ARTÍ CUL O OR I G I N AL

Infección por Helicobacter pylori y el desarrollo de cáncer

gástrico
Naomi Uemura, MD, Shiro Okamoto, MD, Soichiro Yamamoto, MD, Nobutoshi Matsumura, MD, Shuji
Yamaguchi, MD, Michio Yamakido, MD, Kiyomi Taniyama, MD, Naomi Sasaki, MD, y Ronald J.
Schlemper, MDet al.

de septiembre de
N Engl J Med ; : -
DOI: . / NEJMoa

Artículo Figuras / medios

referencias
citando artículos

Resumen
A N T E C E DE N T E S
Aunque muchos estudios han encontrado una asociación entre la infección por Helicobacter pylori y el
desarrollo de cáncer gástrico, muchos aspectos de esta relación siguen siendo inciertos.

MÉ T O DO S
Estudiamos prospectivamente a pacientes japoneses que tenían úlceras duodenales, úlceras
gástricas, hiperplasia gástrica o dispepsia no ulcerosa en el momento de la inscripción; tenía
infección por H. pylori y no. El seguimiento medio fue de , años (rango, , a , ). Los pacientes se
sometieron a una endoscopia con biopsia al momento de la inscripción y luego entre uno y tres años
después de la inscripción. La infección por H. pylori se evaluó mediante examen histológico, pruebas
serológicas y pruebas rápidas de ureasa y se de nió por un resultado positivo en cualquiera de estas
pruebas.

R E S U LTA DO S
Los cánceres gástricos se desarrollaron en ( , por ciento) de los pacientes infectados y ninguno de los
no infectados. Hubo cánceres de tipo intestinal y de tipo difuso. Entre los pacientes con infección
por H. pylori , aquellos con atro a gástrica severa, gastritis predominante en el cuerpo y metaplasia
intestinal tenían un riesgo signi cativamente mayor de cáncer gástrico. Detectamos cánceres gástricos en
( . por ciento) de los pacientes con dispepsia no ulcerosa, ( . por ciento) de los con
úlceras gástricas, ( . por ciento) de los con pólipos hiperplásicos gástricos, y ninguno de los
con duodeno úlceras.

C O N C LU S I O N E S
El cáncer gástrico se desarrolla en personas infectadas con H. pylori pero no en personas no infectadas.
Aquellos con hallazgos histológicos de atro a gástrica severa, gastritis predominante en el cuerpo o
metaplasia intestinal tienen mayor riesgo. Las personas con infección por H. pylori y dispepsia no ulcerosa,
úlceras gástricas o pólipos hiperplásicos gástricos también están en riesgo, pero aquellas con úlceras
duodenales no lo están.

Introducción

D
H ,
tratamiento de la enfermedad gastrointestinal superior han cambiado mucho. Se ha
informado un mayor riesgo de desarrollar cáncer gástrico en sujetos con pruebas serológicas
positivas para H. pylori . - El grupo de consenso de la Organización Mundial de la Salud y la Agencia
Internacional para la Investigación sobre el Cáncer declaró en que había su ciente evidencia
epidemiológica e histológica , para clasi car a H. pylori como un carcinógeno de nitivo. La mayoría,
pero no todos los estudios recientes , han encontrado H. pyloriestar asociado con el cáncer gástrico. Las
tasas de infección en pacientes con cáncer gástrico varían mucho entre los estudios. Estas variaciones
pueden atribuirse a diferencias en los métodos de detección de H. pylori o en los grupos de pacientes. La
mayoría de los estudios prospectivos , han utilizado grupos de control "anidados" dentro de las
cohortes de pacientes del estudio de los que se tomaron muestras de sangre años antes del inicio del
cáncer gástrico clínico. Diversas pruebas de diagnóstico para H. pylori , pueden tener resultados falsos
negativos, y el uso de múltiples pruebas puede ayudar a proporcionar un diagnóstico más preciso de la
infección por H. pylori . En Japón, donde la incidencia de cáncer gástrico es alta, la endoscopia se realiza
con frecuencia para la detección temprana del cáncer gástrico, incluso como parte del examen de
pacientes sin síntomas de la enfermedad. Como resultado, los cánceres en etapa temprana a menudo se
descubren mediante endoscopia.

Realizamos un estudio prospectivo a largo plazo de un gran grupo de pacientes que fueron evaluados por
infección por H. pylori mediante endoscopia y biopsia, seguidos de un examen histológico, una prueba
rápida de ureasa y pruebas serológicas, para determinar la relación entre H. pylori infección y el desarrollo
de cáncer gástrico.
Métodos
PA C I E N T E S
Entre abril de y marzo de , inscribimos pacientes consecutivos con úlceras duodenales
activas, úlceras gástricas activas, pólipos hiperplásicos gástricos o dispepsia no ulcerosa. Fueron
evaluados para H. pyloriinfección y se sometió a un seguimiento endoscópico para la detección temprana
del cáncer gástrico. Anteriormente habíamos excluido a los pacientes con enfermedad subyacente grave,
incluidos el cáncer gástrico y el adenoma, los que se habían sometido a resección gástrica y los que
tomaban medicamentos antiin amatorios no esteroideos. Luego excluimos a pacientes que
rechazaron un segundo examen endoscópico. Se estudiaron los pacientes restantes ( hombres y
mujeres; edad media, años; rango, a ). La endoscopia con biopsia se realizó en todos los
pacientes al momento de la inscripción y entre uno y tres años después de la inscripción. Los datos de
seguimiento fueron censurados debido a muertes por otras causas y al uso de tratamiento con
antibióticos para la erradicación de H. pylori. La duración media del seguimiento fue de , años (rango,
, a , ). Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito. El protocolo de estudio
fue aprobado por los comités de ética del Hospital Kure Kyosai y se revisó anualmente.

E N DO S C O PI A Y E XA ME N H I S T O LÓ GI C O
Todos los exámenes endoscópicos se realizaron solo con anestesia local (lidocaína). Se utilizó un
videoscopio Olympus (modelo GIF- , Olympus, Tokio, Japón). Se tomaron cuatro muestras de biopsia,
dos de la curvatura mayor del antro y dos de la parte superior del cuerpo del estómago (cuando se
notaron lesiones sospechosas de ser cancerosas, se realizaron biopsias adicionales). De estos cuatro
especímenes, dos fueron jados en formalina y evaluados para H. pylori(por tinción de Giemsa) y el grado
de in ltración de neutró los y metaplasia intestinal (por tinción con hematoxilina y eosina). Los dos
restantes se usaron para una prueba rápida de ureasa (CLO, Delta West, Bentley, Australia). El grado de
in ltración de neutró los se clasi có de acuerdo con cuatro grados ( indicando que no hay in ltración,
leve, moderado y marcados) y dos patólogos lo expresaron como una puntuación según el sistema
de Sydney actualizado. Se llegó a un consenso mediante la revisión conjunta de todas las diapositivas.
La gastritis activa se clasi có en cuatro categorías (sin gastritis, gastritis con predominio de antro,
pangastritis y gastritis con predominio de cuerpo). La metaplasia intestinal se clasi có en dos grados
(ausente o presente), porque la distribución multifocal de la metaplasia puede conducir a una
clasi cación errónea cuando solo se obtienen dos muestras de biopsia. La atro a de la mucosa gástrica
se evaluó de acuerdo con la escala de borde endoscópico-atró co descrita por Kimura y Takemoto, que
se correlaciona con los resultados de la evaluación histológica. , Hubo tres clasi caciones ( que
denota atro a leve o ninguna, moderadas y severas). Los patólogos no estaban al tanto de los datos
clínicos o endoscópicos. Los resultados se puntuaron a ciegas con el uso de códigos de pacientes.

La prueba rápida de ureasa se controló durante hasta horas. El cáncer gástrico se de nió como una
invasión evidente del epitelio neoplásico en la lámina propia de la mucosa o más allá (es decir, categoría
. o . según la clasi cación de Viena ) y se clasi có según Laurén como de tipo intestinal o difuso.
E V A LU A C I Ó N S E R O LÓ GI C A
Se tomaron muestras de sangre inmediatamente antes de la endoscopia; el suero se separó
inmediatamente y se crioconservó a – ° C hasta que se analizó la presencia de anticuerpos contra H.
pylori (HM-CAP, Enteric Products, Westbury, NY). Una prueba serológica positiva para H. pylori se de nió
como una con un título de . o más.

DE T E C C I Ó N DE I N F E C C I Ó N PO R H . PY LO R I
La infección por H. pylori se identi có mediante examen histológico, prueba rápida de ureasa y evaluación
serológica. Los pacientes en los cuales cualquiera de estos ensayos fueron positivos fueron clasi cados
como H. pylori positivo. Aquellos en los que los tres eran negativos fueron considerados H. pylori –
negativos.

A N Á LI S I S E S TA DÍ S T I C O
Todos los análisis estadísticos se realizaron con el so ware SAS (SAS Institute, Cary, NC). Las
características demográ cas y clínicas de los pacientes se compararon mediante la prueba t de Student
(para la edad, la duración del seguimiento y el número de procedimientos endoscópicos) o la prueba de
chi-cuadrado (para sexo, diagnóstico, grado de atro a de la mucosa gástrica, distribución de gastritis y
presencia o ausencia de metaplasia intestinal). Calculamos los riesgos relativos de los hallazgos
gástricos, como el grado de atro a, el patrón de distribución de gastritis y la presencia de metaplasia
intestinal, utilizando modelos de riesgos proporcionales de Cox. Dado que no se ha demostrado que el
cáncer gástrico se desarrolle en pacientes con úlceras duodenales o en aquellos que son H. pylori–
Negativo (con o sin terapia de erradicación), no pudimos calcular la diferencia en la incidencia de cáncer
gástrico utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox. Por esta razón, el análisis de Kaplan-
Meier y la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher se utilizaron para evaluar la diferencia en
las proporciones. Todos los valores de P son bilaterales; La signi cación se indicó mediante un valor de P
inferior a , .

Resultados

Tabla .

Características de la línea base de los pacientes.

De los pacientes, eran H. pylori positivo y H. pylori negativo. Las características de la línea
base de ambos grupos se muestran en la Tabla . No hubo diferencias signi cativas entre los dos grupos
en edad, sexo o el número medio de procedimientos endoscópicos. Los pacientes positivos para H. pylori
incluyeron con dispepsia no ulcerosa ( hombres y mujeres; edad media, años; rango, a
), con úlceras duodenales ( hombres y mujeres; edad media, años; rango , a ),
con úlceras gástricas ( hombres y mujeres; edad media, años; rango, a ), y con pólipos
gástricos ( hombres y mujeres; edad media, años; rango, a ). El H. pylori–Todos los
pacientes negativos tenían dispepsia no ulcerosa. Se encontró atro a y metaplasia intestinal de cualquier
grado en por ciento y por ciento de los pacientes negativos para H. pylori , respectivamente. Del grupo
negativo de H. pylori , solo el por ciento tenía gastritis, predominantemente el antro. En el grupo
positivo de H. pylori , el por ciento tenía atro a moderada y el por ciento tenía atro a severa. Se
encontró gastritis con predominio de antro en por ciento, pangastritis en por ciento y gastritis con
predominio de cuerpo en por ciento de pacientes con H. pylori positivo. El % tenía metaplasia
intestinal. Hubo diferencias signi cativas en estas variables entre los grupos (P < . por la prueba de
chi-cuadrado). La duración del seguimiento en H. pylori–El grupo positivo fue signi cativamente más
corto que en el grupo no infectado (P < , ), porque de pacientes infectados recibieron terapia
de erradicación en una etapa temprana de seguimiento.

DE S A R R O LLO DE C Á N C E R GÁ S T R I C O

Figura .

Análisis de Kaplan-Meier de la proporción de

H. pylori

–Positivo y

H. pylori
–Pacientes negativos que permanecieron libres de cáncer gástrico.

Durante el seguimiento, el cáncer gástrico se desarrolló en de pacientes infectados por H. pylori

( , por ciento) pero en ninguno de los pacientes no infectados (P < , ). Todos los cánceres fueron
visibles en la endoscopia y se identi caron histológicamente en la biopsia. En la gura , el análisis de
Kaplan-Meier muestra que el riesgo de cáncer gástrico es del por ciento a los años. Hubo hombres
y mujeres con cáncer gástrico (en la línea base: edad media, años; rango, a ; en el momento de
la detección del cáncer gástrico: edad media, ; rango, a ). Dieciséis hombres y siete mujeres
tenían cánceres de tipo intestinal (en la línea base: edad media, años; rango, a ; en el momento
de la detección del cáncer gástrico: edad media, ; rango, a ), y seis hombres y siete mujeres tenían
cánceres de tipo difuso (en la línea base: edad media, años; rango, a ; en el momento de la
detección del cáncer gástrico: edad media, ; rango, a ). La edad media al momento de la
inscripción y al momento de la detección del cáncer gástrico fue signi cativamente menor en los
pacientes con cáncer de tipo difuso que en aquellos con cáncer de tipo intestinal (P < , para ambas
comparaciones).

Tabla .

El desarrollo del cáncer gástrico en

H. pylori

: pacientes positivos según las anomalías en la línea base

La Tabla muestra las anormalidades de la mucosa gástrica en la línea de base en todos lospacientes
infectados con H. pylori y en los pacientes con cáncer gástrico, así como los riesgos relativos de cáncer
de acuerdo con las anomalías de la línea de base. La frecuencia de atro a severa, gastritis predominante
en el cuerpo y metaplasia intestinal fue signi cativamente mayor en pacientes con cáncer gástrico de tipo
intestinal que en aquellos con cáncer de tipo difuso (P = . ,P< . yP= . , respectivamente).
Nueve de los pacientes con cáncer gástrico de tipo difuso tenían atro a moderada y tenían
pangastritis.

Figura .

Análisis de Kaplan-Meier de la proporción de pacientes que tenían dispepsia no ulcerosa, úlceras duodenales, úlceras
gástricas y pólipos gástricos hiperplásicos en el momento de la inscripción que permanecieron libres de cáncer
gástrico.

Tabla .

El desarrollo del cáncer gástrico en

H. pylori

: pacientes positivos según los hallazgos endoscópicos

Durante el seguimiento, se detectó cáncer gástrico en de los pacientes con dispepsia no ulcerosa
( . por ciento), en de los con úlceras gástricas ( . por ciento) y en de los con pólipos
gástricos ( . por ciento) en línea base ( Figura ). No se detectó cáncer gástrico en pacientes con úlceras
duodenales. La frecuencia de cáncer gástrico en pacientes con dispepsia no ulcerosa, úlceras gástricas y
pólipos gástricos fue signi cativamente mayor que en aquellos con úlceras duodenales ( Tabla ) La
frecuencia de cáncer de tipo difuso en pacientes con úlceras gástricas fue signi cativamente mayor que
en pacientes con dispepsia no ulcerosa y pólipos gástricos (P = . por la prueba de chi-cuadrado). La
edad media al momento del diagnóstico de cáncer gástrico en pacientes con úlceras gástricas ( años)
fue signi cativamente menor que en aquellos con dispepsia no ulcerosa ( años) (P = . por la
prueba t de Student). El cáncer gástrico no se desarrolló en ninguno de los pacientes con infección por
H. pylori que recibieron terapia de erradicación. La duración media (± DE) del seguimiento después de la
erradicación ( , ± , años) fue menor que la duración media para los pacientes que no fueron tratados
( , ± , años; P < , mediante la prueba t de Student).

Discusión
Encontramos que el cáncer gástrico se desarrolló en pacientes con infección por H. pylori pero no en
pacientes no infectados. Nuestros hallazgos son consistentes con los de un metanálisis reciente. En
Japón, se informó que cada año, el cáncer gástrico se desarrolla en , ( . por ciento) de los
millones de personas que son positivas para H. pylori , lo que signi ca que el cáncer gástrico se
desarrolla en por ciento de las positivas para H. pylori personas mayores de años. Nuestros resultados
respaldan esta estimación.

En estudios epidemiológicos anteriores que mostraron una estrecha relación entre la infección por H. pylori
y el cáncer gástrico, se descubrió que un gran número de pacientes con resultados serológicos negativos
tenían cáncer. , Estudios recientes - han demostrado que se producen resultados falsos negativos con
el análisis de anticuerpos en suero, por lo que es posible que la tasa de infección por H. pylori se haya
subestimado en pacientes con cáncer gástrico. Tabata y col. concluyeron de su estudio de este tema que
una muestra de biopsia se debe tomar de la curvatura mayor de la parte superior del cuerpo gástrico
porque este procedimiento produce menos falsos negativos. Enomoto y col. realizó un estudio
inmunohistológico de muestras de biopsia de la curvatura mayor de la parte superior del cuerpo gástrico
y anticuerpos contra H. pylori; descubrieron que el por ciento de los pacientes con cáncer gástrico eran
H. pylori positivo. Sus resultados y nuestros hallazgos sugieren que hay muy pocos pacientes con cáncer
gástrico que no estén infectados con H. pylori . Se ha demostrado previamente que en pacientes con H.
pylori negativos, la evidencia histológica de gastritis, especialmente la in ltración de neutró los, es rara y
se produce poca atro a de la mucosa gástrica. , Esto es lo que encontramos también. Por lo tanto, el
inicio del cáncer gástrico puede estar relacionado con evidencia histológica de gastritis o gastritis atró ca
asociada conInfección por H. pylori .

Nuestros hallazgos sugieren que los pacientes con infección por H. pylori y gastritis atró ca severa,
gastritis predominante en el cuerpo, o ambos, junto con metaplasia intestinal, tienen un alto riesgo de
cáncer gástrico de tipo intestinal. Se ha demostrado que el cáncer gástrico de tipo intestinal se desarrolla
en pacientes con gastritis atró ca severa en asociación con metaplasia intestinal. La progresión de la
gastritis atró ca puede ser causada por la infección por H. pylori . Nuestros resultados con rman la
hipótesis de Correa de que la gastritis atró ca severa que acompaña a la metaplasia intestinal causada
por la infección persistente por H. pylori está estrechamente relacionada con el desarrollo de cáncer
gástrico de tipo intestinal.
Dado que los cambios atró cos no son severos en el cáncer gástrico de tipo difuso , , anteriormente se
consideraba que tenía poca relación con la infección por H. pylori . Sin embargo, estudios epidemiológicos
e histopatológicos , han demostrado que el desarrollo de cáncer de tipo difuso también está
estrechamente relacionado con la infección por H. pylori . En nuestro estudio, muchos de los pacientes con
cáncer gástrico de tipo difuso tuvieron cambios atró cos moderados y pangastritis. Nuestros resultados
apoyan la hipótesis de Sipponen et al. y Solcia et al. que el cáncer gástrico de tipo difuso se
desarrolla durante la progresión de la gastritis atró ca en pacientes con H. pylori infección y se asocia
particularmente con gastritis activa.

En nuestro estudio, el cáncer gástrico se desarrolló en pacientes con dispepsia no ulcerosa, úlceras
gástricas activas y pólipos gástricos hiperplásicos, pero no se desarrollaron cánceres gástricos durante el
seguimiento en pacientes con úlceras duodenales activas. Hansson y col. han demostrado que la úlcera
gástrica se asocia con un alto riesgo de cáncer gástrico, mientras que la úlcera duodenal se asocia con un
bajo riesgo. Los pacientes con úlceras gástricas suelen tener gastritis atró ca y gastritis predominante en
el cuerpo. Los pacientes con úlceras duodenales tienen pocos cambios atró cos y gastritis con
predominio de antro. - Por lo tanto, debería haber una mayor tasa de cáncer gástrico en pacientes con
úlceras gástricas que en aquellos con úlceras duodenales. El cáncer gástrico de tipo difuso es
predominante en pacientes con úlceras gástricas, muchos de los cuales son relativamente jóvenes. Por lo
tanto, en pacientes jóvenes con úlceras gástricas, es necesario realizar un seguimiento cuidadoso para
detectar el cáncer gástrico de tipo difuso incluso después de que las úlceras hayan sanado. No se
desarrolló cáncer gástrico después de la erradicación de H. pylori en pacientes infectados en nuestro
estudio, aunque la duración del seguimiento fue relativamente corta. Anteriormente hemos demostrado
que en pacientes con cáncer gástrico temprano que se trata mediante resección endoscópica de la
mucosa, erradicación de H. pyloripreviene el desarrollo de cáncer nuevo o el crecimiento continuo de
cáncer oculto (es decir, cáncer indetectable por endoscopia en el momento del tratamiento inicial).

En conclusión, encontramos que la infección por H. pylori está asociada con el desarrollo de cáncer gástrico
de tipo intestinal y difuso. Entre los pacientes infectados, aquellos con atro a severa que acompaña a la
metaplasia intestinal, gastritis predominante en el cuerpo, o ambos tienen un riesgo particularmente
alto.

Financiamiento y Divulgaciones
Presentado en parte en la reunión anual de la American Gastroenterology Association, San Diego,
California, de mayo de .

Apoyado en parte por una subvención de ayuda para la investigación del cáncer ( - ) del Ministerio de
Salud y Bienestar de Japón.
Estamos en deuda con el Profesor Anthony Axon (del Centro de Enfermedades Digestivas de la
Enfermería General de Leeds, Reino Unido) y con el Profesor Manfred Stolte (del Instituto de Patología,
Klinikum Bayreuth, Alemania) por sus útiles sugerencias y con la Sra. Masako. Hiramatsu y la Sra. Chiyo
Maruyama por su excelente asistencia técnica en la unidad de endoscopia.

a liaciones de autor
De los Departamentos de Gastroenterología (NU, SO, SY, NM, SY, MY) y Patología Clínica (KT, NS), Kure Kyosai
Hospital, Kure City; y el Departamento de Medicina Interna, Escuela de Medicina de la Universidad de Fukuoka,
Fukuoka (RJS), ambos en Japón.

Dirija las solicitudes de reimpresión al Dr. Uemura en el Departamento de Gastroenterología, Hospital Kure
Kyosai, - - Nishi-chuo, Kure City, Japón, o en n-uemura@mua.biglobe.ne.jp .

Referencias ( )

. Bacilos curvos no identi cados en el epitelio gástrico en gastritis crónica activa. Lancet ; : -
Web de la ciencia Medline Google Académico

. Parsonnet J, Friedman GD, Vandersteen DP, et al. Infección de Helicobacter y el riesgo del carcinoma gástrico.
N Engl J Med ; : -
Texto completo gratis Web de la ciencia Medline Google Académico

. Nomura A, Stemmermann GN, Chyou P-H, Kato I, Perez-Perez GI, Blaser MJ. Helicobacter pylori infection
and gastric carcinoma among Japanese Americans in Hawaii. N Engl J Med ; : -
Free Full Text Web of Science Medline Google Scholar

. Forman D, Newell DG, Fullerton F, et al. Association between infection with Helicobacter pylori and risk of
gastric cancer: evidence from a prospective investigation. BMJ ; : -
Crossref Web of Science Medline Google Scholar

. Infection with Helicobacter pylori. In: IARC monographs on the evaluation of the carcinogenic risks to
humans. Vol. . Schistosomes, liver ukes and Helicobacter pylori. Lyon, France: International Agency for
Research on Cancer, - .
Google Scholar