LEUCEMIAS AGUDAS

DR CORTEZ PALOMO GUILLERMO

MEDICO INTERNISTA DEL SERVICIO DE MEDICINA INTERNA DEL
HOSPITAL REGIONAL ESSALUD PIURA CAYETANO HEREDIA
CONCEPTO
• Las leucemias agudas (LA) son enfermedades clonales originadas en
un precursor hematopoyético, de estirpe mieloide o linfoide, y
caracterizadas por la infiltración de la médula ósea y la invasión de la
sangre periférica y, en algunos casos, de otros órganos.
• La transformación neoplásica en las LA resulta en una actividad
proliferativa incontrolada con la pérdida de la capacidad de
diferenciación propia de la célula hematopoyética en la que se ha
originado.
 CONCEPTO
• La infiltración extramedular por
precursores leucémicos, en especial de
órganos linfoides como ganglios
linfáticos, bazo o timo, es frecuente en la
leucemia aguda linfoblástica (LAL).

• Esta infiltración de la medula ósea

conduce a una insuficiencia medular que
constituye la expresión clínica más
destacada, especialmente en la leucemia
mieloide aguda (LMA)
GENERALIDADES
• Las leucemias agudas son enfermedades clonales malignas de las células
hematopoyéticas de la médula ósea (estirpe mieloide o linfoide)
caracterizadas por la presencia de blastos, que sustituyen progresivamente
el tejido hematopoyético normal, por lo que ocasionan un descenso
progresivo de las células normales de las tres series hematopoyéticas (serie
roja, leucocitaria y plaquetaria).
• Esta panmielopatia se caracteriza por la aparición de una alteración clonal
de los progenitores hematopoyéticos que les confiere, por un lado, ventaja
proliferativa o de supervivencia por distintos mecanismos; y, por otro,
incapacidad para la diferenciación hematopoyética normal, con la
consiguiente persistencia de estadios inmaduros en forma de blastos.
• Se considera diagnóstico de leucemia aguda la presencia de al menos, 20%
de blastos en médula ósea o sangre periférica.
ETIOLOGIA
• La causa de las LA es multifactorial e incluye factores genéticos y
ambientales.
• Radiación ionizante: Tratamientos previos con radioterapia.
• Factores genéticos:
Gemelos univitelinos (20% de posibilidad en otro gemelo).
Inestabilidad cromosómica: anemia de Fanconi, ataxia-telangiectasia,
neurofibromatosis.
Síndrome de Down. Incrementa el riesgo de leucemias agudas entre 10-20
veces respecto a la población normal.
Síndrome de Li-Fraumeni.
ETIOLOGIA
• Factores químicos:
Sustancias químicas: benceno, humo de tabaco.
Tratamientos previos con quimioterapia: agentes alquilantes
(ciclofosfamida, melfalán, busulfán, clorambucilo .. . ), inhibidores de
topoisomerasa (antraciclinas).
• Evolución clonal de enfermedades hematológicas previas, tales como
síndromes mielodisplásicos, neoplasias mieloproliferativas crónicas,
síndromes mixtos mielodisplásicos/mieloproliferativos, anemia aplásica,
hemoglobinuria paroxística nocturna.
 INCIDENCIA
• Las leucemias agudas constituyen el 3% de las neoplasias y el 50% de todas
las leucemias:
• Leucemia aguda linfoblástica (LAL). Es la leucemia más frecuente en la
población pediátrica, con un pico de incidencia entre los 2-5 años. Es la
neoplasia infantil mas frecuente.
• Leucemia aguda mieloblástica (LAM). Es, en cambio, una enfermedad de
adultos, con una edad media al diagnóstico alrededor de 60 años, y cuya
frecuencia aumenta con la edad. También es la leucemia más frecuente en
neonatos.
CLASIFICACIÓN
Desde el punto de vista etiológico (historia natural), las leucemias agudas
se clasifican en:
• Leucemias de novo, en las que no se conoce hemopatía previa.
• Leucemias secundarias, aparecen en enfermos con una mielodisplasia o
neoplasia mieloproliferativa previa (evolución clonal de otra enfermedad
hematológica) o post tratamiento quimioterápico/radioterápico previo.
CLASIFICACIÓN
Según la línea hematopoyética de origen.
La clasificación fundamental de la LA distingue dos grandes subtipos según la
estirpe hematopoyética donde ha ocurrido la transformación maligna: LAL o
neoplasias de precursores linfoides, y LMA, en las que la transformación
neoplásica tiene lugar en un progenitor mieloide. La LAL, a su vez, se
subdivide en dos grandes grupos según su fenotipo: LAL de línea B,
mayoritaria (80-85%), y LAL-T.
La presencia de mieloperoxidasa (MPO) positiva o bastones de Auer en las
células son diagnósticos de estirpe mieloide, aunque no todas las leucemias
agudas mieloblásticas tengan esta característica.
LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA
Concepto
Es un tipo de LA debida a la proliferación
incontrolada de precursores linfoides
inmaduros, ya sean de línea B o de línea
T.

Diagnóstico y clasificación
La LAL comprende un conjunto
heterogéneo de entidades, para cuya
clasificación se precisa la integración de
criterios morfológicos inmunofenotípicos,
genéticos y moleculares.
 LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA
CLASIFICACION MORFOLOGICA
• Los blastos de la LAL tienen un tamaño pequeño o intermedio, con núcleo
de cromatina laxa y uno o varios nucléolos, y un citoplasma escaso, sin
granulación. La clasificación basada exclusivamente en criterios
morfológicos ha caído en desuso.
L1 LAL de blastos pequeños (mas frecuente en niños)
L2 LAL blastos grandes (mas frecuente en adultos)
L3 LAL tipo Burkitt, con citoplasma vacuolado y típica imagen histológica
"en cielo estrellado“ (es la menos frecuente)
 LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA
• CLASIFICACION INMUNOFENOTIPICA
• El análisis del fenotipo inmunológico
de los blastos es esencial para el
diagnóstico de las LAL.
• Entre las LAL de estirpe B se
reconocen, de menor a mayor
diferenciación, las LAL pre-pre-B (o
pro-B), pre-B común, pre-B y B. A su
vez, entre las T se consideran pro-T,
pre-T, tímica cortical y tímica madura.
• En la LAL infantil el fenotipo
predominante es el pre-B común (75%-
80% de los casos), variedad que
representa sólo la mitad de los casos de
LAL en los adultos, en los que se
registra una mayor frecuencia de
formas pro-B (25%-30% de los casos)
que en los niños (excepto en el
subgrupo de niños menores de 1 año,
donde la frecuencia de LAL pro-B es
del 60%-70%)
• Dentro de las leucemias linfoblásticas,
más del 80-85% son de estirpe B.
 LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA
CLASIFICACION CITOGENETICA Y MOLECULAR
• Hasta en el 80% de los casos se pueden objetivar alteraciones
cromosómicas en las leucemias agudas, y lo más frecuente son las
traslocaciones que provocan activación de protooncogenes y formación de
proteínas quiméricas con desregulación de proliferación, diferenciación o
apoptosis.
• En cuanto a alteraciones citogenéticas numéricas en LAL, la hiperploidía
(más de 50 cromosomas) es la más frecuente, con pronóstico favorable y
típica de la infancia. la hipoploidía, sin embargo, se asocia con mal
pronóstico.
 LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA
CUADRO CLINICO

• Las manifestaciones clínicas de los enfermos con LAL dependen, por un lado, de la
insuficiencia medular provocada por la proliferación blástica y, por otro, de la
infiltración de los distintos órganos y tejidos.
• El comienzo es casi siempre agudo y las manifestaciones clínicas no suelen preceder al
diagnóstico en más de 3 meses.
• Las principales manifestaciones clínicas son astenia, anorexia, pérdida de peso, fiebre
(60% de los casos, debida a infección o actividad tumoral) y diátesis hemorrágica (50%).
• Existen dolores osteoarticulares en un tercio de los pacientes, fundamentalmente
niños.
• Aunque cualquier órgano puede estar infiltrado por linfoblastos, ello ocurre más a
menudo en el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos. En los niños, la frecuencia de
infiltración de estos órganos es del 80%, el 70% y el 50%, respectivamente, mientras
que es algo menor en los adultos.
 LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA
HALLAZGOS DE LABORATORIO
• La anemia es prácticamente constante en la LAL.
• La cifra de leucocitos se halla aumentada en el 75% de los enfermos y es
superior a 50 000 en el 25% de los casos. El 15%-20% de los pacientes
presentan leucopenia.
• La cifra de plaquetas es inferior a 50 000 en dos tercios de los casos, y
prácticamente nunca hay CID.
• Los trastornos bioquímicos que se registran con mayor frecuencia son
hiperuricemia (40%-50% de los casos), hipocalcemia, hiperfosfatemia,
hiperpotasemia e incremento de la LDH sérica.
 LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA
HALLAZGOS DE LABORATORIO Y DIAGNOSTICO

• El recuento leucocitario puede ser alto, bajo o normal. Mientras que en las
leucemias crónicas siempre hay leucocitosis, en las leucemias agudas el
número de leucocitos es variable.
• El diagnóstico se basa en la punción medular, en la que se objetiva
infiltración por blastos superior al 20% de la celularidad medular.
• El examen de la médula ósea suele demostrar una infiltración
prácticamente completa por linfoblastos.
 LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA
PRONOSTICO
• La edad es un factor importante, el mejor pronóstico corresponde a los
niños de 1 a 9 años. Los pacientes menores de 1 año y los mayores de 50-
60 años tienen peor pronóstico.
• La leucocitosis acentuada es otro factor pronóstico independiente.
• El inmunofenotipo (ejemplo pro-B se asocia a alto riesgo de recidivas)
• Las alteraciones citogenéticas indicadoras de mayor riesgo son la
hipodiploidía, la t(9;22) (reordenamiento BCR-ABL) y la t(4;11).
• En el momento actual, el principal factor pronóstico es la respuesta inicial
al tratamiento de inducción. Los pacientes cuya RC se obtiene en 4-5
semanas presentan mejor pronóstico
 LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA
PRONOSTICO
• El interés del estudio de los factores pronósticos radica en que se han
podido identificar en la LAL infantil tres subgrupos de enfermos con una
supervivencia sustancialmente diferente.
Riesgo estándar (40% de los casos, con una supervivencia esperada del
90% o superior)
Riesgo intermedio (45%-50%, supervivencia del 70%-80%)
Riesgo elevado (10%-15%, supervivencia del 50%-60%).
• Ello ha permitido administrar un tratamiento diferenciado según el grupo
de riesgo, más intensivo en los de riesgo elevado.
 LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA
TRATAMIENTO
• El objetivo inicial es conseguir la remisión completa (RC), para eliminar a
continuación la enfermedad residual (ER) hasta lograr la eventual curación
de la enfermedad.
• Por ello cabe distinguir cuatro fases: inducción de la remisión,
intensificación o consolidación, profilaxis de la leucemia en el SNC y
tratamiento de mantenimiento.
 LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA
TRATAMIENTO
1. Inducción de la remisión
• Se inicia con lo que se denomina quimioterapia de inducción a la remisión, consistente
en la asociación de vincristina, prednisona, L-asparaginasa y antraciclinas.
• Consiste en administrar quimioterapia con la finalidad de alcanzar en un plazo de 4 o 5
semanas una situación de RC, definida como ausencia de signos y síntomas de la
enfermedad, con valores normales en sangre periférica y una médula ósea normocelular
con una proporción de blastos inferior al 5%.

2. Consolidación o intensificación
• Se inicia inmediatamente después de alcanzar la RC y su finalidad es reducir la ER.
• Se realiza consolidación con metotrexato, Arabinosido de citosina (Ara-C) y otros
fármacos.
 LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA
TRATAMIENTO
3. Profilaxis de la leucemia en el sistema nervioso central
• La profilaxis de la leucemia en el SNC consiste en quimioterapia intratecal y en los fármacos
administrados por vía i.v. con capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica, como el
metotrexato en dosis altas y la asparaginasa. La quimioterapia intratecal se inicia en la fase
de inducción y continúa en la de consolidación y durante el mantenimiento.
4. Tratamiento de mantenimiento
• Consiste en la administración de mercaptopurina en dosis diarias y metotrexato en dosis
semanales, durante un período de 18-24 meses, según la duración de los tratamientos de
inducción y consolidación.
Duración del tratamiento
• Con los protocolos actuales no parece necesario prolongar la quimioterapia más allá de los
2-2,5 años (excepto en la LAL tipo Burkitt).
 LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA
TRATAMIENTO
• Globalmente, la probabilidad de curación en la LAL infantil es superior al
85% (tener en cuenta el grupo de riesgo). En los adultos, los resultados
son claramente inferiores.
Trasplante de progenitores hematopoyéticos
• El TPH alogénico está claramente indicado en los pacientes que no
obtienen un buen aclaramiento de la ER con quimioterapia convencional
y en los que presentan recidivas, una vez lograda la segunda RC.
• Soporte transfusional, Profilaxis y tratamiento de las infecciones.
Nuevos tratamientos: inhibidores de la tirosincinasa, inmunoterapia
(anticuerpos monoclonales: rituximab, epratuzmab entre otros)
 LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
• La leucemia mieloide aguda (LMA) es una
proliferación neoplásica de células inmaduras
(blastos) de estirpe mieloide.
• Esta proliferación desplaza la hematopoyesis
normal, lo que origina insuficiencia medular,
e infiltra tejidos extramedulares.
• Leucemia mieloide aguda es una enfermedad
de adultos, con una edad media al
diagnóstico alrededor de 60 años, y cuya
frecuencia aumenta con la edad. También es
la leucemia más frecuente en neonatos.
 LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
DIAGNOSTICO Y CLASIFICACION

• El diagnóstico de las LMA se basa en los criterios de la clasificación de la

OMS, revisada en 2009, que tiene en cuenta datos citológicos,
citoquímicos, inmunofenotípicos y genéticos.
• El análisis del inmunofenotipo leucémico (análisis del perfil antigénico
mediante citometría de flujo de suspensiones celulares) es útil para
confirmar la estirpe mieloide de la proliferación.
• El estudio citogenético de los blastos completa la caracterización de la
leucemia y tiene un valioso significado pronóstico.
• Las alteraciones moleculares reflejan la fisiopatología de la LMA, son
posibles dianas terapéuticas y también tienen valor predictivo.
 LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
DIAGNOSTICO Y CLASIFICACION
• Dentro de la clasificación citológica y citoquimica cabe destacar la
presencia de mieloperoxidasa (MPO) positiva o bastones de Auer en las
células son diagnósticos de estirpe mieloide, aunque no todas las
leucemias agudas mieloblásticas tengan esta característica.
• Otras veces se detectan estructuras alargadas y múltiples,
denominadas astillas citoplasmáticas, que junto con una granulación
intensa son propias de los promielocitos leucémicos.
• El porcentaje de blastos en sangre periférica y/o médula ósea requerido
para establecer el diagnóstico de leucemia mieloide aguda es como
mínimo del 20%.
 LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
DIAGNOSTICO Y CLASIFICACION

• Las anomalías genéticas definen subtipos individualizados de LMA.

• El estudio citogenético de las células leucémicas de la sangre periférica o de
la médula ósea de los enfermos con LMA detecta alteraciones en alrededor
del 60% de los casos.
• Lo más frecuente son las traslocaciones que provocan activación de
protooncogenes y formación de proteínas quiméricas con desregulación de
proliferación, diferenciación o apoptosis.
 LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
CUADRO CLINICO

• Los síntomas y signos que presentan los enfermos con LMA reflejan el fracaso de la
hematopoyesis normal y la infiltración de los tejidos por la celularidad leucémica.
• El intervalo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico es habitualmente inferior a 3
meses.
• La mayoría de los pacientes refiere afección del estado general.
• Entre el 30% y el 80% de los enfermos presentan fiebre antes o en el momento del
diagnóstico y el 40% refiere manifestaciones hemorrágicas en la piel (Puede presentarse
CID).
• Se detectan hepatomegalia, esplenomegalia o ambas en una tercera parte de los pacientes.
• En el 25% existen adenopatías, hipertrofia gingival o infiltración amigdalar. Estos últimos
hallazgos y la presencia de infiltración cutánea (leucémides) son especialmente frecuentes
en los casos con componente monocítico.
 LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
CUADRO CLINICO
• La invasión leucémica de las meninges se observa sobre todo en las LMA
mielomonocítica y monocítica con hiperleucocitosis (superior a 100 × 10 9 /L).
• En las formas muy leucocitósicas también son posibles trastornos vasculares
neurológicos, debido a la oclusión de la microcirculación cerebral por agregados
de células leucémicas.
• Este fenómeno de «leucostasis» origina isquemia y facilita las hemorragias en el
SNC, así como la insuficiencia respiratoria.
• Por último, pueden detectarse tumores constituidos por blastos, que se
denominan cloromas, sarcomas mieloides o sarcomas granulocíticos (5% de los
casos).
• Alrededor del 30%-40% de los enfermos con LMA presentan una infección en el
momento del diagnóstico, proporción que se incrementa durante el tratamiento
de inducción.
 LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
LABORATORIO
• Normalmente, se objetivan citopenias (anemia, trombocitopenia,
neutropenia) y presencia de blastos en sangre periférica, aunque hay que
tener en cuenta que, inicialmente, hasta el 10% de las leucemias pueden
presentar un hemograma sólo con leves alteraciones y sin presencia de
blastos (leucemia aleucémica). El recuento leucocitario puede ser alto, bajo
o normal.
• El 80% de los pacientes presenta anemia y el 60% leucocitosis.
• Las formas hiperleucocitósicas (mas de 100 000/mm3) representan el 10%
del total de los casos.
 LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
LABORATORIO
• El diagnóstico se basa en la punción medular, en la que se objetiva
infiltración por blastos superior al 20% de la celularidad medular. El
aspirado medular es hipercelular en el 80% de los casos.
• Las alteraciones bioquímicas son poco específicas. La LDH sérica con
frecuencia está elevada.
• La nefropatía úrica es frecuente si no se adoptan las medidas preventivas
adecuadas.
• Con el inicio de la quimioterapia se puede observar un síndrome de lisis
tumoral con hiperuricemia, alteraciones hidroelectrolíticas y fracaso renal
agudo.
 LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
PRONOSTICO
• Diversas características clínicas y de laboratorio se han relacionado
con la respuesta al tratamiento.
• Así, se asocian a mal pronóstico la edad avanzada, la LMA relacionada
con citostáticos o radiaciones, la existencia de mielodisplasia previa al
diagnóstico, el que se trate de una LMA eritroide o megacarioblástica,
la leucocitosis superior a 50 × 10 9 /L, la dificultad en alcanzar la RC y,
sobre todo, determinadas alteraciones citogenéticas y otros factores
que se describen en el siguiente cuadro:
 LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
TRATAMIENTO
• El primer objetivo es la obtención de la RC, es decir, la desaparición de toda
evidencia clínico-citológica de enfermedad, con una cifra de blastos en médula
ósea inferior al 5% y recuperación de los valores hematológicos normales en sangre
periférica.
• Si este último requisito no se cumple, pero la blastosis medular es inferior al 5%, se
habla de RC con recuperación incompleta.
• Cuando se alcanza una RC, se aplican medidas destinadas a evitar las recaídas
leucémicas; estas consisten en la administración de quimioterapia de consolidación
e intensificación y en la práctica de un transplante de precursores hematopoyéticos
(TPH) si los pacientes tienen un riesgo elevado de que la LMA reaparezca.
• El TPH se lleva a cabo después de la quimioterapia de intensificación o como
alternativa a esta.
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
TRATAMIENTO

• Tratamiento de inducción Consiste en la

combinación de dos o más fármacos con
actividad antileucémica demostrada.
• La mortalidad durante el período de
inducción, habitualmente por
complicaciones infecciosas, es del 10%-
30% según la edad, y los casos
resistentes a la quimioterapia
representan aproximadamente el 10%-
15% del total.
• La refractariedad al tratamiento es
mayor en los casos de citogenética
adversa.