REACCIONES AEDVERSAS MEDICAMENTOSAS

DEFINICIÓN
Reacción adversa medicamentosa(RAM) es la “reacción nociva y no deseada que se
presenta tras la administración de un fármaco, a dosis utilizadas habitualmente en la
especie humana, para prevenir, diagnosticar o tratar una enfermedad, o para modificar
cualquier función biológica”. (OMS)
Reacción adversa.- Es un efecto grave o perjudicial que se produce en dosis
consideradas habituales con fines terapéuticos, profilácticos o para el diagnóstico de una
enfermedad y que responde a la reducción de la dosis o a la retirada del fármaco o la no
administración en lo futuro.

DEFINICIONES IMPORTANTES
Efecto secundario
Se produce por la acción primaria del fármaco Eje, el uso de antibióticos de amplio
espectro destruye la flora bacteriana normal que puede ocasionar una infección
oportunista.

Efecto colateral
Es debido a que forma parte de la acción farmacológica del medicamento y se manifiesta
en otro órgano o sistema Eje, la sequedad de la boca que se produce por los
anticonceptivos tricíclicos.

Toxicidad
Es debido a la acción directa del fármaco en una dosis elevada puede ocasionar daño
celular como ocurre en la sobredosis del paracetamol e insuficiencia hepática, en una
dosis considerable puede ser toxico en Px con una enfermedad hepática o renal.

Reacción alérgica
El fármaco o sus metabolitos adquieren carácter antigénico y provocan una reacción de
naturaleza inmunológica.

Reacción idiosincrásica
Es una reacción determinada por factores genéticos que se caracteriza por una respuesta
anormal de ciertos individuos frente a un fármaco.

Intolerancia
Se produce como consecuencia de la distinta susceptibilidad que poseen los individuos a
los fármacos.

Acontecimiento adverso
Este es un evento no deseado que ocurre temporalmente asociado en un paciente tratado
con un medicamento, aunque no esté relacionado causalmente con el fármaco. Término
usado habitualmente en Ensayos clínicos

Efecto placebo
Resultado de la aplicación o la administración de un placebo. Puede ser beneficioso o
adverso. El efecto placebo también forma parte del efecto global de un medicamento
activo y por extensión de cualquier intervención médica atribuido a éste.

Error de medicación
Fallo por acción u omisión en el proceso de tratamiento con medicamentos que ocasiona
o puede ocasionar un daño en el paciente. Los errores de medicación que ocasionen un
daño en el paciente serán considerados a efectos de su notificación como reacciones
adversas, excepto aquellos derivados del fallo terapéutico por omisión de un tratamiento.
FACTORES ASOCIADOS A LA APARICIÓN DE REACCIONES ADVERSAS

Edad. - mayores de 60 años se ha visto un riesgo alto de toxicidad

Sexo
Enfermedades
 Alteran el metabolismo de los fármacos o su eliminación:
Hepatitis vírica alcohólica
Insuficiencia cardiaca o shock
 Enfermedades que se encuentre a nivel del riñón puede afectar su eliminación.
 Pacientes con diabetes mellitus a los que se administran los diuréticos o
corticoides
 Alteración del centro respiratorio en pacientes con enfermedad pulmonar
obstructiva crónica que puede ocasionar una depresión respiratoria si se
administra opioides
 Alteración de la conducción cardiaca pueden sufrir un bloqueo cardiaco si les
administra un antidepresivo tricíclicos o verapamilo
 Pacientes tratados con AINES pueden presentar un aumento de la presión arterial.

Factores genéticos
HEPATOTOXICIDAD DE LOS FARMACOS
Esta repercute sobre su farmacocinética sobre todo aquellos que ingresan por vía oral ya
que deben atravesar la barrera hepática antes de alcanzar la circulación general, el
hígado puede ser afectado por numerosos procesos patológicos por esta razón la
alteración en la biodisponibilidad de los fármacos varía mucho en cada enfermedad y
cada paciente. Todos los estudios se realizan en cirróticos al prescribir un fármaco a un
Px cirrótico hay que escoger medicamentos con eliminación renal, los medicamentos de
administración oral cuyo aclaramiento dependa del flujo.
FÁRMACOS EN LA INSUFICIENCIA HEPÁTICA
Analgésicos no opiáceos y antiinflamatorios no esteroideos
El paracetamol a pesar de su metabolismo hepático amplio y de su demostrada
hepatotoxicidad en dosis elevada. El abuso de etanol incrementa su hepatotoxicidad. La
aspirina no debe utilizarse en hepatópatas porque aumenta su fracción libre. Los
antiinflamatorios esteroideos (AINES) ven incrementado su riesgo de inducir hemorragia
digestivas y en el deterioro de la función renal al interferir en la síntesis de
prostaglandinas y alteran la hemodinámia renal potenciando la vasoconstricción en
general estos fármacos no deben usarse en Px cirróticos y si es imprescindible dar dosis
baja y bajo control.

Opiáceos
La codeína no debe usarse ya que es un pro fármaco de la morfina y su biotransformasión
depende del sistema P-450 los demás opiáceos implica un riesgo porque aumenta la
sensibilidad a su efecto sedante e induce estreñimiento todo lo cual incrementa el riesgo
de encefalopatía

Psicofármacos
Su uso debe ser cuidadoso en hepatopatías. Entre las benzodiacepinas como el
loracepam, oxacepam son toleradas siempre reduciendo a la mitad. Los triciclicos tiene un
metabolismo avanzado que esta deteriorado en la cirrosis. El clometiazol es utilizado en el
Tx del síndrome de privación alcohólica grave esta se da por VIV.

Antibióticos
 Las penicilinas y las cefalosporinas de 1ra y de 2da generación se usan en forma
habitual. Cefalosporinas de 3ra generación como la ceftriaxona se elimina por la
bilis.
 El moxalactam y le cefamandol agravan la lipoprotrombinemia del cirrótico al
inhibir la síntesis de coagulación dependiente de la Vit. K. las dosis de la
clindamincina y el metronidazol se debe reducir a la mitad en las hepatopatías
avanzadas.
 Los macrólidos se metabolizan a nivel hepático y no se debe utilizar en
hepatopatías avanzadas.
 Las quinolonas se utilizan de forma habitual.
 Los antifúngicos de uso sistémico que sigue un metabolismo oxidativo hepático
deben utilizarse la itrconazol, terbinafina pero reduciendo la dosis a la mitad.

Medicamentos para el sistema cardiovascular

La mayoría de los beta bloqueantes tiene un índice de aclaramiento hepático su
administración debe ser en dosis muy baja. El propanolol actúa en la profilaxis de la
hemorragia por las varices para lograr su bloqueante beta 1 no suele superar los
80mg/día, en cambio en hepatopatas requieren 240mg/día. En cambio los antagonistas
del calcio el verapamilo se deben reducir su dosis a la mitad si se da por VIV y a la quinta
parte por VO. Nifedipino, diltiacem, nicardipino, nimodipino y nitrendipino requieren
reducción posologica. La amiodorona no debe utilizarse en enfermos cirróticos y los
disopiramida, mexiletina y propafenona deben reducir moderadamente.
Diuréticos
Furosemida, bumetanida y toracemida tiene aumentada su fracción libre en plasma
debido a la lipoalbuminemia lo que puede incrementar las respuestas.

Inhibidores de secreción gástrica

La cimetidina interfiere en el metabolismo hepático porque bloquea el sistema P-450.

Metilxantinas
La teofilina tiene un alto riesgo de toxicidad es aún mayor en cirróticos.

Hepatotoxicidad intrínseca
Afectan a todos o la mayoría de los individuos por ejemplo en la intoxicación por el
paracetamol.

Hepatotoxicidad idiosincrásica
Es responsable de reacciones ligadas a la susceptibilidad por lo que solo se detectan
cuando el fármaco ya está comercializado

Mecanismos de Hepatotoxicidad
El acontecimiento se debe a la muerte celular ya sea una perdida directa de la viabilidad
fisiología de las células la muerte celular puede producirse por 2 mecanismos por
apoptosis por el proceso de fragmentación de la célula mantiene la integridad de la
membrana y permite al fagocitosis de los apoptosomas sin promover una reacción
inflamatoria local, o por necrosis hay fragmentación de la membrana el contenido
intracelular se vierte al medio y se pone en marcha la reacción inflamatoria. En general el
daño directo suele producir necrosis, en tanto al efecto de citocinas permite que actúen
los mecanismos de apoptosis.

Daño hepatocelular agudo

Se define como una elevación de la alanina aminotransferasa por encimas dobles del
límite máximo de la normalidad.

Hepatotoxicidad por paracetamol

Es buen tolerado pero potencialmente mortal en dosis toxica es un fármaco accesible se
vende sin receta dada a su toxicidad directa es frecuente en el uso de suicidio. La
ingestión de una dosis masiva es seguida de nauseas, vómitos y diaforesis que seden en
24 hrs. La latencia que dura es de 72 hrs se desarrolla con un cuadro de insuficiencia
hepática aguda y grave que se acompaña de necrosis tubular aguda el requerimiento de
trasplantes hepático esto se debe por el metabolismo del fármaco ya que se metaboliza
en el hígado con glucurónico y sulfato y se elimina por la orina y origina un metabolito
toxico.

Hepatotoxicidad por isoniacida (INH)

Tiene una elevación ligera y transitoria de las transaminasas que no obliga a suspender el
Tx sin embargo en un 1% de los tratados desarrollan hepatitis aguda grave si no se
suspende puede conducir una hepatitis subaguda o crónica. La INH se transforma en
acetil-INH por defecto de la Nacetiltransferasa 2 y esta se hidroxila para formar
monoacetilhidracina. El consumo de alcohol o el Tx con rifampicina para la Tb incrementa
la hepatotoxicidad de la INH por que induce el sistema P450 también al edad y la
malnutrición son factores de riesgo.

Hepatotoxicidad por halotano

En Px anestesiados si no es la primera vez que son expuestos a él desarrollan una
hepatitis aguda grave al cabo de 2 o 3 semanas de al verlo inhalado el aspecto histológico
es muy similar al de una hepatitis vírica aguda y predomina la necrosis sobre la
inflamación y con frecuencia hay granulomas e infiltrado de polimorfonucleares con fiebre
y eosinofilia lo que apoya a la hipersensibilidad. La alteración hepática en un
postoperatorio puede ser causa de etanol.

Colestasis
Es un incremento de una o dos veces el límite superior de la normalidad de la fosfatasa
alcalina o por una proporción ALT/ fosfatasa alcalina inferior a 2.

Colestasis pura
Se caracteriza por el acumulo de bilis en los hepatocitos y en lo canalículos biliares en la
zona centrolobulillar clínicamente se caracteriza por coluria, hipocolia, hiperbilirrubinemia
y prurito los responsables son esteroides estrogenicos o androgenicos y arabinósido de
citocinas como los anticonceptivos orales la cual produce alteración en el mecanismo de
excreción hepática estas mujeres suelen sufrir Colestasis en el embarazo lo que va a
producir alteración en la bomba de Na-K-ATPasa en el polo sinusoidal del hepatocito.

Colestasis inflamatoria o hepatitis aguda

Se elevan las aminotransferasas en cuanto la hepatotoxicidad es la segunda más
frecuente donde presenta la hipersensibilidad y se puede dectar el exantema cutáneo,
fiebre, artralgia por el amoxicilina-acido clavulánico.

Esteatosis
Es el depósito de grasa en el hígado como la amiodarona, didadosina, estavudina,
glucocorticoides, perhexilina, tamoxifeno, tetraciclina, valproato, zidovudina.
Esteatosis macrovesicular
Es la acumulación de triglicéridos en los hepatocitos se da en la esteatosis alcohólica a la
que se asocia con la obesidad o la diabetes se ha relacionado con el Tx de
glucocorticoides y zidovudina.

Esteatosis microvesicular
Los lípidos se acumula en múltiples gotitas dispersas por el citoplasma y que no
desplazan al núcleo y se puede asociar a necrosis zonal panlobulillar de hepatocitos y es
similar a la que produce al síndrome de Reye o en hígado graso del embarazo.

Hepatitis crónica
El uso excesivo de fármaco ocasiona a la cronicidad como el uso de oxifenisatina y la alfa
metildopa igual que la nitrofurantoina o diclofenaco es frecuente que se detecten
autoanticuerpos como ocurre con el ácido acetilsalicilico o con la isoniacida el mecanismo
patológico es toxicometabolico.

Granulomas hepáticos
Los granulomas más comunes son el acido 5-aminosalicilico, alopurinol, carbamacepina,
Fenilbutazona, hidralacina, norfloxacino, quinidina, quinina forman parte de reacciones
inflamatorias más complejas producen mecanismos inmunoalergicos y se acompaña
manifestaciones sistémicas de hipersensibilidad.

Fibrosis hepática
El metotrexato es una causa bien conocida de la fibrosis y cirrosis por una dosis
acumulada y que se acelero por el consumo de alcohol.

Toxicidad vascular
por su mayor vascularización puede sufrir alteraciones por los múltiples fármacos como
puede ser.
Azatioprina, 6-tioguanina, busulfano, alcaloides, pirrolicidinicos. Enfermedad venooclusiva.
Azatioprina, busulfano. Hiperplasia nodular regenerativa Metotrexato, azatioprina, Vit. A.
Esclerosis hepatocorporal. Estrógeno. Trombosis portal.

Enfermedad venooclusiva
Se debe a obstrucción no trombótica de las vénulas hepáticas terminales causa
congestión hepática con ascitis e hipertensión portal.

Peliosis hepática
Es la presencia de cavidades intrahepaticas llenas de sangre y carentes de revestimiento
de endotelial debido a necrosis o focos de hepatocitos que originan las cavidades la cual
se llenara de sangre.

Síndrome de budd-chiari
Es la trombosis de una o varias venas suprahepaticas por una tromboembolia por una
toma de anticonceptivos orales produciendo hipertensión portal y una ascitis con un
elevado contenido de proteínas.

Esclerosis hepatoportal o hipertensión portal idiopática

Se caracteriza por fibrosis del espacio portal se debe a la intoxicación por la Vit. A y Tx de
antimetabolitos se presenta hipertensión portal sin ascitis.
Hiperplasia nodular regenerativa
Es la presencia de nódulos de regeneración sin fibrosis hepática es un trastorno de origen
vascular por la oclusión de las arteriolas segundario a daño endotelial.

Tumores hepáticos
Es por un grado de evidencia variable de un tumor.

Hiperplasia nodular focal

Esta lesión es benigna, pero sufre de hemorragias internas si alcanza de gran tamaño por
el consumo de anticonceptivos orales.

Tumores malignos
En los Tx de esteroides androgenicos el riesgo es mayor.

NEFROTOXICIDAD DE LOS FARMACOS

El riñón es un órgano excretor de los fármacos en la alteración de su funcionalidad darán
al enlentecimiento en la velocidad de eliminación de medicamentos así como de los
metabolitos que se eliminan por esta vía ocasionando incremento de la depuración del
fármaco varias enfermedades como la diabetes la hipertensión arterial y la
glomerulonefritis conducen al deterioro de la función excretora y endocrinometabólica de
la insuficiencia renal crónica

Absorción
Existe fármacos que alteran la absorción por el tubo digestivo en los Px con insuficiencia
renal. El enlentecimiento de la velocidad del tránsito gastrointestinal puede retardar el
paso al organismo de los fármacos poco soluble o por el contrario incrementar la
biodisponibilidad de los que hacen lentamente ya que se prolonga el tiempo de contacto
con la mucosa absorbida. Los Px que presentan nefropatía crónica presenta nauseas,
vómitos, y diarrea alterando la entrada en el organismo de algunos medicamentos.

Distribución
El fármaco pasa de un compartimiento a otro hasta alcanzar el estado de equilibrio este
se lo denomina distribución y para su estudio suelen valorarse dos parámetros la unión a
las proteínas plasmáticas y el volumen de distribución el volumen de distribución de
algunos medicamentos se encuentra modificado en los Px con insuficiencia renal este se
debe a la alteración a la fijación de las proteínas séricas. En las alteraciones renales
existe alteración funcional de la albumina, acidosis, aumento de competidores e
lipoalbuminemia las alteraciones se debe a la carbamilacion y afectan a los fármacos que
se unen al sitio de unión preferente a la albumina (warfarina) mientras que los
competidores (metabólicas y acido graso) reducen la unión de los fármacos al sitio II o
sitio segundario de unión a la albumina (diacepam).

Metabolismo
El hígado es el órgano que se metaboliza las sustancias exógenas en la insuficiencia
renal se producen alteraciones de los distintos procesos metabólicos lo que ocasiona una
disminución o un incremento de la velocidad de eliminación de algunas sustancias. El
riñón es capaz de metabolizar fármacos se calcula que hasta 15% de la capacidad
CYP450 total que es la mayoría de en el hígado.

Eliminación
La excreción sufre la alteración más importante sobre todo en la infiltración glomerular
donde algunos de los fármacos como los aminoglucósidos sufren una reabsorción activa
para finalmente reabsorberse en el túbulo distal de forma pasiva en función del pH y la
liposolubilidad junto con el Na y H2O. Es importante tener en cuenta que el riñón es la vía
principal de eliminación de metabolitos activos o tóxicos de algunos fármacos donde la
acumulación de metabolitos incrementa la toxicidad donde cuya vía de eliminación es vía
renal.
Nefrotoxicidad de los fármacos Insuficiencia renal aguda - AINES. - Dextrano de bajo
peso molecular (si hipovolemia y shock). - Diazóxodo. - Inhibidores de la ECA
(hipovolemia) - Opioides (dosis alta) Hipopotasemia. - Anfoterecina B. - Carbenoxolona. -
Corticoides. - Diuréticos perdedores de potasio. Hiperpotasemia. - Diuréticos ahorradores
de potasio inhibidores de la ECA Lesión tubular - Aminoglucósidos. - Anfoterecina B. -
Cefalotina. - Ciclosporina. - Cisplatino - Colistina. - Contrastes radiológicos. - Litio. -
Paracetamol. - Polimixina B. Nefrocalcinosis. - Acetazolamida (uso crónico). - Vitamina D
(sobredosis con hiprecalciuria). Nefropatía obstruptiva. - Aciclovir. - Ciprofloxacino. -
Metotrexato. - Sulfamidas. Retención de Na y H2O. - Carbenoxolona. - Corticoides. -
Diazóxido. - Esteroides androgenicos. - Estrógenos. - Fenilbutazona. - Indometacina.
Lesión glomerular. - Captocril. - Dapsona. - Fenoprofeno. - Halotano. - Heroína. -
Hidralacina. - Indometacina. - Litio. - Oro. - Penicilamina. - Piroxicam. - Probenecida. -
Trimetadiona. Retención de agua - Carbamacepina. - Clorpropamida. - Tiacidas. Poliuria. -
Desmetilclortetraciclina. - Dextropropoxifeno. - Litio. Nefritis intersticial y vasculitis. -
Vitamina D. - AINES. - Alopurinol. - Cefalotina. - Contrastes. - Fenandiona. - Meticilina. -
Metoxiflurano. - Rifampicina. - Sulfamidas. Hiponatremia. - Carbamacepina. -
Ciclofosfamida. - Clorpropamida. - Morfina. - Tolbutamida. - Vincristina. Hipernatremia. -
Ampicilina (dosis alta). - Carbeniclina (dosis alta). - Penicilina G (dosis alta). Necrosis
papilar. - Analgésicos (abuso crónico alta dosis). Hipermagnesemia. - Sales de magnesio
(antiácidos y laxantes). -Acidosis. FARMACOLOGIA CLINICA BASADA EN PROBLEMAS
49 Alteraciones de la función tubular - Acetazolamida. - Anfoterecina B. - Tetraciclina
caducada. -Acetazolamida. -Acido nalidixico. -Fenformina. -Isoniacida. Nefropatía por
acido úrico. -Nitrofurantoina. - Citotóxicos. – Tiacidas
Fármacos que interactúan en la absorción con otros Fármaco Interacción con Resultado.
Digoxina Metoclopramina Disminuye la absorción de digoxina warfarina Colestiramina
Formación de complejo con la colestiramida y disminuye la absorción. Ketoconazol
Antiácido. Reducen la disolución del ketokonazol y por lo tanto su absorción. Penicilina.
Neomicina. La neomicina induce mala absorción. Tetraciclina. Antiácido que contiene Al,
Ca, Mg. Formación de quelatos que disminuye la absorción del antibiótico. Interacción
metabólica con trascendencia clínica Fármaco. Fármaco inductor Resultado. Warfarina.
Quinidina. Anticonceptivo oral. Corticoides. Fenitoina. Teofilina. Rifampicina. Fenitoina.
Carbamacepina. Fenitoina. Rifampicina. Rifampicina. Dismi. del efecto anticoagulante
Dismi. niveles de quinidina. Dismi. del efecto anticonceptivo. Dismi. efectos del corticoide.
Dismi. efecto anticonvulsivante. Dismi. efecto de la teofilina. Fármaco. Fármaco inhibidor
Resultado. Fenitoina. Warfarina. Clorpropamida. Petidina. Corticoides. Isoniacida.
Metronidazol. Cloranfenicol. Monoaminooxidasa. Eritromicina. Posible intoxicación por
Fenitoina. Posible de hemorragia. Posibilidad de hipoglucemia. Prolonga la sedación.
Toxicidad por corticoides.

Tipo I: Reacciones anafilácticas. La anafilaxia es mediada por anticuerpos IgE. El fragmento Fc de la

IgE puede unirse a los receptores en las células cebadas y los basófilos. Si después el fragmento
Fab de la molécula de anticuerpo se une al antígeno, se liberan diversos mediadores (p. ej.,
histamina, leucotrienos y prostaglandinas) y producen vasodilatación, edema y una respuesta
inflamatoria. Los principales objetivos de este tipo de reacción son el tubo digestivo (alergias a los
alimentos), la piel (urticaria y dermatitis atópica), el aparato respiratorio (rinitis y asma) y el
sistema vascular (choque anafiláctico). Estas respuestas tienden a presentarse con rapidez
después del estímulo con un antígeno al cual la persona se ha sensibilizado y se denominan
reacciones de hipersensibilidad inmediata.

Tipo II: Reacciones citolíticas. Las alergias de tipo II son mediadas por anticuerpos IgG e IgM y por
lo general se atribuyen a su capacidad para activar el sistema de complemento. Los principales
tejidos que son objetivo de las reacciones citolíticas son las células del sistema circulatorio. Son
ejemplos de las reacciones alérgicas de tipo II, la anemia hemolítica provocada por la penicilina, la
púrpura trombocitopénica provocada por la quinidina y la granulocitopenia provocada por la
sulfonamida. Por fortuna, estas reacciones autoinmunitarias a los fármacos suelen desaparecer al
cabo de varios meses después que se elimina el compuesto nocivo.

Tipo III: Reacciones de Arthus. Las reacciones alérgicas de tipo III son mediadas
predominantemente por IgG; el mecanismo conlleva la generación de complejos antígeno-
anticuerpo que después fijan complemento. Los complejos se depositan en el endotelio vascular,
donde se presenta una respuesta inflamatoria destructiva denominada enfermedad por el suero.
Este fenómeno contrasta con la reacción de tipo II, en la cual la respuesta inflamatoria es
desencadenada por los anticuerpos dirigidos contra los antígenos de los tejidos. Los síntomas de la
enfermedad por el suero comprenden erupciones cutáneas de tipo urticaria, artralgia o artritis,
linfadenopatía y fiebre. Diversos fármacos, incluidos los antibióticos de uso frecuente, pueden
desencadenar reacciones similares a las de la enfermedad por el suero. Estas reacciones por lo
general persisten durante seis a 12 días y después desaparecen una vez que se ha eliminado el
compuesto nocivo.

Tipo IV: Reacciones de hipersensibilidad tardía. Estas reacciones son mediadas por linfocitos T y
macrófagos sensibilizados. Cuando las células sensibilizadas entran en contacto con el antígeno, se
genera una reacción inflamatoria por la producción de linfocinas y la afluencia subsiguiente de
neutrófilos y macrófagos. Un ejemplo de hipersensibilidad de tipo IV o tardía es la dermatitis por
contacto causada por la hiedra venenosa