METABOLISMO DE LOS XENOBIOTICOS

Biotransformación de fármacos

Cualquier sustancia extraña que ingresa al organismo (xenobiótico,

sustancia exógena) es sometida a transformaciones químicas mas o
menos profundas, que están dirigidas a aumentar la polaridad y
solubilidad en agua para facilitar su eliminación.

Estas transformaciones son llevadas a cabo por enzimas que

además de asimilar las proteínas y nutrientes, presentan cierta
especificidad química dada la gran diversidad de fármacos sintéticos.

Localización de estas enzimas: hígado, mucosa intestinal, sangre

(plasma sanguíneo), riñones, pulmones y piel
 Biotransformación de fármacos

Órganos diana o purificadores:

 Biotransformación de fármacos

Acción de la concentración de un fármaco vs tiempo:

 Biotransformación de fármacos

Vías de eliminación de fármacos:

Orina

Lágrimas

Sudor

Saliva

Respiración

Heces

Bilis
 Biotransformación de fármacos

Eliminación renal:
 Biotransformación de fármacos

Claro está que las enzimas no son las mismas en todos los órganos
y tejidos, y que por supuesto, el metabolismo de los fármacos se ve
condicionado por:

• Velocidad de aparición del efecto farmacológico

• Duración del efecto farmacológico

• Toxicidad del fármaco

• Vía de administración (oral, parenteral, intravenosa)

Esquema metabólico general

Biotransformación de fármacos
 Biotransformación de fármacos

Las reacciones metabólicas en el organismo se clasifican como:

Oxidación El fármaco es atacado por enzimas

que introducen grupos químicos
Fase I Reducción que lo hacen mas polar. Puede
ocurrir mas de una reacción en un
Hidrólisis mismo fármaco. Prepara el
fármaco para la Fase II

Unión a El fármaco se une a ciertas

Moléculas moléculas (glucósidos, aminoácidos,
Fase II
endógenas para dar compuestos mas polares, y
menos solubles en lípidos)
 Biotransformación de fármacos

Ejemplo: biotransformación de aspirina (antiinflamatorio no

esteroidal mediante reacciones de Fase I y II)

Fase I Fase II
Derivado Producto
Fármaco polar conjugado
Oxidación reactivo Conjugación
e inactivo
Reducción Metilación
Hidrólisis Glucoronidación
Desaminación Aminoácidos
otras rutas Acetilación

H OH
O OH O OH O OH
H+ HO
O O
OH HO
-CH3O H OH
OH
O H H

Aspirina Acido salicílico Glucurónido del ácido

salicílico
 Biotransformación de fármacos
Reacciones Fase I

Los tipos de reacciones que se dan lugar aquí son:

 Oxidación (sobre el átomo de N, S)

 Epoxidación
 Hidroxilación (sobre hidrocarburos aromáticos, alicíclicos, cíclicos)
 Dealquilación (eliminación de R)
 Desulfuración (eliminación de S y sus frmas derivadas, sulfatos,
sulfuros)
 Desaminación (eliminación de N y sus derivados como aminas,
aminas N sustituidas, N,N disustituidas)
 Hidrólisis (ésteres, amidas, epóxidos)
 Reducciones sobre el grupo carbonilo en general

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 Reacciones de oxidación

Las reacciones metabólicas tipo I en el organismo se clasifican

como:
1. Hidroxilación aromática
2. Oxidaciones alílicas y bencílicas
Oxidación 3. Oxidaciones en cadenas hidrocarbonadas
microsomal 4. Desalquilaciones de aminas, éteres y tioéteres
5. Oxidaciones de aminas y derivados de azufre

Oxidación 1. Oxidación de alcoholes y aldehídos

No microsomal 2. Desaminación oxidante (MAO)
 Reacciones de oxidación

Las reacciones metabólicas tipo I en el organismo se clasifican como

Compuestos nitro a aminas

Reducciones
Aldehidos y cetonas a alcoholes
Alquenos y alquinos a alcanos
Sulfóxidos a tioéteres
Azoderivados a aminas

Hidrólisis Hidrólisis de ésteres, amidas y epóxidos

 Reacciones de oxidación
Las oxidaciones microsomales son catalizadas por oxidasas, ligadas a
las membrana del retículo endoplasmático liso de las células hepáticas
con ayuda del citocromo P450.

En el proceso de oxidación, el Fe+3 se reduce a Fe+2 y la NADPH-

citocromo P450 actúa como transportador de electrones desde el
NADH al citocromo P450. Este sistema enzimático facilita la
transferencia de electrones 14 / 77
 Reacciones de oxidación
Oxidaciones no microsomales: catalizada por sistemas
enzimáticos diferentes al del citocromo P450. Ocurre principalmente
en alcoholes y en compuestos de tipo adrenérgico.

1. Oxidación de alcoholes es llevada a cabo por alcohol

deshidrogenasa, siendo mas fácil en alcoholes 1° que 2°rios.
Alcoholes 3° rios no reaccionan por esta vía
 Reacciones de oxidación
Oxidaciones no microsomales: los aldehídos se oxidan a ácidos
carboxílicos por acción de la aldehído deshidrogenasa. Cetonas no
reaccionan por esta vía.
 Reacciones de oxidación
Oxidaciones no microsomales: la enzima MAO es la encargada
de degradar las aminas biógenas (neurotransmisores del SNC),
siendo los mejores sustratos las aminas primarias aromáticas no
ramificadas en posición alfa. Ejemplo en noradrenalina (ocurre
similarmente en dopamina y adrenalina)

OH OH

HO NH2 O2, H2O HO H

+ NH3 + H2O2
MAO O
HO HO

Mono-amino-oxidasa (MAO)
(elimina grupos amino y oxida a aldehídos y amoniaco)
 Reacciones de reducción
Reducciones: son catalizadas por enzimas reductadas
microsomales citosolicas (NADPH citocromo C) y de la flora
intestinal (sistema gastro intestinal). Se dan en menor proporción
frente a las oxidaciones.

Tienen lugar sobre compuestos nitrogenados variados. También son

capaces de reducir sulfóxidos y N-óxidos, y van acompañadas de
eliminación de halógenos
 Reacciones de hidrólisis
Ejemplo en acetilcolina: hidrólisis de tipo enzimático

O O
Acetil
N+
+
N colinesterasa + HO
H3C O H3C acetilcolinesterasa

Acetilcolina H-SCo-A Colina

AcS-CoA

CH3COOH
Acido acético
 Biotransformación de fármacos
Reacciones Fase II
Los fármacos se transforman en metabolitos mas solubles y
fácilmente excretables por el organismo, de acuerdo al siguiente
esquema.
 Biotransformación de fármacos
Reacciones Fase II
Acetilación y metilación: metabolismo de la morfina (indica
reacciones de Fase I como la oxidación y de fase II (metilación y
acetilación) N CH 3
N CH 3

H H

O HO O OCH3
HO O
N CH3
Morfinona Heterocodeína
H

HO O OH

Morfina
N CH3 N CH3

H H

H3COCO O OCOCH 3 O OH
H3CO
Heroína Codeína
 Biotransformación de fármacos
Consecuencias de la biotransformación:

Al metabolizarse un fármaco, los compuestos resultantes de este

proceso, bien pueden ser eliminados, o en su defecto, el producto
metabólico es el que realizaría la acción terapeútica, o incluso se
puede modificar la acción farmacológica (aumentar o disminuir).

 Desactivación

 Bioactivación

 Cambio de actividad

 Toxicidad

 Aceptabilidad 22 / 77
 Biotransformación de fármacos
Consecuencias de la biotransformación:

Desactivación: frecuente en fármacos que requieren una elevada

lipofilia para su acción (ejemplos con fenobarbital y procaina)
 Biotransformación de fármacos
Consecuencias de la biotransformación:

Bioactivación: los metabolitos resultantes son los responsables de

la utilidad terapeútica del fármaco (ejemplos con imipramina y
fenacetina)
 Biotransformación de fármacos
Consecuencias de la biotransformación:

Cambio de actividad: se puede presentar un distinto tipo de acción

farmacológica de acuerdo a la metabolización.
 Biotransformación de fármacos
Consecuencias de la biotransformación:

Aceptabilidad: se adicionan grupos funcionales a los fármacos que

son inactivos en sí mismos, por ende el metabolito es el
responsable de la actividad farmacológica. Al presentar grupos
funcionales accesorios, se evitan efectos secundarios y se mejora la
aplicación terapeútica.

Ejemplo: metabolización de cloaramfenicol desde su forma de

jarabe.
 Biotransformación de fármacos
Consecuencias de la biotransformación:

Aceptabilidad:
Ejemplo: palmitato de testosterona, apto para administración
intramuscular, liberación lenta y constante. Se acumula en los
tejidos grasos liberándose lentamente por hidrólisis
 Biotransformación de fármacos
Consecuencias de la biotransformación:

Toxicidad: es posible que algunos metabolitos a formarse sean

tóxicos, como por ejemplo en el abuso de la ingesta de
acetaminofén que causa una enfermedad llamada
metahemoglobinemia, enfermedad caracterizada por la presencia
de un nivel anormalmente alto de metahemoglobina (Met-Hb-Fe+3)
en la sangre. La metahemoglobina es una forma oxidada de la
hemoglobina (Hb-Fe+2) que tiene una mayor afinidad para el oxígeno
lo que reduce la habilidad para liberarlo en los diferentes tejidos.

Sintomas: dificultad para respirar, cianosis, alteración del estado

mental, dolor de cabeza, fatiga, mareos y pérdida del conocimiento.
La sangre con metahemoglobina elevados tiene un característico
color marrón chocolate
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 Biotransformación de fármacos
Consecuencias de la biotransformación:

Toxicidad: exceso de acetaminofén

 Productos naturales
Primeros remedios terapéuticos se deben a las drogas, que se
definen como toda materia prima de origen vegetal o animal que
contiene uno o varios principios activos, y que no ha sufrido
manipulación, salvo la necesaria para su conservación.

Ya se han estudiado algunos productos naturales en el curso:

Atropina (Atropa belladona) y Escopolamina (Datura Stramonium)

como antagonistas muscarínicos.

Morfina y derivados (Receptores opioides) como analgésicos.

Alcaloides de la vinca (vincristina, vinblastina), Taxol; Penicilina

(Penicilium notatum) como cabeza de serie de cefalosporinas,
tetraciclinas; y Estreptomicina (del hongo Streptomyces), todos ellos
fármacos antibacterianos. 30 / 77
 Productos naturales
Algunos productos surgen del veneno y toxinas de peces y reptiles

Bungarotoxina: proteína aislada del

veneno de ciertas especies de serpientes

Acción: bloquea los receptores de

acetilcolina

Tetradotoxina: se aisla del pez globo

Acción terapéutica: veneno, bloqueo de los

canales de Na+
 Productos naturales
Algunos productos surgen de la piel de ciertas especies de sapos

Bufotenina

Acción terapeútica: alcaloide con efectos

alucinógenos, estimula el ritmo y la fuerza
de la contracción cardíaca, implica la
activación de los receptores sensibles a la
Batracotoxina 5HT y receptores de la nicotina.

Acción terapeútica: aumento de

permeabilidad (paso) de la membrana
celular frente a los iones Na+
 Productos naturales
Algunos productos surgen de plantas

Digitoxina (Digitalis purpurea)

Acción terapeútica: tratamiento de

insuficiencia cardiaca, aunque exhibe
efectos tóxicos: anorexia, náuseas,
diarrea, confusión, y arritmias cardíacas.
 Productos naturales
Algunos productos surgen de plantas

Digoxina (Digitalis ianata)

Acción terapeútica: baja la frecuencia

cardíaca y la aumenta en el nódulo
auriculoventricular, es útil también en la
insuficiencia cardíaca congestiva (ICC).
 Productos naturales
Algunos productos surgen de plantas

Eucaliptol o aceite de eucalipto (Eucalyptus)

Acción terapeútica amplia: tratamiento parcial del asma, reducción de la inflamación de

las vías respiratorias superiores.

Tratamiento de congestión nasal, heridas, quemaduras, úlceras, acné, sangrado de las

encías, enfermedades de la vejiga, diabetes, fiebre, gripe, problemas del hígado y de la
vesícula biliar, pérdida de apetito, artritis y otras afecciones. 35 / 77
 Productos naturales
Algunos productos surgen de plantas

THC: tetrahidrocannabinol o Marijuana (Cannabis sativa)

Acción terapeútica: efecto analgésico leve o moderado, trata el dolor al alterar la

liberación de transmisores en el ganglio espinal, relajación, alteración de los sentidos
visuales, auditivos y olfativos, fatiga y estimulación del apetito. Tiene propiedades
antieméticas. Uso recreacional. Es antioxidante. 36 / 77
 Productos naturales
¿Dónde se consiguen las hierbas para extractos?

Se suelen encontrar en mercados ambulantes locales y van dirigidos hacia

el tratamiento de ciertas enfermedades o sintomatologías.

Usualmente la dosis aproximada es (según sugerencias del vendedor) es

disolver un sobre en 1 a 2 L de agua y beber el extracto constantemente.
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 Productos naturales
¿Cómo se extraen los principios activos de los productos
naturales?
Maceración: es un proceso de extracción
Si se trata de hojas: sólido-líquido. El producto sólido (materia
prima) posee una serie de compuestos
solubles en el líquido extractante que son
los que se pretende extraer

Infusión: bebida obtenida de las hojas

secas, partes de las flores o de los frutos
de diversas hierbas, a las cuales se les
vierte agua a punto de hervir
 Productos naturales
¿Cómo se extraen los principios activos de los productos
naturales?

Las técnicas mas modernas incluyen:

Procesamiento de las hojas o microorganismos, separación por

trituración, filtración, centrifugación, Soxhlet, destilación

Extracción, identificación y Purificación mediante:

Cromatografía de gas con espectrometría de masas (GC-MS)*

Cromatografía líquida (HPLC)*

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 Productos naturales
Extracción de productos naturales mediante destilación
por arrastre de vapor de agua:

Se emplea para separar sustancias orgánicas insolubles o poco

solubles en agua, permitiendo separar de una mezcla, sustancias
que posean altos puntos de ebullición, a la presión atmosférica y a
una temperatura levemente menor a 100°C. Ej: infusión canela

Tradicional (izq) y Soxhlet (derecha)

 ¿Qué aprendimos hoy?

Las rutas metabólicas para la metabolización de los fármacos

comprenden mecanismos enzimáticos para su eliminación
mediante la conversión hacia productos hidrosolubles o de
carácter polar, para ser eliminados por el organismo fácilmente.

Los principales órganos biotransformadores son el hígado y los

riñones, puesto que es allí donde se dan las reacciones
enzimáticas pertitentes mas importantes.

La vía metabólica de oxidación es la que mas destaca, puesto

que los grupos alquilo, o aromáticos carecen de polaridad, que es
concedida por el átomo de oxígeno.

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 ¿Qué aprendimos hoy?

La observación de los productos naturales es el principal punto

de partida para el diseño de nuevos fármacos. Cabe destacar
que los principios activos allí contenidos se pueden encontrar en
las hojas de las plantas o en los microorganismos.

No se tiene un estricto control sobre la dosis óptima a

administrar, por lo que el conocimiento de extracción de los
principios activos es plenamente empírico y artesanal, pasando a
través de los siglos (“las recetas de las abuelas, infusiones, etc”).
Sin embargo en la actualidad hay métodos de extracción
modernos que permiten una cuantificación del principio activo
responsable de la actividad farmacológica.

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¡Muchas gracias por su
atención!
¿Qué aprendimos hoy?