SÍNDROME DE

MILLER-DIEKER
(DELECIÓN
HEMICIGÓTICA EN
17P13.3)
(CROMOSÓMICO)
PRINCIPIOS
• Síndrome de microdeleción.
• Trastorno de genes contiguos.
• Haploinsufi ciencia.

CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES

• Edad de inicio: prenatal.
• Lisencefalia tipo 1 o tipo 2.
• Dismorfi a facial.
• Defi ciencia mental global grave.
• Muerte temprana.
HISTORIA Y HALLAZGOS FÍSICOS

B.B., un niño de 5 días de vida nacido a las 38 semanas de gestación, ingresa en la unidad de cuidados intensivos
neonatales debido a una acentuada hipotonía y a dificultades de alimentación. No ha habido complicaciones durante el
embarazo, y la ecografía realizada a las 14 semanas de gestación fue normal, al igual que el triple cribado materno a las
16 semanas. B.B. ha nacido de parto vaginal espontáneo de vértice. La puntuación en la prueba de Apgar fue de 8 al
minuto y de 9 a los 5 minutos.
El niño no tiene historia familiar de trastornos genéticos, neurológicos ni congénitos. Al examen físico, B.B. presenta
hipotonía y rasgos faciales levemente dismórficos, como el estrechamiento bitemporal, el puente nasal deprimido, nariz
pequeña con narinas antevertidas y micrognatia. El resto del examen físico es normal. Las demás pruebas realizadas
incluyen la determinación de los electrólitos séricos, cribado metabólico y estudio de infecciones congénitas, dando
todas resultados normales. La ecografía cerebral muestra hipoplasia del cuerpo calloso, ligera dilatación ventricular y
corteza cerebral lisa. Además de esos estudios, el equipo de genetistas clínicos recomienda la realización de un análisis
cromosómico, una hibridación in situ con fluorescencia (FISH) para el gen LIS1 (situado en 17p13.3) y una resonancia
magnética del cerebro. Esta última evidencia una corteza cerebral engrosada, agiria cerebral completa, heterotopias
cerebrales múltiples, cuerpo calloso hipoplásico, cerebelo normal y tronco cerebral normal. El análisis
cromosómico de bandas G fue normal (46,XY), pero el FISH mostró la existencia de una deleción de LIS1 en uno de los
cromosomas 17. Basándose en esos resultados, el genetista informa a los padres de que B.B. tiene el síndrome de Miller-
Dieker. Los padres declinan tomar otras medidas y se limitan a mantener el
bienestar del bebé, que muere a los 2 meses de vida.
BASES
Etiología e incidencia de la enfermedad

El síndrome de Miller-Dieker (SMD, MIM 247200) es un síndrome de genes contiguos causado por la deleción hemicigótica

de 17p13.3. Todavía no se ha elucidado el mecanismo que subyace a la deleción recurrente de 17p13.3, pero puede implicar la
recombinación entre secuencias repetitivas del DNA (al igual que en otros síndromes de microdeleción El síndrome de Miller-
Dieker es un trastorno raro que ocurre en todas las poblaciones y cuya incidencia todavía no se ha determinado.
Patogénesis
Se han localizado más de 50 genes en la región de la deleción del síndrome de Miller-Dieker en 17p13.3, pero sólo el
gen LIS1 (MIM 601545) ha sido asociado a una característica fenotípica
específi ca de ese síndrome. La hemicigosidad causa lisencefalia. El LIS1 codifica la isoforma cerebral de la subunidad
no catalítica del factor activador de plaquetas acetilhidroxilasa (PAFAH).
El PAFAH hidroliza el factor activador de plaquetas, un inhibidor de la migración neuronal. El PAFAH también se enlaza a
los microtúbulos y los estabiliza. Observaciones preliminares sugieren que el PAFAH puede desempeñar un papel en la
reorganización de los microtúbulos necesaria para la migración neuronal. Sin embargo, sólo la haploinsuficiencia de
LIS1 no causa las Demás características dismórficas asociadas al síndrome de Miller-Dieker. Las mutaciones en LIS1
causan lisencefalia aislada (MIM 607432), es decir, lisencefalia sin otros rasgos dismórfi cos. Como todos los pacientes
con el síndrome de Miller-Dieker tienen dismorfia facial, ésta debe estar causada por la haploinsuficiencia de uno o
más genes situados en el intervalo común de
deleción del síndrome de Miller-Dieker.
Fenotipo e historia natural
Las características del síndrome de Miller-Dieker comprenden la disgenesia cerebral, la hipotonía, la incapacidad para
desarrollarse y la dismorfia facial. La malformación cerebral se caracteriza por lisencefalia tipo 1 (agiria completa) o tipo 2 (agiria
diseminada con unas pocas circunvoluciones en la zona frontal u occipital), corteza cerebral con cuatro láminas en lugar de seis,
heterotopias de la sustancia gris y reducción de la sustancia Algunos pacientes presentan también malformaciones cardíacas y
onfalocele.
Los pacientes con el síndrome de Miller-Dieker tienen dificultad para alimentarse y crecer. La mayoría de los afectados sólo
adquieren la capacidad de sonreír, fijar brevemente la mira y dar algunas respuestas motoras no específi cas. Además dela
deficiencia mental, los pacientes suelen sufrir opistótonos, espasticidad y convulsiones. Casi todos los pacientes mueren antes
de los 2 años de edad.
Control y tratamiento
Los rasgos faciales y el hallazgo de lisencefalia en la resonancia magnética suelen sugerir el diagnóstico de
síndrome de Miller-Dieker (fi g. C-27). Sin embargo, la confirmación del diagnóstico requiere la detección de
una deleción en 17p13.3 por análisis
cromosómica, o por FISH con una sonda específica para LIS1.
Aproximadamente el 60% de los pacientes tienen una deleción visible de la región crítica del síndrome de
Miller-Dieker.
El síndrome de Miller-Dieker es incurable, por lo que el tratamiento se centra en el control de los síntomas y
en los cuidados paliativos. Casi todos los pacientes necesitan de tratamiento farmacológico para las
convulsiones. Asimismo, muchos pacientes reciben alimentación mediante sonda nasogástrica o
gastrostomía, debido a sus dificultades para alimentarse y a las repetidas aspiraciones.
RIESGO DE HERENCIA
el 80% de los pacientes tiene una microdelecion de novo en 17p13.3 y el 20 % de la delecion de un progenitor portador de un reordenamiento cromosómico
equilibrado. Debido a la frecuencia con que se hereda la delecion de un progenitor con translocación equilibrada, es necesario hacer a los dos progenitores un
análisis del cariotipo y una FISH para el LISI. Un progenitor con una translocación equilibrada que implique el 17p13.3 tiene aprox. Una probabilidad en
cuatro de tener un hijo vivo anormal y aprox. Una probabilidad en cinco de que la gestación no llegue a termino. Por el contrario, cuando un paciente tiene el
síndrome de MILLER-DICKER produciodo por una mutacion de novo, los padres presentan un bajo riesgo de que el síndrome recurra en sus futuros hijos.