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JACC: FALLO CARDÍACO VOL. 8, NO. 1 0, 2 0 2 0

ª 2 0 2 0 BYTHEAMERICANCOLLEGEO FCARDIOLOGYFUNDATION PUBLISHEDBYELSEVIER

Eficacia y seguridad de sacubitril /

valsartán según el nivel de dosis
alcanzado en el ensayo PIONEER-HF
David D. Berg, MD, MPH,a Eugene Braunwald, MD,a Adam D. DeVore, MD, MHS,B Anuradha Lala, MD,C
Sean P. Pinney, MD,C Carol I. Duffy, DO,D Yared Gurmu, PHD,a Eric J. Velázquez, MD,mi David A. Morrow, MD, MPHa

ABSTRACTO

OBJETIVOS Este estudio buscó evaluar la eficacia y seguridad de sacubitril / valsartán según el nivel de dosis alcanzado en el
ensayo PIONEER-HF (Comparación de sacubitril / valsartán versus enalapril sobre el efecto sobre NT-proBNP en pacientes
estabilizados por un episodio de insuficiencia cardíaca aguda).

ANTECEDENTES En pacientes hospitalizados por insuficiencia cardíaca aguda descompensada (ICAD), el inicio y la continuación
hospitalarios de sacubitril / valsartán en comparación con enalapril es bien tolerado, logra una mayor reducción del péptido
natriurético N-terminal pro-tipo B (NT-proBNP) y reduce el riesgo de muerte cardiovascular o rehospitalización por IC durante 8
semanas. Sin embargo, no todos los pacientes alcanzan la dosis objetivo de sacubitril / valsartán, y su eficacia y seguridad en estos
pacientes son de interés.

MÉTODOS PIONEER-HF fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, con control activo de sacubitril / valsartán versus enalapril en 881 pacientes
estabilizados durante la hospitalización por ADHF. La medicación ciega del estudio se administró durante 8 semanas, con la dosificación inicial
seleccionada en función de la presión arterial sistólica en la aleatorización y titulada hacia un objetivo de sacubitril / valsartán 97/103 mg dos
veces al día, o enalapril 10 mg dos veces al día, con un algoritmo basado en la presión sistólica. presión arterial y la evaluación de
tolerabilidad del investigador.

RESULTADOS A las 4 semanas, se dispensó la dosis objetivo a 199 (55%) pacientes asignados a sacubitril / valsartán y 211 (60%) pacientes
asignados a enalapril. Las características iniciales fueron similares en los 2 grupos de tratamiento dentro de cada nivel de dosis. No hubo
heterogeneidad entre los niveles de dosis en el efecto de sacubitril / valsartán sobre la reducción de NT-proBNP (pInteracción ¼ 0,69), la
reducción de muerte cardiovascular o rehospitalización por insuficiencia cardíaca (pInteracción ¼ 0.42), o los eventos adversos preespecificados
de especial interés durante 8 semanas.

CONCLUSIONES En pacientes con FADH hemodinámicamente estabilizados, la eficacia y seguridad de sacubitril / valsartán son generalmente
consistentes en todos los niveles de dosis. (Comparación de sacubitril / valsartán versus enalapril sobre el efecto sobre NT-proBNP en
pacientes estabilizados por un episodio de insuficiencia cardíaca aguda [PIONEER-HF];NCT02554890)
(J Am Coll Cardiol HF 2020; 8: 834–43) © 2020 por la Fundación del Colegio Americano de Cardiología.

Desde el aGrupo de Estudio TIMI, Hospital Brigham and Women's, Facultad de Medicina de Harvard, Boston, Massachusetts; BInstituto de
Investigación Clínica de Duke, Universidad de Duke, Durham, Carolina del Norte; CZena y Michael A. Wiener Cardiovascular Institute, Icahn
School of Medicine en Mount Sinai, Nueva York, Nueva York; DNovartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, Nueva Jersey; y el
miDepartamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina de Yale, New Haven, Connecticut. El ensayo PIONEER-HF fue financiado por Novartis Pharmaceutical Corp. Para el trabajo que se está considerando, el Dr. Braunwald informa que Novartis subió a su institución para la realización del ensayo PIONEER-

HF, por su participación en el Comité Ejecutivo del ensayo PARADISE. , el Comité de Dirección del ensayo PARAGLIDE, y por su participación en una reunión del Consejo Asesor; fuera del trabajo presentado; reporta subvenciones a su institución de AstraZeneca, Daiichi Sankyo y Merck; y ha recibido honorarios

personales por consultorías con Amgen, Cardurion, MyoKardia, NovoNordisk y Verve Dr. DeVore ha recibido financiación para investigación de AstraZeneca, Amgen, American Heart Association, Bayer, Luitpold Pharmaceuticals, Medtronic, National Heart, Lung, y Blood Institute (NHLBI), PCORI y Novartis; y se

ha desempeñado como consultor para AstraZeneca, LivaNova, Mardil Medical, Novartis y Procyrion. El Dr. Pinney ha recibido honorarios por consultoría de Abbott, CareDx y Medtronic. El Dr. Duffy es un empleado de Novartis Pharmaceuticals Corp. El Dr. Gurmu ha recibido una subvención de Novartis. El Dr.

Velázquez ha recibido subvenciones de Novartis, Amgen, Phillips y NHLBI / National Institutes of Health. El Dr. Morrow ha recibido subvenciones de Abbott Laboratories, Amgen, AstraZeneca, Eisai, GlaxoSmithKline, Medicines Company, Merck, Novartis, Pfizer, Roche Diagnostics y Takeda; y ha recibido

honorarios personales de Abbott Laboratories, Aralez, AstraZeneca, Bayer Pharma, GlaxoSmithKline, InCarda, Merck, Peloton y Roche Diagnostics. LivaNova, Mardil Medical, Novartis y Procyrion. El Dr. Pinney ha recibido honorarios por consultoría de Abbott, CareDx y Medtronic. El Dr. Duffy es un empleado de

Novartis Pharmaceuticals Corp. El Dr. Gurmu ha recibido una subvención de Novartis. El Dr. Velázquez ha recibido subvenciones de Novartis, Amgen, Phillips y NHLBI / National Institutes of Health. El Dr. Morrow ha recibido subvenciones de Abbott Laboratories, Amgen, AstraZeneca, Eisai, GlaxoSmithKline,

Medicines Company, Merck, Novartis, Pfizer, Roche Diagnostics y Takeda; y ha recibido honorarios personales de Abbott Laboratories, Aralez, AstraZeneca, Bayer Pharma, GlaxoSmithKline, InCarda, Merck, Peloton y Roche Diagnostics. LivaNova, Mardil Medical, Novartis y Procyrion. El Dr. Pinney ha recibido

honorarios por consultoría de Abbott, CareDx y Medtronic. El Dr. Duffy es un empleado de Novartis Pharmaceuticals Corp. El Dr. Gurmu ha recibido una subvención de Novartis. El Dr. Velázquez ha recibido subvenciones de Novartis, Amgen, Phillips y NHLBI / National Institutes of Health. El Dr. Morrow ha

recibido subvenciones de Abbott Laboratories, Amgen, AstraZeneca, Eisai, GlaxoSmithKline, Medicines Company, Merck, Novartis, Pfizer, Roche Diagnostics y Takeda; y ha recibido honorarios personales de Abbott Laboratories, Aralez, AstraZeneca, Bayer Pharma, GlaxoSmithKline, InCarda, Merck, Peloton y

Roche Diagnostics. El Dr. Gurmu ha recibido una subvención de Novartis. El Dr. Velázquez ha recibido subvenciones de Novartis, Amgen, Phillips y NHLBI / National Institutes of Health. El Dr. Morrow ha recibido subvenciones de Abbott Laboratories, Amgen, AstraZeneca, Eisai, GlaxoSmithKline, Medicines

Company, Merck, Novartis, Pfizer, Roche Diagnostics y Takeda; y ha recibido honorarios personales de Abbott Laboratories, Aralez, AstraZeneca, Bayer Pharma, GlaxoSmithKline, InCarda, Merck, Peloton y Roche Diagnostics. El Dr. Gurmu ha recibido una subvención de Novartis. El Dr. Velázquez ha recibido

subvenciones de Novartis, Amgen, Phillips y NHLBI / National Institutes of Health. El Dr. Morrow ha recibido subvenciones de Abbott Laboratories, Amgen, AstraZeneca, Eisai, GlaxoSmithKline, Medicines Company, Merck, Novartis, Pfizer, Roche Diagnostics y Takeda; y ha recibido honorarios personales de Abbott Laboratories, Aralez, AstraZeneca, Bayer Pharma, GlaxoSmithKline, InCarda, Merck, P

ISSN 2213-1779 / $ 36,00 https://doi.org/10.1016/j.jchf.2020.06.008

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0: 8 3 4 - 4 3 Nivel de dosis alcanzado en PIONEER-HF

PAG Los pacientes ingresados por insuficiencia cardíaca MÉTODOS ABREVIACIONES Y

aguda descompensada (ICAD) tienen un alto riesgo ACRONIMOS

de reingreso por insuficiencia cardíaca (IC) y muerte POBLACIÓN DE ESTUDIO. El ensayo PIONEER-HF fue
ADHF = insuficiencia cardíaca aguda
cardiovascular (1,2). Como tal, se reconoce cada vez más que de 8 semanas, multicéntrico, aleatorizado, doble descompensada
el inicio de terapias basadas en la evidencia durante la ciego, doble simulación, activo-
licitación = dos veces al día
hospitalización por ICAD puede disminuir la morbilidad y la ensayo controlado de inicio hospitalario de sacubitril /
CI = intervalo de confianza
mortalidad por IC, porque múltiples estudios han demostrado valsartán en comparación con enalapril en 881
GDMT = terapia médica
que el inicio y la adherencia mejoran cuando se prescribe la pacientes con IC con fracción de eyección reducida dirigida por pautas
terapia médica dirigida por las guías (GDMT) antes del (HFrEF) estabilizada durante el ingreso hospitalario
HF = insuficiencia cardiaca

hospital. descarga (3,4). En el ensayo aleatorizado, doble ciego por ICAD (5). Los resultados del ensayo primario y los
HFrEF = insuficiencia cardíaca con
PIONEER-HF (Comparación de sacubitril / valsartán versus detalles completos del protocolo se han informado fracción de eyección reducida

enalapril sobre el efecto sobre NT-proBNP en pacientes anteriormente (5,8). El ensayo incluyó pacientes con HORA = cociente de riesgo

estabilizados a partir de un episodio de insuficiencia cardíaca fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) del
FEVI = fracción de eyección del
aguda) (NCT02554890), en comparación con enalapril, el inicio 40% con signos y síntomas de IC y una concentración ventrículo izquierdo

de sacubitrilo / valsartán en pacientes estabilizados durante la de NT-proBNP de $ 1,600 pg / ml o una concentración NT-proBNP = Péptido natriurético
hospitalización por ADHF fue seguro y bien tolerado, y de BNP de $ 400 pg / ml. Los pacientes se inscribieron de tipo N-terminal pro-B

condujo a una reducción significativamente mayor en la $ 24 hy hasta 10 días después de la presentación SBP = presión sanguínea sistólica

concentración circulante de péptido natriurético de tipo N- inicial, mientras aún estaban hospitalizados, y
terminal (NT-proBNP) (NT-proBNP) (5). Además, en un análisis fueron

exploratorio de los resultados cardiovasculares adjudicados,
sacubitril / valsartán, en comparación con enalapril, redujo
significativamente la combinación de rehospitalización por IC
o muerte cardiovascular a las 8 semanas después de la
hospitalización inicial (índice de riesgo [HR]: 0,58, intervalo de
confianza del 95% [CI]: 0,39 a 0,87) (6).
De acuerdo con las recomendaciones de las guías, se debe
tener precaución al iniciar antagonistas neurohormonales
durante la hospitalización por ICAD (7), los pacientes del
ensayo PIONEER-HF comenzaron con 1 de 2 dosis
submáximas de sacubitril / valsartán y enalapril según su
presión arterial sistólica (PAS) en el momento de la
aleatorización. Posteriormente, estas dosis debían
aumentarse a dosis objetivo de 97/103 mg dos veces al día
(sacubitril / valsartán) y 10 mg dos veces al día (enalapril)
durante el período de estudio, de acuerdo con un algoritmo
de titulación de dosis predefinido (Figura 1). Sin embargo, no
todos los pacientes alcanzaron la dosis objetivo del fármaco
del estudio ciego (5).
Se desconoce si sacubitril / valsartán confiere un beneficio
clínico consistente a dosis por debajo de la dosis objetivo en
pacientes que han sido hospitalizados recientemente por
ADHF. Por lo tanto, realizamos un análisis exploratorio de la
eficacia y seguridad de sacubitril / valsartán según el nivel de
dosis alcanzado en el ensayo PIONEER-HF.
requerido para ser hemodinámicamente estable. Este último
se definió por una PAS de $ 100 mm Hg durante las 6 h
anteriores, sin aumento de la dosis de agentes diuréticos
intravenosos y sin uso de vasodilatadores intravenosos
durante las 6 h anteriores y sin uso de inotrópicos
intravenosos durante las 24 h anteriores. Todos los pacientes
procuraron su consentimiento escrito. El protocolo del estudio
fue aprobado por los comités de ética y las juntas de revisión
institucional locales de cada centro participante.
Tanto para sacubitril / valsartán como para enalapril, estaban
disponibles 3 dosis del fármaco del estudio (sacubitril / valsartán:
24/26 mg dos veces al día [dos veces al día] [nivel de dosis 1], 49/51
mg dos veces al día [nivel de dosis 2] y 97 / 103 mg
bid [nivel de dosis 3]; enalapril: 2,5 mg dos veces al día [nivel
de dosis 1], 5 mg dos veces al día [nivel de dosis 2] y 10 mg
dos veces al día [nivel de dosis 3]). Las dosis iniciales durante
el inicio hospitalario y todos los cambios de dosis posteriores
durante el período de tratamiento doble ciego se
seleccionaron utilizando un algoritmo de titulación de dosis
basado en la PAS (Figura 1) y la evaluación de tolerabilidad del
investigador. Para este análisis, los pacientes se evaluaron
según el nivel de dosis alcanzado a las 4 semanas después de
la aleatorización; por lo tanto, la cohorte analítica primaria se
centró en aquellos pacientes que todavía estaban recibiendo
el fármaco del estudio en la semana 4 (n¼ 715; 82%). Este
punto de tiempo (es decir, a mitad de la prueba

Todos los demás autores han informado que no tienen ninguna relación relevante con el contenido de este documento para revelar.
Los autores dan fe de que cumplen con los comités de estudios en humanos y las regulaciones de bienestar animal de las instituciones de los autores y las pautas de la

Administración de Alimentos y Medicamentos, incluido el consentimiento del paciente cuando corresponda. Para obtener más información, visite elJACC: insuficiencia

cardíaca página de instrucciones del autor.

Manuscrito recibido el 5 de marzo de 2020; manuscrito revisado recibido el 2 de junio de 2020, aceptado el 2 de junio de 2020.
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Nivel de dosis alcanzado en PIONEER-HF 2 DE OCTUBRE 0 2 0: 8 3 4 - 4 3

FIGURA 1 Algoritmo de dosificación del fármaco de estudio cegado en el ensayo PIONEER-HF

La dosificación del fármaco del estudio ciego se seleccionó en función de la presión arterial sistólica en la aleatorización de acuerdo con un algoritmo preespecificado. La titulación de la dosis ciega del fármaco del estudio

se produjo 1, 2, 4 y 6 semanas después de la aleatorización en función de la PAS y la tolerabilidad. LICITACIÓN¼ dos veces al día; PIONEER-HF¼ Comparación de sacubitril / valsartán versus enalapril sobre el efecto sobre

NT-proBNP en pacientes estabilizados a partir de un episodio de insuficiencia cardíaca aguda; SBP¼ presión sanguínea sistólica; Sac / Val, sacubitril / valsartan.

período de seguimiento) se seleccionó para brindar una la última vez que recibió el nivel de dosis 2, y el 11% había recibido la última

oportunidad previa para la optimización de la dosis del fármaco en dosis del nivel 3.

estudio sin dejar de tener un tiempo de seguimiento adecuado
para evaluar las consecuencias de las dosis alcanzadas. Además,
realizamos 2 análisis de sensibilidad en la cohorte completa del
ensayo (n¼ 875): 1) utilizando un nivel de dosis variable en el
tiempo en el que los pacientes contribuyeron con el tiempo de la
persona a un nivel de dosis dado mientras tomaban esa dosis y 2)
en función de la dosis más alta alcanzada en cualquier momento
durante la prueba doble ciego de 8 semanas fase. Entre los 160
pacientes que no tomaban un fármaco del estudio en la semana 4
(es decir, los incluidos en los análisis de sensibilidad pero no en la
cohorte analítica primaria), el 53% había recibido la última dosis del
nivel 1, el 37% había
RESULTADOS DE EFICACIA Y SEGURIDAD. La eficacia
Los resultados de este análisis fueron: 1) el cambio proporcional en
la concentración de NT-proBNP desde el inicio hasta la semana 8; y
2) la combinación de rehospitalización por insuficiencia cardíaca o
muerte cardiovascular, que fue adjudicada por un comité de
eventos clínicos cegado utilizando definiciones estándar (6). Los
resultados de seguridad clave para este análisis fueron la
incidencia de empeoramiento de la función renal (definida como
un aumento en la concentración de creatinina sérica de $ 0.5 mg /
dl y una disminución en la tasa de filtración glomerular estimada
de $ 25% desde el inicio), hiperpotasemia (definida como
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FIGURA 2 Distribución del nivel de dosis del fármaco del estudio alcanzado por la visita del estudio

Se muestran las proporciones de cada nivel de dosis dispensado entre los pacientes que recibieron el fármaco del estudio en cada visita del estudio. En la semana 4, el 43% de los

pacientes seguían con dosis submáximas del fármaco del estudio. Rando¼ aleatorización.

concentración sérica de potasio de $ 5,5 mmol / l) e La concentración se analizó desde el inicio hasta la semana 8 en una escala logarítmica utilizando

hipotensión sintomática. un modelo de análisis de covarianza, ajustando el valor inicial, el grupo de tratamiento y las

ESTADÍSTICO ANÁLISIS. Características de línea base variables asociadas con la imposibilidad de alcanzar la dosis objetivo del fármaco del estudio

se resumieron de acuerdo con la asignación del grupo de cegado como efectos fijos (edad, PAS y raza). Para probar la heterogeneidad en los perfiles de

estudio estratificado por el nivel de dosis alcanzado a las 4 respuesta de biomarcadores de sacubitril / valsartán versus enalapril por nivel de dosis

semanas después de la aleatorización. Las variables alcanzado, se incluyó un término de interacción tratamiento por nivel de dosis como efecto fijo

categóricas se informan como recuentos y porcentajes y las en el modelo. Las tasas de eventos acumulados de rehospitalización por IC o muerte

variables continuas como medianas y rangos intercuartílicos. cardiovascular a las 8 semanas se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier (número total

Se utilizó un modelo de regresión logística multivariable de reingresos por IC: 93; número total de muertes cardiovasculares: 16). También se realizó un

para identificar predictores independientes de fracaso para análisis de referencia de la rehospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular

alcanzar la dosis objetivo del fármaco de estudio ciego (es desde las 4 semanas posteriores a la aleatorización hasta el final del seguimiento del estudio (8

decir, nivel de dosis 3) a las 4 semanas después de la semanas después de la aleatorización). Los HR y los IC del 95% para todas las comparaciones de

aleatorización. Las variables candidatas se seleccionaron a tratamientos se calcularon utilizando un modelo de riesgos proporcionales de Cox, ajustando

priori en función de la relevancia clínica e incluyeron edad, nuevamente por las variables asociadas con la imposibilidad de alcanzar la dosis objetivo del

sexo, raza, índice de masa corporal, IC previa, clase de la New fármaco de estudio cegado (edad, PAS y raza). Para probar la heterogeneidad en el efecto del

York Heart Association, PAS basal, frecuencia cardiaca basal, tratamiento de sacubitril / valsartán versus enalapril según el nivel de dosis alcanzado, se incluyó

FEVI en el cribado, concentración de NT-proBNP en la un término de interacción tratamiento por nivel de dosis en el modelo de Cox. nuevamente

aleatorización y Tasa de filtración glomerular estimada basal. ajustando por las variables asociadas con la imposibilidad de alcanzar la dosis objetivo del

Las variables se seleccionaron mediante un procedimiento de fármaco de estudio cegado (edad, PAS y raza). Para probar la heterogeneidad en el efecto del

eliminación hacia atrás, y todas las variables que alcanzaron tratamiento de sacubitril / valsartán versus enalapril según el nivel de dosis alcanzado, se incluyó

un nivel de significancia de p <0.05 (mayor edad, menor PAS y un término de interacción tratamiento por nivel de dosis en el modelo de Cox. nuevamente

raza blanca) se mantuvieron en el modelo multivariable final. ajustando por las variables asociadas con la imposibilidad de alcanzar la dosis objetivo del

Se informan las odds ratios ajustadas y los IC del 95%. fármaco de estudio cegado (edad, PAS y raza). Para probar la heterogeneidad en el efecto del

tratamiento de sacubitril / valsartán versus enalapril según el nivel de dosis alcanzado, se incluyó

Debido a que los pacientes fueron evaluados según el nivel un término de interacción tratamiento por nivel de dosis en el modelo de Cox.

de dosis alcanzado después de la aleatorización, todos los

análisis de eficacia y seguridad fueron, por necesidad, análisis
durante el tratamiento. De acuerdo con el análisis del ensayo La incidencia de los resultados clave de seguridad de
primario, los valores de NT-proBNP faltantes se trataron como empeoramiento de la función renal, hiperpotasemia e hipotensión
faltantes al azar. El cambio proporcional en el NT-proBNP sintomática durante el período de estudio de 8 semanas.
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Nivel de dosis alcanzado en PIONEER-HF 2 DE OCTUBRE 0 2 0: 8 3 4 - 4 3

TABLA 1 Características basales por dosis del fármaco de estudio cegado obtenidas 4 semanas después de la aleatorización

Nivel de dosis 1 Nivel de dosis 2 Nivel de dosis 3

Sac / Val Enalapril Sac / Val Enalapril Sac / Val Enalapril

(norte ¼ 69) (norte ¼ 64) Valor p (norte ¼ 93) (norte ¼ 79) Valor p (norte ¼ 199) (norte ¼ 211) Valor p

Edad, años 66 (55–73) 69 (63–75) 0.070 62 (52–71) 65 (52–72) 0,930 59 (47–68) 60 (50–68) 0,256
Mujer 18 (26,1) 19 (29,7) 0,643 25 (26,9) 20 (25,3) 0,816 48 (24,1) 64 (30,3) 0,158
Raza negra 14 (20,3) 14 (21,9) 0,823 24 (25,8) 24 (30,4) 0,505 92 (46,2) 86 (40,8) 0,264
IMC, kg / m2 29 (24–33) 29 (26–33) 0,254 30 (26–37) 30 (26–38) > 0,999 32 (27–38) 32 (26–38) 0,692
Insuficiencia cardíaca previa 45 (65,2) 41 (64,1) 0,889 57 (61,3) 49 (62,0) 0,921 130 (65,3) 122 (57,8) 0,119
Uso previo de medicación
Inhibidor de la ECA 26 (37,7) 22 (34,4) 0,692 31 (33,3) 29 (36,7) 0,643 73 (36,7) 75 (35,5) 0,810
ARB 4 (5,8) 10 (15,6) 0,065 7 (7,5) 10 (12,7) 0,261 22 (11,1) 29 (13,7) 0.410
Bloqueador beta 41 (59,4) 36 (56,3) 0,711 48 (51,6) 51 (64,6) 0.087 119 (59,8) 119 (56,4) 0.486
ARM 8 (11,6) 5 (7,8) 0,463 10 (10,8) 6 (7,6) 0,477 21 (10,6) 16 (7,6) 0,294
Clase funcional NYHA 0,205 0,847 0.323
Yo o yo 14 (20,3) 17 (26,6) 24 (25,8) 25 (31,6) 49 (24,6) 62 (29,4)
III 41 (59,4) 41 (64,1) 60 (64,5) 46 (58,2) 131 (65,8) 131 (62,1)
IV 11 (15,9) 6 (9,4) 7 (7,5) 6 (7,6) 13 (6,5) 16 (7,6)
No evaluado 3 (4,3) 0 (0,0) 2 (2,2) 2 (2,5) 6 (3,0) 2 (0,9)
PAS, mm Hg 112 (107-117) 110 (104-118) 0,185 116 (110-125) 112 (105-125) 0,064 127 (117-138) 125 (114-138) 0.301
Frecuencia cardíaca, latidos / min 80 (72–94) 80 (70–91) 0.380 82 (71–89) 80 (73–93) 0.527 82 (74–92) 79 (71–90) 0.101
FEVI,% 22 (17-30) 20 (15-28) 0.594 23 (18-30) 23 (18-30) 0,967 25 (20-30) 25 (20-30) 0,958
NT-proBNP en 3.956 2,861 0,208 3,445 2.641 0,253 2.507 2,288 0.334
aleatorización, pg / ml (2.083–6.962) (1.820–5.488) (1,522–5,513) (1.482–4.805) (1,519–4,487) (1.184–4.290)
TFGe, ml / min / 1,73 m2 55 (47–70) 56 (45–64) 0,466 58 (48–76) 58 (45–66) 0,219 61 (50–74) 62 (50–74) 0,495

Los valores son mediana (rango intercuartílico) on (%).

AS ¼ enzima convertidora de angiotensina; ARB¼ bloqueador del receptor de angiotensina; IMC¼ índice de masa corporal; eGFR¼ tasa de filtración glomerular estimada; FEVI¼ fracción de eyección del ventrículo izquierdo; ARM
¼ antagonista del receptor de mineralocorticoides; NT-proBNP¼ Péptido natriurético de tipo N-terminal pro-B; NYHA¼ Asociación del Corazón de Nueva York; Sac / Val¼ sacubitril / valsartan; SBP¼ presión sanguínea sistólica.

se calcularon, así como los cocientes de riesgo y los IC del 95% para
sacubitril / valsartán versus enalapril en cada subgrupo. Para
probar un efecto de tratamiento heterogéneo de sacubitril /
valsartán versus enalapril en cada resultado de seguridad según el
nivel de dosis alcanzado, se utilizó la prueba de Breslow-Day para
la homogeneidad de los cocientes de riesgo.
Todos los análisis estadísticos se realizaron en R, versión
3.5.3 (R Core Team, Viena, Austria). Todos los valores de p son
bilaterales a menos que se especifique lo contrario.
RESULTADOS
DOSIS NIVEL LOGRADO. A 4 semanas
aleatorización, entre los pacientes que recibieron un fármaco del
estudio, el 57% de los pacientes alcanzaron la dosis objetivo (nivel
de dosis 3) del fármaco del estudio cegado, el 24% estaban en el
nivel de dosis 2 y el 19% estaban en el nivel de dosis 1 (Figura 2,
Figura complementaria 1). Los pacientes que recibían dosis submáximas
del fármaco del estudio enmascarado eran de mayor edad y tendían a
presentar más características clínicas de alto riesgo, como PAS basal más
baja, FEVI más baja y niveles basales de NT-proBNP más altos (todos p
<0,05) (tabla 1). Los hombres y las mujeres tenían la misma probabilidad
de haber alcanzado cada uno de los niveles de dosis del fármaco del
estudio ciego; Sin embargo, los pacientes de raza blanca tenían una
probabilidad significativamente menor de haber alcanzado niveles de
dosis más altos del fármaco del estudio cegado.
en comparación con los pacientes negros. En un análisis
multivariable, los predictores significativos de no alcanzar la
dosis objetivo a las 4 semanas posteriores a la aleatorización
incluyeron la edad avanzada, la PAS inicial más baja y la raza
blanca. Dentro de cada nivel de dosis, las características
basales fueron similares entre los pacientes tratados con
sacubitril / valsartán versus enalapril (tabla 1).
CAMBIO DE NT-proBNP SEGÚN EL NIVEL DE DOSIS ALCANZADO.
La reducción proporcional en la concentración de NT-proBNP
desde el inicio hasta la semana 8 fue constante
independientemente del nivel de dosis del fármaco del estudio
correo- ciego alcanzado en la semana 4 (relación general de cambio con
sacubitril / valsartán frente a enalapril: 0,72; IC del 95%: 0,58 a
0,88; pagInteracción ¼ 0,67) (figura 3). Incluso entre los pacientes
cuya dosis del fármaco del estudio nunca se aumentó más allá
del nivel de dosis 1, hubo una mayor reducción en la
concentración de NT-proBNP en pacientes tratados con
sacubitril / valsartán en comparación con enalapril
comenzando en la semana 1 y continuando durante la
duración del estudio (Figura 4). Además, en un análisis de
sensibilidad basado en la dosis máxima del fármaco de
estudio cegado lograda en cualquier visita, la reducción
proporcional en la concentración de NT-proBNP con
sacubitril / valsartán versus enalapril fue consistente.
tienda (pInteracción ¼ 0,86).
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0: 8 3 4 - 4 3 Nivel de dosis alcanzado en PIONEER-HF

FIGURA 3 Cambio en la concentración de NT-proBNP desde el inicio hasta las 8 semanas posteriores a la aleatorización por dosis del fármaco de estudio cegado logrado en la semana 4

La reducción en el cambio proporcional en la concentración de NT-proBNP (escala logarítmica) desde el inicio hasta la semana 8 con sacubitril / valsartán fue consistente en todos los
niveles de dosis alcanzados. El modelo se ajusta por edad, presión arterial sistólica y raza. CI¼ intervalo de confianza; mi¼ enalapril; NT-proBNP¼ Péptido natriurético de tipo N-
terminal pro-B; S / V¼ sacubitril / valsartán.

HOSPITALIZACIÓN POR IC O MUERTE CARDIOVASCULAR POR

FIGURA 4 Cambio en la concentración de NT-proBNP a lo largo del tiempo entre
NIVEL DE DOSIS ALCANZADO. La reducción en
los pacientes que permanecieron en el nivel de dosis 1 del fármaco del estudio
La rehospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte cegado a las 4 semanas posteriores a la aleatorización
cardiovascular con sacubitril / valsartán en comparación con
enalapril durante el transcurso del estudio también fue consistente
independientemente del nivel de dosis del fármaco del estudio
ciego alcanzado en la semana 4 (HR general: 0,58; IC del 95%: 0,39
a 0,87; pInteracción ¼ 0,41) (Ilustración central). Además, se observó el
patrón de reducción constante en las rehospitalizaciones por
insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular con sacubitril /
valsartán versus enalapril en todos los niveles de dosis desde un
punto de referencia de 4 semanas después de la aleatorización
hasta el final del seguimiento del estudio (Figura complementaria 2
). En dos análisis de sensibilidad, uno basado en el nivel de dosis
variable en el tiempo y otro basado en la dosis máxima del fármaco
del estudio cegado lograda en cualquier visita, tampoco hubo
heterogeneidad en el efecto del tratamiento (pInteracción ¼ 0,36 y

0,24, respectivamente) (Tabla complementaria 1).

ACONTECIMIENTOS ADVERSOS DE INTERÉS ESPECIAL POR DOSIS La reducción de la concentración de NT-proBNP con sacubitril / valsartán

NIVEL ALCANZADO. No hubo heterogeneidad en los riesgos de frente a enalapril fue constante en los pacientes que permanecieron en el
nivel de dosis 1 del fármaco del estudio enmascarado a las 4 semanas de la
empeoramiento de la función renal o hiperpotasemia con
aleatorización. El modelo se ajusta por edad, presión arterial sistólica y raza.
sacubitril / valsartán versus enalapril según el nivel de dosis
NT-proBNP¼ Péptido natriurético de tipo N-terminal pro-B.
del fármaco del estudio alcanzado (pInteracción
no fue significativo para cada uno). Debido a su inferior
840 Iceberg et al. JACC: HEARTFAILUREVOL. 8, NO. 1 0, 2 0 2 0

Nivel de dosis alcanzado en PIONEER-HF 2 DE OCTUBRE 0 2 0: 8 3 4 - 4 3

ILUSTRACIÓN CENTRAL Efecto de sacubitril / valsartán sobre los resultados clínicos a las 8 semanas posteriores a
la aleatorización según la dosis del fármaco de estudio cegado obtenida en la semana 4

Nivel de dosis 1 Nivel de dosis 2 Nivel de dosis 3

Cociente de riesgo: 0,49 (IC del 95%: 0,17-1,44) 0,79 (IC del 95%: 0,30-2,06) 0,33 (IC del 95%: 0,14-0,78)
20
Rehospitalización por IC o muerte
cardiovascular a las 8 semanas (%)

dieciséis

15,9%
p interacción = 0,41
12
11,5%
10,4%
8 8,6%
7,3%
4
3,5%

0
Nivel de dosis 1 Nivel de dosis 2 Nivel de dosis 3

Enalapril Sacubitril / Valsartan

Berg, DD y col. J Am Coll Cardiol HF. 2020; 8 (10): 834–43.

Se muestran las estimaciones de Kaplan-Meier de la combinación clínica de muerte cardiovascular o rehospitalización por insuficiencia cardíaca. El tratamiento con
sacubitril / valsartán, en comparación con enalapril, redujo significativamente el riesgo de muerte cardiovascular o rehospitalización por insuficiencia cardíaca en
pacientes que alcanzaron la dosis objetivo del fármaco del estudio y en aquellos que no. CI¼ intervalo de confianza; HF¼ insuficiencia cardiaca.

PAS inicial, los pacientes que alcanzaron dosis submáximas del y el uso continuado después de la hospitalización de
fármaco del estudio tuvieron tasas generales más altas de sacubitril / valsartán con la estrategia de titulación de la dosis
hipotensión sintomática independientemente de la asignación estudiada en PIONEER-HF incluso cuando la hipotensión
al grupo de tratamiento; sin embargo, no hubo diferencias relativa impide el ajuste temprano hasta la dosis objetivo.
significativas en el riesgo de hipotensión sintomática con
LOGRO Y MANTENIMIENTO DE SACUBITRIL / VALSARTAN DOSIS
sacubitril / valsartán versus enalapril a través de los niveles de
OBJETIVO. En el PARADIGM-HF
dosis y, de hecho, se observó una tendencia no significativa
(Comparación prospectiva de ARNI con IECA para determinar el
hacia una hipotensión sintomática más frecuente con
impacto en la mortalidad y morbilidad global) ensayo de sacubitril /
sacubitril / valsartán solo en pacientes que alcanzaron el nivel
valsartán versus enalapril en pacientes ambulatorios con HFrEF
de dosis 3 (Tabla 2).
crónica, todos los pacientes aleatorizados a sacubitril / valsartán
DISCUSIÓN comenzaron con la dosis objetivo de 97/103 mg dos veces al día (5);
sin embargo, el 42% de los pacientes redujeron su dosis (a menudo
La hospitalización por HF es un momento ideal para de forma transitoria) en algún momento durante el período de
implementar GDMT para HFrEF para aumentar la adherencia y estudio (9). En el ensayo de seguimiento TITRATION (seguridad y
mejorar los resultados clínicos en los pacientes vulnerables tolerabilidad de iniciar LCZ696 en pacientes con insuficiencia
período de hospitalización. Además, se sabe que sacubitril / cardíaca), que evaluó 2 regímenes de titulación ascendente para
valsartán es seguro y bien tolerado y reduce sacubitril / valsartán en una población similar a la del estudio
significativamente las concentraciones de péptidos PARADIGM-HF, la estrategia más conservadora de iniciar dosis
natriuréticos y el riesgo de rehospitalización por IC o muerte bajas -La dosis de sacubitrilo / valsartán (24/26 mg al día) con
CV en pacientes con HFrEF que se estabilizan durante la titulación ascendente gradual durante 6 semanas dio lugar a una
hospitalización por ICAD (5,6). En este análisis del ensayo mayor probabilidad de alcanzar la dosis objetivo de sacubitrilo /
PIONEER-HF, ahora demostramos que el perfil de seguridad y valsartán entre los pacientes en transición desde dosis más bajas
los beneficios de sacubitril / valsartán parecen consistentes de inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina /
independientemente del nivel de dosis alcanzado durante el bloqueador del receptor de angiotensina (10). Utilizando un marco
primer mes posterior a la hospitalización. En conjunto, estos similar, todos los pacientes en PIONEER-HF fueron
datos apoyan la iniciación hospitalaria
JACC: HEARTFAILUREVOL. 8, NO. 1 0, 2 0 2 0 OCTUBRE 2 0 2 Iceberg et al. 841
0: 8 3 4 - 4 3 Nivel de dosis alcanzado en PIONEER-HF

TABLA 2 Resultados clave de seguridad por dosis del fármaco de estudio cegado obtenidos 4 semanas después de la aleatorización

Nivel de dosis 1 Nivel de dosis 2 Nivel de dosis 3

Eventos de seguridad Sac / Val (n ¼ 69) Enalapril (n ¼ 64) Sac / Val (n ¼ 93) Enalapril (n ¼ 79) Sac / Val (n ¼ 199) Enalapril (n ¼ 211) pagInteracción

Empeoramiento de la función renal 18 (26,1) 16 (25,0) 10 (10,8) 10 (12,7) 18 (9,0) 27 (12,8) 0,68
1,04 (0,58–1,87) 0,85 (0,37–1,94) 0,71 (0,40-1,24)
Hiperpotasemia 13 (18,8) 9 (14,1) 14 (15,1) 8 (10,1) 12 (6,0) 15 (7,1) 0,53
1,34 (0,61–2,92) 1,49 (0,66–3,36) 0,85 (0,41–1,77)
Hipotensión sintomática 15 (23,4) 15 (21,7) 13 (14,0) 15 (19,0) 19 (9,5) 11 (5,2) 0,17
0,93 (0,49–1,74) 0,74 (0,37–1,45) 1,83 (0,89–3,75)

Los valores son n (%) o razón de riesgo (intervalo de confianza del 95%). El empeoramiento de la función renal se definió como un aumento en la concentración de creatinina sérica de $ 0,5 mg / dl y una disminución en la tasa de filtración glomerular
estimada de $ 25%. La hiperpotasemia se definió como una concentración de potasio sérico de $ 5,5 mmol / l. No hubo heterogeneidad en el efecto del tratamiento de sacubitril / valsartán versus enalapril sobre los riesgos de cualquiera de los resultados
clave de seguridad.

Sac / Val ¼ sacubitril / valsartán.

comenzó con dosis submáximas de sacubitril / valsartán, con sacubitril / valsartán (después de un período de preinclusión),
ajustes posteriores realizados de acuerdo con un algoritmo de y el momento de la reducción de la dosis fue muy variable. Por
titulación de dosis basado en la PAS. Sin embargo, mientras el contrario, todos los pacientes de PIONEER-HF comenzaron
que> 75% de los pacientes alcanzaron la dosis objetivo de con una dosis submáxima del fármaco del estudio ciego, que
sacubitril / valsartán sin interrumpir la dosis o reducir la dosis se incrementó sistemáticamente durante el transcurso del
en el ensayo TITRATION, menos pacientes alcanzaron la dosis estudio; por lo tanto, los pacientes generalmente no
objetivo en PIONEER-HF (57% a las 4 semanas y 66% a las 6 estuvieron expuestos a niveles de dosis más altos del fármaco
semanas). ). Esta observación fue similar a los hallazgos del del estudio enmascarado que el subgrupo en el que fueron
estudio TRANSITION (Comparación del inicio antes y después analizados. Como resultado, el presente análisis aísla de
del alta de LCZ696 en pacientes con HFrEF después de un manera más eficaz el impacto del nivel de dosis de sacubitril /
evento de descompensación aguda) del inicio del tratamiento valsartán versus enalapril logrado sobre los resultados de
con sacubitrilo / valsartán antes y después del alta entre eficacia y seguridad y proporciona la tranquilidad de que dosis
pacientes estabilizados durante la hospitalización por ADHF, más bajas de sacubitril / valsartán en el primer mes después
en la que solo el 48% alcanzó las dosis objetivo de sacubitril / de la hospitalización por IC ofrecen un beneficio clínico.
valsartán después de 10 semanas (11). Los perfiles de respuesta del péptido natriurético pueden
proporcionar información adicional sobre la consistencia
Las dosis más bajas alcanzadas de sacubitril / valsartán en observada en el beneficio clínico de sacubitril / valsartán en
PIONEER-HF y TRANSITION en comparación con TITRATION varios niveles de dosis. Específicamente, hubo una reducción
reflejan el perfil clínico más severo de los pacientes temprana y sostenida de la concentración de NT-proBNP en
hospitalizados por IC. Por ejemplo, en comparación con los pacientes tratados con sacubitril / valsartán en comparación
pacientes ambulatorios estables con HFrEF, aquellos con con enalapril en todos los niveles de dosis. Debido a que se ha
ingresos recientes por ADHF tienden a ser mayores y tener demostrado que los cambios en NT-proBNP se correlacionan
una PAS más baja (1), los cuales se asociaron de forma con cambios en la estructura y función cardíacas en pacientes
independiente con la imposibilidad de alcanzar el nivel de tratados con sacubitril / valsartán (12), es posible que las
dosis más alto del fármaco del estudio enmascarado en reducciones tempranas en la concentración de NTproBNP con
PIONEER-HF. Los desafíos asociados con sacubitril / valsartán
El logro de dosis objetivo de antagonistas neurohormonales observados en todos los niveles de dosis en PIONEER-HF
basados en la evidencia en pacientes hospitalizados por fueron un reflejo de estos efectos favorables.
ADHF resalta la importancia crítica de comprender los perfiles Es importante destacar que los resultados de este análisis
de eficacia y seguridad de las dosis submáximas de estas no deben interpretarse como una sugerencia de que los
terapias en esta población. médicos deben apuntar a dosis submáximas de sacubitril /
BENEFICIOS CLÍNICOS DEL SACUBITRIL / VALSARTAN valsartán. Por el contrario, para lograr los resultados
EN DOSIS SUBMAXIMALES. En PARADIGM-HF, la reducción ciega de la observados en el estudio PIONEER-HF, los médicos deben
dosis del fármaco del estudio durante el transcurso del ensayo ceñirse lo más posible a los algoritmos de titulación de dosis
identificó a los pacientes con mayor riesgo de presentar el utilizados en el ensayo, que apuntan a la dosis máxima
resultado clínico combinado de hospitalización por insuficiencia siempre que la toleren. No obstante, estos datos apoyan la
cardíaca o muerte cardiovascular; sin embargo, el beneficio del idea de que dosis más bajas de sacubitril / valsartán
tratamiento de sacubitril / valsartán sobre enalapril después de la proporcionan un beneficio clínico durante el vulnerable
reducción de la dosis fue similar (9). En particular, todos los período poshospitalización y respaldan el inicio de GDMT con
pacientes en PARADIGM-HF comenzaron con la dosis más alta de sacubitril / valsartán en pacientes hospitalizados.
842 Iceberg et al. JACC: HEARTFAILUREVOL. 8, NO. 1 0, 2 0 2 0

Nivel de dosis alcanzado en PIONEER-HF 2 DE OCTUBRE 0 2 0: 8 3 4 - 4 3

pacientes con HFrEF y continuación de la dosis máxima para la ADHF, la eficacia y seguridad de sacubitril / valsartán
alcanzada. fueron generalmente consistentes en varios niveles de dosis.

LIMITACIONES DEL ESTUDIO. Este análisis debe interpretarse en el

Estos datos apoyan el inicio hospitalario y el uso continuado

contexto de varias limitaciones. Primero, el nivel de dosis poshospitalario de sacubitril / valsartán en general, incluso en

alcanzado 4 semanas después de la aleatorización es una variable pacientes que pueden no tolerar un aumento temprano de la

posterior a la aleatorización; por lo tanto, las comparaciones entre dosis hasta la dosis objetivo.

los grupos de pacientes que logran diferentes niveles de dosis en

este análisis tienen riesgo de confusión. No obstante, las DIRECCIÓN PARA LA CORRESPONDENCIA: Dr. David D.

características de los pacientes tratados con sacubitril / valsartán Berg, Grupo de estudio TIMI, 60 Fenwood Road, Suite

versus enalapril en cada nivel de dosis fueron muy similares (tabla 1 7022, Boston, Massachusetts 02115. Correo electrónico: dberg1 @

), y los resultados de cada uno de los modelos se mantuvieron sin bwh.harvard.edu.

cambios después de ajustar las variables asociadas con no alcanzar

la dosis objetivo a las 4 semanas posteriores a la aleatorización
(edad, PAS y raza). En segundo lugar, los niveles de dosis del
fármaco del estudio ciego fueron dinámicos durante el transcurso
del ensayo, por lo que la categorización de subgrupos basada en
los niveles de dosis alcanzados 4 semanas después de la
aleatorización no refleja completamente la exposición total al
fármaco del estudio ciego durante el estudio de 8 semanas.
período. Además, la titulación de la dosis antes y después del
punto de tiempo de 4 semanas puede reducir la heterogeneidad
entre los grupos de niveles de dosis. Para mitigar esta limitación,
en 2 análisis de sensibilidad, 1 utilizando un modelo de Cox
variable en el tiempo para tener en cuenta la variación del nivel de
dosis a lo largo del tiempo y el otro basado en el nivel de dosis más
alto alcanzado durante el período de estudio de 8 semanas, los
resultados no cambiaron (Tabla complementaria 1). Finalmente, los
subgrupos de niveles de dosis fueron relativamente pequeños en
un ensayo de corta duración fija, lo que puede limitar el poder para
detectar heterogeneidad clínicamente relevante con respecto a los
resultados de seguridad y eficacia. Observamos que las pruebas de
heterogeneidad son procedimientos estadísticos de poca potencia.
PERSPECTIVAS
COMPETENCIA EN CONOCIMIENTOS MÉDICOS: La
hospitalización por HF es un momento ideal para
implementar GDMT para HFrEF para aumentar la
adherencia y mejorar los resultados clínicos en el
vulnerable período poshospitalario. El ensayo PIONEER-HF
demostró que el inicio hospitalario y la continuación post-
El uso hospitalario de sacubitril / valsartán en pacientes con
HFrEF estabilizados durante la hospitalización por ICAD fue
seguro y bien tolerado y redujo la combinación de
rehospitalización por IC o muerte CV. No todos los pacientes de
PIONEER-HF alcanzaron la dosis objetivo del fármaco del
estudio enmascarado durante el primer mes después de la
hospitalización; sin embargo, en este análisis del ensayo
PIONEER-HF, mostramos que el perfil de seguridad y los
beneficios de sacubitril / valsartán parecen ser generalmente
consistentes independientemente del nivel de dosis alcanzado
utilizando el algoritmo de dosificación basado en el ensayo.

PERSPECTIVA TRADUCCIONAL: Estos datos apoyan el inicio

hospitalario y el uso continuado después de la hospitalización
de sacubitril / valsartán con la estrategia de titulación de dosis
estudiada en PIONEER-HF, que incluye a pacientes que pueden
CONCLUSIONES
no tolerar el aumento temprano de la dosis hasta la dosis
objetivo.
En este análisis del ensayo PIONEER-HF, encontramos que
entre los pacientes estabilizados durante la hospitalización

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sacubitril / valsartán
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Asociación de cambio en péptido natriurético de APÉNDICE Para obtener cifras complementarias y una
tipo pro-B N-terminal después del inicio de tabla, consulte la versión en línea de este documento.
tratamiento con sacubitril-valsartán con tratamiento cardíaco