Byron Nez Freile

Antituberculosos
Byron Nez Freile
La tuberculosis es una enfermedad tan antigua como es la humanidad. Infecta a ms de dos
tercios de la poblacin actual y ha causado para el ao 2012 8,6 millones de nuevos casos, de
los cuales 2,9 millones son mujeres y 530.000 son nios. En el mismo ao provoc 1,3 millones
de muertes de las cuales 320.000 fueron pacientes con VIH/SIDA y 170.000 de los fallecidos
tuvieron una infeccin con cepas multiresistentes. El 23 de agosto de 1943 se inici la era
de la terapia antifmica con el descubrimiento de la Estreptomicina, el cual es un antibitico
derivado del Streptomyces griseus con una actividad bactericida en contra de M. Tuberculosis.
En la dcada de 1950 se desarroll la isoniacida y la pirazinamida y en los aos 60 la intro-
duccin del etambutol y la rifampicina como el ms potente bactericida con el cual se acort el
tratamiento antifmico hasta 6 meses. En esta revisin se estudiarn los antifmicos de primera
lnea: isoniacida, rifampicina, pirazinamida, etambutol y estreptomicina.

Frmacos antituberculosos sintetizado a inicios del siglo XX, mas se des-

cubri su propiedad antituberculosa hasta
Estructura qumica 1945. Su estructura se ilustra en la figura 2.

Los frmacos antituberculosos de primera H

O N
lnea corresponden a cinco grupos farmacol- NH 2
gicos diferenciados: hidracidas, ansamicinas,
aminoglucsidos, nicotinamidas y etilendia-
minas.
Rifampicina (Ansamicinas). Es un deriva- N
do semisinttico de la rifamicina la que se Figura 2. Estructura qumica de la Isoniacida
obtiene de la Nocardia mediterranei. Su es-
tructura qumica se halla en la figura 1. Pirazinamida (Nicotinamida). Es un anlo-
go piraznico de la nicotinamida. Descubierta
CH3 CH3
en 1952. Su estructura se halla en la figura
O HO
CH3 3.
H 3C O OH O
CH3 OH CH3
H3CO
CH3 O
NH
CH3
N
O N C NH 2
N
O OH N
CH3
CH3
O

Figura 1. Estructura qumica de la Rifampi- N

cina
Figura 3. Estructura qumica de la Pirazina-
Isoniacida (Hidracidas). Es una hidracida
mida
del cido nicotnico. Fue el primer antifmico

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 Antituberculosos
Etambutol (Etilendiamina). Es el isme- cipales constituyentes de la pared celular del
ro dextrgiro de la N-N-bis(1-hidroxi-metil- Mycobacterium, lo que explica su gran capa-
propil)-eltilendiamina (etilen-diamino-dibuta- cidad bactericida. La isoniacida acta como
mol). Fue descubierta en 1961 por Wilkinson. una prodroga, ya que utiliza una catalasa y
Ver figura 4. una peroxidasa que le proporciona el propio
bacilo. No tiene actividad en contra de mico-
OH bacterias en fase de latencia como dentro de
H los macrfagos.
N
N La Rifampicina acta inhibiendo la sntesis
H de ADN por inactivacin de la polimerasa de
HO ARN dependiente del ADN micobacteriano.
Tiene actividad bactericida y esterilizante r-
Figura 4. Estructura qumica del Etambutol pida de las cavernas.
Estreptomicina (Aminoglucsidos). Es La Pirazinamida. Ejerce su mecanismo de
un aminoglucsido derivado del Streptomy- accin interfiriendo con el metabolismo de
ces griseus. Selman Walksman la descubri la nicotinamida. Se cree que acta afectan-
el hongo en 1916 y sintetiz el frmaco en do la membrana plasmtica o alterando su
1944, por lo que recibi el Nobel de Medici- metabolismo energtico. Es una prodroga que
na en 1952. Ver su estructura en la figura 5. al hidrolizarse en el hgado produce el cido
pirazinoico tiene una excelente actividad a pH
O CH 3 cido en especial dentro del fagolisosoma.
HO H OH
HO O HO El Etambutol. Es bacteriosttico y acta
O
HO N inhibiendo la biosntesis de la pared celular
O O NH 2
mediante la interferencia la polimerizacin de
HO HN N OH NH 2 arabinano, arabinogalactano y lipoarabino-
CH 3
NH 2 manano lo que afecta indirectamente la for-
H2 N macin de los cidos miclicos. Siendo el obje-
tivo de este frmaco la arabinosil transferasa.
Figura 5. Estructura qumica de la Estrepto-
micina La Estreptomicina. Acta inhibiendo la
subunidad 30 S en la proteina ribosomal S12
Mecanismo de accin y 16s del RNAr los que se hallan codificados
Por el hecho de venir de varios grupos farma- en los genes rpsL y rrs.
colgicos, los mecanismos de accin de los En la figura 6 se puede apreciar un resumen de
antifmicos son diversos: los mecanismos de accin de los antifmicos.
La Isoniacida acta bloqueando la sntesis
de los cido miclicos, los que son los prin-

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Sntesis de pared celular
ISONIACIDA
Inhibe la formacin Lpidos Acilo RIFAMPICINA
de la pared celular Inhibe la sntesis
ADN enrollado, transcripcin del DNA
y traslacin

cido miclico Polimerasa

ETAMBUTOL ARN Girasa
Inhibe la formacin ADN

de la pared celular
Arabinogalactan ADN
ARNm
Peptidoglican
Membrana Ribosoma
de plasma

Protena

PIRAZINAMIDA
Inhibe la Mycobacterium
sntesis
del ATP
tuberculosis ESTREPTOMICINA
Inhibe la
de la subunidad 30 S
membrana Ribosomal
celular.
Altera el
metabolismo
energtico
ATP

Pared celular

Sntesis de ATP
Grfico proporcionado por el autor.

Figura 6. Mecanismos de accin de los antituberculosos

Mecanismo de resistencia Pirazinamida. Mutantes resistentes 104. La

Los mecanismos de resistencia adquirida de
M. tuberculosis a los frmacos de primera l-
nea se deben a alteracin genticas en varios
genes implicados en la produccin de los tar-
gets especficos de los antifmicos.
Isoniacida. Mutantes resistentes 106. El
mecanismo de resistencia se activa cuando
el gen katG ( productor de la catalasa y pe-
roxidasa) se muta y la resistencia es de alto
nivel.
Rifampicina. Mutantes resistentes 108. La
resistencia adquirida se deben a cambios del
ARN-polimerasa codificados por mutaciones
cromosmicas en el gen rpoB que se produ-
cen con rapidez en especial cuando se emplea
en monoterapia .
resistencia a Pirazinamida aparece cuando
muta el gen pncA que es el que codifica la
pirazinamidasa. Esta resistencia aparece r-
pidamente en monoterapia o en asociaciones
erradas.
Etambutol. Mutantes resistentes 105. La re-
sistencia al Etambutol se general en el gen
embB el cual al mutar altera el target de la
droga, la arabinosil transferasa.
Estreptomicina. Mutantes Resistentes 106.
La resistencia se genera por mutaciones de
los genes rpsL y rrs, los que codifican las pro-
teinas S12 y 16S del RNAr.
En la tuberculosis las mutaciones naturales
dependen del nmero de bacilos y del tipo de
frmaco, como se explica en la tabla 1.

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 Antituberculosos
Tabla 1. Nmero de bacilos necesarios para Rifampicina. Aparte del Mycobacterium
el aparecimiento de un mutante resistente tuberculosi y Mycobacterium leprae, la ri-
naturales a los antifmicos fampicina tiene un amplio espectro de accin
en contra de cocos y bacilos Gram positivos;
Frmaco N de Bacilos
cocos y bacilos Gram negativos, micoplasmas
Isoniacida 1 x 105 a 106
Rifampicina 1 x 107 a 108 y ricketsias.
Estreptomicina 1 x 105 a 106 Pirazinamida. Activa solo en contra de M.
Etambutol 1 x 105 a 106 tuberculosis.
Pirazinamida 1 x 102 a 104
Etambutol. Activa en contra de M. tubercu-
Espectro antimicrobiano losis, bovis, africanum kansasii y Mycobacte-
rium terrae complex.
El espectro antimicrobiano de los antifmicos
no es exclusivo de M. Tuberculosis, sino que Farmacocintica
abarca tambin otros integrantes de micobac-
terias. La rifampicina es el nico antifmico Los frmacos antituberculosos a excepcin
con un amplio espectro de accin a ms de de la estreptomicina comparten elevados
las micobacterias. porcentajes de biodisponibilidad luego de la
administracin oral, una considerable vida
Isoniacida. Los microorganismos del grupo media, un importante metabolismo heptico
Mycobacterium tuberculosis complex: M. tu- y variable eliminacin renal. En la tabla 2 se
berculosis, africanum, bovis y microti. Activa puede apreciar un resumen de los principales
frente al bacilo de Calmette y Guerin. indicadores farmacocinticos de los antifmi-
cos de primera lnea.
Tabla 2. Caractersticas farmacocinticas de los antituberculosos.

Isoniacida Rifampicina Pirazinamida Etambutol Estreptomicina

Biodisponi-
90% 95% 90% 80% No aplica
bilidad
Pico Srico 3-4 mg/L 10-30 mg/L 30-50 mg/L 25 mg/L 25-50 mg /L
2-4 h / 0,5-1,5
h acetiladores
Vida Media 3-4 h 9-10 h 4h 2,5 h
lentos/rpi-
dos
Fijacin
< 10 % 75 % 10-20 % < 10% 35 %
Proteica
Volumen de 0,75-1,30
0,6 L/kg 0,9 L/kg 1,6 L/kg 0,26 L/kg
Distribucin L/kg
Metabolismo Heptico Heptico Heptico Heptico Escaso
contina

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Isoniacida Rifampicina Pirazinamida Etambutol Estreptomicina

Eliminacin Renal: Renal: Renal: 3-4% Renal: Renal: 40-90 %
70-90% 15-30% no no modificado 80% no
metabolitos modificado y 30-40% modifica-
inactivos. No como cido do. 20%
modificado pirazonoico. meta-
10 veces bolitos
superior en inactivos
acetiladores
lentos.
Usos clnicos Etambutol. Fiebre, exantema, neuritis ptica
(disminucin de la agudeza visual, escoto-
Los frmacos antituberculosos se utilizan en mas, ceguera a los colores), sabor metlico,
las siguientes indicaciones: neuritis y aumento del acido rico.
a. Tratamiento de la enfermedad tuberculo- Estreptomicina. Es el aminoglucsido con
sa activa. mayor riesgo de ototoxicidad y de menor ne-
b. Profilaxis post exposicin a enfermos tu- frotoxicidad.
berculosos bacilferos.
c. Profilaxis y tratamiento de la tuberculo- Seguridad en el embarazo
sis latente.
d. Tratamiento de la diseminacin de la La categorizacin de riesgo en el embarazo
vacuna BCG (becegeitis). por parte de los antifmicos de primera lnea
es:
Efectos adversos Isoniacida C
Son mltiples los efectos adversos ante el Rifampicina C
tratamiento antifmico. Los ms importantes Pirazinamida C
por el tipo de frmaco son: Etambutol B
Estreptomicina D
Isoniacida. Puede presentarse hepatitis
(dependiente de la edad) cuando existe un Contraindicaciones
aumento sobre 10N de los valores de AST y Los antifimicos se contraindican ante la evi-
ALT. Se recomienda vigilar los niveles de las dencia previa de efectos adversos graves y
transaminasas. Anemia hemoltica. Neuritis ante alergia demostrada.
y afectacin neurosiquitrica por lo que se
recomienda el uso de piridoxina. Interacciones medicamentosas
Rifampicina. Aumento de las transaminasa, Los frmacos antifmicos por tener, casi
fibre, exantema, trombocitopenia y coloracin todos, una metabolizacin heptica tienen
rojiza de las secreciones y orina. importantes interacciones medicamentosas;
por lo que se recomienda, al prescribirlos,
Pirazinamida. Aumento de transaminasas,
conocer las posibles interacciones con otros
cido rico, fiebre, exantema, nausea, vmito,
frmacos.
anemia sideroblastica.

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 Antituberculosos
Isoniacida. Interacta con el alcohol, au-
menta el riesgo de hepatitis con la rifampi-
cina, aumenta el efecto de alfefentanilo, las
sales de aluminio disminuyen la absorcin de
isoniacida, aumenta la concentracin de car-
bamacepina y de difenilhidantoina, disminuye
la concentracin del itraconazol y aumenta el
efecto de los warfarnicos.
Rifampicina. Disminuye el efecto de los
frmacos con los que interacta cuando se
combina con: bloqueadores beta, clofibrato,
ciclosporin, anticonceptivos orales, quinidina
sulfonilureas, tocainamida, warfarina, cas-
pofungina, disopiramida, itraconazol, difenil-
hidantoina, propafenona, tefilina, metadona,
nelfinavir, ritonavir, tacrolimus, dapsona,
diacepam, digoxina, diltiazem, doxiculina, flu-
conazol, fluvastatina haloperidol, nifedipina,
progestagenos, triazolam antidepresivos. Au-
mentan las concentraciones de rifampicina
cuando se combina con amprenavir, indinavir,
nelfinavir, claritromicina, ketoconazol, dela-
virdina y el cotrimoxazol.
Estreptomicina. Aumento de la nefrotoxici-
dad cuando se combina con: amfotericina B,
AINEs, ciclosporina, enfluorano, metoxifluo-
rano, polimixina B, vancomicina y cisplatino.
Aumenta la ototoxicidad con diurticos de
asa y cisplatino. Aumento del riesgo de apnea
con relajantes musculares.
Dosis, preparados y vas de ad-
ministracin
La terapia antifmica se sustenta en tres prin-
cipios fundamentales:
1. La necesidad de asociar varios frmacos
para evitar el aparecimiento de cepas
resistentes.
2. La necesidad de administrar tratamien-
tos prolongados para poder eliminar
todas las poblaciones bacilares.
3. La necesidad de administrar cada me-
dicamento en una sola toma diaria y de
mejor manera bajo observacin directa
para asegurar su toma.

Pirazinamida. Puede aumentar el riesgo de Un detalle de los datos importantes a tomar

hepatotoxicidad de rifampicina, rifabutina e en cuenta en la administracin de los frma-
isoniacida. cos, se encuenta en la tabla 4.

Etambutol. Las sales de aluminio disminuyen

la absorcin de etambutol.
Tabla 4. Dosis, preparados y vas de administracin de la Polimixina B y la colistina.
ANTITUBERCULOSOS
Antibitico Presentacin Grupo Dosis Intervalo Va
Tabletas : 100, Adultos 300 mg (5 mg/kg/d) q24h OR
150 y 300 DOTS 5 veces por OR
Fase Inicial semana
Coformulado en 300 mg
tabletas de:
DOTS 3 veces por OR
ISONIACI- Ison: 75 mg Consolidacin semana
DA Rifa : 150 mg
Pirz: 400 mg 600mg
Etam: 275 mg Nios 5-10 mg/kg/d q24h OR
Insuficiencia Child Pugh C: Diminuir la dosis
heptica
Insuficiencia Sin Cambios
renal
32 contina
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ANTITUBERCULOSOS
Antibitico Presentacin Grupo Dosis Intervalo Va
Cpsulas: 150 y Adultos 600 mg
300 mg q 24 h OR
10 mg/kg/d
DOTS
5 veces por
Coformulado en Fase Inicial 600 OR
semana
tabletas de: mg
RIFAMPI- Ison: 75 mg Consolidacin 3 veces por
OR
CINA Rifa : 150 mg 600 mg semana
Nios 10-20 mg/kg/d q24h OR
Pirz: 400 mg Insuficiencia Child Pugh C: Diminuir la dosis
Etam: 275 mg Heptica
Insuficiencia Cl Cr > 10: Sin Cambios
Renal Cl Cr < 10: 300 mg da
Tabletas:500mg Adultos 1600 mg q24h OR
15-30 mg /kg/d
Coformulado en DOTS 5 veces por OR
tabletas de: Fase Inicial semana
PIRAZINA- Ison: 75 mg 1600 mg
MIDA Rifa : 150 mg Nios 15-30 mg /kg/d q24h OR
Insuficiencia Reducir la dosis a la mitad
Pirz: 400 mg
Heptica
Etam: 275 mg Insuficiencia Cl Cr > 10: Sin Cambios
Renal Cl Cr < 10: 15-30 mg/kg/2-3 da
Tabletas:400mg Adultos 1100 mg q24h OR
15-25 mg/kg/d
Coformulado en DOTS 5 veces por OR
tabletas de: Fase Inicial semana
ETAMBU- Ison: 75 mg 1100 mg
Rifa : 150 mg Nios 15-20 mg/kg/d
TOL Insuficiencia Sin cambios
Pirz: 400 mg
Etam: 275 mg Heptica
Insuficiencia Cl Cr > 50: Sin Cambios
Renal Cl Cr 10-50: 15 mg/kg/ da
Cl Cr < 10: 15 mg/kg/ 2 das.
Frascos 500 mg Adultos 1 gr da q24h IM
y 1 gr. 15 mg/kg/d
Nios 20-30 mg/kg/d q24h IM
ESTREP- Insuficiencia Sin cambios
TOMICINA Heptica
Insuficiencia Cl Cr > 50: Sin Cambios
Renal Cl Cr 10-50: 1 g/ 1-3 das
Cl Cr < 10: 0,5-1 g / 3-4 das.

33
 Antituberculosos
En sntesis, el tratamiento antituberculoso se
sustenta en cinco componentes que deben
cumplirse tanto por los programas de control,
as como por cada uno de los pacientes:
1. Asociacin de drogas bactericidas y es-
terilizantes.
2. Primera fase intensiva y diaria con tres a
cuatro medicamentos.
3. Segunda fase diaria o intermitente con
dos medicamentos.
4. Tratamientos, completamente supervi-
sados (DOTs)
5. Tiempo de tratamiento suficiente (6 a 12
meses).
A modo general se recomienda la ingestin
de los antifmicos una vez al da, en ayunas
y acompaada de una bebida cida (jugo de
naranja o limonada). No se recomienda el
uso de anticidos, inhibidores de H2 o de la
bomba de protones debido al hecho de que
disminuyen la biodisponibilidad de los antitu-
berculosos.
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