Marc A Pfeffer, et al. (2021).

NEJM 385: 1845-1855

Factor de
Impacto 2020-
2021
91.24
Tutor: Dra. Jessy del Carmen Trujillo Expositor: Dr. Nilson José Morales
Morales Córdoba
Especialista en Medicina Interna Residente de 3er Año de Medicina Interna
Viernes 12 de Noviembre de 2021
1
 AUTOR

Hospital Brigham and Women's de Boston 

Se le atribuye la introducción del concepto de que
los IECA podrían atenuar la remodelación
ventricular después de un IM
Editor asociado Senior de Circulation.
En 2006 se le dio el reconocimiento por más
Marc Allan Pfeffer artículos citados.
Medicina Cardiovascular
Marc A Pfeffer, et al. (2021). NEJM 385: 1845-1855
 AUTOR

Marc Allan Pfeffer

Medicina Cardiovascular
Marc A Pfeffer, et al. (2021). NEJM 385: 1845-1855
 INTRODUCCIÓN

En el IAM amplio, el inicio rápido de terapias comprobadas por las guías ha resultado en una
reducción de la mortalidad hospitalaria. 
Sin embargo, los pacientes con congestión pulmonar transitoria y / o FEVI reducida, siguen
teniendo un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca crónica y / o muerte después del
alta.

Marc A Pfeffer, et al. (2021). NEJM 385: 1845-1855

ANTECEDENTES

N Engl J Med 1992; 327: 669-677

ANTECEDENTES

The Lancet 1993; 342: 821-28

ANTECEDENTES

N Engl J Med 2003; 349: 1893-1906

ANTECEDENTES

N Engl J Med 2014; 371: 993-1004

 OBJETIVO
Determinar si sacubitril/ valsartán sería superior a ramipril para reducir la
incidencia de muerte cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardíaca
o desarrollo ambulatorio de insuficiencia cardíaca

Ramipril Sacubitril/Valsartán

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PARADISE MI: ENSAYO MULTINACIONAL (41 PAÍSES, 495
SITIOS), DOBLE CIEGO, ALEATORIZADO Y CONTROLADO
DE FORMA ACTIVA.

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 PARADISE-MI: DISEÑO

Necesidad de vasopresores,
diuréticos o agentes
inotrópicos en las 24 hrs
previas a la aleatorización.
TFG: <30ml/min/1.73m2,
intolerancia a IECA o ARA

09 diciembre 2016---- 16-marzo 2020

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 PARADISE-MI: DISEÑO
Ramipril:
1. 1. 25mg
2. 2.5mg
3. 5mg
Sacubitril/ Valsartán
4. 50mg (24/26)
5. 100mg (49/51)
6. 200mg (97/103)

Se proporcionaron tres niveles de dosis cegados coincidentes para cada brazo de tratamiento.

La medicación del estudio debía darse 2 veces al día. El inicio del nivel de dosis 1 o 2 quedaba a
criterio del investigador.

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 PARADISE-MI: DISEÑO

Fue diseñado como una prueba basada en eventos.

Los pacientes inscritos debían ser seguidos hasta que al menos 708 pacientes hubieran
experimentado un evento primario y al menos 592 pacientes hubieran experimentado el
criterio de valoración combinado.
Este número de eventos compuestos primarios proporcionó un poder del 80% para
detectar una reducción del riesgo relativo (RRR) del 19%.

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 PARADISE-MI: DISEÑO

Resultado primario:
Compuesto de muerte por causas cardiovasculares o insuficiencia cardíaca incidente, lo que
ocurriera primero. 
Resultados secundarios
1. Combinación de muerte por causas cardiovasculares u hospitalización por insuficiencia
cardíaca;
2. Combinación de hospitalización por insuficiencia cardíaca o un episodio ambulatorio de
insuficiencia cardíaca sintomática
3. Combinación de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no fatal o
accidente cerebrovascular no fatal; 
4. El número total de muertes. 
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 5,669 Pacientes aleatorizados
Ineligible y sin drogas Ineligible y sin drogas N
N=4 =4

Pacientes válidamente randomizados

N = 5,661

Sacubitril/valsartan Ramipril
97/103 mg bid 5 mg bid
N = 2830 N = 2831

Estado vital desconocido Estado vital desconocido n

N: 4 =9

Mediana de duración del seguimiento= Mediana de duración del

23 meses seguimiento= 23 meses

Dosis promedio (al 4 mes) Dosis promedio (al 4 mes)

139.2 (74.9) mg bid 3.8 (1.8) mg bid
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 CARACTERÍSTICAS
BASALES
Sacubitril/Valsartan Ramipril
Características
N = 2830 N=
2831
Edad (años), media (DE) 64 (12) 64 (11)
Sexo femenino (%) 23 25
Raza (Asiático/negro/caucásico) (%) 17 / 1 / 75 17 / 1 / 76
Primer IM (%) 16 16
Primer EVC (%) 4 5
Hipertensión (%) 65 65
Diabetes (%) 43 42
Tabaquismo (%) 22 21
Fibrilación auricular / flutter (%) 14 13
TFGe (ml/min/1.73m2), media (DE) 72 (22) 72 (23)

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 Sacubitril/Valsartan Ramipril
Índice IM
N = 2830 N = 2831
IAMCEST / IAMSEST (%) 76 / 24 76 / 24
Reperfusión (PCI/ lytics) (%) 89 (88 / 4) 89 (88 / 5)
Localización – Anterior / inferior (%) 68 / 19 68 /18
Tiempos a la aleatorización (días), media (DE) 4.3 (1.8) 4.3 (1.7)
FEVI (%), media (SD) 36 (9) 37 (10)
Clase KK ≥II (%) 56 57
Medicamentos de base:
Terapia antiplaquetaria dual (%) 92 92
Beta bloqueadores (%) 85 85
Antagonistas de aldosterona (%) 41 42
Estatinas (%) 94 95
IECA/ARA II (%) 78 78

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CARACTERÍSTICAS
BASALES

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RESULTADOS
 RESULTADO PRIMARIO: MUERTE CV, PRIMERA HOSPITALIZACIÓN
POR IC, INSUFICIENCIA CARDÍACA AMBULATORIA

Ramipril
373
373 eventos, 7.4 por 100 ptes-años
338
SI NO
V/S 338 2488
R 373 2449 H exp: (a/a+b): 0.119
Sacubitril/valsartan H no exp: (c/c+d): 0.132
338 eventos, 6.7 por 100 ptes-años Hazard Ratio:
H exp/H no exp: 0.90
(análisis por protocolo)
HR 0.90 (95% CI, 0.78-1.04)
p = 0.17

Patients at risk, n
Ramipril
Sacubitril/valsartan
Marc A Pfeffer, et al. (2021). NEJM 385: 1845-1855
 Eventos (%) y tasa de
eventos [por 100 ptes-años] Hazard Ratio

Sacubitril/valsartan Ramipril (95% CI)

Objetivo primario (N = 2830) (N = 2831) Valor-p

Objetivo primario 338 (11.9%) 373 (13.2%) 0.90 (0.78-1.04)

Tasa de eventos [6.7] [7.4] P=0.17
Pacientes con:
168 (5.9%) 191 (6.7%) 0.87 (0.71-1.08)
Muerte CV
[3.1] [3.6] P=0.20
170 (6.0%) 195 (6.9%) 0.87 (0.70-1.06)
Hospitalización por IC
[3.3] [3.8] P=0.17

39 (1.4%) 57 (2.0%) 0.68 (0.45-1.03)

IC ambulatoria
[0.7] [1.1] P=0.07

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 Resultados secundarios Eventos (%) y tasa de
eventos [por 100 ptes-años] Hazard Ratio

Sacubitril/valsartan Ramipril (95% CI)

(N = 2830) (N = 2831) Valor-p

Muerte CV u hospitalización por 308 (10.9%) 335 (11.8%) 0.91 (0.78-1.07)

IC
Tasa de eventos [6.0] [6.6] P=0.25
201 (7.1%) 237 (8.4%) 0.84 (0.70-1.02)
Hospitalización por IC o IC
[4.0] [4.7] P=0.07
ambulatoria
315 (11.1%) 349 (12.3%) 0.90 (0.77-1.05)
Muerte CV, IM no fatal o EVC no
[6.1] [6.8] P=0.18
fatal
591 682 0.84 (0.70-1.0)
Muerte CV, y hospitalizaciones
[11] [12.8] P=0.04
por IC, IM o EVC
213 (7.5%) 242 (8.5%) 0.88 (0.73-1.05)
Muerte por todas las causas
[4.0] [4.5] P: 0.16
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 PARADISE-MI: TODAS LAS MUERTES

Ramipril
242 eventos, 4.5 per 100 ptes-año 242

213
SI NO
V/S 213 2,613
Sacubitril/valsartan
R 242 2,580
213 eventos, 4.0 per 100 ptes-año

HR 0.88 (95% CI, 0.73-1.05)

p = 0.16 H exp: (a/a+b): 0.075
H no exp: (c/c+d): 0.085
Hazard Ratio:
H exp/H no exp: 0.88
Patients at risk, n (análisis por protocolo)
Ramipril
Sacubitril/valsartan
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 EVENTOS ADVERSOS
Reportes (%) Sacubitril/Valsartan Ramipril
N = 2830 N = 2831

Angioedema (adjudicated) 14 (0.5%) 17 (0.6%)

SAE 1146 (40.5%) 1126 (39.8%)
AE 2352 (83.1%) 2325 (82.1%)
Hypotension 802 (28.4%)* 620 (22.0%)
Cough 255 (9.0%)* 371 (13.1%)
Renal impairment 329 (11.7%) 326 (11.6%)
Hyperkalemia 301 (10.7%) 285 (10.1%)
Liver abnormalities 132 (4.7%)* 167 (5.9%)

*p<0.05
 ANORMALIDADES DE LABORATORIO

Pacientes que tuvieron (%) Sacubitril/Valsartan Ramipril

N = 2830 N = 2831
Scr ≥2.0mg/dl 162 (5.9%) 171 (6.3%)
≥2.5 mg/dl 67 (2.4%) 65 (2.4%)
≥3.0 mg/dl 23 (0.8%) 34 (1.2%)
Potasio >5.5 mmol/l 403 (14.7%) 361 (13.2%)
>6.0 mmol/l 92 (3.4%) 95 (3.5%)
AST >3x ULN 23 (0.9%) 27 (1.0%)
>5x ULN 8 (0.3%) 13 (0.5%)
ALT >3x ULN 32 (1.2%) 38 (1.4%)
>5x ULN 11 (0.4%) 12 (0.5%)
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 CAUSA DE DESCONTINUACIÓN DEL FÁRMACO

Descontinuación (%) Sacubitril/Valsartan Ramipril

N = 2830 N = 2831

Descontinuación (excluyendo 501 (17.8%) 517 (18.4%)

muerte)
Descontinuación debido a EA 356 (12.6%) 379 (13.4%)

Tos 35 (1.2%)* 65 (2.3%)

Hipotensión 37 (1.3%)* 16 (0.6%)
Deterioro función renal 19 (0.7%) 18 (0.6%)
Hiperkalemia 12 (0.4%) 14 (0.5%)

Marc A Pfeffer, et al. (2021). NEJM 385: 1845-1855

*p<0.005
 CONCLUSIÓN

De este estudio podemos concluir que Sacubitril/ Valsartán en comparación con

Ramipril no reduce la mortalidad, las hospitalizaciones, ni los nuevos eventos de
insuficiencia cardíaca, en pacientes con disfunción ventricular posterior a un evento de
IAM.
Sin embargo podemos deducir que aquellos pacientes mayores de 65 años y los que
recibieron angioplastia primaria, presentaron beneficio.
 PREGUNTAS DEL ESTUDIO

1. ¿La muestra es representativa de la población?

2. ¿Los criterios de selección de los pacientes contemplan las variantes clínicas de
los mismos?
3. ¿La asignación de los tratamientos se hizo en forma aleatoria?
4. ¿Define con claridad el tipo de estudio clínico utilizado?
5. ¿La atención a los diferentes grupos fue similar?
6. ¿El tiempo de seguimiento fue el adecuado?
Marc A Pfeffer, et al. (2021). European Journal of Heart Failure.
23, 1040–1048

Gracias

30