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1 Definición
Es una enfermedad caracterizada por la proliferación descontrolada de linfocitos inmaduros, blastos
2 Historia
La leucemia fue descrita a principios de 1800 por dos médicos britanicos, al observar en la autopsia de un
paciente hepato y esplenomegalia , describiendo la apariencia de la sangre como espesa y blanca y el otro
describiendo la apariencia de las células en la sangre como las formadoras de la pus. Y a mediados de 1800
fue Virshow quien describio la enfermedad como “sangre blanca” y propuso que el origen no era infeccioso,
acuñando el término leucemia.
3 Epidemiología
Representa el 25% de todas las neoplasias malignas en pediatria y el 80% de todas las leucemias infantiles,
con la mayor incidencia entre los 0 y los 4 años, mayor en el sexo masculino y en la raza hispana, así como en
los paises occidentales e industrializados.
En México se presenta con una incidencia de 79.8 casos por millón al año.
Mortalidad 2.94 por 100,000 al año, con la mayor mortalidad en mayores de 10 años
El 25% tienen hiperdiploidia (>50 cromosomas), en segundo lugar esta la mutación ETV6RUNX1 t(12;21)
Se han identificado varios síndromes de suceptibilidad genéticos que predisponen a los individuos a
desarrollar LLA, como:
Síndrome de Down.
Neurofibromatosis (NF1).
Síndrome de Bloom (BLM).
Anemia de Fanconi
Ataxia telangiectasia (ATM).
Síndrome de Li-Fraumeni (TP53).
Así como alteraciones genéticas que incrementan la susceptibilidad a desarrollar esta enfermedad como:
Deficiencia constitucional de la reparación de errores de emparejamiento: (mutación bialélica en MLH1,
MSH2, MSH6 y PMS2).
Variantes genéticas hereditarias de penetrancia baja y alta.Como lo son las mutaciones en TP53, IKZF1,
PAX5 y ETV6
Portadores de una translocación robertsoniana constitucional que afecta los cromosomas 15 y 21,
particularmente exhiben una predisposición específica a presentar una LLA con amplificación
intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21)
Pacientes con síndrome de Down, presentan un riesgo más alto de LLA y LMA
Entre la mitad y dos tercios de los casos de leucemia aguda en niños con síndrome de Down son casos de
LLA.
La LLA en los niños con síndrome de Down exhibe una distribución por edad similar a la LLA en los niños
sin síndrome de Down, con una mediana de edad de 3 a 4 años, sin embargo tienen una incidencia más baja
de alteraciones citogenéticas, tanto hallazgos favorables e hiperdiploidía, como desfavorables e hipodiploidía,
así como un fenotipo de células T casi ausente.
De 50 a 60 % de los casos de LLA en niños con síndrome de Down exhiben alteraciones genómicas que
afectan el gen CRLF2, y alrededor de 20 % tienen mutaciones somáticas adquiridas en JAK2.
Otros factores identificados son los ambientales:
Exposición prenatal a los rayos X.
Exposición posnatal a radiación como en el tratamiento de tiña capitis y crecimiento del timo
Tratamiento previo con quimioterapia. La leucemia aguda y la mielodisplasia están asociadas con la
exposición a altas dosis acumulativas de alquilantes e inhibidores de la topoisomerasa II, tanto
epipdofilotoxis como antraciclinas.
Las leucemias secundarias asociadas con la exposición a altas dosis de agentes alquilantes suelen ocurrir en
niños mayores, tienen una latencia de 4 a 10 años y se asocian con mielodisplasia y deleciones en los
cromosomas 5 y 7. Por el contrario, las leucemias secundarias inducidas por topoisomerasa II se diagnostican
típicamente en niños más pequeños, tienen un período de latencia corto (mediana de 1 a 3 años) y se
relacionan con la translocación cromosómica equilibrada del cromosoma 11 (11q23 MLL) o, con menor
frecuencia, 21 (21q22 RUNX1).
5 Genética
La leucemia linfoblástica aguda de células B tiene muchos subtipos genéticos caracterizados por alteraciones
cromosómicas como alteraciones numéricas o reordenamientos cromosómicos que resultan en la
desregulación de proteínas a través de formación de genes quiméricos o la regulación positiva de genes.
La LLA con rearreglos del gen MLL (ahora conocido como KMT2A) en el gen 11q23 es freceunte en
menores de 1 año (80%) y se asocia a un muy pobre pronósitvo
La frecuencia de pacientes con BCR-ABL incrementa con la edad, siendo 2% en niños, 6% AYAS. Se asocia
a pobre pronósito, pero su pronostico ha mejorado con el tratamiento de inhibidores de tirosin cinasa
Se ha establecido la LLA con cromosoma Philadelphia like, con ausencia de la fusión BCR-ABL1. En el que
existen alteraciones genéticas que afectan la trasncripción de factores, los receptores de citocinas y la
señalización de tirosin cinasa. Entre los que se encuentran rearreglos del CRLF2, rearreglos de los genes
tirosin cinasa de tipo ABL, rearreglos de JAK2, mutaciones de EPOR, mutaciones que activan la vía JAK-
STAT y RAS. La incidencia de pH cromosoma like incrementa con la edad, 10% en niños, 20% adultos, con
su mayor pico 25-30% en los AYAs
LA expresión de isoformas de ikaros 6 y 8 asociado con cuenta leucocitaria elevada y con un pronóstico
pobre
Los pleomorfimos de ARID5B, contribuye a las disparidades raciales, ya que su presencia se encuentra con
mayor frecuencia en los niños hispanos, lo que se relaciona con la susceptibilidad a padecer leucemia y a
presentar recaída.
Mutaciones en CREBBP se encuentra en el 20% de las LLA ceélulas B en recaída. Mutaciones en NT5C2
induce resistencia a MP y por lo tanto se encuentra en pacientes con recíada.
Las mutaciones en la vía de NOTCH1 o la pérdida de la función FBXW7 se encuentra en el 80% de las LLA
de células T. En este tipo de LLA se encuentra más la sobreexpresión de factores de transcripiones
oncogénicos
6 Cuadro clínico
La presentación clínica inicial depende en gran medida de la extensión de la infiltración leucémica de la
médula ósea y los sitios extramedulares. La duración de los síntomas puede variar de días a meses.
Los signos clínicos típicos son fiebre, palidez, fatiga, hematomas, agrandamiento del hígado, bazo y ganglios
linfáticos y dolor óseo.
En la mayoría de los pacientes, los hemogramas completos muestran anemia, trombocitopenia y
granulocitopenia con o sin leucocitosis concomitante, Solo el 17% presenta más de 50 mil leucocitos al
diagnóstico.
Entre los síntoma y hallazgos físicos más comunes, encontramos hepato y esplenomegalia en 66% de los
pacientes, fiebre en el 60% de los pacientes.
La LLA de células T, presenta caracterísitcas particulares, como: mayor edad de presentación, cuentas
leucocitarias más altas y masa mediastinal. El 50% presenta masa mediastinal, 30%-50% leucocitos
>100,000, mayor incidencia de afección a SNC (10-15%).
La presencia de anorexia es común pero pérdida de peso es poco frecuente. Dolor óseo se presenta en el 20%
de los pacientes. Los niños pequeños se pueden presentar con claudicación o rechazo a la deambulación.
7 Dx Diferencial
Síntomas como dolor óseo, aunado a la presencia de artralgias generalizadas pueden confundrse con
enfermedades no malignas como ARJ u osteomielitis. Un examen físico detallado puede distinguir dolor
articular de óseo y en estudios de imagen como radiografías o RMN pueden evidenciarse líneas leucémicas.
La LLA puede simular otras enfermedad no malignas, como aquellas de etiología infecciosa como la
mononucleosis, PTI, AJR, pertusis, CMV y EBV.
También se debe diferenciar de otras enfermedades malignas que suelen afectar a MO como neuroblastoma y
LNH.
8 Abordaje diagnóstico
El diagnóstico de LLA suele realizarse mediante examen citomorfológico y citoquímico de un aspirado de
médula ósea y, en casos difíciles, mediante biopsia, y se establece cuando hay al menos un 25% de
linfoblastos en la médula.
La afectación del SNC (estado del SNC3) se diagnostica por la presencia de blastos en el líquido
cefalorraquídeo o si se detectan infiltrados intracerebrales mediante imágenes radiológicas transversales.
Los diagnósticos iniciales se complementan con inmunofenotipificación basada en citometría de flujo para
obtener información sobre la expresión de blastos de la diferenciación linfoide.
La remisión completa se define como la ausencia de blastos leucémicos en la sangre y el LCR, menos del 5%
de linfoblastos en los frotis de aspiración de médula ósea y sin evidencia de enfermedad localizada. La
recaída se define como la recurrencia de linfoblastos o infiltrados leucémicos localizados en cualquier sitio.
9 Clasificación y estadificación
En los protocolos modernos, el tratamiento adaptado al riesgo que refleja la probabilidad de falla al
tratamiento. Para esto, los factores de pronóstico evaluados inicialmente se utilizan para estimar el riesgo de
recaída de un paciente individual y para ajustar la intensidad del tratamiento requerido mediante la
estratificación de la terapia en diferentes grupos de riesgo (por ejemplo, estándar / bajo, intermedio, alto)
Algunos de los factores que se consideran son:
Cuenta de leucocitos y edad, de acuerdo al NCI una cuenta inicial >50 mil son pacientes de alto riesgo,
pacientes con inmunofenotipo T y menores de un año con t(4;11) suelen tener niveles altos de leucocitos al
diagnóstico.
Los valores de edad, <1 año o > 9 años son factores de alto riesgo.
De acuerdo al NCI los pacientes de riesgo estandar con Leucos menores de 50 mil y edad entre 1 – 9.99 años,
tienen 80% a 4 años de SLE, mientras que los de alto riesgo tienen 60%
Otros factores de riesgo son: alteraciones geneticas, el género masculino, el inmunofenotipo T, la raza y el
estado nutricional.
o Los pacientes con LLA-T o LLA-B que no cumplen con los criterios de la LLA de riesgo
bajo o riesgo alto.
o Riesgo bajo final: riesgo inicial bajo y ERM inferior a 0,01 % en el momento del primer
punto de referencia.
o Riesgo alto final: riesgo inicial bajo con ERM superior a 0,01% en el momento del primer
punto de referencia e inferior a 0,1 % en el segundo punto de referencia o riesgo alto inicial
con ERM inferior a 0,1 % en el segundo punto de referencia.
o Riesgo muy alto final: pacientes con riesgo muy alto inicial o cualquier paciente con una
ERM superior a 0,1 % en el segundo punto de referencia.
10 Tratamiento
Se divide de manera general en 3 a 5 elementos:
1. Inducción a la remisión
2. Profilaxis de SNC / Consolidación
3. Mantenimienro intermedio
4. Intensificación tardía
5. Mantenimiento
La intensidad de la terapia va en proporicoo´n al riesgo de recaída con el regimen másintenso en los primeros
6 a 12 meses de los 2-3 años de tratamiento
Algunas de las indicaciones de TCPH en CR1 son: hipodiploídia, falla a la inducción y ETP
En la inducción a la remisión, el objetivo es lograr que el paciente no tenga evidencia de leucemia con
recuperaciòn de la función hematológica. Además de evaluar citología en LCR, morfología en MO, también
se debe evaluar EMR, algunos protocolos lo evaluan en el día 8-15 de la inducción, además de al final de la
misma. LA rapidez y la reducción de los blastos son factores pronósticos importantes.
LA combinación de 2 drogras, vincristina y esteroides, induce a la remisión en el 85%; la adición de Laspar y
anatraciclico lo aumenta a 95%, así como también prolonga la remisión.
Ls reacciones alergicas a la asparaginasa son un problema en el tratamiento, tanto las clínicas como las
silenciosas. Ademas de tambien presentar mayor riesgo de trombosis y pancreatitis, principalmente en
pacientes >10 años.
En algunos casos se reserva el 4º medicamento, antraciclico para los pacientes de alto riesgo.
La falla a la inducción se presenta en menos del 3% de los casos y presentan un grupo de pacientes de mal
pronóstico.
Fase de Posinducción
Pacientes que han logrado la remisión, y ahora además de suprimir el crecimiento leucemico, continua la
citorreducción y evita la aparición de clonas resistentes a tratamiento. La duración va de 1 a 2 meses, otros 2 a
6 meses de la fase de mantenimiento intermedio e intensidicación tardía, asocc omo una fase de
mantneimineot de 2 a 3 años.
Dentro del regimen de consolidación se utilizan altas dosis o IT para mejorar la citorreducción en sitios
santuarios.
Los medicamentos que se administran en las fases intensas no son utiles en el mantenimienot, tanto por las
toxicidades asociadas como por la resistencia. En contraste, el tratamiento de mantenimiento con bajas dosis
de MTX, 6MP oral prolonga la remisión. A esto se agrega pulsos intermitente de VCR y glucocorticoides. Un
estudio reciente de COG demostró que tasas de adherencia menores al 95% del tratamiento incrementan 2.5
veces el riesgo de recaída.
Determinados sitios extramedulares se consideraban sitios santuario (es decir, espacios anatómicos de poca
penetración de muchos de los fármacos quimioterapéuticos de administración oral o intravenosa que a
menudo se usan para el tratamiento de la LLA).
Los dos sitios santuario más importantes en la LLA infantil son el sistema nervioso central (SNC) y los
testículos. El tratamiento exitoso de la LLA requiere un abordaje eficaz del compromiso leucémico clínico o
subclínico en estos sitios considerados santuarios extramedulares.
Las terapias dirigidas al SNC son la quimioterapia intratecal, la quimioterapia sistémica dirigida al SNC y la
radiación craneal.
El compromiso testicular evidente en el momento del diagnóstico se presenta en cerca de 2 % de los niños
varones. En los primeros ensayos de la LLA, el compromiso testicular en el momento del diagnóstico era un
factor de pronóstico adverso
En un estudio del St. Jude Children's Research Hospital, se indicó que se logra un desenlace favorable cuando
se usa quimioterapia convencional intensiva sin radiación.
Muchos grupos administran radioterapia craneal solo a los pacientes con el riesgo más alto de recaída en el
SNC, como los pacientes con leucemia en el SNC documentada en el momento del diagnóstico (como se
definió antes) (>5 GB/μl y blastocitos; SNC3) o fenotipo de células T con recuento de GB alto en el momento
de la presentación inicial.
Se han estudiado los siguientes dos fármacos inmunoterapéuticos para la LLA-B resistente al tratamiento:
11 Pronóstico
Supervivencia
La tasa de supervivencia a 5 años a casi 90 % en los niños menores de 15 años, y a más de 75 % en los
adolescentes de 15 a 19 años
12 Recaída
Tanto el sitio como el tiempo de la primera RC, incluyen en la SLE y SG. La recaída aislada de la MO
conlleva el peor pronóstico, y la recaída aislada del SNC, testicular aislada u otra extramedular tiene un mejor
pronóstico.
En Berlín-Frankfurt-Münster (BFM),
Muy tempranas: <18 meses desde el diagnóstico
Tempranas: entre los 18 meses y los 30 meses desde la remisión
Tardías: ≥ 30 meses después de la remisión.
Mientras que el COG, estadifica como recaída termprana a aquela que ocurre < 3 años del dagnóstico y tardía
aquella que ocurre > 3 años después del diagnóstico.
También la LLA de células T en la MO tienen un pronóstico mucho peor que el de los precursores de células
B (BCP), independientemente del tiempo entre el diagnóstico y la recurrencia.
Los regímenes de rescate estándar para la LLA en recaída se basan principalmente en diferentes
combinaciones de los mismos agentes utilizados en la terapia de primera línea
Muchos grupos adoptan estrategias de tratamiento adaptada al riesgo que consisten en quimioterapia
multiagente sistémica e intratecal de corta duración y, en algunos casos junto con irradiación craneal /
craneoespinal y terapia de mantenimiento convencional. En general, se puede lograr la remisión en> 70% de
las recaídas tempranas y hasta en el 96% de las recaídas tardías de la MO
13 Secuelas
Las dificultades de aprendizaje pueden comenzar durante el tratamiento o hacerse evidentes meses o años
después del tratamiento. Las matemáticas, las relaciones espaciales, la resolución de problemas, la capacidad
de atención, la lectura y la ortografía, el procesamiento de la información, la planificación y organización y
las habilidades de concentración son áreas de aprendizaje que pueden verse afectadas. También se pueden
desarrollar problemas con la coordinación motora fina, que pueden causar una mala escritura.
Los niños tratados por leucemia pueden presentar retraso en el crecimiento, disfunción tiroidea, pérdida de
audición y el desarrollo de un cáncer secundario. Los niños también pueden volverse infértiles. El riesgo de
infertilidad está relacionado con las áreas del cuerpo afectadas por el cáncer y el tipo, la dosis y la
combinación de terapia. La edad al momento del tratamiento, el sexo y los factores genéticos influyen en este
riesgo.
La mayoría de los supervivientes de cáncer en la niñez son psicológicamente sanos. Sin embargo, algunos
estudios indican que una pequeña cantidad de sobrevivientes de leucemia o linfoma infantil tenían más
probabilidades que sus compañeros sanos de informar cambios en el estado de ánimo, los sentimientos o el
comportamiento, incluida la depresión o el trastorno por estrés postraumático.