Módulo 1

CARDIOTOXICIDAD
DE LAS TERAPIAS
CONTRA EL CÁNCER

Autores: Pierre Freres, MD, PhD

1
 Cardio-oncología: definición
• Manejo cardiovascular de los pacientes con cáncer
 Pacientes con factores de riesgo cardiovascular
 Pacientes bajo tratamiento cardiotóxico
 Pacientes que desarrollan patología cardíaca bajo
tratamiento
 Pacientes curados que recibieron tratamiento
cardiotóxico
…
 Toxicidades cardiovasculares
• Disfunción cardíaca
• Cardiopatía valvular
• Enfermedad arterial coronaria
• Arritmias
• Hipertensión arterial
• Enfermedad tromboembólica
• Enfermedad arterial periférica
• Hipertensión pulmonar
• Complicaciones pericárdicas
Disfunción miocárdica e insuficiencia
cardíaca

Plana et al. JASE 2014;27:911-39

 Mecanismo de toxicidad

CTRCD Tipo I CTRCD Tipo II

Agente característico Doxorrubicina Trastuzumab

Efecto de la dosis Relacionado a la dosis, acumulativo No relacionado a la dosis

Ultraestructura Vacuolas; desorden y expulsión Sin anomalías ultra estructurales aparentes

miofibrilar; necrosis
Trayectoria clínica y Podría estabilizarse, pero el daño Alta probabilidad de recuperación (hasta o
respuesta a la terapia subyacente parece ser permanente e cercano al estado cardíaco basal) en 2-4 meses
anti remodelación irreversible; recurrencia en meses o después de la interrupción (reversible)
años que podría estar relacionada con
estrés cardíaco secuencial
Efecto de la Alta probabilidad para disfunción Creciente evidencia para la seguridad relativa de
reexposición recurrente que es progresiva; podría reexposición
resultar en insuficiencia cardíaca
intratable o muerte

Plana et al. JASE 2014;27:911-39 / CTRCD = Disfunción Cardíaca Relacionada a Quimioterapia

Estrategias para la medición inicial de la función
cardíaca y detección de cardiotoxicidad
• Ecocardiografía bidimensional (2DE)
• Ecocardiografía tridimensional (3DE)
• Resonancia magnética cardíaca (RMC)
• Escaneo MUGA

• Biomarcadores

Las mediciones de ecocardiografía, RMC y técnicas nucleares no pueden ser consideradas

como idénticas o ser comparadas directamente de una modalidad a otra.
Idealmente, una sola técnica debe ser elegida para la evaluación basal y los estudios de
seguimiento durante y después del tratamiento del cáncer en un determinado paciente.
 Definición de las terapias oncológicas
relacionadas con la disfunción cardiaca (CTRCD)

• Una disminución en la FEVI de >10% a un valor

<55%
• Confirmado por imagenología cardíaca repetida
realizada 2 a 3 semanas después del estudio
diagnóstico basal mostrando la disminución
inicial en la FEVI
• Sintomático o asintomático
• Reversibilidad
• Reversible: hasta dentro del 5% del estado basal
• Parcialmente reversible: mejoró en ≥ 10% desde el nadir pero permaneciendo > 5% por debajo del basal
• Irreversible: mejoró en < 10 % desde el nadir y permaneciendo > 5 % por debajo del valor basal
• Indeterminado: paciente no disponible para reevaluación

Plana et al. JASE 2014;27:911-39

 Detección de disfunción subclínica del
ventrículo izquierdo

• Usando imágenes
➢Deformación longitudinal global
• Usando biomarcadores

• Implicaciones de la detección temprana en los

enfoques terapéuticos

Plana et al. JASE 2014;27:911-39

 Imágenes de deformación 2DE
• GLS podría convertirse en el parámetro determinante de
elección en la futura redefinición de cardiotoxicidad
• Aún limitaciones importantes
➢ La prueba definida de la superioridad de GLS requiere estudios
multicéntricos, prospectivos en grandes cohortes con seguimiento a
largo plazo (al menos 5 años) y tratados con regímenes de
quimioterapia que sean lo más homogéneos posible
➢ Gran dependencia de la calidad de las imágenes 2D
➢ Importante variabilidad entre proveedores: ¡las mediciones obtenidas
a través de diferentes marcas de máquinas y software no son
intercambiables!
➢ Actualmente, no tenemos valores normales universales o límites
inferiores de normalidad
➢ Como en el caso de la FEVI, existe una variabilidad intra e
interobservador muy importante

Plana et al. JASE 2014;27:911-39

 Biomarcadores
• BNP y NT-proBNP
➢ Reflejo de presiones de llenado elevadas
➢ No informativo en la identificación temprana de CTRCD

• Troponinas
➢ Biomarcadores estándar de oro para el diagnóstico de
lesión miocárdica de cualquier causa
➢ Especificidad cardíaca casi absoluta, alta sensibilidad,
amplia ventana diagnóstica, ensayo bioquímico sólido
➢ Troponina I: marcador sensible y específico para lesión
miocárdica debido a quimioterapia con antraciclina
• Una elevación de troponina identifica pacientes en riesgo para el
desarrollo subsecuente de CTRCD
ANTRACICLINAS = CTRCD TIPO I

Sandhu H, Maddock H. Clin Sci 2014;126(6):377-400

 8

CHEMOTHERAPY-RELATED CARDIAC
DYSFUNCTION

15-fold increased risk of CHF

10-fold increased risk of AMI

Risk of cardiovascular death > risk of cancer recurrence

Oeffinger et al. N Engl J Med. 2006;355(15):1572-82 / Mertens et al. J Clin Oncol. 2001;19:3163-72 / CHF = Cardiac Heart Failure / AMI = Acute
Myocardial Infarc on
 Visión general de la cardiotoxicidad de agentes
quimioterapéuticos similares a antraciclina
• Cardiotoxicidad aguda
– Arritmias (tanto supra ventriculares como
ventriculares), bloqueo cardíaco, disfunción ventricular,
síndrome pericarditis-miocarditis (particularmente con
mitoxantrona)
– Relativamente poco común (<1%), generalmente no
mortal, resolución en una semana
• Cardiotoxicidad temprana (dentro del primer año) –
cardiotoxicidad tardía (media de 7 años después del
tratamiento)
– Cardiomiopatía dilatada no isquémica
➢ Disfunción subclínica del ventrículo izquierdo a insuficiencia
cardiaca sintomática
➢ Disfunción diastólica/sistólica
Curva de Kaplan–Meier mostrando la incidencia cumulativa de
cardiotoxicidad en la población de estudio.

Cardinale D et al. Circulation. 2015;131:1981-8.

PRONÓSTICO

Felker GM et al. NEJM 2000;342:1077-84

Cardiotoxicidad con antraciclina: factores de riesgo

• Exponencialmente dosis-
dependiente
• Edades extremas
• Mujeres
• Falla renal
• Radioterapia que involucra el corazón
• Quimioterapia concomitante
➢ Toxicidad sinérgica
• Taxanos: docetaxel, paclitaxel
• Trastuzumab
• Ciclofosfamida
• Importante variación individual
• Hipertensión arterial, enfermedad
cardíaca preexistente

Zamorano et al. Eur Heart J 2016;37:2768-801

 Prevención de CTRCD tipo I
1. ANTES del tratamiento oncológico cardiotóxico

• Estratificación de riesgo→ medicación cardioprotectora

➢ ECV pre existente
➢ Quimioterapia
previa con
antraciclina IECAs o ARAs
➢ Factor de riesgo
cardiovascular Β-bloqueadores
pobremente Estatinas
controlado
➢ Quimioterapia con Ejercicio aeróbico
antraciclina de dosis
alta
 Prevención de CTRCD tipo I
2. Monitorización de la FEVI

➢ Inicial

– Si IC/VHD: quimioterapia que no contenga

antraciclina versus monitorización cardíaca
estricta + cardioprotección

➢ Después 250 mg/m2 de doxorrubicina si los

regímenes contienen dosis altas de antraciclina
o un riesgo alto basal

➢ Al final del tratamiento

Pacientes con reducción asintomática de la FEVI
Porcentaje de Respondedores De Acuerdo al Tiempo Transcurrido
Desde la Administración de AC e Inicio de Terapia para IC

Cardinale D et al. JACC 2010:55;213-20

Monitorización de troponinas

Cardinale D et al. Circ 2004;109:2749-54

 Prevención de CTRCD tipo I

4. Doxorrubicina liposomal (Caelyx®)

5. Infusión continua

6. Dexrazoxano (Cardioxano)
Cuidado del CTRCD tipo I
 Otras quimioterapias convencionales
Agentes Clase Incidencia
quimioterapéuticos (%)

Ciclofosfamida Agente alquilante 7-28 • > 140 mg/kg

• En los días de administración
del medicamento
• RF: dosis total del bolo, edad
avanzada, terapia combinada
con otros medicamentos
contra el cáncer, irradiación
mediastinal
Cisplatino Agentes alquilantes
Ifosfamida 17 • 12,5 – 16 g/m2

Docetaxel Agente anti micro 2,3-13 • Incidencia aumentada de IC

tubular con o después de antraciclinas,
ciclofosfamida o trastuzumab
• ¡Alternativa segura para
antraciclinas en pacientes con
IC preexistente!
 Terapias oncológicas dirigidas

• Inhibidores HER2
• Inhibición de la vía de señalización VEGF
• Inhibidores de tirosina quinasa multidirigidos

• Inhibidores del proteosoma

• Inhibidores del punto de control inmunitario
 Inhibidores HER2
• Trastuzumab (Herceptin®), pertuzumab
(Perjeta®), T-DM1 (Kadcyla®), lapatinib (Tyverb®),
…

• Incidencia es baja
• Metaanálisis 2012
– IC Severa: 2,5%
– Reducción en la FEVI: RR = 1,83

Moja L et al. Cochrane Database Syst Rev 2012;2012(4):CD006243

 Cardiotoxicidad de trastuzumab
• Se manifiesta durante el tratamiento
➔ protocolos de vigilancia
• No se cree que esté relacionado a dosis acumulativa
• Usualmente reversible con interrupción y/o
tratamiento con terapias para IC
• Factores de riesgo:
• Exposición previa a antraciclinas
• Poco tiempo entre el tratamiento de antraciclina y anti-HER2
• Hipertensión arterial preexistente
• FEVI baja
• Edad avanzada
• Implicación clínica = interrupción del tratamiento
➔ Recurrencia aumentada de cáncer
 Manejo de cardiotoxicidad de
trastuzumab
• Retiro de la terapia con trastuzumab
➢IC sintomática
➢FEVI disminuyó por debajo del 45%
➢Reglas de suspensión /reinicio

• Tratamiento de disfunción cardíaca

➢FEVI < 40% : IECA + BB
➢FEVI 40-50% : IECA
 Cardiotoxicidad de trastuzumab
1. Prevención
➔Identificación de paciente con riesgo aumentado
para cardiotoxicidad:
Evaluación INICIAL de los factores de riesgo CV
Medición INICIAL de la función cardíaca

2. Estrategias de detección temprana

3. Manejo farmacológico
 TIC No TIC p
42 (17%) 209 (83%)
TnI + estado basal 7 (17%) 0 (0%) < ,001
TnI + durante 26 (62%) 10 (5%) < ,001
trastuzumab
• 10 647 pacientes de 16 ensayos fase III y 5 ensayos fase II
• RR de CHF de todos los grados y de alto grado para los grupos
TKI vs. no TKI fue 2,69 (p<0,001; IC 95%: 1,86 a 3,87) y 1,65
(p=0,227, IC 95%: 0,73 a 3,70)
• El RR de los TKIs relativamente específicos (axitinib) fue similar
a los TKIs relativamente no específicos (sunitinib, sorafenib,
vandetanib, pazopanib)
 Miocarditis e inmunoterapia

• Muy raro (< 1%)

• Evento adverso temprano (< 6 semanas)
• Nivolumab + Ipilimumab
• Transferir a unidad de cuidados coronarios
• Metilprednisolona 1 g cada día
• Además: micofenolato, infliximab, …
• Descontinuación definitiva de inmunoterapia

Johnson D et al. N Engl J Med 2016;375:18

 Enfermedad arterial coronaria

Efecto vaso espástico

directo
Infarto de miocardio
Lesión endotelial
Isquemia miocárdica Arritmias inducidas por
Trombosis arterial aguda
isquemia
Arterioesclerosis
prematura
 Fluoropirimidinas
• 5- fluorouracilo (5-FU), capecitabina (Xeloda®)
• Junto con las antraciclinas, uno de los agentes
quimioterapéuticos con el mayor potencial
cardiotóxico
• Incidencia de 1-19% con una tasa de mortalidad
de 0-13%
• Dolor torácico anginoso
• Factores de riesgo: frecuencia de administración,
poliquimioterapia, radioterapia, enfermedad
cardíaca y factores de riesgo asociados
• Mecanismos = vaso espasmo (+ daño endotelial)
Layoun et al. Curr Oncol Rep 2016;18:35
 Cardiopatía inducida por radiación (RIHD)

• Incidencia es difícil de evaluar

➢ RR de eventos CV fatales entre 2,2 y 12,7 en sobrevivientes de
linfoma de Hodgkin y entre 1 y 2,2 en pacientes con cáncer de
mama

• Amplia gama de efectos perjudiciales en el corazón

➢ Pericarditis, CAD, infarto de miocardio, cardiopatía valvular,
anormalidades del ritmo, disfunción sistólica y diastólica

• Radioterapia de tórax izquierdo para cáncer de pulmón,

esófago y mama izquierda

• Evento secundario tardío

Factores de riesgo de RIHD a largo plazo

• Localización de la irradiación en el tórax anterior o

izquierdo
• Dosis acumulativa de radiación alta (> 30 Gy)
• Pacientes jóvenes (< 50 años)
• Dosis alta de fracciones de radiación (> 2 Gy/día)
• Presencia o extensión del tumor dentro o cerca al corazón
• Quimioterapia concomitante (antraciclinas)
• Factores de riesgo cardiovascular (diabetes mellitus,
fumar, sobrepeso, hipertensión, hipercolesterolemia)
• Cardiopatías preexistentes
Arritmias

Zamorano et al. Eur Heart J 2016;37:2768-801

 Prolongación del QT
• Terapias oncológicas
• Alteraciones de los electrolitos
• Factores predisponentes
• Medicaciones concomitantes
(http://www.crediblemeds.org)

• ULN: QTc > 450 ms en hombres, > 460 ms en mujeres

• Torsades de pointes : QTc > 500 ms, ΔQT > 60 ms
 Manejo de la prolongación del QT
• EKG de 12 derivaciones inicial, intervalo QT
corregido por la FC con la fórmula de Bazett o
Fridericia
• Monitorización del EKG en pacientes en riesgo
de prolongación del QT
• Descontinuación del tratamiento si QTc > 500
ms o prolongación del QTc > 60 ms
• ¡Hipocalemia, bradicardia, medicamentos que
prolongan QT!
 Fibrilación auricular/aleteo auricular
• CHA2DS2-VASc – HAS-BLED
• Puntaje CHA2DS2-VASc ≥ 2, conteo plaquetario
> 50 000/mm3: puede ser considerada
anticoagulación
• LMWH, VKA, NAOC
• Enfermedad metastásica/alto riesgo de
sangrado: LMWH
 Hipertensión arterial
INHIBIDORES DE LA VÍA DE SEÑALIZACIÓN VEGF

Maitland ML et al. JNCI 2010;102:596-604

Izzedine et al. Ann Oncol 2009;20(5):807-15
 Tratamiento
• Si ≥ 140/90 mmHg
• Control del dolor, manejo del estrés
• ¡Corticoides, medicamentos anti-inflamatorios
no esteroidales, eritropoyetina!
• Inhibidores ECA, ARA y bloqueadores de los
canales de calcio no dihidropiridínicos
• Nebivolol , carvedilol
• Diltiazem, verapamilo
• Diuréticos
 Tromboembolismo venoso (VTE)
• Segunda causa de muerte en los pacientes de
cáncer

• Debido a la malignidad y sus tratamientos

• Mecanismos
– Induce activación plaquetaria
– Altera la integridad endotelial
–…
Khorana et al. J Thromb Haemost 2007;5(3):632-4
 Recurrencia de VTE
ENSAYO CLOT
P=0,002

17%

9%

Lee AY. N Engl J Med 2003;349:146-53

 Selección del agente inicial
• Heparina de bajo peso molecular (HBPM)
– Enoxa-, dalte o tinza-parina
– Insuficiencia renal: enoxa- o tinza-parina
– Al menos 10 días

• Anticoagulantes directos (ACODs)

– Apixaban 10 mg bid por 7 días, luego 5 mg bid

Hakoum MB et al. Cochrane Database Syst Rev 2018;1:CD006649

Agnelli G et al. N Engl J Med 2020;382(17):1599-607
 Anticoagulación continua
• Edoxaban y apixaban

• Comparado a HBPM
– Tasa similar de recurrencia de VTE
– Riesgo similar de sangrado grave con apixaban
– Alto riesgo de sangrado grave con edoxaban (7%)

• ¡Tumores gastrointestinales superiores!

• ¡Insuficiencia renal!
• ¡Interacciones farmacológicas!

Raskob GE et al. N Engl J Med 2018;378:615-24

Agnelli G et al. N Engl J Med 2020;382(17):1599-607
 Duración del tratamiento
- Al menos 6 meses, pero el tratamiento
debe continuar mientras el cáncer esté
activo o bajo tratamiento
(quimioterapia, terapia hormonal,...)

- Profilaxis de rutina no está recomendada

en pacientes ambulatorios con cáncer,
pero podría ser considerada en pacientes
seleccionados de alto riesgo

Lyman G et al. J Clin Oncol 2015;33:654-6

 Hipertensión pulmonar (HAP)
• Las células progenitoras derivadas de la médula
ósea desempeñan un papel fundamental en la
homeostasis vascular y se ha demostrado que
están implicadas en la patogénesis de la HAP.
• Se ha observado una proliferación de
progenitores hematopoyéticos c-Kit+ y
mastocitos en los vasos remodelados en la HAP.
• Imatinib (Glyvec®), un TKI que se dirige a c-Kit, ha
demostrado ser beneficioso para pacientes con
HAP.
 Hipertensión pulmonar
• Dasatinib (Sprycel®), también un TKI, puede
inducir hipertensión pre capilar severa
• 8-40 meses después de la exposición
• Reversible después de la descontinuación o
reemplazo del medicamento (nilotinib, Tasigna®)
Montani et al. Circulation 2012;125:2128-2137

• Importancia de la evaluación ecocardiográfica

inicial y luego cada 3 meses durante el
tratamiento
 Mensajes para llevar a casa

• Muchos de los agentes quimioterapéuticos son

cardiotóxicos

• El screening inicial de la función cardíaca es

fundamental

• Es requerido un seguimiento a largo plazo

• Enfoque multidisciplinario
 Fin de la presentación

Gracias por su atención