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CAPITULO 17

Mirtazapina
Alan F. Schatzberg, MD

Historia y descubrimiento
La mirtazapina, originalmente conocida como ORG 3770, fue sintetizada por primera vez
en los Países Bajos por el Departamento de Química Medicinal de NV Organon (
Kaspersen y col. 1989). Aprobada por primera vez para su uso en el trastorno depresivo
mayor en los Países Bajos en 1994, la mirtazapina se introdujo en los Estados Unidos en
1996.

Relaciones estructura-actividad
Mirtazapina (Figura 17-1) es miembro de las piperazinoazepinas, una clase de
compuestos químicos que no está relacionada con ninguna otra clase utilizada en
el tratamiento de enfermedades psiquiátricas (Maris y col. 1999). La mirtazapina
también se conoce por su nombre químico, 1,2,3,4,10,14b-hexahidro-2-
metilpirazino [2,1-a] piridol [2,3-c] benzazepina (Dahl y col. 1997; Dodd y col. 2000).
 FIGURE 17-1. Estructura química de la mirtazapina.

Perfil farmacológico
La mirtazapina se describe como un antidepresivo serotoninérgico específico y
noradrenérgico (NaSSA) (Holm y Markham 1999; Kent 2000; Nutt 1998). Es una
potente serotonina.2 (5-HT2), serotonina3 (5-HT3) y α central2-adrenérgico
antagonista del receptorde Boer 1996; De Boer y col. 1995; Kooyman y col. 1994
). Antagonismo de 5-HT2 y 5-HT3 receptores resulta en un aumento en
serotonina1A (5-HT1A) transmisión mediada por receptores y, por lo tanto, una mayor
efecto específico sobre la transmisión serotoninérgica, en relación con la clase de
antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (Bengtsson y
col. 2000;Berendsen y Broekkamp 1997; Kent 2000). Además, debido a que α2-
Los receptores adrenérgicos normalmente actúan para inhibir la transmisión en las terminales de los
axones serotoninérgicos y noradrenérgicos, la mirtazapina actúa para aumentar la liberación tanto
de serotonina (5-HT) como de noradrenalina a través del bloqueo de α central2 receptores
(Numazawa y col. 1995).
La mirtazapina no tiene una afinidad significativa por los receptores de dopamina,
baja afinidad por los receptores colinérgicos muscarínicos (de Boer 1996) y alta afinidad
por la histamina.1 (H1) receptores (de Boer 1996). La mirtazapina parece no tener
efecto sobre la recaptación de 5-HT y dopamina y solo un efecto mínimo sobre la
recaptación de norepinefrina (de Boer 1996; Kent 2000). El fármaco parece reducir
significativamente los niveles de cortisol (Laakmann y col. 2004; Schmid y col. 2006).
Farmacocinética y disposición

Absorción
La mirtazapina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y la
biodisponibilidad no parece verse afectada por la presencia de alimentos en el
estómago (Fawcett y Barkin 1998b). Una tableta oral de desintegración rápida
está disponible desde 2001 (Benkert y col. 2006).

Distribución
La mirtazapina parece unirse en un 85% a las proteínas plasmáticas (Fawcett y
Barkin 1998b).

Metabolismo
La mirtazapina se metaboliza principalmente en el hígado mediante desmetilación e
hidroxilación, seguidas de glucuronidación (Fawcett y Barkin 1998b; Merck & Co., Inc.
2016). Su principal metabolito, desmetilmirtazapina, es débilmente activo pero está
presente en concentraciones séricas más bajas que el compuesto original (Fawcett y
Barkin 1998b; Kent 2000). La mirtazapina carece tanto de autoinducción como de
autoinhibición de las enzimas hepáticas del citocromo P450 (CYP) (Fawcett y Barkin
1998b). Aunque los estudios in vitro no demuestran un efecto inhibidor, la
mirtazapina es un sustrato para CYP1A2, 2D6 y 3A4 (Fawcett y Barkin 1998b; Merck &
Co., Inc. 2016). La mirtazapina es un inhibidor competitivo leve de CYP2D6 (Barkin y
col. 2000; Fawcett y Barkin 1998b). Un estudio farmacogenético de CYP2D6 en
pacientes geriátricos deprimidos no reveló que los metabolizadores lentos e
intermedios demostraran un aumento de las tasas de abandono debido a los efectos
secundarios del fármaco (Murphy y col. 2003b).
Estos hallazgos sugieren que la mirtazapina se tolera bien en individuos que son
metabolizadores lentos de CYP2D6.
Eliminación
La mirtazapina y sus metabolitos se eliminan principalmente en la orina (hasta un
75%) y heces (hasta un 15%) (Fawcett y Barkin 1998b). La vida media de eliminación
de la mirtazapina es de 20 a 40 horas (Fawcett y Barkin 1998b; Merck & Co., Inc. 2016;
Stimmel y col. 1997). Es de destacar que el aclaramiento de mirtazapina puede verse
afectado por insuficiencia hepática o renal (Fawcett y Barkin 1998b). La vida media de
eliminación puede aumentar entre un 30% y un 40% en pacientes con insuficiencia
hepática (Fawcett y Barkin 1998b; Kent 2000). En pacientes con insuficiencia renal de
moderada a grave, el aclaramiento de mirtazapina puede reducirse entre un 30% y un
50% (Fawcett y Barkin 1998b; Kent 2000; Merck & Co., Inc. 2016).

Indicaciones y eficacia

Trastorno depresivo mayor

Los datos agrupados de los ensayos clínicos de 6 semanas en EE. UU. Que formaron parte de la
nueva solicitud de fármaco mostraron que aproximadamente el 50% de los pacientes tratados
con mirtazapina y el 20% de los pacientes tratados con placebo lograron al menos una mejora
del 50% en las puntuaciones de la escala de calificación de Hamilton. para la depresión (Ham-D) (
Fawcett y Barkin 1998b).
En un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 90 pacientes
ambulatorios con un episodio depresivo mayor, el tratamiento con mirtazapina resultó en
reducciones clínicamente significativas en las puntuaciones de Ham-D según el criterio de
valoración del estudio a las 6 semanas, aunque se observó una mejoría desde la primera
semana. (Claghorn y Lesem 1995).
Un metanálisis de cuatro estudios aleatorizados, doble ciego de 6 semanas
demostró que la mirtazapina era tan eficaz como la amitriptilina en el tratamiento
del trastorno depresivo mayor, pero tenía significativamente menos efectos
adversos anticolinérgicos, serotoninérgicos y cardiovasculares (Stahl y col. 1997).

En un estudio multicéntrico aleatorizado, doble ciego que comparó mirtazapina

y fluoxetina, ambos medicamentos se toleraron bien en el tratamiento del trastorno
depresivo mayor, aunque se observó que la mirtazapina demostró una mejora
significativamente mayor en las puntuaciones de Ham-D, comenzando en la tercera
semana de tratamiento (Wheatley y col. 1998).
Cuando se comparó mirtazapina con paroxetina en un estudio aleatorizado, doble
ciego de 275 pacientes con trastorno depresivo mayor, se encontró que los dos fármacos
eran igualmente bien tolerados y eficaces en general, pero los pacientes tratados con
mirtazapina tenían una escala de ansiedad Ham-D y Hamilton significativamente más
baja ( Ham-A) en la semana 1, lo que posiblemente sugiere un inicio más rápido del
beneficio terapéutico de la mirtazapina (Benkert y col. 2000).
De manera similar, cuando se comparó con citalopram en un estudio multicéntrico
doble ciego aleatorizado de 8 semanas de 270 pacientes con trastorno depresivo mayor,
la mirtazapina fue igualmente bien tolerada y eficaz al final del estudio, pero fue
significativamente más efectiva (según la evaluación de Ham-A, Montgomery -Escala de
valoración de la depresión de Åsberg [MADRS] y puntuaciones de la escala de impresión
clínica global [CGI]) en la semana 2 (Leinonen y col. 1999).
De interés, en un estudio multicéntrico doble ciego, aleatorizado de 8 semanas que
comparó dos antidepresivos con actividad serotoninérgica y noradrenérgica, se encontró
que la mirtazapina es igual en eficacia a la venlafaxina en el tratamiento del trastorno
depresivo mayor con características melancólicas, aunque demostró una eficacia similar
a la de la venlafaxina. tendencia (no estadísticamente significativa) hacia un mayor
porcentaje de respondedores y remitentes (Guelfi y col. 2001).
En un metanálisis de 15 estudios que compararon la mirtazapina con un ISRS,Thase
y col. (2010)concluyó que la mirtazapina tenía una probabilidad significativamente
mayor que el ISRS de inducir la remisión en las semanas 1, 2, 4 y 6. En la semana 2, las
tasas de remisión con mirtazapina eran más de un 70% más altas que con el ISRS, lo
que sugiere efectos más rápidos.
Un estudio que investigó varias combinaciones de antidepresivos versus
monoterapia encontró que la mirtazapina coadministrada con fluoxetina fue
significativamente más efectiva que la fluoxetina sola. Se observaron tasas de
remisión igualmente elevadas para la mirtazapina coadministrada con bupropión
y la mirtazapina coadministrada con venlafaxina (Blier y col. 2010).
En contraste con los hallazgos de la Blier y col. (2010)estudio, el estudio del Instituto
Nacional de Salud Mental (NIMH), financiado por una combinación de medicamentos
para mejorar los resultados de la depresión (CO-MED), en el que la remisión y
Las tasas de respuesta para dos combinaciones de antidepresivos (escitalopram
más bupropión de liberación sostenida (SR) y venlafaxina más mirtazapina)
administradas desde el inicio del tratamiento se compararon con las de la
monoterapia antidepresiva (escitalopram más placebo); no se detectaron
diferencias entre los grupos (Rush y col. 2011). El insomnio inicial no fue un
predictor de respuesta a antidepresivos únicos versus antidepresivos combinados
(Sung y col. 2015).
Los efectos del sueño de la mirtazapina en el trastorno depresivo mayor fueron
informados por Schmid y col. (2006). La mirtazapina mejoró la continuidad del sueño al
segundo día de tratamiento y el efecto se mantuvo durante al menos 4 semanas. En el
día 28, también se observaron aumentos significativos en el sueño de ondas lentas y
delta bajo.
Un ensayo abierto de 8 semanas de mirtazapina en 22 pacientes menopáusicas que
recibieron terapia de reemplazo de estrógenos y que tenían un trastorno depresivo
mayor demostró una tasa de remisión de casi el 90% entre los que completaron el
estudio (Joffe y col. 2001).

Pacientes con respuesta insuficiente al tratamiento con inhibidores

selectivos de la recaptación de serotonina
En un estudio abierto de 8 semanas de 103 pacientes ambulatorios con DSM-IV (
Asociación Americana de Psiquiatría 1994) trastorno depresivo mayor complicado por
falta de respuesta (o intolerancia) al tratamiento con fluoxetina, paroxetina o sertralina,
aproximadamente la mitad de los pacientes ambulatorios demostró una reducción del
50% en los 17 ítems de Ham-D (Ham-D-17 ) puntuación cuando se cambia a tratamiento
con mirtazapina (Fava y col. 2001).
En un estudio de 4 semanas de pacientes con trastorno depresivo mayor persistente a
pesar de la monoterapia antidepresiva adecuada, el aumento con mirtazapina resultó en
una tasa de remisión del 45%, en comparación con una tasa de remisión del 13% entre
los pacientes que recibieron placebo (Carpenter y col. 2002). Es de destacar que en este
estudio no hubo diferencias significativas en los efectos secundarios entre el fármaco y el
placebo (Carpenter y col. 2002).
En el nivel 3 del ensayo Sequenced Treatment Alternatives to Relieve
Depression (STAR * D), se comparó mirtazapina con nortriptilina en pacientes
cuyos síntomas no habían respondido a dos ensayos antidepresivos
consecutivos previos (Fava y col. 2006). Nivel 1 de STAR * D empleado
citalopram; el nivel 2 empleaba un cambio a otro fármaco o aumento. Nortriptilina
produjo tasas de remisión más altas que la mirtazapina (19,8% frente a 12,3%); sin
embargo, la diferencia no fue estadísticamente significativa.

Pacientes con depresión y disfunción sexual

En un estudio abierto de 103 pacientes con depresión tratados con mirtazapina, el 54% de los
pacientes que habían informado de un funcionamiento sexual deficiente o muy deficiente
durante el tratamiento previo con un ISRS describieron una mejora en el funcionamiento sexual
según el criterio de valoración del estudio (Fava y col. 2001).
Similar, Gelenberg y col. (2000)informaron que el 58% de los pacientes con
disfunción sexual previa inducida por ISRS volvieron al funcionamiento sexual normal
cuando cambiaron al tratamiento con mirtazapina.
Por el contrario, el aumento con mirtazapina no fue más eficaz que el aumento con
placebo para revertir los efectos secundarios sexuales asociados con los ISRS en
pacientes con disfunción sexual asociada con fluoxetina (Michelson y col. 2002).

Depresión en pacientes ancianos

En un estudio de 6 semanas de 150 pacientes ambulatorios (de 55 a 80 años) con
depresión moderada a grave, se descubrió que la mirtazapina es eficaz y bien tolerada (
Halikas 1995). La mitad de los pacientes tratados con mirtazapina y el 35% de los
pacientes tratados con placebo demostraron al menos una reducción del 50% en la
puntuación Ham-D (Halikas 1995). En otro estudio ciego, la mirtazapina fue
significativamente más eficaz que la paroxetina en las semanas 1, 2, 3 y 6, pero no en la
semana 8, en sujetos mayores de 65 años (Schatzberg y col. 2002). Las diferencias se
observaron principalmente en las medidas de ansiedad y sueño. El estado de portador
de la apolipoproteína épsilon 4 (ApoE-ε4) predijo una respuesta positiva a la mirtazapina (
Murphy y col. 2003a).
La formulación en comprimidos de desintegración oral de mirtazapina se ha estudiado
en pacientes de edad avanzada y parece ser bien tolerada (Nelson y col. 2007; Varia y col.
2007).

Pacientes con síntomas comórbidos o primarios de ansiedad

Los metanálisis de estudios controlados con placebo de pacientes con depresión y síntomas
asociados de ansiedad han demostrado que los pacientes tratados con mirtazapina
los pacientes muestran una mejoría significativamente mayor en los síntomas de
ansiedad en comparación con los pacientes tratados con placebo (Fawcett y Barkin 1998a
; Nutt 1998), comenzando desde la primera semana de tratamiento (Fawcett y Barkin
1998a).
En un estudio abierto de 8 semanas de 10 pacientes con trastorno depresivo mayor y
trastorno de ansiedad generalizada comórbido, el tratamiento con mirtazapina dio como
resultado disminuciones significativas en las puntuaciones de Ham-D y Ham-A, y la
mejoría comenzó desde la primera semana de tratamiento (Goodnick y col. 1999).

Distimia
En un ensayo abierto de 10 semanas sobre el uso de mirtazapina en 15 pacientes con
trastorno distímico DSM-IV, 8 pacientes demostraron al menos una reducción del 40% en
las puntuaciones de Ham-D, y 4 de estos 8 pacientes mostraron remisión de síntomas
según el estudio. punto finalDunner y col. 1999).

Trastorno de ansiedad social (fobia social)

La mirtazapina se comparó con placebo en un estudio de comparación doble
ciego de 10 semanas en 66 mujeres con fobia social. La mirtazapina pareció
separarse del placebo en varias medidas primarias de los síntomas de fobia
social (Muehlbacher y col. 2005).

Trastorno de ansiedad generalizada

En un ensayo abierto de tratamiento con mirtazapina en 44 pacientes adultos con trastorno
de ansiedad generalizada, se alcanzaron los criterios de respuesta en el 80% de los pacientes
(Gambi y col. 2005). No se dispone de datos de ensayos controlados.

Desorden obsesivo compulsivo

Koran y col. (2005)informó sobre un estudio de dos fases (una fase abierta de 12
semanas seguida de una fase de suspensión doble ciego de 8 semanas) de
mirtazapina (dosis máxima de 60 mg / día) en 30 pacientes con trastorno obsesivo
compulsivo (TOC). En la fase de suspensión de 8 semanas, la mirtazapina fue
significativamente más eficaz que el placebo para prevenir la recurrencia de los
síntomas.
Se evaluó el aumento de citalopram con mirtazapina en 49 pacientes con TOC
no deprimidos (Pallanti y col. 2004). Los sujetos fueron tratados con citalopram
más placebo o citalopram más mirtazapina en condiciones de simple ciego. La
mirtazapina pareció acelerar la respuesta al citalopram pero no mejorar la
respuesta general.

Trastorno de estrés postraumático

En un estudio abierto de 8 semanas de 6 pacientes con trastorno de estrés postraumático
crónico severo (TEPT), el tratamiento con mirtazapina dio como resultado que la mitad de los
pacientes mostraran al menos una reducción del 50% en la puntuación CGI y reducciones
significativas en las escalas de TEPT severidadConnor y col. 1999).
En un estudio de comparación doble ciego de 6 semanas, se comparó mirtazapina con
sertralina en veteranos coreanos con TEPT (Chung y col. 2004). Al final del estudio, la
mirtazapina fue estadísticamente significativamente superior a la sertralina en varias
medidas. Aparentemente, la eficacia se mantuvo hasta las 24 semanas (Kim y col. 2005).

Trastorno por consumo de alcohol

No se encontró que la mirtazapina fuera significativamente superior al placebo en la

reducción del consumo de alcohol en un estudio de hombres con alto consumo de alcohol (
de Bejczy y Söderpalm 2015), aunque se sugirió que el fármaco podría ser útil en sujetos con
antecedentes familiares de trastorno por consumo de alcohol.

Trastornos del sueño

Debido a sus propiedades sedantes en la depresión, la mirtazapina se ha estudiado en

pacientes con trastornos del sueño relacionados con la respiración. En un estudio
cruzado doble ciego en 7 pacientes con apnea obstructiva del sueño, mirtazapina en
Las dosis de 4,5 mg / día y 15 mg / día produjeron reducciones significativamente
mayores (del orden del 46% al 52%) en las puntuaciones del índice de apnea-hipopnea
(IAH) en comparación con el placebo (Carley y col. 2007). Sin embargo, debido a las
preocupaciones sobre el aumento de peso y la sedación, los autores concluyeron que la
mirtazapina no podría recomendarse en la actualidad como terapia primaria en este
trastorno.

Dolor crónico o recurrente

Varios informes de casos indican que la mirtazapina podría ser beneficiosa en el
dolor crónico o recurrente (Brannon y Stone 1999; Brannon y col. 2000;Kuiken y
col. 2005; Nutt y Law 1999).
En un gran estudio observacional realizado en Alemania (Freynhagen y col. 2006) y
en la que participaron 600 pacientes con dolor comórbido y depresión tratados con
mirtazapina, el fármaco pareció reducir el dolor de forma eficaz, con un riesgo de
efectos secundarios relativamente bajo (7%) a una dosis media de 35 mg / día.
Se informó que la mirtazapina a 15-30 mg / día es eficaz en un estudio cruzado doble
ciego en 24 pacientes no deprimidos con cefaleas tensionales crónicas (Bendtsen y
Jensen 2004). El área bajo la curva (intensidad x duración) para el dolor de cabeza fue
significativamente menor para la mirtazapina que para el placebo.

Náusea
Una serie de casos de 20 pacientes con cáncer de mama o ginecológico que fueron tratados
con mirtazapina demostró una reducción significativa de los síntomas de depresión,
ansiedad, náuseas, anorexia e insomnio en 19 de las pacientes, así como una ausencia de
interacciones farmacológicas adversas con la oncología. regímenes de tratamiento, incluida
la quimioterapia (Thompson 2000).
Un ensayo cruzado abierto de 7 semanas de mirtazapina en 20 pacientes con cáncer encontró
mejoras significativas en el estado de ánimo, la ansiedad, el insomnio, el apetito, el peso y los
síntomas de dolor según el criterio de valoración del estudio (Theobald y col. 2002).
Se ha sugerido que la mirtazapina podría resultar un complemento seguro y eficaz
de la quimioterapia contra el cáncer debido a su capacidad para tratar las náuseas a
través de un 5-HT.3 efecto de antagonismo del receptor; insomnio, anorexia y
pérdida de peso a través de H1 antagonismo del receptor; síntomas de depresión a
través de un aumento de 5-HT y transmisión noradrenérgica a través de α2, 5-HT2y 5-
HT3 bloqueo del receptor; y síntomas de ansiedad a través de 5-HT2 y 5-HT3
antagonismo del receptorKast 2001). Un ensayo aleatorizado, doble ciego informó
que la incidencia de náuseas y vómitos después de la anestesia espinal con morfina
intratecal fue significativamente menor en pacientes de cirugía ortopédica que
recibieron mirtazapina (30 mg) preoperatoria que en aquellos que recibieron placebo
(Chang y col. 2010).
Una revisión de siete casos de pacientes embarazadas con hiperemesis
gravídica refractaria al tratamiento y síntomas de depresión y ansiedad concluyó
que el tratamiento con mirtazapina produjo la resolución de los síntomas sin
efectos adversos en los recién nacidos (Saks 2001).

Síntomas vasomotores
Waldinger y col. (2000)describieron cuatro casos en los que las mujeres (de entre 39 y 60
años) experimentaron una resolución casi completa de los síntomas de los sofocos y la
transpiración durante la primera semana de tratamiento con mirtazapina.

Depresión y ansiedad pediátricas

La mirtazapina se ha evaluado en varios ensayos en los que participaron niños o
adolescentes con trastorno depresivo mayor o trastornos de ansiedad. En un ensayo en
24 adolescentes con trastorno depresivo mayor, los pacientes respondieron bien a la
mirtazapina, sin abandonos debido a efectos secundarios (Haapasalo-Pesu y col. 2004).
En otro ensayo pequeño de etiqueta abierta en 18 pacientes con fobia social, la
mirtazapina también demostró eficacia (Mrakotsky y col. 2008). Aunque hubo una tasa de
abandono muy alta, la mayoría de las interrupciones no se debieron a efectos
secundarios.

Trastornos profundos del desarrollo

En un estudio abierto sobre el uso de mirtazapina en 26 pacientes con trastornos
generalizados del desarrollo del DSM-IV, el 35% de los sujetos demostraron
mejora en las puntuaciones CGI con respecto a los síntomas de agresión,
autolesión, irritabilidad, hiperactividad, ansiedad, depresión e insomnio ( Posey y
col. 2001).

Depresión en la enfermedad de Alzheimer

Raji y Brady (2001) describió tres casos de pacientes con demencia comórbida de
Alzheimer (puntajes del Mini-Examen del Estado Mental [MMSE] de 21/30, 11/30 y
18/30) y sintomatología depresiva (incluida la pérdida de peso, el insomnio y la
ansiedad) que fueron tratados de manera segura con mirtazapina. Los pacientes
demostraron mejoras significativas en el apetito, el peso, el sueño, el estado de
ánimo y el nivel de energía.
Sin embargo, en un ensayo a gran escala que comparó sertralina (hasta 150 mg /
día), mirtazapina (hasta 45 mg / día) y placebo en pacientes con enfermedad de
Alzheimer con depresión, no hubo diferencias entre los tres grupos en la reducción
de la depresión. los síntomasBanerjee y col. 2011). Dados estos hallazgos negativos
con respecto al beneficio y el mayor riesgo de efectos secundarios de estos
medicamentos, los autores recomendaron que se reconsidere la práctica actual de
prescribir antidepresivos en esta población de pacientes.

Terapia complementaria en la esquizofrenia

La utilidad de la mirtazapina en el tratamiento de los síntomas negativos de la
esquizofrenia se ha examinado en varios estudios. En un ensayo doble ciego,
aleatorizado y controlado con placebo de 6 semanas, la adición de mirtazapina al
haloperidol en el tratamiento de la esquizofrenia produjo reducciones estadísticamente
significativas en las puntuaciones de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS),
así como en CGI (Severidad y CGI) Puntuaciones de mejora (Berk y col. 2001). Además, se
encontró que las puntuaciones de síntomas negativos de PANSS en este estudio se
redujeron en un 42% en el grupo de pacientes que recibieron mirtazapina adyuvante en
comparación con el grupo que recibió placebo (Berk y col. 2001). Además, la mejoría en
los síntomas negativos no se correlacionó con las puntuaciones de Ham-D en el punto
final del estudio, lo que sugiere que el efecto de la mirtazapina en la disminución de los
síntomas negativos en la esquizofrenia no fue el resultado de una mejoría en los
síntomas del estado de ánimo (Berk y col. 2001).
 En un estudio posterior, Berk y col. (2009)comparó mirtazapina (30 mg / día)
con placebo en pacientes con esquizofrenia tratados con antipsicóticos atípicos.
Los efectos de la mirtazapina sobre los síntomas negativos o la cognición no se
separaron de los del placebo.
Varios estudios positivos han seguido los hallazgos mixtos de Berk y sus
colegas. Abbasi y col. (2010)informaron que la adición de mirtazapina a 30 mg / día
fue significativamente más eficaz que el placebo para reducir los síntomas
negativos y las puntuaciones totales de la PANSS en pacientes con esquizofrenia
tratados con risperidona. Similar,Cho y col. (2011)señaló que el aumento de
mirtazapina se separó del placebo para mejorar los síntomas negativos y la
cognición en pacientes sometidos a tratamiento con risperidona. Los resultados
de las pruebas neuropsicológicas también mostraron una mejoría
significativamente mayor con mirtazapina.Stenberg y col. (2010)informaron que
los pacientes que no mejoraron lo suficiente con los antipsicóticos de primera
generación mostraron una mejoría significativamente mayor en la cognición con
mirtazapina que con placebo.
Un metanálisis que examina la seguridad y eficacia de los antidepresivos
adyuvantes para el deterioro cognitivo en la esquizofrenia incluyó cuatro estudios de
mirtazapina. En esta investigación, se observaron efectos clínicos estadísticamente
significativos pero mínimos para todos los fármacos (Vernon y col. 2014).

Acatisia
Poyurovsky y col. (2003, 2006) realizaron dos estudios doble ciego controlados con
placebo del tratamiento con mirtazapina de la acatisia inducida por antipsicóticos en
pacientes con esquizofrenia. En el primer estudio (Poyurovsky y col. 2003), se
comparó mirtazapina 15 mg / día con placebo en 26 pacientes. El fármaco fue
significativamente superior al placebo. En el segundo estudio (Poyurovsky y col. 2006
), mirtazapina 15 mg / día se comparó con propranolol 80 mg / día o placebo en 90
pacientes. Ambos fármacos se separaron del placebo, pero el propranolol se asoció
con bradicardia e hipotensión clínicamente significativas.

Efectos secundarios y toxicología

En un estudio doble ciego controlado con placebo de pacientes ambulatorios con
depresión, los efectos secundarios más comunes asociados con el tratamiento con
mirtazapina fueron somnolencia, aumento del apetito y aumento de peso (Claghorn y
Lesem 1995).
En una revisión de los datos del programa de desarrollo clínico de mirtazapina, los únicos
efectos adversos que ocurrieron con una mayor incidencia con mirtazapina en comparación
con placebo fueron sedación excesiva, aumento del apetito, aumento de peso y sequedad de
boca (Montgomery 1995). Los autores notaron que estos efectos secundarios eran
típicamente de naturaleza leve y transitoria y que disminuían con el tiempo incluso cuando
se aumentaban las dosis (Montgomery 1995).
Los efectos secundarios típicos de los ISRS, como náuseas, diarrea y
disfunción sexual, parecen ocurrir con menos frecuencia en pacientes tratados
con mirtazapina (Boyarsky y col. 1999; Farah 1998; Montgomery 1995; Stimmel
y col. 1997).
La mirtazapina parece ser bien tolerada en pacientes de edad avanzada. Los efectos
secundarios notificados con mayor frecuencia, que incluyen somnolencia, aumento del
apetito, aumento de peso y sequedad de boca, son del mismo tipo que los notificados en
adultos más jóvenes (Fawcett y Barkin 1998b; Halikas 1995). En un gran estudio de 170.000
pacientes psiquiátricos hospitalizados en países de habla alemana, se encontró que la
mirtazapina se asociaba con significativamente menos eventos adversos cardiovasculares en
comparación con todos los demás antidepresivos (inhibidores de la monoaminooxidasa,
antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina e ISRS) (
Spindelegger y col. 2014).
La mirtazapina parece tener una propensión muy baja a causar anomalías de
laboratorio clínicamente relevantes, como elevaciones transitorias de las enzimas
hepáticas (que se producen en aproximadamente el 2% de los pacientes) y
neutropenia grave (en el 0,1%) (Claghorn y Lesem 1995; Fawcett y Barkin 1998b; Kent
2000;Montgomery 1995).
La mirtazapina parece no tener efectos clínicamente significativos sobre el
umbral convulsivo o sobre el sistema cardiovascular (Claghorn y Lesem 1995;
Fawcett y Barkin 1998b; Kent 2000; Montgomery 1995).
Es de destacar que los efectos noradrenérgicos de la mirtazapina parecen
depender de la dosis y aumentan significativamente a dosis> 15 mg / día. De acuerdo
con este patrón, la sedación asociada con la afinidad de la mirtazapina por H1
receptores y típicamente experimentados en dosis de ≤15 mg / día pueden ser
contrarrestado por el aumento de la neurotransmisión noradrenérgica a través de
dosis aumentadas de ≥30 mg / día (Claghorn y Lesem 1995; Kent 2000). Asimismo,
se plantea la hipótesis de que el riesgo de aumento de peso con mirtazapina
disminuye a dosis ≥30 mg / día (Barkin y col. 2000; Fawcett y Barkin 1998b). Sin
embargo, un metaanálisis reciente indicó que la mirtazapina se asoció con un
aumento de peso considerable (promedio de 1,5 kg) en los ensayos clínicos
aleatorizados (Domecq y col. 2015.)

Uso durante el embarazo y la lactancia

Un estudio realizado en seis países (Djulus y col. 2006) evaluaron el riesgo
asociado con la exposición a la mirtazapina durante el embarazo. Se examinaron
los resultados del parto para tres grupos: mujeres embarazadas que tomaban
mirtazapina, mujeres embarazadas con enfermedad compatible que tomaban
otros antidepresivos y mujeres embarazadas expuestas a no teratógenos. Había
aproximadamente 100 pacientes por grupo. La tasa de abortos espontáneos en el
grupo de mirtazapina (19%) fue similar a la del grupo de otros antidepresivos
(17%) y al grupo de control sin teratógenos (11%). La tasa de prematuridad fue
significativamente mayor en el grupo de mirtazapina (10%) que en el grupo sin
teteratogenos (2%). La tasa de prematuridad en el grupo que tomaba otros
antidepresivos fue del 7%. La tasa de malformaciones importantes no se elevó en
el grupo de mirtazapina.
En un estudio de 8 mujeres que tomaban mirtazapina durante la lactancia, se
midieron las concentraciones de mirtazapina o desmetilmirtazapina en leche y
plasma (Kristensen y col. 2007). Se observaron dosis bajas para bebés, lo que llevó a
los autores a concluir que el fármaco es seguro para las mujeres lactantes que
amamantan.

Sobredosis
La mirtazapina parece ser segura en caso de sobredosis. En un informe (Holzbach y col.
1998), se presentaron los casos de 2 pacientes que habían tomado una sobredosis de 30
a 50 veces la dosis diaria promedio de mirtazapina. En cada caso, el paciente se recuperó
por completo y sin complicaciones.
Los síntomas notificados en casos de sobredosis de mirtazapina incluyen desorientación,
somnolencia, deterioro de la memoria y taquicardia ( Fawcett y Barkin 1998b;Kent
2000; Montgomery 1995; Stimmel y col. 1997).
Una revisión de 117 sobredosis de mirtazapina (ingestión promedio: 450 mg) en
Escocia reveló que las consecuencias adversas fueron relativamente leves (Waring y
col. 2007). Se observó disminución de la conciencia en el 27% de los sujetos; El 30%
demostró taquicardia.
Un estudio más reciente de sobredosis observadas en seis hospitales generales del
Reino Unido entre 2000 y 2006 indicó que la mirtazapina tenía una toxicidad
intermedia entre los antidepresivos tricíclicos y la venlafaxina, por un lado, y los ISRS,
por otro (Hawton y col. 2010). Otro estudio de 239.000 pacientes en el Reino Unido
informó que la mirtazapina tenía una probabilidad significativamente mayor que el
citalopram de estar asociada con el suicidio, el intento de suicidio o la autolesión; sin
embargo, el número de eventos fue bajo (Coupland y col. 2015). La trazodona y la
venlafaxina también se asociaron con más eventos de sobredosis. El hecho de que se
observó que la mirtazapina y la trazodona, dos antidepresivos sedantes que a
menudo se recetan a pacientes deprimidos con problemas de sueño comórbidos,
estaban asociados con un comportamiento suicida, plantea la posibilidad de que el
insomnio inicial, en lugar de los efectos específicos de los medicamentos, pueda
explicar al menos parte del mayor riesgo de intentos de suicidio.

Interacciones farmacológicas
Los datos in vitro sugieren que es poco probable que mirtazapina tenga efectos
clínicamente significativos sobre el metabolismo de los fármacos por las enzimas CYP (
Barkin y col. 2000;Fawcett y Barkin 1998b; Kent 2000). Los análisis de los datos del
programa de desarrollo clínico para la mirtazapina y la vigilancia posterior a la
comercialización no revelan interacciones medicamentosas clínicamente relevantes
derivadas del uso concomitante de medicamentos como opiáceos, anticonvulsivos,
analgésicos, antihipertensivos, diuréticos o antiinflamatorios no esteroides (AINE) (Barkin
y col. 2000; Fawcett y Barkin 1998b). Sin embargo, se han realizado pocos estudios
formales de interacciones medicamentosas con mirtazapina (Barkin y col. 2000;Fawcett y
Barkin 1998b; Holm y Markham 1999). Es de destacar que un estudio de pacientes
ancianos con depresión permitió que los pacientes tomaran medicamentos que son
sustratos de CYP2D6 (Schatzberg y col. 2002). En este estudio, no hay aumento en el lado
Se observaron efectos en estos pacientes en comparación con pacientes que no estaban
tomando agentes sustrato de CYP2D6 (Schatzberg y col. 2002).

Conclusión
La mirtazapina se deriva de la clase de compuestos de piperazinoazepina y, como tal,
no está relacionada estructuralmente con ningún otro medicamento psicotrópico. La
mirtazapina también es única como antidepresivo debido a su 5-HT2, 5-HT3,
y α2 perfil farmacodinámico del antagonista del receptor, que da como resultado
mejora de la transmisión noradrenérgica y serotonérgica. Es un antidepresivo que
ha demostrado ser eficaz y bien tolerado en el tratamiento de la depresión, y
existen indicios de que puede ser eficaz en una serie de otras afecciones médicas y
psiquiátricas. Además, la mirtazapina puede ofrecer una mejoría más rápida de los
síntomas de depresión y ansiedad en comparación con otros antidepresivos. Los
efectos secundarios más comunes informados con mirtazapina son somnolencia,
aumento del apetito, aumento de peso y sequedad de boca. Por lo demás, parece
estar libre de muchos de los efectos adversos típicos de los ISRS, especialmente la
disfunción sexual.
Además, la mirtazapina parece ser bien tolerada y eficaz en el tratamiento de la
depresión geriátrica y tiene beneficios como agente complementario en la esquizofrenia.
Además, la mirtazapina se considera relativamente segura en caso de sobredosis, con
informes de casos que documentan una recuperación completa y sin complicaciones
después de la ingestión de hasta 50 veces la dosis diaria promedio. Por último, la
mirtazapina parece carecer de interacciones medicamentosas clínicamente significativas,
aunque todavía se necesitan ensayos clínicos formales más amplios para verificar esto.

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