Oxitocina

Neurofarmacología Dra. Luisa

Rocha

Lourdes Itzel Murillo Reyes

Sofía Martínez Gutiérrez
Monserrat Fuentes Mejía
Daniel José Guerrero Morán
David Meneses San Juan
Luis Enrique Villanueva Solís
Origen, Síntesis y Liberación
Primera
hormona
peptídica en
tener su
estructura
determinada

Primera en ser
Oxis = quick químicamente
tokos = birth sintetizada en su Vigneaud en 1953
forma bioactiva
Grinevich et al. 2015
  Gránulos de 100 a 300 nm

 OT =

 Mediadores como Ach y

Catecolaminas
McDonald et at. 2010
 Metabolismo

 Page (1946) primero en documentar que

el suero de mujeres embarazadas tenía la
capacidad de metabolizar oxitocina.

 Hooper y Jessup (1959) demostraron la

presencia de esta actividad “oxitocinasa”
predominante en citosol de placenta

(Mitchell, B., 1998; Mizutani y Tomoda, 1992)

 La remoción de oxitocina del plasma
durante embarazo fué estudiado por
Thornton (1990) en humanos.
 La tasa de depuración metabólica
aumenta más de cuatro veces durante
el embarazo y es independiente de las
concentraciones plasmáticas de
oxitocina. (Mizutani y Tomoda,
1992)
 Se sugirieron anormalidades en la
oxitocina sérica en los mecanismos
de parto prematuro y preeclampsia.
(Tsujimoto, et al., 1992).
 Riñón (40%)
 La inactivación de
Metabolismo oxitocina
Hígado (50%)
Intestino delgado

Este metabolismo puede

remover el peptido de
sitios sinápticos Exopeptidasas Hidrolizan en
(neurotransmisión ha sido región C o N-
completada). terminal
Endopeptidasas Hidrolizan
uniones internas

(Claybaugh and Uyehara,1993)

Cistina aminopeptidasa

Carboxipeptidas
a

Post-prolina
endopeptidasa

(Mitchell, B., 1998)

Degradación
 Receptor
 El receptor es un 388-amino-acidopolipéptido con dominios típicos de
Receptores acoplados a proteínas G
 Gq/11 Van a llevar a un aumento en Calcio intracelular y contracción
muscular
 El gen del receptor se llama OXTR y se encuentra en el cromosoma 20
 Mujeres mayor número de receptores a OT que los hombres.

 Antagonista: Atosiban
Mitchell et al. 1998
 Las áreas del cerebro con mayor número de receptores para Oxitocina son:

҉ Bulbos olfatorios
҉ Núcleo anterior olfatorio (AON)
҉ Tubérculo olfatorio
҉ Nacc
҉ Córtex prelímbico (PLC)
҉ Subiculum Ventral
҉ Estría terminal (bNST)
҉ Núcleo central de la amígdala (cAMY)
҉ Núcleo ventromedial del hipotálamo (VMH)
҉ Córtex cingulado (CC)N
҉ Núcleo dorsal motor del vago (DMX)
҉ Núcleo del tracto solitario
Carter et al. 2009
 Efectos
• Dale encontró su influencia en las contracciones uterinas por lo que él acuñó el nombre
1906 oxitocina, que viene del vocablo griego oxus tokos “nacimiento rápido”

• Du Vigneaud se caracterizó bioquímicamente en huevos de Xenopus

1953

• Ott y Scott describieron características de la secreción de la leche humana, también

demostraron que el CL es una fuente rica de oxitocina
• Wathes y Swann por Radioinmunoensayo y cromatografía, demostraron que el CL de
1910-1983 ovinos y humanos contiene Oxitocina.
OXTR estimula:
o Comportamientos afiliativos
o Reconocimiento facial
o Funciones sociales cognitivas
o Son usadas evolutivamente para crear lazos entre los padres y los recién
nacidos
 Si la transcripción de OXTR es incorrecta es mayormente probable que
se tenga un impacto negativo en el desarrollo y función de zonas
corticales especificas referentes a la cognición social.
 Algunas fuentes vinculan este gen con espectro Autista. (Persico, 2013)
 Deleción de gen OXTR

Mostraban Fallas en
Ratones dificultad memoria
para parir social

No mostraron fallas
en el reconocimiento
de su especie

Mostraron una fallas

en el reconocimiento
de su especie
 Selección de pareja
 Comportamiento sexual específico de hembras y machos.
 Apego a las crías recién nacidas
 Efectos establecidos en el parto y la lactancia (Induce movilización del
Ca++ en las células musculares lisas del útero y del miometrio).
 En machos, gran cantidad de receptores en el epidídimo.
 Promueve contractilidad del ducto del epidídimo
 Ayuda a la liberación de hormonas de la adenohipófisis (ACTH, FSH y
LH) (McEwen, 2004)
Oxytocin and Aggression
Trynke R. de Jong and Inga D. Neumann
Department of Behavioral and Molecular Neurobiology,
University of Regensburg, Germany
 Introducción
 Oxitocina  neuropéptido pro-
social.

 Conductas de afiliación y
vinculación afectiva.

 Varias especies, por ejemplo:

peces, aves, roedores, primates.
 Entonces…
¿Si la oxitocina promueve la vinculación, la
confianza, la empatía, etc. significa que el
deterioro de la neurotransmisión de oxitocina
lleva a una conducta antisocial y egocéntrica, en
particular la agresión?

¿Es factible tratar individuos patológicamente

agresivos con fármacos que actúen sobre el
sistema de oxitocina?
 Métodos utilizados para cuantificar la
agresión y comportamiento antisocial en
roedores, primates y humanos.
Asociaciones entre la variabilidad en el
sistema endógeno de OT (genético,
epigenético o proteico de OT y su
receptor) y el comportamiento agresivo
en roedores y humanos.
En esta revisión Manipulaciones farmacológicas 
neurotransmisión de OT 
comportamiento agresivo.

Como el sistema de OT puede modular la

agresión.
 Modelos animales útiles en la
identificación de biomarcadores que
predicen una alta agresión y detección de
efectos tranquilizantes del tratamiento
farmacológico.
Caracterizand
oy Agresión: conductas dirigidas hacia otro
cuantificando individuo con la intención de causar daño
físico o psicológico.
la agresión
Postura amenazante, limitar el
movimiento del otro individuo.
Morder, patear, golpear, arañar.
Comportamiento similar en animales y humanos
 En el laboratorio
 Resident-intruder test (RIT) 
machos
 Female-intruder test (FIT)  hembras

 Latencia, frecuencia y duración de la

agresión cuando llega un intruso del
mismo sexo a su territorio.

 No factible en humanos
 Estudios en humanos
 Juegos virtuales competitivos

 PSAP  robar puntos al oponente

 RCAP  castigar al oponente

 Se cuantifica frecuencia y gravedad de agresión.

 Mismos factores que en la vida real: sexo, alcohol, entre otros.

 En modelo animal se comparan
marcadores neurobiológicos y
neuroendocrinos, y su respuesta a
manipulaciones farmacológicas.

Categorización Niveles predecibles de agresión en la

descendencia.
de individuos
Low anxiety behavior (LAB) > High
en subgrupos anxiety behavior (HAB).
de alta y baja
agresividad Genes asociados a la conducta agresiva.

Manipulación del entorno social en las

primeras etapas de vida  agresión en la
vida adulta.
 Se estudia la tendencia a la agresividad
con cuestionarios o antecedentes
criminales.
Diagnósticos psiquiátricos relacionados con
la agresión: Trastorno de conducta,
Categorizaci trastorno de personalidad antisocial,
trastorno explosivo intermitente, trastorno
ón en límite de personalidad.
humanos Biomarcadores  niveles de hormonas y
SNP´s.
Tema de interés: rasgos insensibles y
carentes de emoción (robar, mentir,
egoísmo) se asocian al comportamiento
agresivo.
3. Asociación entre el sistema endógeno de oxitocina y el fenotipo agresivo.
3.1. Marcadores del sistema endógeno de oxitocina en la periferia y el cerebro.

Biomarcador de agresión
Hipotálamo
-NPV
-NSO

Hipófisis

• Sangre • Saliva
• L. cefalorraquídeo
Torrente Nivel periférico
sanguíneo -Condiciones basales -Estrés
-Ejercicio -Contextos de agresividad
Circulación
periférica
Existe un correlato entre el sistema periférico y el SNC.
Sin embargo, este no refleja la actividad del cerebro.
 3.2. Oxitocina endógena y agresión en animales.

• La liberación de OT esta relacionada con la agresión

gresividad esta asociada con la disminución de OT en el HT.

Calcagnoli, et al.
Trynke, et al. 2017
2014
• La agresividad esta asociada con la • La agresividad esta asociada con la
disminución en la activación de neuronas que menor expresión del OTR en la Cx-P
sintetizan OT.

Lukas, et al. 2010

De Jong, et al. 2014
 3.3. Oxitocina endógena y agresión en humanos.
• Los sujetos con menor (OT) son mas irritables y agresivos • Hay mayor metilación del OTR en sujetos predispuestos a la
psicopatía.

Uvnas-Moberg, et al.
1991 Dadds, et al. 2014
• Hay menor (OT) plasmatico en pacientes con TLP • El polimorfismo OT-rs237885AA esta asociado con la agresión

Bersch, et al. 2013

Beichman, et al. 2012
Ideas principales:

• Existe una correlación entre el sistema sanguíneo y el sistema nervioso central, ya que el
mecanismo de acción de la OT no solo es local, si no también periférico (sangre y tejidos), pero este no
refleja la actividad del cerebro.
• La OT puede ser un biomarcador de la agresión y puede ser medido en distintos tipos de muestras
(Sangre, saliva, liquido cefalorraquídeo y tejido cerebral).
• En modelos animales de agresión, existe evidencia que hay una alteración en el sistema de OT, hay
evidencia que indica que los niveles de este neuropéptido esta disminuido tanto en plasma como en
tejido cerebral, además de que existe un decremento en al liberación del mismo y en la expresión de
su receptor (OTR) en roedores agresivos.
• Existe evidencia en humanos que indica que la alteración del sistema de OT esta vinculado con
desordenes psiquiátricos relacionados con la impulsividad y la agresión, estos estudios solo se han
hecho en muestras periféricas.
• Las alteraciones del sistema de OT encontradas en humanos y en roedores son a nivel de: niveles
plasmáticos y centrales de OT, expresión del OTR, polimorfismos de la OT y mecanismos
epigenéticos asociados a la expresión de la OT.
• Se requiere comprobar la asociación de la agresividad y la alteración del sistema de OT en el cerebro
humano.
• La “hipo-oxitocinidad” es una constante en modelos animales y en humanos que se relaciona con la
agresividad.
 EFECTO DE OXITOCINA EXOGENA - AGRESIÓN

 Muchos estudios de correlación apuntan a que el sistema endógeno de

oxitocina tiene un rol modulatorio en el comportamiento antisocial.
 Se ha propuesto que la oxitocina sería un tratamiento efectivo para
individuos con conductas agresivas o con estado hipo-oxitoninérgico.
 Se han realizado diversos estudios en animales y humanos para
analizar posibles relaciones de la modulación de oxitocina en SNC y
conductas agresivas o antisociales.
 ESTUDIOS EN ANIMALES
La infusión a nivel central de oxitocina produce de forma general
inhibición de conductas agresivas independientemente de vía de
administración y sexo del animal.
 Infusión IVN aguda → ↓ c. agresivas ♂-♂, ♀-♀, ♂-♀
Excepción: saimiris machos dominantes
 Aplicación intranasal aguda → ↓ c. agresivas en ratones aislados
 Se han realizado pocos estudios que se centren en áreas cerebrales
específicas, pero los pocos muestran resultados congruentes:
 Amígdala central, área preóptica medial e hipotálamo anterior.
 CONDUCTAS AGRESIVAS MATERNALES EN
ANIMALES
 Infusión en amígdala central de OT a bajas dosis → ↓ c. agresivas
 Infusión intraventricular de OT por 5 días → ↑ c. agresivas
 Infusión intraventricular OTRA selectivo:
- Algunas especies: sin cambios
- Algunas especies: ↓ c. agresivas
 Infusión en amígdala central y corteza prefrontal de OTRA → ↑ c.
agresivas
 ESTUDIOS EN HUMANOS
 Se cuenta con la limitación de que la oxitocina exógena no atraviesa la
barrera hematoencefálica, por tanto se recurre a vía intranasal.
 En 2005 artículo relaciona Tx con OT Intranasal con toma de decisiones.
 Tx con OT intranasal ha sido estudiado en:
- Test PSAP en ♂ sanos y antipsociales → sin cambios agudos
- Test PSAP modificado en ♂ y ♀ sanos → ↑ modesto en c. agresivas
- Cambios conductuales en ♂ sanos → respuesta paradójica
- Cambios conductuales en ♀ con T. bipolar → ↓ percepción agresión
INTEGRACIÓN DE RESULTADOS Y CONCLUSIONES

 La oxitocina modula en SNC el comportamiento agresivo y antisocial:

- intensidad y dirección depende del contexto
 La variabilidad en el sistema endógeno de oxitocina generado por diversos
factores puede repercutir en la tendencia del individuo de tener respuestas
agresivas en contextos específicos.
 La hipótesis hipo-oxitoninérgica propone una relación lineal e inversamente
proporcional entre OT y c. agresivas.
 Faltan estudios en áreas cerebrales específicas (variación de OT)
 El Tx con OT exógena es promisorio pero NO consistente
 Bibliografía
 Persico, Autisms, neural circuit developmentand function in the brain, 2013.
 Carter et al., Mammalian Hormone- Behavior Systems, Hormones and brain behavior
(Second edition), 2009.
 Galasko, Pituitary, Thyroid & Parathyroid pharamacology, Pharmacology & therapeutics for
dentistry, 2017
 Rusell et al., Oxytocin (Peripheral/Central Actions & their regulation, Encyclopedia of
neuroscience, 2009.
 Robaire et al., Volume 1,Knobil & Neill´s Physiology of reproduction, 2015.
 Ginecol obstet Mex 2014; 82:472-482
 Kimura et al., Structure and expresión of a human oxytocin receptor, nature, 1992
 Bibliografía
 Mitchell, B., Xin Fang and Susan Wong . Oxytocin: a paracrine hormone in the regulation of
parturition?.Reviews of Reproduction (1998) 3, 113–122
 Dale HH (1906) On some physiological actions of ergot Journal of Physiology 34 163–206
 Mitchell BF, Fang X and Wong S (1997) Metabolism of oxytocin in rat uterus and placenta in late gestation
Biology of Reproduction 57 807–812
 Mizutani S and Tomoda Y (1992) Oxytocinase: placental cystine aminopeptidase or placental leucine
aminopeptidase (PLAP) Seminars in Reproductive Endocrinology 10 146–153
 Caldeyro-Barcia R and Sereno JA (1959) The response of the human uterus to oxytocin throughout
pregnancy. In Oxytocin pp 177–200 Eds R CaldeyroBarcia and H Heller. Pergamon Press, New York
 Uvnäs-Moberg K. Oxytocin: the biological guide to motherhood. 1ª Edition. Hale Publishing.2015
 Page EW (1946) The value of plasma pitocinase determinations in obstetrics Journal of Obstetrics and
Gynecology 52 1014–1022