CAUSAS CROMOSÓMICAS QUE ORIGINAN EL

RETRASO MENTAL: ALTERACIONES CROMOSÓMICAS

DIAGNOSTICABLES EN EL PACIENTE

Alumno: David K.G.

Asignatura: Embriología
INTRODUCCIÓN

 El retraso mental (RM) aislado o asociado a

malformaciones adicionales afecta a un 2-3% de
la población general. A pesar del gran número de
estudios que existen, muchas de las causas que
originan el RM aún se desconocen, y tan sólo se
identifica el diagnóstico etiológico en un 50% de
los pacientes afectos.
 Entre las causas genéticas más frecuentes se
encuentran las anomalías cromosómicas, las
cuales se observan en una mayor proporción en
los sujetos afectos de RM grave y con un fenotipo
polimalformativo.
 Actualmente hay estudios que ponen de
manifiesto la gran relevancia que tienen las
reorganizaciones cromosómicas subteloméricas e
intersticiales submicroscópicas en la etiología
del RM.
ALTERACIONES EN EL CARIOTIPO

 Las anomalías cromosómicas numéricas y estructurales son

uno de los factores que contribuye más significativamente.
Estas alteraciones cromosómicas, además de originar el RM,
se asocian también a otro problemas.
 En el RM se han encontrado alteraciones en prácticamente
todos los cromosomas. Estas anomalías pueden ser, entre
otras, pérdidas o ganancias de cromosomas enteros, de
cromosomas parciales o de sólo una banda cromosómica, así
como intercambios de fragmentos de un cromosoma con otro.
 En la mayoría de los trabajos, la trisomía 21 es la principal
causa del RM, seguida del síndrome X frágil. Aunque son
menos frecuentes los casos de polisomía X e Y son entidades
que deben tenerse en cuenta porque a veces pueden
presentar un RM límite o leve.
ALTERACIONES SUBMICROSCÓPICAS

 Síndromes con microdeleción/microduplicación:

Muchos de los síndromes tipificados clínicamente están
causados por deleciones y más raramente por duplicaciones
submicroscópicas.
 Los pacientes con deleciones tienden a presentar un
retraso del desarrollo que varía desde leve hasta grave y un
fenotipo conductual característico además de múltiples
anomalías físicas.
 Las duplicaciones se conocen menos, pero quizás el
espectro clínico es más variable y más benigno en general,
como la duplicación 22q11.2, que puede asociarse a
problemas conductuales y/o déficit cognitivo.
 Síndrome de Smith-Magenis:
Con anomalías congénitas múltiples, RM y
problemas de sueño y de conducta, a
menudo se asocia a una deleción
intersticial 17p11.2.

 Aproximadamente el 75% de los pacientes

presentan una deleción común de 3,5 Mb,
producida por la recombinación desigual
de homólogos entre las secuencias
repetitivas distal y proximal.

 El 25% de las deleciones restantes

presentan un tamaño que puede ser mayor
o menor según el lugar de recombinación.
 Síndrome de Wolf-Hirschhorn:
Caracterizado por presentar RM, epilepsia,
retraso de crecimiento y un aspecto facial
de casco de guerrero griego, se ha
encontrado recientemente una nueva
región WHSCR-2 dentro de la banda
4p16.3.
La haploinsuficiencia de un único gen
responsable, el WHSC1 descrito
hasta el momento, no es suficiente
para explicar todos los casos de
Wolf-Hirschhorn.
 Síndrome de Sotos:
Caracterizado por hipercrecimiento, dificultades
de aprendizaje y unos rasgos faciales típicos,
se detecta la deleción 5p35.3. Esta deleción
incluye el gen NSD1 (10% de los casos en la
población no japonesa y 50% de los casos en la
población japonesa).
 Síndrome de Kabuki:
Se trata de un síndrome autosómico dominante
de expresividad variable con factores
genéticos o ambientales modificadores.
Rasgos más característicos: cejas
muy altas, pestañas muy largas. Múltiples
malformaciones sistémicas y retraso
global del desarrollo.
 Microdeleción 8p23:
Se asocia a la inversión-duplicación,
inv dup(8p), que es una alteración
estructural autosómica recurrente en la
población normal.
Generalmente esta microdeleción
deriva del cromosoma materno portador
de la inv dup(8p). El fenotipo de la
microdeleción es muy consistente y se
caracteriza por presentar dismorfia
facial, RM y problemas de comportamiento,
hipoplasia agenesia del cuerpo calloso y
problemas cardíacos: estenosis pulmonar valvular y
 La prueba más utilizada es la FISH mediante sondas
comerciales o construidas a partir de la clonación de secuencias
de ADN en BAC (bacterial artificial chromosome .
ALTERACIONES SUBTELOMÉRICAS

 La mayoría de las regiones subteloméricas presentan una

elevada concentración de genes y además son muy
propensas a sufrir recombinaciones, siendo una de las
causas significativas del RM idiopático, corresponden
mayoritariamente a bandas G negativas.

 La mayor proporción de alteraciones subteloméricas

corresponde a las deleciones, las más comunes ocurren en
1p3, asociadas generalmente a RM leve.
ALTERACIONES INTERSTICIALES

 Los estudios que analizan el genoma global con técnicas de

alta resolución en pacientes con RM idiopático, detectan
que el porcentaje de anomalías es del 7-20%, y son las
intersticiales más frecuentes que las subteloméricas .
CONCLUSIONES

 En el RM idiopático, las alteraciones cromosómicas visibles al

microscopio representan entre el 3% y el 10% de los casos.
 La proporción global de dichas alteraciones es mucho más alta
cuando se tienen en cuenta las anomalías submicroscópicas.
 Para conseguir una mayor detección de alteraciones crípticas es
indispensable obtener cromosomas de alta resolución y utilizar
técnicas moleculares tales como FISH, HR-CGH, array-CGH, MLPA y
MAPH para avanzar en el conocimiento de la etiología del RM.
 Que ayudará al diagnóstico de nuevos síndromes, para ofrecer un
pronóstico y definir el riesgo de recurrencia en la descendencia y
poder mejorar el tratamiento y prevención de éstos.
IMPACTO DEL DIAGNÓSTICO PRENATAL EN LA PREVENCIÓN
DEL RETRASO MENTAL DE CAUSA CROMOSÓMICA.
ALTERACIONES CROMOSÓMICAS DETECTABLES MEDIANTE
DIAGNÓSTICO PRENATAL

Durante los últimos 30 años se ha evidenciado un avance muy

importante en las técnicas de análisis citogenético, en
procedimientos obstétricos y en técnicas ecográficas, lo cual ha
permitido la identificación de anomalías cromosómicas susceptibles
de causar retraso mental (RM) antes de que éste se manifieste.
Dichos estudios citogenéticos prenatales deben ser aplicados en
gestantes con riesgo elevado de tener alteraciones cromosómicas y
poder tener la opción de interrumpir el embarazo ante un feto con
anomalías cromosómicas especialmente en las trisomías más
comunes: 21, 18 y 13.
DETECCIÓN DE ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS
EN GESTACIONES DE PADRES CON
CARIOTIPO NORMAL (O DESCONOCIDO)

 El diagnóstico prenatal citogenético no puede ofrecerse a

todas las gestantes por evidentes causas economicosanitarias
y por el riesgo de pérdida fetal que entraña la aplicación de
las técnicas invasivas obstétricas como la amniocentesis.

 Es importante seleccionar gestantes con factores de riesgo

elevado para las anomalías más comunes como las trisomías
21, 18 y 13.

 La edad materna elevada ( >35 años ) fue el primer factor

que se asoció con una mayor frecuencia del síndrome de
Down y otras trisomías.
TRISOMÍA PREVIA

 Otro factor que incrementa el riesgo de tener un hijo con una

trisomía es haber tenido ya un hijo anterior con trisomía, no
necesariamente la misma.

 La recurrencia de trisomía en la misma pareja puede deberse:

– Al azar, a causa del riesgo asociado a la edad materna.
– A la existencia de un mosaico gonadal en uno de los progenitores.
– A factores relacionados con un riesgo incrementado de error
durante la meiosis, factor asociado con parejas jóvenes.
DETECCIÓN ECOGRÁFICA DE
ANOMALÍAS FETALES

 El papel de la ecografía en el diagnóstico prenatal es importante.

 Se puede relacionar con las anomalías cromosómicas malformaciones o anomalías ‘mayores’
de la morfología fetal.
Los marcadores ecográficos son hallazgos
‘menores’ que pueden encontrarse en
gestaciones normales, pero que se presentan
con mayor frecuencia en fetos aneuploides

Ejm :La presencia del pliegue nucal es el

marcador más indicativo de trisomía 21 y el
de mayor aplicación.

Otros marcadores de aneuploidía son: la

ausencia del ductus venoso, la ausencia del
hueso nasal, fémur y húmero cortos entre
otros.
MARCADORES BIOQUÍMICOS

 Se emplea el estudio de determinadas sustancias presentes

en la sangre de la mujer embarazada a concentraciones
alteradas si el feto es portador de una trisomía, y se
consideran marcadores bioquímicos de dicha alteración
cromosòmica.

 Ejemplo el dosaje de la alfafetoproteina , primer marcador

descrito con concentraciòn màs baja en gestaciones con sind.
de Down.
 Otros : fracciòn beta de la gondatrofina coriònica, el estriol y
la inhibina A.
CRIBADO DEL SEGUNDO Y PRIMER
TRIMESTRE
 Para evaluar de gestantes de riesgo elevado se utiliza la
combinación de distintos marcadores bioquímicos y
ecográficos y la edad materna, que se integran en una
fórmula elaborada que da como resultado un riesgo
específico a cada gestante.

 A partir de un determinado índice de riesgo (1/270, 1/250,

1/200, dependiendo del centro de estudio) se ofrece el
procedimiento invasivo para realizar el estudio
cromosómico.
TRIPLE SCREENING (CRIBADO BIOQUÍMICO
DEL SEGUNDO TRIMESTRE)

 Incluye el estudio de la determinación de la αFP y la βHCG

en suero materno, a las que puede añadirse el estriol y/o
la inhibina A.

En mujeres gestantes > 38 años se les indica la

amniocentesis y la presencia del pliegue nucal aumentado
da un 75% de detecciòn del sindrome de Down.
CRIBADO DEL PRIMER TRIMESTRE
(TEST COMBINADO)
 El test combinado incluye la determinación en suero
materno a las 9-10 semanas de gestación de la fracción
libre de la βHCG y de la PAPP-A (proteína plasmática A
asociada a la gestación), y la medición de la translucencia
nucal hacia las 12 semanas de gestación, también toma en
cuenta la edad materna para calcular el riesgo y luego la
mediciòn de la translucencia, para evaluar la necesidad del
anàlisis citogenètico prenatal.
TEST INTEGRADO DEL PRIMER Y
SEGUNDO TRIMESTRE
 Se trata de una estrategia distinta de cribado que incluye
la determinación, en el primer trimestre (10 semanas), de
la PAPP-A y de la translucencia nucal, y en el segundo
trimestre (14-20 semanas) de la αFP, estriol, βHCG e
inhibina A.

 Todas estos datos junto con la edad materna se integran en

el cálculo de riesgo, cuyo resultado se obtiene en el
segundo trimestre de la gestación (útil para descartar
sindrome de Down).
Detección de anomalías cromosómicas en gestaciones con un
progenitor con cariotipo anómalo

 Progenitor portador de una anomalía numérica:

– Trisomia 21 (Sindrome de Down) → 50% de riesgo para
descendencia.
– Trisomías autosómicas en mosaico → El riesgo
dependerá del grado de mosaicismo en los tejidos
germinales.
 Progenitor portador de una anomalía estructural:
– Uno de los padres es portador de una reestructuración
cromosómica equilibrada: Riesgo evidente de tener
descendencia con desequilibrio genético →
malformaciones congénitas y/o retraso mental.
– El cálculo de riesgo se basa, por un lado, en los datos
empíricos publicados y, por otro lado, en la previsión
del modo de segregación de la reestructuración
cromosómica en la meiosis del portador y el estudio
dentro de la propia familia.
 Traslocación recíproca
– Dos cromosomas diferentes intercambian segmentos entre sí.

 Traslocación X-autosoma
– Traslocación recíproca entre el X y un autosoma consituye un caso
muy especial.
– Los varones suelen ser estériles. Las mujeres fértiles portadoras: el
riesgo de descendencia desequilibrada es muy alto.
 Inversión
– Las inversiones se producen como consecuencia de dos
roturas dentro del mismo cromosoma: El fragmento roto
se reinserta al cromosoma, pero habiendo girado 180º.
El cromosoma tiene la misma forma que el original pero
el orden en que se encuentra la información genética ha
cambiado.

– Si el área invertida contiene el centrómero, se dice que

la inversión es pericéntrica. Si la inversión se sitúa fuera
el centrómero se dice que la inversión es paracéntrica.
HALLAZGOS INESPERADOS DE
ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS
 Dificultades para establecer la correlación entre el cariotipo y el fenotipo.
 Previsión de un posible retraso mental si la gestación llega a término.
 Mosaicos:
– El hallazgo de una trisomía autosómica en mosaico con una línea celular
normal es un hecho bastante frecuente en los cultivos de líquido
amniótico.
– No es posible predecir el fenotipo resultante con total seguridad, puesto
que depende de: tipo de trisomía, proporción de células anómalas y
distribución de las líneas celulares entre los distintos tejidos.
– Las trisomia más comunes (13, 18 y 21) en mosaico comportan un riesgo
muy alto de alteraciones fenotípicas. Las trisomías 2, 16 y 22 en mosacico
están asociadas a un mayor riesgo de anomalía fenotípica en el feto o
recién nacido.
– En las vellocidades coriales, la mayoría de trisomias en mosaico se
encuentran únicamentes en la placenta. Estos mosaicos pueden tener
consecuencias “patológicas” en el feto en determinadas situaciones.
 Alteracionesestructurales aparentemente
equilibradas de novo
– La detección de una alteración cromosómica estructural
inesperada es un hecho frecuente en los programas de
diagnóstico prenatal:
 Equilibrada → El riesgo de anomalía fenotípica es muy
bajo.
 Desequilibrada → El riesgo es alto, dependerá de la
identificación precisa del fragmento duplicado y/o
delecionado.
– Ante el hallazgo de una alteración de este tipo es recomendable
la utilización de las técnicas de citogenética y genética
moleculares (FISH, CGH, arrays, MLPA, etc.)
– Determinandas traslocaciones recíprocas de novo representan un
riesgo mayo de anomalía fenotípica:
 Reorganizaciones complejas → Aumento del riesgo cuanto
mayor es el número de puntos de rotura.
 Traslocaciones X.autosoma → El estudio de la inactivación de
los cromosomas X en los fetos femeninos es imprescindible
para la predicción del fenotipo.
– Anomalía fenotípica para las traslocaciones robertsonianas de
novo: El riesgo viene dado por la posibilidad de disomía
uniparental.
 Marcadores de novo
– El hallazgo de un cromosoma marcador o ESAC (extra strucutrally
abnormal chromosome) de novo requiere su identificación mediante
alguna de las técnicas de citogenética o genética moleculares citadas,
puesto que la repercusión fenotípica depende del cromosoma de origen
y del tamaño del marcador.

– Puede oscilar entre la inocuidad y graves alteraciones morfológicas.

– Algunos marcadores presentan fenotipos característicos que
incluyen retraso mental: los isocormosomas del brazo corto
del 5, del 8, del 9, del 12 y del 18, y los isodicéntricos o inv
dup del 15 y del 22, que son los más frecuentes.

– El idic se describe como el más frecuente de los marcadores

(heredados como de novo) y el único cuya frecuencia
aumenta con la edad materna.

– Otros marcadores pueden ser del tipo anillo y proceder de

cualquier cromosoma.

– Es fundamental la exploración ecográfica y la consulta

bibliográfica.
 Conclusión
– Importancia del diagnóstico prenatal en la
prevención del retraso mental de causa
cromosómica.
 GRACIAS
Preguntas, Dudas, Comentarios, Sugerencias, Críticas,…

david.kroz@hotmail.com