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METABOLISMO

DE
XENOBIOTICOS

H. FREDY ZEGARRA ARAGON


INTRODUCCION
DEFINICION : Sustancia extraa a nuestro organismo
PRINCIPALES FUENTES DE XENOBIOTICOS
FASE I y FASE II DEL METABOLISMO DE LOS XENOBIOTICOS
FASE I : - Participacin del Citocromo P 450
- Va de Transporte de electrones en el retculo endoplsmico

( microsomal ) con la participacin del citocromo P-450


- Sistema de transporte de electrones del NADPH al citocromo
P-450 en la mitocondria
FASE II:- Conjugacin
Molculas conjugantes: Ac. Glucurnico, glucosa, ribosa, etc.
Glicina, glutation, ornitina, etc.
Sulfato activo, SAM, acetil CoA.
Aditivos
Anutrientes alimenticios
Medicamentos Cosmticos

Insecticidas Detergentes

Ingestin Inhalacin Absorcin

Sustancias .. ..?
extraas,
dainas
Metabolismo de Xenobiticos
Desintoxicacin
Biotransformacin
DOSIS LD50 APROXIMADA PARA ALGUNOS AGENTES QUIMICOS

Animal Va de
Qumico LD 50 ( mg/Kg)
examinado Administracin

Etanol Rata Oral 13,700


Cloruro de sodio Rata Oral 3,750
Sulfato ferroso Ratn Oral
Fenobarbital Rata Oral 1,520
Morfina Ratn Subcutnea 620
DDT Rata Oral
Nicotina Rata Oral 500
Estricnina Rata Oral 200
Picroxina Ratn Intravenosa
Tetrodotoxina Ratn 50
Ricina Ratn Intraperitoneal
Toxina botulnica Rata Intraperitoneal 5
4
Intravenosa
PRINCIPALES FUENTES DE XENOBIOTICOS
Aspirina
Tranquilizantes : Corpromazina , Imipramina
DROGAS FARMACEUTICAS Antibiticos
Acetominofen

Benzeno Tetracloruro
de carbono Tricloroetileno
Detergentes
QUMICOS INDUSTRIALES Colorantes : Beta naftilamina
Agentes blanqueadores

Lpiz de labios
COSMETICOS Colorantes para el cabello : p-fenil enediamina
Hidratantes de la piel

Colorantes : Mantequilla amarilla (p-dimetilamina azobenzeno)


Azocolorantes (Sudan I. Tratrazina)
ADITIVOS ALIMENTICIOS
Edulcorantes : Ciclamatos, Sacarina
Antioxidantes: 2,6 Di-ter-butil-4-metilfenol, propil gallato , etc
Insecticidas: DDT, Aldrin, Dieldrin, Paratin
PESTICIDAS Hervicidas

Pigmentos : Antocianinas
Terpenos
ANUTRIENTES PRESENTES Fenoles
EN LOS ALIMENTOS Acido cafeico
Cafena , etc, etc.

METABOLITOS Y Metabolitos y toxinas bacterianas : Putrescina,


TOXINAS BACTERIANAS
cadaverina
ANUTRIENTES ENCONTRADOS EN EL
REPOLLO

2-propenil glucosinolato (sinegrina), 3-butenil


glucosinolato, benzil glucosinolato, 3-
indolilmetilglucosinolato, y otros glucosinolatos,
indol-3-carbinol, indol-3-acetonitrilo y otros indoles,
alilisotiocianato, 3-metilpropil isotiocianato, benzil
isotiocianato, otros isotiocianatos, 1-ciano-3,4-
epitiopentano, alil cianida, otras cianidas, Terpenos:
mentol, neomentol, carvona, Fenoles: 2-metoxifenol,
cido cafeilqunico, cido 5-feruloilqunico, etc, etc.
FASE I FASE II
X1 Conjugacin

X2 Oxidacin

X3 Reduccin Conjugacin

X4 Hidrlisis

Metabolitos Metabolitos Metabolitos


Excretados excretados excretados
en Fase I luego de pasar solamente
por Fase I y II despus de pasar
( ms comn ) la Fase II
EJEMPOS DEL METABOLISMO MAS COMUN SE ALGUNOS
XENOBIOTICOS

Xenobitico Fase I Fase II Excrecin


Conjugacin
Oxidacin con Glicina
Tolueno Ac. Benzoico Ac. Hiprico

Conjugacin con
Oxidacin Ac. glucurnico
Benceno Fenol Fenilglucurnico
TIPOS DE REACCIONES DE OXIDACION
HIDROXILACION
O2
Aliftica R CH3 R CH2OH *
O2
Alicclica - OH
O2
Aromtica - OH *
O2
*
O
EPOXIDACION

O2
R CH2 = CH2 CH3 R CH CH CH3 *
O
DEALQUILACION O2
N-Dealquilacin R CH2 CH2 NH CH3 R CH2 CH2 NH2 + HCHO
O2
*
S-Dealquilacin R CH2 CH2 S CH3 R CH2 CH2 SH + HCHO *
O2
O-Dealquilacin R CH2 CH2 O CH3 R CH2 CH2OH + HCHO *
O2
DEAMINACION R CH2 CH2 NH2 R CH2 CH2OH + NH3 *
O2
DESULFURACION R2 C = S R2 C = O
*
O2
R2 P = S R2 P = O *
DECLORINACION CCl4 CCl3+ + Cl- CHCl3

O2
N-OXIDACION N-R N-R
*
O
O2
SULFOXIDACION -SR - SR *
O
*
Cit. P450
NADPH + H + O2 + S NADP+ + H2O + S-OH
ENZIMAS METABOLIZANTES DE XENOBIOTICOS

Tipo de Reaccin Enzima Sustrato representativo

Oxidacin Citocromo P 450 Tolueno


Alcohol Deshidrogenasa Alcohol etlico
Monooxigenasa flavino depensiente Dimetilanilina

Reduccin Cetona Reductasa Metirapona

Hidratacin Epxido hidrolasa Benzopireno 7, 8 epxido

Hidrlisis Esterasa Procaina

Conjugacin UDP-Glucoronil transferasa Acetaminofen


Sulfotransferasa N- Naptol
Acetil transferasa
Metil transferasa Sulfanilamida
Glutation transferasa Tiouracilo

Acetaminofen
PARTICIPACION DEL CITOCROMO
P-450 EN LA FASE I DEL
METABOLISMO DE LOS
XENOBIOTICOS
Citocromo P450
Reductasa

2 e-
Citocromo b5
NADPH FAD 2e - ?

FMN 2 e-
Fe

Fe

Citocromo P450
FIGURA N Componentes del Sistema Citocromo P450 del
Retculo Endoplsmico ( microsomal )
P 450 - S
Primer e- S

Citocromo P 450
Reductasa P 450
NADPH ( FAD FMN )

Segundo e-
Citocromo b5 O2
Reductasa Cit.
NADH ( FAD ) b5 S -OH

P 450 - S
O2

Va de transporte de electrones en el retculo


endoplsmico con la participacin del S : Sustrato
Citocromo P 450
Adrenodoxina Adrenodoxina
Reductasa

FAD

Fe

Citocromo P 450

Componentes del sistema de transporte de electrones del NADPH al


citocromo P-450 en la mitocondria
NADPH FAD Fe++ Fe+++ SOH + H2O
Adrenodoxina ADRENO
Reductasa DOXINA
P 450

NADP+ FADH2 Fe+++ Fe++ S + O2

Transferencia de electrones del NADPH al citocromo P 450


en la mitocondria
ALGUNAS FAMILIAS Y SUBFAMILIAS DE CITOCROMOS P 450
Citocromos Fam. P-450 1 ( familia inducible por compuestos aromticos policclicos )

Fam. P-450 2
Subfamilias:
P-450 2A

P-450 2B ( Inducible por fenobarbital )


P-450 2C
P-450 2D
P-450 2E1 ( Inducible por
etanol ) MEOS P-450 2F

Fam. P-450 3 ( Inducible por esteroides )


Fam. P-450 4
Fam. P-450 6
Fam. P-450 26
Fam. P-450 21 ( esteroide 21 hidrolasa )
Fam. P-450 19 ( esteroide aromatasa )
Fam. P-450 17 ( esteroide 17 hidroxilasa )
Fam. P-450 11 ( esteroide 11 hidroxilasa )
HIDROCARBURO
AROMATICO
POLICICLICO
Cit. P-450 1 Benzo Pireno 7, 8
Benzo Pireno
(Carcingeno dbil) dihidroliol 10 Epxido
(Carcingeno y
mutagnico potente )
?
FASE II : REACCIONES DE CONJUGACION
MOLECULAS USADAS PARA LA CONJUGACION
FUENTE MOLECULACONJUGANTE PRODUCTOS
Acido glucurnico Glucurnido
CARBOHIDRATOS Glucosa Glucsido
Ribosa Ribsido
Xilosa Xilsido
Glicina ----
AMINOACIDOS Glutation Acido Mercaptrico
Ornitina ----
Glutamina ----
Sulfato Activo Derivado Sulfatado
DERIVADOS DE Metilo ( Metionina Activa ) Derivado Metilado
AMINOACIDOS
OTROS Acetil CoA Derivado acetilado