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XENOBIOTICOS

– XENO = EXTRAÑO
– BIOTICOS = CÉLULA
INTRODUCCIÓN
• Los fármacos, o drogas al igual que los alimentos, químicos
ambientales o UV; no son moléculas propias de nuestro
organismo, por ello se les trata de eliminar lo más rápido
posible.

• La mayoría son transformados total o parcialmente en otras


sustancias para luego ser eliminados por los diversos sistemas
a través de órganos como el hígado, riñón, pulmones e
intestino.
Aditivos
Anutrientes alimenticios
Medicamentos Cosméticos

Insecticidas Detergentes

Ingestión Inhalación Absorción

Sustancias ¿.. ..?


extrañas,
dañinas …
Metabolismo de Xenobióticos
Desintoxicación
Biotransformación
DOSIS LD50 APROXIMADA PARA ALGUNOS AGENTES QUIMICOS

Animal Vía de
Químico LD 50 ( mg/Kg)
examinado Administración

Etanol Rata Oral 13,700


Cloruro de sodio Rata Oral 3,750
Sulfato ferroso Ratón Oral 1,520
Fenobarbital Rata Oral 620
Morfina Ratón Subcutánea 500
DDT Rata Oral 200
Nicotina Rata Oral 50
Estricnina Rata Oral 5
Picroxina Ratón Intravenosa 4
Tetrodotoxina Ratón Intraperitoneal 0.01
Ricina Ratón Intraperitoneal 0.001
Toxina botulínica Rata Intravenosa 0.00001
PRINCIPALES FUENTES DE XENOBIOTICOS
Aspirina
Tranquilizantes : Corpromazina , Imipramina
DROGAS FARMACEUTICAS Antibióticos
Acetominofen

Benzeno
Tetracloruro de carbono
Tricloroetileno
QUMICOS INDUSTRIALES Detergentes
Colorantes : Beta naftilamina
Agentes blanqueadores

Lápiz de labios
COSMETICOS Colorantes para el cabello : p-fenil enediamina
Hidratantes de la piel

Colorantes : Mantequilla amarilla (p-dimetilamina azobenzeno)


Azocolorantes (Sudan I. Tratrazina)
ADITIVOS ALIMENTICIOS
Edulcorantes : Ciclamatos, Sacarina
Antioxidantes: 2,6 Di-ter-butil-4-metilfenol, propil gallato , etc
Insecticidas: DDT, Aldrin, Dieldrin, Paratión
PESTICIDAS Hervicidas

Pigmentos : Antocianinas
Terpenos
ANUTRIENTES PRESENTES Fenoles
EN LOS ALIMENTOS Acido cafeico
Cafeína , etc, etc.

METABOLITOS Y Metabolitos y toxinas bacterianas : Putrescina,


TOXINAS BACTERIANAS
cadaverina
BIO-TRANSFORMACIÓN
Son las transformaciones químicas que sufre
una droga dentro del organismo viviente,
catalizadas por reacciones enzimáticas.
BIOTRANSFORMACION

Biotransformacion hace que:

Los metabolitos sean mas :


•Son mas polares
•Son menos lipofilicos
•Mas solubles en agua
•Se ionizan mas intensamente

Para lograr:

REDUCIR LA UNION CON PROTEINAS


MENOS PROBABILIDADES DE ALMACENAMIENTO EN LAS GRASAS
SE EVITA LA REABSORCION A TRAVES DE MEMBRANAS BIOLOGICAS Ej: tubo renal
y epitelio intestinal
FASE I FASE II
X1 Conjugación

X2 Oxidación

X3 Reducción Conjugación

X4 Hidrólisis

Metabolitos Metabolitos Metabolitos


Excretados excretados excretados
en Fase I luego de pasar solamente
por Fase I y II después de pasar
( más común ) la Fase II
EJEMPOS DEL METABOLISMO MAS COMUN DE ALGUNOS
XENOBIOTICOS

Xenobiótico Fase I Fase II Excreción


Conjugación
Oxidación con Glicina
Tolueno Ac. Benzoico Ac. Hipúrico

Conjugación con
Oxidación Ac. glucurónico
Benceno Fenol Fenilglucurónico
ENZIMAS METABOLIZANTES DE XENOBIOTICOS

Tipo de Reacción Enzima Sustrato representativo

Oxidación Citocromo P 450 Tolueno


Alcohol Deshidrogenasa Alcohol etílico
Monooxigenasa flavino depensiente Dimetilanilina

Reducción Cetona Reductasa Metirapona

Hidratación Epóxido hidrolasa Benzopireno 7, 8 epóxido

Hidrólisis Esterasa Procaina

Conjugación UDP-Glucoronil transferasa Acetaminofen


Sulfotransferasa b – Naptol
N-Acetil transferasa Sulfanilamida
Metil transferasa Tiouracilo
Glutation transferasa Acetaminofen
TIPOS DE REACCIONES DE OXIDACION
HIDROXILACION
O2
Alifática R – CH3 R – CH2OH *
O2
Alicíclica - OH
O2
Aromática - OH *
O2 O
EPOXIDACION
*
O2
R – CH2 = CH2 – CH3 R – CH – CH – CH3 *
O
DEALQUILACION O2
N-Dealquilación R – CH2 – CH2 – NH – CH3 R – CH2 – CH2 – NH2 + HCHO
O2
*
S-Dealquilación R – CH2 – CH2 – S – CH3 R – CH2 – CH2 – SH + HCHO*
O2
O-Dealquilación R – CH2 – CH2 – O – CH3 R – CH2 – CH2OH + *
HCHO
O2
DEAMINACION R – CH2 – CH2 – NH2 R – CH2 – CH2OH ´+ NH3 *
O2
DESULFURACION R2 – C = S R2 – C = O *
O2
R2 – P = S R2 – P = O *
DECLORINACION CCl4 CCl3+ + Cl- CHCl3

O2
N-OXIDACION N-R N-R *
O
O2
SULFOXIDACION -S–R - S–R *
O
*
Cit. P450
NADPH + H + O2 + S NADP+ + H2O + S-OH
BIOTRANSFORMACION
MECANISMO DE BIOTRANSFORMACION

ORGANOS: HIGADO, ENCEFALO,RIÑON, MUCOSA INTESTINAL y PLASMA

Se busca lograr METABOLITOS


Oxidasa (microsomas)
Mas polares
Menos lipofilicos

Para que sean excretados con


rapidez del organismo
Mecanismos de Detoxificación
1. Mecanismos de detoxificación bioquímica:
biotransformación o metabolismo
2. Mecanismo de detoxificación fisiológica:
• vómito y diarrea
• Combinación a proteínas plasmáticas y almacenamiento en
los tejidos
• Por los emuntorios y excreciones:
-orina
-Heces
-Sudor
-Aire expirado
Órganos o estructuras donde pueden ocurrir
reacciones de biotransformación
• Tubo digestivo: eritromicina, penicilinas, insulina, pigmentos biliares,
tiramina, clonazepan, clorpromazina.

• Sangre: acetilcolina, succinilcolina, procaina, ácido acetilsalicílico,


suxametonio.

• Riñón: nitritos

• Pulmón: prostanoides

• Placenta: esteroides

• Cerebro: neurotransmisores y análogos


ENZIMAS
NO MICROSOMALES

Biotransforman compuestos
hidrosolubles
SISTEMA OXIDATIVO DEL MICROSOMA
HEPÁTICO
• La oxidación del TÓXICO catalizada por citocromo P-
450,(formado por 2 sub unidades de reductasa y de
hemoproteína) en términos generales es como sigue:
• (A) el TÓXICO entra a su sitio activo que se encuentra en
la oxigenasa. (E)
• (B) la reductasa transfiere un electrón al hierro hemático
reduciédolo del nivel (III) a (II).
• (C) la reducción abre el sitio activo del O2.
(D) el O2 entra a su sitio activo y oxida al TÓXICO que está
en la superficie de la enzima transfiriéndole uno de los
átomos de oxígeno.
Las reacciones de FASE I son catalizadas por el sistema
Citocromo P-450 (oxidasa microsomal de función mixta).

Fármaco + O2 + NADPH + H+  Farmacomodificado + H2O + NADP+

Traspaso de electrones desde el


NADPH al citocromo P450, catalizado
por la enzima de membrana NADPH
citocromo P450 reductasa.
Traspaso de electrones desde el NADPH al
citocromo P450, catalizado por la enzima de
membrana NADPH citocromo P450 reductasa.
SISTEMA OXIDATIVO DEL MICROSOMA
HEPÁTICO
• Es importante destacar que en este proceso de
oxidación por el citocromo P-450 está involucrado
también el proceso de formación de radicales libres,
es decir la liberación de productos de reducción de
oxígeno que no están acoplados a sustratos de
hidroxilación, como son:
• el anión superóxido (O2-),
• el peróxido de hidrógeno (H2O2).
CITOCROMO P-450
• Desde un punto de vista funcional, las familias (300)
de citocromo P-450 se dividen en dos tipos:
• a) las involucradas en la síntesis de esteroides y
ácidos biliares y
• b) las que fundamentalmente metabolizan
sustancias xenobióticas.
REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN DE P-450
– Existen diversos mecanismos de regulación de su
expresión, algunas formas se expresan en el individuo de
manera:
– constitucional
– otras lo hacen de acuerdo con el sexo o el tejido en que se
encuentran
– o según la fase de desarrollo
– y finalmente la transcripción de algunos puede ser
provocada por otras sustancias químicas.
• En la Fase II
• ocurre la conjugación con sustancias
endógenas tales como:
– Acido glucuronico
– Sulfatos
– Acidos endógenos (ácido acético)
– Aminoácidos (glicina)
– Glutatión
– Acetil CoA
FASE II : REACCIONES DE CONJUGACION
MOLECULAS USADAS PARA LA CONJUGACION

FUENTE MOLECULACONJUGANTE PRODUCTOS


Acido glucurónico Glucurónido
CARBOHIDRATOS Glucosa Glucósido
Ribosa Ribósido
Xilosa Xilósido
Glicina ----
AMINOACIDOS Glutation Acido Mercaptúrico
Ornitina ----
Glutamina ----
Sulfato Activo Derivado Sulfatado
DERIVADOS DE Metilo ( Metionina Activa ) Derivado Metilado
AMINOACIDOS
OTROS Acetil CoA Derivado acetilado
REACCIONES FASE II
FASE II
• La Biotransformación Fase II, consiste en reacciones
de conjugación, catalizadas por un conjunto de
enzimas, la mayoría en el citosol.
• Las reacciones consisten en agregar un grupo polar
de tamaño relativamente grande a los productos de
las reacciones de la Fase I o a los xenobióticos
originales que contienen los grupos funcionales
apropiados para ser substratos de las reacciones de
conjugación.
FASE II
• Los donadores de los grupos polares tienen que ser
compuestos de alta energía, ya que las reacciones de
conjugación no son termodinámicamente favorables.
• El resultado que se logra con estas reacciones es un
gran incremento de la solubilidad en agua del
xenobiótico.
REACCIONES FASE II
• Glucuronidación: Consiste en agregar un grupo
glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo
del tóxico. La enzima que cataliza la reacción es la
UDP glucuronil transferasa y el donador del grupo
polar es el ácido UDP glucurónico. La enzima se
encuentra localizada en el retículo endoplásmico, a
diferencia de las otras enzimas de la Fase II que se
localizan en el citosol. Los compuestos
glucuronidados son muy solubles en agua y aparecen
en la orina y en la bilis.
REACCIONES FASE II
• Sulfatación.- La reacción consiste en la transferencia
de un grupo sulfato de PAPS (3´-fosfoadenosil-5´-
fosfosulfato) a un grupo hidroxilo o amino en el
xenobiótico. La reacción es catalizada por
sulfotransferasas, enzimas solubles localizadas en el
citosol. El producto de la reacción es un sulfato
orgánico ionizado, muy soluble en agua que se
excreta en la orina.
REACCIONES FASE II
• Aminoacidación.- La reacción consiste en la
formación de una unión peptídica entre el grupo
amino de un aminoácido, normalmente glicina, y un
carboxilo en el xenobiótico. Obviamente para que
esta reacción se pueda dar es indispensable que el
xenobiótico tenga un grupo carboxilo. Estos
conjugados son eliminados en la orina debido a que
el sistema de transporte del riñón reconoce al
aminoácido.
REACCIONES FASE II
• Glutationización.- La glutationización consiste en la
adición de glutatión (GSH), a través de su grupo
sulfhidrilo (nucleofílico), con un carbón electrofílico
del xenobiótico. La reacción es catalizada por la
glutatión-S-transferasa y el glutatión mismo es el
cofactor de alta energía.
• Esta reacción es importante en la detoxificación de
epóxidos y peróxidos.
Factores que pueden modificar la actividad
enzimática del sistema microsomal
Factores
ambientales

Edad Enfermedades

Metabolismo de
Fármacos
Sexo
Nutrición

Factores
genéticos
FACTORES QUE MODIFICAN EL
METABOLISMO
• La biotransformación se encuentra sometida a la
acción modificadora de factores muy diversos, así se
explica que este proceso el principal responsable de
las variaciones interindividuales en los niveles
plasmáticos tras una misma dosis y de las variaciones
en el curso del tratamiento en un mismo enfermo.
FACTORES QUE MODIFICAN EL
METABOLISMO
• Los recién nacidos tienen sólo un 30% de la
capacidad de biotransformar fármacos y carecen de
la capacidad de conjugar con el ácido glucorónico por
lo que el riesgo de intoxicación es evidente.

• En el anciano la biotransformación es lenta también,


se debe a que disminuye el flujo sanguíneo hacia el
hígado más una clara reducción en la función renal
existiendo riesgo de acumulación tóxica.
FACTORES QUE MODIFICAN EL
METABOLISMO
• Sexo y factores genéticos: Por lo que al
metabolismo se refiere, el estado hormonal influye
sobre la actividad de ciertas enzimas microsómicas, a
las cuales puede provocar o inhibir. Al igual que
sucede con otras proteínas, el conjunto de enzimas
biotransformantes depende de la dotación genética
del individuo.
FACTORES QUE MODIFICAN EL
METABOLISMO
Enfermedades hepáticas: la metabolización se ve
profundamente alterada en situaciones en que el
hígado se ve afectado.
• Nutrición: existen contaminantes que tienen la
capacidad de provocar o inhibir enzimas
biotransformantes. Las diversas dietas pueden
alterar la flora intestinal y su capacidad de
metabolización.
FACTORES QUE MODIFICAN EL
METABOLISMO
• Inducción enzimática: Las sustancias inductoras
alteran la expresión de enzimas individuales,
aumentando de manera selectiva la capacidad de
metabolizar los fármacos, estas respuesta podría
facilitar al organismo la detoxificación y la
eliminación pero en algunas sustancias esto produce
mayor toxicidad.
FACTORES QUE MODIFICAN EL
METABOLISMO
Inhibición enzimática: Ya sea de forma competitiva o
no competitiva, la consecuencia clínica es un
incremento en la semivida del fármaco, en la mayoría
de los casos implicará un aumento de la actividad
farmacológica.
FIN