias y F.J. Gella
La presente monografa es una recopilacin de todas las recomendaciones definitivas de la Comisin de Enzimas de la SEQC. Se tratan exhaustivamente las enzimas con mayor aplicacin en el campo del Laboratorio Clnico. Los documentos se
han agrupado en funcin de su temtica, prescindiendo del orden en que fueron
publicados. Debe tenerse en cuenta que se ha respetado totalmente el contenido
original de cada documento, aunque incumplan alguna recomendacin posterior
de la SEQC en aspectos de nomenclatura.
128 pginas (1997).
ELEMENTOS TRAZA. ASPECTOS BIOQUMICOS, ANALTICOS Y
CLNICOS
Dirigida por J. A. Cocho, J. F. Escanero y J.M. Gonzlez de Buitrago
A lo largo de 31 captulos, distribuidos en dos partes, se hace un repaso a aspectos generales como qumica, metabolismo, toxicologa o anlisis, en la primera, y
a cada uno de los elementos txicos y esenciales, en la segunda. Para cada elemento, desde una perspectiva humana, se hace un repaso a su historia, ingesta,
implicaciones fisiolgicas, metodologa analtica, etc.
630 pginas (1998).
DIAGNSTICO MOLECULAR EN GENTICA MDICA
Dirigida por M. Lucas
El asesoramiento gentico est fuertemente potenciado por los avances en gentica molecular que permiten detectar anomalas genticas y su segregacin entre los
miembros de una familia. As, el diagnstico molecular de una enfermedad ha
dado lugar a una variedad de nuevas situaciones en las que la buena prctica
necesita de una informacin cientfico/tcnica precisa en su origen y en la utilizacin de la misma. El Diagnstico Molecular en Gentica Mdica ha sido tratado
en este libro desde la experiencia de especialistas enfrentados con la tarea del
diagnstico a travs de las depuradas tcnicas de laboratorio de la Biologa Molecular. Su lectura es recomendable a interesados en este apasionante campo de
las Ciencias de la Salud.
226 pginas (1998).
PROTOCOLOS ANALTICOS EN ATENCIN PRIMARIA
Traduccin de los documentos elaborados por facultativos del Institut Catal de la
Salut, consensuados en grupos de trabajo pluridisciplinarios. Se presentan los
protocolos analticos como la forma de utilizacin ms racional, coherente y efectiva de los medios diagnsticos que proporcionan los laboratorios clnicos.
196 Pginas (1998).
221
MODELOS DE DOCUMENTOS DE UN SISTEMA DE LA CALIDAD

Dirigida por A. Salas
Recopilacin de algunos modelos o ejemplos prcticos de procedimientos que
forman parte de la documentacin de un sistema de la calidad. Se presentan en
dos partes. En la primera parte se muestran seis documentos generales que afectan
a todas las secciones de un laboratorio clnico. En la segunda parte se agrupan
ocho procedimientos normalizados de trabajo, especficos de las distintas reas
analticas del laboratorio.
168 pginas (2000).
222
ESTRATEGIAS PARA ESTABLECER ESPECIFICACIONES GLOBALES DE LA

CALIDAD ANALTICA EN EL LABORATORIO CLNICO
Ponencias de la Conferencia Internacional de Estocolmo (1999) recogidas en un
nmero extraordinario de la revista The Scandinavian Journal of Clinical & Laboratory Investigation. Traduccin realizada por la Comisin de la Calidad Analtica
de la SEQC.
En esta monografa se encuentra amplia informacin sobre las especificaciones de
la calidad analtica (imprecisin, error sistemtico, error total) de las determinaciones cuantitativas y cualitativas, as como de los factores pre y post-analticos que
influyen sobre las especificaciones de la calidad. El trabajo refleja el modelo jerrquico que establece especificaciones ordenadas de mayor a menor trascendencia clnica, aceptado por consenso internacional.
164 pginas (2000).
FILARIASIS. ETIOLOGA Y DIAGNSTICO DE LABORATORIO
Preparada por E. Boquet Jimnez y M. Boquet Figueras
Las filarias son unos parsitos hematozoarios propios de pases tropicales que se
transmiten a travs de artrpodos vectores. Debido a la facilidad de los viajes
intercontinentales, los laboratorios clnicos deben conocer la enfermedad y estar en
disposicin de diagnosticarla. La monografa describe las caractersticas de las
principales filarias as como la metodologa y los criterios de identificacin necesarios para determinar gnero y especie. Completa la exposicin una interesante
iconografa que muestra los signos diferenciales de las principales microfilarias
sanguneas.
42 pginas; 20 fotografas (2000).
ESTUDIO DE LA FUNCIN GONADAL Y DE LA FERTILIDAD EN EL
LABORATORIO CLNICO
Dirigida por J. Gaya y E. Berlanga
En esta monografa se tratan aspectos novedosos y de gran inters relacionados
con el estudio bioqumico de la funcin gonadal y de la fertilidad. Se abordan
tanto conceptos bsicos (mecanismos de accin hormonal, bioqumica y caractersticas analticas de las hormonas proteicas y esteroideas, fisiopatologa de los
ejes hipotalamo-hiposfiso-gonadales) como de contenido ms especfico (fecundacin asistida) y se plantean temas en los que la aportacin del laboratorio se hace
indispensable tales como protocolos diagnsticos, exploraciones y pruebas funcionales dinmicas o impacto de la automatizacin en las determinaciones de hormonas. Una monografa til, por la constante evolucin de las materias que trata,
tanto para el laboratorio general como para el laboratorio de hormonas.
216 pginas (2001).
EL PALUDISMO. ETIOLOGA, DIAGNSTICO DE LABORATORIO Y
PROFILAXIS
Preparada por E. Boquet Jimnez y M. Boquet Figueras
Se recoge una visin global del tema del paludismo. Su contenido est dividido
en varias partes, empezando por la descripcin del agente etiolgico, su ciclo
biolgico y la transmisin al hombre con las manifestaciones clnicas y patolgicas
que le produce.
Sigue una parte dedicada al diagnstico de laboratorio en la que se describen los
principales mtodos de investigacin del parsito (coloraciones, serodiagnstico,
etc.). En ella se exponen tablas con caractersticas diferenciales de los distintos
estadios de los parsitos, adems de figuras y fotografas de dichos periodos.
Incluye tambin las pautas de quimioprofilaxis a tener en cuenta en las principales
zonas de distribucin de la malaria, la descripcin de los pases con paludismo endmico y los antipaldicos utilizados en el tratamiento de la parasitacin. Adjunta una
relacin de los Servicios de Sanidad Exterior del territorio espaol donde se puede
consultar sobre la quimioprofilaxis ms adecuada al pas que se pretende viajar.
La monografa concluye con una terminologa que recoge los principales trminos
relacionados con Plasmodium y Paludismo.
58 pginas (2001).
ESTUDIO DE LA FUNCIN CORTICOSUPRARRENAL EN EL LABORATORIO
CLNICO
Dirigida por M.J. Martnez de Osaba, N. Potau y E. Berlanga
Esta monografa se encuadra dentro del programa de formacin continuada que
organiza anualmente la Comisin de Hormonas. Est estructurada en cuatro grandes apartados, bioqumica general, exploracin del eje hipotalmico-hipofisariocorticosuprarrenal, fisiopatologa y protocolos diagnsticos y un captulo dedicado
a hiperplasia suprarrenal congnita que incluye diagnstico prenatal y gentica
molecular. Pretende dar una visin de conjunto y hacer una actualizacin de los
temas ms controvertidos de la patologa de la corteza suprarrenal que contina
siendo, a pesar de la gran variedad de magnitudes bioqumicas que se utilizan
223
para su diagnstico, uno de los campos de mayor dificultad diagnstica tanto

para el clnico como para el laboratorio.
200 pginas (2002).
DIAGNSTICO MOLECULAR EN GENTICA MDICA (II)
Dirigida por Jess Molano
Esta monografa es una continuacin de la monografa que se public en el ao
1998. Se exponen en ella aspectos bioqumicos, genticos y clnicos de una serie
de enfermedades monognicas que, por su prevalencia relativamente alta, son de
gran inters para los profesionales de la sanidad en general y para los especialistas del laboratorio en particular. Cada captulo ha sido desarrollado por especialistas escogidos entre los ms expertos en cada uno de los temas.
138 pginas (2002).
224
ESTUDIO DE LA FUNCIN PANCRETICA ENDOCRINA EN EL

LABORATORIO CLNICO
Dirigida por Eugenio Berlanga y Roser Casamitjana
En esta monografa se ofrece una revisin de los aspectos ms interesantes de la
funcin pancretica endocrina. Se abordan desde temas generales de bioqumica
bsica y de valoracin de los aspectos metodolgicos relacionados con las hormonas de sntesis pancretica, hasta aspectos ms especficos relativos a la diabetes
mellitus (fisiopatologa, autoinmunidad, control metablico, criterios diagnsticos
actuales, complicaciones y diabetes tipo MODY) y al estudio de la hipoglucemia.
Contiene tambin una actualizacin de los sistemas de anlisis en el lugar de atencin del paciente aplicados a las diversas patologas pancreticas.
168 pginas (2004).
DICCIONARIO DE TRMINOS DE GESTIN
Preparado por la Comisin de Gestin del Laboratorio Clnico
Dirigido por Margarita Fust
Cada vez, mayor nmero de profesionales del laboratorio clnico asumen tareas de
gestin. En este diccionario se detallan los trminos ms comunes utilizados en la
gestin del laboratorio clnico. El objetivo es ofrecer una herramienta a los profesionales involucrados para una mayor comprensin de los conceptos que tienen sus
races en distintas disciplinas, economa de la salud, gestin y poltica sanitaria.
155 pginas (2004).
PERSPECTIVAS ACTUALES EN AUTOINMUNIDAD
Dirigido por: Jos Manuel Gonzlez-Buitrago
En los ltimos aos se han producido avances importantes en los estudios de las
enfermedades autoinmunitarias. Con esta monografa se pretende una puesta al
da sobre la etiopatogenia, el diagnstico, la utilidad de los datos de laboratorio y

dems aspectos importantes de estas enfermedades. Se hace un nfasis especial
en los autoanticuerpos, sus mtodos de determinacin, su utilidad clnica y las
guas clnicas de su uso.
315 pginas (2004).
HOMOCISTENA
Esta monografa el resultado de la 1. Jornada Nacional sobre Homocistena que
se celebr en Segovia en el marco de las Jornadas del Comit Cientfico de la
Sociedad Espaola de Bioqumica Clnica y Patologa Molecular, organizada por
el Grupo de Trabajo sobre Homocistena.
Se revisan tanto los aspectos tcnicos de la determinacin de la homocistena,
importantes en nuestra especialidad, como los aspectos clnicos. Desde la perspectiva clnica se trat tanto la patologa vascular en los distintos territorios, como otras
patologas, quiz menos prevalentes, pero no por eso menos interesantes. Otro
aspecto que se consider muy de actualidad y tambin se present en la Jornada
fue los aspectos nutricionales y epidemiolgicos de la homocistena.
Finalmente, la monografa recoge los 24 psters que se presentaron en la Jornada,
que ya se publicaron en el nmero 2004; 23 (3): 121-154 de la revista Qumica
Clnica.
164 pginas (2005).
VITAMINAS
Dirigido por: Ramn Deulofeu Piquet, M. Antonia Vilaseca y M. Cruz Pastor
La Comisin de Vitaminas Nutricin y Diettica, ha publicado la primera parte de
la Monografa de Vitaminas (volumen I) Hidrosolubles.
Hoy en da ha cambiado la perspectiva de estudio de las vitaminas, pues sabemos que, en nuestro medio, tan importante es el dficit parcial como fue la carencia absoluta en pocas anteriores. Los temas de nutricin son de gran actualidad
pues cada da tenemos ms pruebas de que la calidad de la dieta est en relacin directa a la salud. Esta monografa rene las aportaciones de expertos de
diferentes reas tanto de la universidad, como de los laboratorios clnicos e incluye
un prlogo del profesor Gregorio Varela-Mosquera, no olvida los aspectos metodolgicos y aporta informacin clnica y nutricional muy til.
180 pginas (2005).
ESTUDIO DE LA FUNCIN SOMATOTROPA EN EL LABORATORIO
CLNICO
Dirigido por Laura Aud, Mara Luisa Granada y Eugenio Berlanga
En esta monografa, que ha elaborado la Comisin de Hormonas, se revisa uno
de los campos ms controvertidos del laboratorio clnico tanto desde el punto de
225
vista analtico como el de su interpretacin clnica. Se actualizan aspectos relacionados con la hormona del crecimiento (GH), los factores de crecimiento similares a la insulina (IFGs) y sus protenas de transporte, abordando temas de
fisiologa y patologa, incluyendo anomalas gnicas. Se describen y discuten los
protocolos ms actuales utilizados para la exploracin funcional del eje y los
mtodos analticos que habitualmente se emplean para el estudio de la funcin
somatotropa.
100 pginas (2005).
226
INTERFERENCIAS EN QUMICA CLNICA II

Dirigido por Mara del Patrocinio Chueca, Roser Gell e Isabel Rojo
Esta monografa es la segunda publicada por la Comisin de Interferencias y
Efectos de los Medicamentos en Qumica Clnica dando continuidad a la publicada a finales del ao 1993, con el objetivo de seguir profundizando y ampliando
conocimientos en el campo de las interferencias analticas en el laboratorio.
En ella se tratan temas actuales como son las interferencias en inmunoensayos, su
deteccin y eliminacin; las interferencias producidas por macroenzimas; el efecto
matriz. Se revisan las interferencias en el anlisis de orina con tiras reactivas. Se
muestra el estudio de las interferencias dependientes de la concentracin del constituyente. Y se aporta un aspecto practico importante, al realizar un estudio de los
tipos de interferencias, dando a conocer el acceso a distintas bases de datos que
pueden ayudarnos en nuestra tarea diaria en el laboratorio clnico.
160 pginas (2005).
UNA GUA PRCTICA PARA LA ACREDITACIN DEL LABORATORIO
CLNICO
David Burnett
El objetivo de este libro es doble; en primer lugar, introducir el tema de los sistemas de la calidad y acreditacin en los laboratorios clnicos, y en segundo lugar,
proporcionar una fuente de informacin prctica para ayudar a los laboratorios a
prepararse para la acreditacin.
La traduccin ha sido efectuada por miembros del Comit de Garanta de la Calidad y Acreditacin, bajo la direccin de Francisco Ramn y ngel Salas.
328 pginas (2005).
ASPECTOS PRCTICOS Y ACTUALES DEL TRATAMIENTO CON LITIO
Dirigida por Mara Victoria Seijas Martnez-Echevarra
Es una monografa exhaustiva, actualizada y muy didctica sobre el tratamiento
con litio en la que se detallan los mecanismos de accin, los niveles de evidencia
cientfica de las indicaciones, el uso teraputico, la evaluacin y el tratamiento de
la toxicidad y una interesantsima seccin de interacciones farmacolgicas.
Tambin se exponen aspectos analticos escasamente documentados en los textos

clnicos, tales como los mtodos actuales de medicin, tiempos de muestreo, condiciones preanalticas e interpretacin de resultados en funcin de las condiciones
del paciente.
Por todo ello, esta monografa es especialmente recomendada a los especialistas
del laboratorio, psiquiatras y mdicos de atencin primaria.
100 pginas (2006).
TCNICAS DE GENTICA MOLECULAR II
Dirigido por O. Dez
Las tcnicas de gentica molecular han experimentado una evolucin espectacular
en los ltimos aos. Su presencia creciente en el mbito del diagnstico clnico
hace necesario el conocimiento de los conceptos tericos y tcnicos en los que se
basan. En esta monografa se desarrollan y amplan algunos temas iniciados en
una monografa anterior, publicada en 1995, y se exponen nuevas tcnicas y
procedimientos de gentica molecular, aplicados fundamentalmente al diagnstico
de enfermedades de origen gentico. Cada captulo ha sido preparado por especialistas en las materias respectivas, que proporcionan informacin terica sobre
los fundamentos metodolgicos as como recomendaciones de tipo prctico.
160 pginas (2006).
VITAMINAS LIPOSOLUBLES
Ramon Deulofeu y Begoa Olmedilla (directores)
Con este segundo volumen, la Comisin de Vitaminas, Nutricin y Diettica culmina una de sus ms anheladas aspiraciones, proporcionar unas guas actualizadas
sobre las vitaminas que renan aspectos metodolgicos, clnicos, nutricionales y
epidemiolgicos.
Actualmente, el inters en las vitaminas liposolubles y otros compuestos relacionados (por ejemplo carotenoides) est en auge, especialmente por las nuevas
actividades biolgicas que presentan y su relacin con la prevencin de distintas
enfermedades crnicas y degenerativas y, tambin, por la posibilidad de modificar el curso de estas enfermedades mediante cambios en la dieta. El impacto en
salud pblica derivado de tales cambios puede ser enorme y, en este contexto, el
papel del laboratorio resulta esencial en la valoracin, monitorizacin e interpretacin tanto del estado nutricional, a nivel clnico y epidemiolgico, como en las
evaluaciones de las intervenciones dietticas.
Esta monografa, sin ser exhaustiva, rene informacin imprescindible aportada
por expertos en las distintas vitaminas liposolubles e incluye, adems, un captulo
sobre los carotenoides, abriendo la puerta para el abordaje futuro de otros compuestos bioactivos con relevancia clnica, nutricional y epidemiolgica.
112 pginas (2006).
227
PROTEMICA CLNICA
Jos Manuel Gonzlez de Buitrago y Laura Ferreira Redondo
La protemica es la ciencia que estudia el proteoma, esto es, el conjunto de todas
las protenas presentes en un medio biolgico en un momento determinado. La
protemica clnica es la aplicacin de las tcnicas y estrategias de la protemica
al campo de la Medicina. En esta monografa se presentan las principales tcnicas que utiliza la protemica y su aplicacin para el estudio de los proteomas del
plasma sanguneo, la orina, el lquido cefalorraqudeo y otros lquidos y tejidos
biolgicos y el descubrimiento de biomarcadores.
156 pginas (2006).
228
VALORACIN DEL ESTADO NUTRICIONAL POR EL LABORATORIO

Mara Dolores Parra Astorgano, Begoa Olmedilla Alonso y Ramn Deulofeu
Piquet (directores)
La presente monografa trata de actualizar conocimientos sobre la valoracin del
estado nutricional desde el laboratorio clnico, considerando desequilibrios de
elevada prevalencia en nuestro entorno, como la enfermedad cardiovascular y la
obesidad, otros de incidencia creciente, como los asociados a los trastornos de la
conducta alimentaria, adems de introducir aspectos ms especializados como
son el estudio del balance energtico y del control del apetito. As, este trabajo
tiene como objetivo la formacin continuada de facultativos en la aproximacin
diagnstica de los desequilibrios nutricionales desde el laboratorio clnico, incluyendo el enfoque clnico, los estudios de coste-eficacia as como el diseo de
algoritmos de decisin en cuanto a las pruebas de laboratorio involucradas en la
valoracin del estado nutricional.
136 pginas (2007).
ACTUALIZACIN EN LA EXPLORACIN BIOQUMICA DEL
METABOLISMO FOSFOCLCICO
Montserrat Mauri, Elas lvarez y Eugenio Berlanga (directores)
El objetivo de esta monografa, que la Comisin de Hormonas ha elaborado en el
marco del programa de formacin continuada que viene desarrollando desde
hace varios aos, es revisar y actualizar los conocimientos de mayor inters relacionados con el metabolismo fosfoclcico, no slo desde un punto de vista metodolgico sino tambin abordando la interpretacin de los resultados que emite el
laboratorio y su utilidad en la prctica clnica diaria para el diagnstico y el tratamiento de la enfermedad.
Se estudian, en profundidad, aspectos relacionados con el calcio, el fsforo, la paratirina (PTH), la vitamina D y los marcadores de remodelamiento seo y su implicacin
en los estados de hiper e hipocalcemia, el hiperparatiroidismo y la osteoporosis.
192 pginas (2007).

Exploracion Bioquimica de La Funcion Tiroidea

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EXPLORACIN BIOQUMICA DE LA

Concepcin Garca Lacalle

Reservados los derechos de autor

Comit Cientfico de la Sociedad Espaola de Bioqumica Clnica y Patologa

Eugenio Berlanga Escalera

Montserrat Mauri Dot

Jos Rodrguez Espinosa

M. Eugenia Torregrosa Quesada

Elas lvarez Garca

Mara Luisa Granada Ybern

Mara Jess Martnez de Osaba Madariaga

Captulo 1. Regulacin de la funcin tiroidea........................................

10.3. Utilidad clnica de la determinacin de CT para diagnstico de CMT ................................................................

3. Valores de referencia de tirotropina.....................................

Captulo 4. Cribado neonatal del hipotiroidismo congnito .....................

Programas de cribado neonatal .............................................. 97

Captulo 5. Funcin tiroidea en situaciones especiales: gestacin .............

3.1.1. Tirotoxicosis T3................................................

Captulo 7. Disfuncin tiroidea: Cribar o no cribar.................................

Captulo 8. La disfuncin tiroidea subclnica: significado clnico ...............

4.1.2. Sntomas sistmicos ..........................................

Captulo 9. Tiroglobulina y cncer de tiroides ....................................... 163

Captulo 11. Factores de confusin en la interpretacin de resultados de

TTULOS PUBLICADOS ........................................................................ 219

EUGENIO BERLANGA ESCALERA

secrecin de calcitonina, hormona polipeptdica involucrada en el metabolismo

Esquema folculo tiroideo

Las hormonas tiroideas, triyodotironina (T3) y tetrayodotironina o tiroxina (T4),

Se calcula que el ser humano adulto necesita un aporte mnimo de 150 g de

del sincitiotrofoblasto, el gen (PDS) ha sido localizado en el cromosoma 7. No

La tiroglobulina (Tg) es una glicoprotena homodimrica de 660 kDa cuyo gen, de

La sntesis de Tg tiene lugar en los ribosomas del retculo endoplasmtico rugoso,

Sntesis y actividad de peroxidasa tiroidea. Sistema generador de

La peroxidasa tiroidea o tiroperoxidasa (hidrgeno perxido oxidorreductasa,

Yodacin de la tiroglobulina y acoplamiento de yodotirosinas

La activacin de la TPO por el perxido de oxgeno permite la oxidacin del

Posteriormente, en ausencia de yoduro, el complejo TPO-Tg se modificara para

dos yodotirosinas, por accin de una yodotirosina desyodasa, una flavoprotena

Transporte plasmtico, mecanismo de accin y efectos de las

fisiolgico desconocido, TR3 y TRDelta3, las tres primeras funcionales. TR1 es

2.7.2. Efectos de las hormonas tiroideas

El consumo de oxgeno en los tejidos y la termognesis.

Se han descrito diversas variables fisiolgicas que afectan a la funcin tiroidea:

La estructura bsica de las hormonas tiroideas consiste en dos anillos bencnicos

Estructura de las hormonas tiroideas

(3,3-L-yodotironina o T2) que es tambin un metabolito inactivo. La D1 es capaz

Regulacin de la funcin tiroidea

La funcin de la glndula tiroides est finamente regulada fisiolgicamente a dos

Regulacin eje hipotlamo-hipfiso-tiroideo

ro. Su vida media es de 30 50 minutos. La secrecin de TSH es pulstil, entre 6

3.1.1.1. Mecanismo de accin

3.1.3. Hormonas tiroideas

3.1.3.1. Mecanismo de accin

Estimuladores e inhibidores de la secrecin de TSH

Sustancia P (sobre hipfisis)

Estimuladores de la vas adrenrgias 2

Factor de crecimiento epidrmico

Pptidos de la familia de las bombesinas (neuromedina B y pptido liberador de gastrina)

Factor de crecimiento de fibroblastos

Sustancia P (sobre hipotlamo)

1. Hormonas, pptidos y neurotransmisores producidos en el hipotlamo u otras

la accin negativa de sus receptores DA2 sobre la adenilato ciclasa e inhibiendo

3.2.1. Yodo tiroideo

Di Lauro R, De Felice M. Thyroid