Parcial Unidad 2 – Genética General.

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Octubre, 2020.

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 Desarrollo de la actividad

1. Lea el artículo “X-Chromosome Inactivation: A Crossroads Between Chromosome

Architecture and Gene Regulation” y responda las siguientes preguntas:

a) ¿Cuáles fueron los aportes de las siguientes personas en cuanto a nuestro conocimiento
sobre la inactivación del cromosoma X?
 Emil Heitz.
El concepto de heterocromatina, tal y como lo describió en 1928 Emil Heitz, estaba
basado exclusivamente en observaciones histológicas. Él definió la heterocromatina (HC) como
algo compuesto por segmentos cromosómicos que aparecen extremadamente condensados y
oscuros en el núcleo en interfase. El resto del núcleo estaría ocupado por eucromatina, o
verdadera cromatina, que aparece difusa y relativamente clara. Las observaciones realizadas por
Heitz resaltaron el hecho de que, en el núcleo en interfase, la cromatina no tiene una apariencia
homogénea.

 Murray Barr y Ewart Bertram.

En la década de los 40´s, estos investigadores describieron la presencia de una masa de
cromatina condensada en los núcleos de las células de las gatas, así como su ausencia en los
machos, por lo que plantearon la hipótesis de que el corpúsculo de Barr representaba un
cromosoma X condensado. A estas masas de cromatina se les denominó corpúsculo de Barr.

 Susumu Ohno.
Este biólogo japonés reconoció por primera vez la inactivación del cromosoma X en la
década de 1950. Cuando comenzó a estudiar los cromosomas X bajo la luz de los microscopios
de la época, observó que una de las copias del cromosoma X de las células femeninas se había
“encogido” hasta un estado que definió acertadamente como “latente”. En efecto, el cromosoma
X se había desactivado (off) y ya no codificaba la síntesis de proteínas.

 Mary Lyon.

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 Esta genetista descubrió que, en las mujeres que tienen dos copias del cromosoma X, una
copia de cada gen se desactiva de manera permanente en un cromosoma o en el otro.

b) ¿En qué consisten las técnicas de captura de conformación de cromosomas (3C) y qué
tienen que ver con la inactivación del cromosoma X?
Las técnicas de captura de la conformación de los cromosomas (a menudo abreviados a
tecnologías 3C) son un conjunto de métodos de biología molecular utilizados para analizar la
organización espacial de cromatina en una célula. Estos métodos cuantifican el número de
interacciones entre loci genómicos que están próximos en el espacio 3D, pero pueden estar
separados por muchos nucleótidos en el genoma lineal. Las frecuencias de interacción pueden ser
analizadas directamente o pueden ser convertidas a distancias y utilizadas para reconstruir
estructuras 3D.

c) ¿Qué diferencias se encuentran entre el proceso de inactivación del cromosoma X en

mamíferos placentarios con respecto al proceso en otros mamíferos?
Existen dos modos diferentes de inactivar el cromosoma X. El modo con impresión, el
cual silencia solo el cromosoma X paterno y el modo aleatorio que silencia o el cromosoma X
materno o el paterno.
En mamíferos no placentarios, solo se observa la inactivación con impresión mientras en
los mamíferos placentarios se observan algunos como el ratón, que utiliza la inactivación con
impresión durante etapas iniciales del desarrollo embrionario y aleatoria durante etapas tardías, y
otros mamíferos como el humano que solo utilizan la aleatoria.

d) ¿Qué son los TADs?

Los cromosomas están organizados de forma jerárquica en grandes compartimentos
compuestos de pequeños dominios de asociación topológica, TADs. Estos dominios permiten
que los potenciadores (enhancers), que a veces están localizados a cientos de kilobases de
distancia, estén físicamente cercanos a sus genes diana con los que deben de interaccionar. Esta
conformación en pequeños compartimentos está presente en todos los organismos ya sean
animales, plantas, hongos o bacterias.

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 Los TAD pueden variar en tamaño de miles a millones de bases y su alteración es capaz
de producir enfermedades, ya que el cambio de la organización tridimensional del cromosoma
interrumpe la regulación génica.

2. Consulte qué son las proteínas de dominio Chromodomain, diga qué tienen que ver con
epigenética y cuáles son sus funciones principales. Cite y referencie por lo menos un
artículo de una revista indexada, preferiblemente de tipo review.
Un cromodominio es un dominio proteico de unos 40-50 aminoácidos que es encontrado
muy frecuentemente en proteínas relacionadas con el reordenamiento y la manipulación de la
cromatina. Este dominio se encuentra altamente conservado tanto en plantas como en animales, y
es representado por un gran número de diferentes proteínas en multitud de genomas, como el del
ratón. Algunos genes que contienen cromodominios transcriben diversas isoformas por splicing
alternativo que omiten totalmente dichos cromodominios. En mamíferos, las proteínas que
contienen cromodominios están implicadas en la regulación de la expresión génica relacionada
con el reordenamiento de la cromatina y la formación de regiones de heterocromatina. Las
proteínas que contienen cromodominios también unen histonas metiladas y aparecen en los
complejos de silenciamiento transcripcional mediado por ARN.
“La lectura del código de histonas corre por cuenta de unas proteínas que comparten un
dominio de unión a las lisinas metiladas llamado cromodominio y por proteínas con dominios de
unión a acetilaciones llamados bromodominios. Curiosamente, algunas proteínas que contienen
cromodominios son en ellas mismas HMTs y algunas de las que contienen bromodominios son
HATs, sugiriendo que un evento primario de metilación o acetilación puede extender una
reacción en cadena que modifica las histonas vecinas.” (Fuente:
http://www.bdigital.unal.edu.co/39133/1/43472-202047-1-PB.pdf)

3. Consulte un ejemplo de un gen improntado en algún organismo (diferente a IGF2 y H19),

describa su función y cómo funciona el mecanismo de impronta. ¿Concuerda la función
del gen con alguna de las hipótesis sobre la evolución de la impronta?
El GNAS1 es un gen improntado. GNAS1 presenta una estructura génica bastante
compleja con diversas unidades de transcripción en cada cadena del ADN cada una de ella con
una variable expresión mono o bialélica. Los pacientes con PHP-Ib tienen resistencia a la PTH

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sin fenotipo de osteodistrofia. Recientemente se ha encontrado que la pérdida de metilación en
una región metilada diferencialmente en el exón A/B de GNAS1 es responsable de todos los
casos esporádicos de PHP-Ib.
El pseudohipoparatiroidismo (PHP) es una enfermedad heterogénea caracterizada por
resistencia a la paratohormona (PTH) y que se clasifica en los tipos Ia, Ib, Ic, y II, según el
mecanismo patogénico y el fenotipo. Los pacientes con PHP-Ia tienen un déficit de la proteína
Gsa, resistencia a la PTH y fenotipo de osteodistrofia hereditaria de Albright. Por el contrario, el
pseudohipoparatiroidismo (PPHP), un trastorno con fenotipo de osteodistrofia hereditaria de
Albright sin resistencia hormonal. Se han encontrado mutaciones en el gen que codifica la
proteína Gsa (GNAS1) tanto en PHP-Ia como en PP. El hecho de que una misma mutación en la
misma familia puede causar ambos fenotipos PHP-Ia o PPHP, según el afectado haya heredado
en el alelo materno o en el paterno, respectivamente

4. ¿Qué es el butirato y cuál es su relación con la microbiota intestinal y la epigenética? Cite

y referencie por lo menos un artículo de una revista indexada, preferiblemente de tipo
review.
El butirato es conocido por ser un inhibidor de las histonas deacetilasas (HDAC). El
butirato aumentaba la crotonilación de las histonas inhibiendo la actividad de las HDAC. Las
bases fisiológicas de la influencia de los AGCC, y por tanto de la microbiota, en el metabolismo
celular y la inmunidad intestinales, serían por tanto de naturaleza epigenética.
“Las bacterias intestinales generan AGCC (es decir, acetato, butirato, propionato)
mediante la fermentación de carbohidratos de la dieta (fibra), que los seres humanos no pueden
digerir por sí mismos. Un estudio reciente demostró que los ratones libres de gérmenes están
desprovistos de AGCC, lo que indica la importancia de la flora intestinal en la producción de
AGCC en el intestino” (Fuente: https://www.redalyc.org/pdf/535/53529348019.pdf)

5. ¿Qué son las ARTs y cuál es su relación con la epigenética? Cite y referencie por lo
menos un artículo de una revista indexada, preferiblemente de tipo review.
La tecnología de reproducción asistida (ART) es el conjunto de tratamientos de fertilidad
en que el ovocito o el espermatozoide se manipulan en el laboratorio, incluye a la fertilización in
Vitro (IVF) y a la inyección intracitoplasmática de espermatozoides. Ciertos trabajos sugieren

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que las alteraciones observadas en los nacidos a través de técnicas de reproducción asistida
podrían estar relacionadas con desorganizaciones de regiones cromosómicas o modificaciones
genéticas. En los últimos años, existe una creciente preocupación por la vinculación entre ciertas
enfermedades infrecuentes relacionadas con fenómenos de impronta genómica y los nacidos
mediante técnicas de reproducción asistida.
“En los últimos años se ha visto que mediante el uso de técnicas de reproducción asistida
(TRAs), se pueden ver aumentados los desórdenes de este tipo, motivación suficiente por la que
creemos que resulta de interés un mayor conocimiento de las modificaciones epigenéticas y su
relación con numerosas enfermedades y disfunciones tras el uso de TRAs, con notables
consecuencias sobre el manejo, tratamiento y prevención en el futuro de enfermedades en recién
nacidos.” (Fuente:
https://www.researchgate.net/publication/275583890_Epigenetica_en_tecnicas_de_reproduccion
_asistida_razones_y_evidencias_para_una_reflexion)

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 Referencias bibliográficas

Galupa, R. & Heard, E. (2018). X-Chromosome Inactivation: A Crossroads Between

Chromosome Architecture and Gene Regulation. Annual Review of Genetics, 52, pp. 535-566.
Recuperado de https://doi.org/10.1146/annurev-genet-120116-024611

Rojas, A., Bruges, R., Cañas, A. & Jaramillo, L. (2016). Regulación epigenética en cáncer de
pulmón: implicaciones para el clínico. Univ Med, 57(3), pp. 332-347. Recuperado de
http://dx.doi.org/10.11144/Javeriana.umed57-3.recp

Devaraj, S., Hemarajata, P. & Versalovic, J. (2013). La microbiota intestinal humana y el

metabolismo corporal: Implicaciones con la obesidad y la diabetes. Acta Bioquímica Clínica
Latinoamericana, 47(2), pp. 421-434. Recuperado de https://www.redalyc.org/articulo.oa?
id=535/53529348019

Brotons, A. (2014). Epigenética en técnicas de reproducción asistida: razones y evidencias para

una reflexión. Rev Asoc Est Biol Rep., 19, pp. 38-47. Recuperado de
https://www.researchgate.net/publication/275583890_Epigenetica_en_tecnicas_de_reproduccion
_asistida_razones_y_evidencias_para_una_reflexion