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Agentes antiinfecciosos
J. Mensa, N. Cobos-Trigueros y H. Sterzik
Servicio de Enfermedades infecciosas. Hospital clnico. Barcelona. Espaa.
PUNTOSCLAVE Mecanismo de accin. Farmacodinmica.Los antibiticosinhibenelcrecimientooprovocanla muertebacterianamedianteelbloqueodeunao msdelassiguientesactividadesmetablicas especficasdelasbacterias:sntesisdelapared, aumentodesupermeabilidad,actividaddelos ribosomas,funcindeloscidosnucleicosy sntesisdecidoflico.Laeficaciapuedevariar segnlaconcentracinenelmedio(antibiticos concentracin-dependientes),eltiempode permanencia(antibiticostiempodependientes) oambos(antibiticosdependientesdelvalordel reabajolacurvadeconcentracin-tiempo).La pautaptimadeadministracin(dosise intervalos)dependedelparmetro farmacodinmicodeterminantedelaeficacia. Mecanismos de resistencia. Losmecanismosde resistenciaincluyen:produccindeenzimas inactivantes,disminucindelapermeabilidadde lapared,existenciadeunsistemadeexpulsin activadelantibiticoycambiosenlaprotena diana. Efectos secundarios. Losefectossecundarios puedenagruparseenefectostxicos,reacciones idiosincrsicas,reaccionesporhipersensibilidad, efectossobrelafloraintestinaleinteracciones conotrosfrmacos. Criterios para la eleccin del antibitico. La eleccindelantibiticodebebasarseentreotros enlavaloracindelmicroorganismoms probable,yaspectosenrelacinconla localizacindelainfeccin.
el sustrato natural de las PBP. Los beta-lactmicos se unen al centro activo de las PBP mediante una unin covalente y bloquean la formacin de enlaces peptdicos (transpeptidacin) entre cadenas de PG. La asociacin de antibiticos que bloquean pasos sucesivos de la sntesis del PG puede ser sinrgica. Los antibiticos que bloquean la sntesis de la pared bacteriana ejercen un efecto bactericida de intensidad proporcional al perodo de tiempo que permanecen por encima de la concentracin inhibitoria mnima (CIM) (actividad tiempo-dependiente). In vivo, los beta-lactmicos alcanzan la mxima eficacia cuando la concentracin se mantiene en valores 4 veces superiores a la CIM frente al microorganismo
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causal, durante el 50-70% del intervalo entre dos dosis consecutivas (50% para carbapenemas, 60% para penicilinas y 70% para cefalosporinas)3. En lneas generales, salvo los carbapenemes, los antibiticos de este grupo apenas tienen efecto postantibitico frente a BGN. frente a microorganismos grampositivos (especialmente Staphylococcus aureus) el efecto postantibitico es de 1-2 horas. Con objeto de optimizar el tratamiento, es necesario adecuar el intervalo entre dosis a perodos no superiores a 4-6 veces la vida media, dar preferencia a los betalactmicos que tienen una semivida de eliminacin prolongada o administrarlos en perfusin continua. La actividad bactericida no aumenta significativamente con incrementos de la concentracin del antibitico por encima del valor de la concentracin bactericida mnima (CBM) que suele ser de 2 a 4 veces superior a la CIM. No obstante, si la densidad de la poblacin bacteriana es elevada (ms de 106 unidad formadora de colonias (UfC)/ml), la CIM puede aumentar ostensiblemente. El fenmeno se conoce como efecto inculo y puede justificar el empleo de dosis altas en las fases iniciales del tratamiento de infecciones graves. En base a su estructura qumica, la familia de los betalactmicos se divide en: penicilinas, cefalosporinas, carbapenemes4 y monobactmicos. A su vez, de acuerdo con el espectro antibacteriano las cefalosporinas y los carbapenems se subclasifican en generaciones.
y aumentan ostensiblemente la CIM. Macrlidos, cetlidos, lincosaminas, estreptograminas, anfenicoles y oxazolidinonas se unen a la porcin 50S del ribosoma e impiden la incorporacin de nuevos aminocidos a la protena que se est sintetizando. La mupirocina compite con la isoleucina por la unin con la enzima que interviene en la sntesis de isoleucina-ArNt. La asociacin de antibacterianos que actan sobre la misma regin del ribosoma puede ser antagnica Los aminoglucsidos ejercen un efecto bactericida rpido y directamente proporcional a su concentracin (actividad concentracin-dependiente). El parmetro farmacodinmico que se relaciona con la eficacia es el valor de la concentracin mxima. Para el resto de antimicrobianos del grupo la actividad es tiempo-dependiente. Todos tienen efecto postantibitico de varias horas de duracin y el parmetro farmacodinmico que se relaciona con la eficacia es el valor del rea bajo la curva (ABC) de concentracin-tiempo durante 24 horas partido por la CIM.
AGENTES ANTIINfECCIoSoS
TABLA1
Cefalosporinas Primerageneracin efalotina,cefazolina,cefapirina, C cefalexina,cefradina,cefadroxilo Segundageneracin efaclor,cefprozil,cefonicid,cefamandol, C cefuroximaycefamicinas(cefoxitina, cefmetazol,cefminox) Tercerageneracin efotaxima,ceftriaxona,ceftizoxima, C cefixima,cefpodoxima,ceftibuteno, ceftazidima Cuartageneracin Cefepima E. coli,Klebsiella,Proteusmirabilis, MoraxellayH. influenzae Enterobacterias,H. influenzae, Neisseria,Moraxella.Ceftazidima esactivafrenteaP. aeruginosa Idcomocefalosporinasdeprimera generacin Idcomocefalosporinasdeprimera generacin.Cefotaximay ceftriaxonasonactivasfrenteala mayoradeneumococosresistentes alapenicilina Idcomocefalosporinasdeprimera generacin.Activafrenteala mayoradeneumococosresistentes alapenicilina ActivafrenteaStreptococcus pneumoniaeyS.pyogenes resistentesalosmacrlidos Staphylococcus, Streptococcus yEnterococcus(incluyendocepas resistentesalaspenicilinasy glucopptidos) Staphylococcus, Streptococcus (exceptolosresistentesa macrlidosporcambiosenel ribosoma), Clostridium excepto C. difficile Staphylococcus (incluyendo algunascepasresistentesala meticilina) Staphylococcus, Streptococcusy Enterococcus(incluyendocepas resistentesalaspenicilinas).Clostridium (incluyendoC. difficile).Corynebacterium Streptococcus(el30%deneumococos yel20%deS. pyogenessonresistentes), Listeria, C. diphtheriae, Clostridium (exceptoC. difficile),B. anthracis, Erysipelothrix EsactivafrenteaNocardia yActinomyces E. coli,KlebsiellayProteus mirabilis Streptococcus(exceptoresistentes alapenicilina),Staphylococcus (exceptoresistentesameticilina) yClostridium(exceptoC. difficile) Enterococcus,Listeriay Bacteroidessonresistentes
Nosonactivos
Macrlidos Anillode14tomos,eritromicina, roxitromicina,claritromicina,15tomos, azitromicina,16tomos,josamicina, midecamicina,espiramicina Monobactmicos Aztreonam Enterobacterias, P. aeruginosa, Neisseria Noesactivo Idcomocefalosporinasdeprimera generacin
(Continuacin)
Penicilinas Naturales PenicilinaG,penicilinaV Resistentesalapenicilinasa Meticilina,oxacilina,cloxacilina Aminopenicilinas mpicilina,amoxicilinayasociaciones A coninhibidoresdebeta-lactamasas (cidoclavulnicoosulbactam) Carboxiyureidopenicilinas icarcilina,piperacilinayasociaciones T conuninhibidordebeta-lactamasas (cidoclavulnicootazobactam) Polimixinas PolimixinaB,colistina Quinolonas Primerageneracin (cidonalidxico,oxolnico,pipemdico) Segundageneracin Norfloxacino,ciprofloxacino Tercerageneracin levofloxacino Cuartageneracin Moxifloxacino Rifamicinas Rifampicina,rifabutina Sulfonaminas Sulfadiacina,sulfametoxazolyasociaciones contrimetoprima(cotrimoxazol) Tetraciclinas Clortetraciclina,oxitetraciclina,tetraciclina clorhidrato,doxiciclina,minociclina, tigeciclina Brucella, Pasteurella,Yersinia,Vibrio, Aeromonas,algunasenterobacteriasy Legionella. Tigeciclinaesactivafrentea enterobacteriasybacilosgramnegativos nofermentadoresexcepto P. aeruginosa Streptococcus(msdel30%decepasde neumococossonresistentes), Staphylococcus(tigeciclinaesactiva frenteacepasdeS.aureusresistentesa meticilina),Listeria, P. acnes SonactivasfrenteaActinomyces, Mycoplasma,Chlamydia,espiroquetas, Ehrlichia,Rickettsia, Plasmodium y E. histolytica. Minociclinaesactiva frentea M. marinum ydoxiciclinafrente a M. fortuitum Enterobacterias,Neisseria, Aeromonas, Yersinia, Parteurella, S. maltophilia S. aureus(cotrimoxazolesactivofrente acepasresistentesalameticilina). Corynebacterium, Listeria ActivasfrenteaActinomyces, Nocardia, Plasmodium y Toxoplasma. Cotrimoxazol esactivofrentea P. jiroveci Neisseria, Haemophilus, Brucella, Legionella Staphylococcus, Streptococcus, Listeria y Clostridium SonactivasfrenteaM. tuberculosis, M. leprae,micobacteriasatpicasy Rickettsia Idcomoquinolonasdesegunda generacin Idcomolevofloxacino.Noesactivo frenteaP. aeruginosa.Activofrentea microorganismosanaerobios Streptococcus,incluyendo S. pneumoniae yareus 4-8vecesmsactivoquelevofloxacino. Activofrenteamicroorganismos anaerobios Enterobacterias Enterobacterias (el25%deE. colison resistentes), H. influenzae, Neisseria, P. aeruginosa, Legionella Laactividadfrenteaestreptococosy estafilococossehallaenellmitedela concentracinsrica Nosonactivas Slosonactivasalaconcentracinque alcanzanenlaorina Ciprofloxacinoesactivofrentea Chlamydia, Ricketsia ActivofrenteaChlamydia, Mycoplasma yM. tuberculosis ActivofrenteaChlamydia, Mycoplasma y M. tuberculosis Enterobacterias(exceptoProteus y Serratia), P. aeruginosa, Acinetobacter Nosonactivas Enterobacterias, H. influenzae, Neisseria, Bacteroides, P. aeruginosa Idcomopenicilinasnaturales.Ticarcilina noesactivafrenteaEnterococcus Laasociacinconcidoclavulnico otazobactamaumentaelespectro agrmenesproductoresdebetalactamasasplasmdicas N. meningitidis, Fusobacterium, P. multocida, B.pertussis Streptococcus (el25%deneumococos tienealtonivelderesistencia), Enterococcus, C. diphtheriae, B. anthracis, Lactobacillus, Listeria, Erysipelothrix, Clostridium(excepto C.difficile),Actinomyces S. aureus(exceptocepasresistentes ameticilina) Idcomopenicilinasnaturales.La asociacinconinhibidoresdebetalactamasasamplaelespectroa S. aureussensiblesameticilina Activasfrenteaespiroquetas (Treponema, Borrelia, Leptospira)
NosonactivasfrenteaEnterococcus
BGN:bacilosgramnegativos;BLEA:betalactamasasdeespectroampliado;Id:dem.
AGENTES ANTIINfECCIoSoS
As, en presencia del antibitico las mutantes resistentes sobreviven, y en el curso de 48-72 horas, una vez eliminadas las bacterias sensibles, acaban constituyendo el principal o nico componente de la poblacin bacteriana presente en el foco. El antibitico no ha generado la mutacin, simplemente ha ejercido una presin selectiva sobre la poblacin sensible o, dicho de otro modo, ha dotado a la bacteria mutante de una ventaja darwiniana que le permite predominar sobre las bacterias normales. La frecuencia de aparicin de mutantes y el grado de resistencia generado en cada mutacin varan en relacin al microorganismo, la densidad de poblacin bacteriana, el mecanismo de resistencia y el antibitico en cuestin. Para ciertos antibiticos, como quinolonas de primera generacin, fosfomicina o cido fusdico, la probabilidad de encontrar en el seno de una poblacin bacteriana una mutante con alto grado de resistencia es de alrededor de 10-5-10-6. En la mayora de las infecciones la densidad de poblacin bacteriana en el foco supera estas cifras, de modo que la monoterapia con cualquiera de estos antibiticos comporta un riesgo elevado de seleccin de una mutante resistente. Lo mismo ocurre con las infecciones producidas por micobacterias y la mayora de los tuberculostticos empleados en monoterapia. En ambos casos, la nica solucin para evitar el desarrollo de resistencias consiste en asociar dos o ms antibiticos que tengan mecanismos de accin diferentes, con el objeto de reducir la probabilidad de aparicin de mutantes resistentes, simultneamente a ambos antibiticos, al producto del ndice de resistencias de cada uno por separado, con lo que se obtiene una cifra de aproximadamente 10-10-10-12. Con otros antibiticos como aminoglucsidos, fluoroquinolonas y probablemente los glucopptidos, las mutantes resistentes pueden incrementar hasta 8 veces el valor de la CIM original. En estos casos, la estrategia para evitar la seleccin de la mutante se basa en obtener una concentracin de antibitico en el foco que supere al menos en 8-10 veces la CIM frente al microorganismo causante de la infeccin (concentracin que previene la mutante [CPM]). Para alcanzar este objetivo es conveniente elegir el antibitico dotado de mayor actividad intrnseca y administrarlo en dosis altas. Si se prescribe un aminoglucsido, hay que administrarlo en dosis nica diaria y si se emplea una fluoroquinolona a menudo es necesario aumentar las dosis por toma y/o reducir los intervalos de administracin. Hasta aqu nos hemos referido a la presin selectiva ejercida por el antibitico sobre la poblacin bacteriana procedente de un solo microorganismo. Sin embargo, cuando se utiliza un antibitico en teraputica, su efecto se manifiesta tambin sobre la flora polimicrobiana presente en la superficie de las mucosas no estriles. En ellas, el antibitico determina la seleccin, persistencia y expansin de las cepas intrnsecamente resistentes. El enorme nmero de microorganismos diferentes y su amplio rango de CIM hace inviables las soluciones aconsejadas anteriormente consistentes en asociar dos o ms antibiticos, aumentar la dosis del antibitico y/o elegir antibiticos con elevada actividad intrnseca. De hecho, en esta circunstancia, cuanto ms restringido sea el espectro del antibitico empleado, menor ser la presin selectiva ejercida sobre la flora de las mucosas. Las recoMedicine. 2010;10(49):3273-81 3277
mendaciones que son vlidas para evitar la seleccin de mutantes resistentes en el foco de la infeccin son a su vez las que ms probabilidad tienen de seleccionar flora resistente en la superficie de una mucosa. En esta circunstancia, la medida ms eficaz para evitar la seleccin de la cepa o mutante resistente es reducir en lo posible la duracin del tratamiento. La adquisicin de genes de resistencia procedentes de otras bacterias tiene lugar a travs de uno o ms de los siguientes procesos: a) transformacin o captacin de ADN libre presente en el medio externo, b) transduccin o transferencia de material gentico de una bacteria a otra por medio de un bacterifago y c) conjugacin o transferencia por contacto directo entre dos bacterias. En este ltimo caso el elemento gentico transferido es un plsmido. otros elementos genticos que pueden transportar genes de resistencia son los transposones y los integrones.
TABLA2
Beta-lactmicos
Daptomicina Glucopptidos
Macrlidos, cetlidos
Nitroimidazoles
Efectos txicos12
Linezolid
Se trata de efectos producidos directamente por el frmaco, y por tanto vinculados a su concentracin srica. Las dosis altas, el deterioro de la funcin renal y, a menudo, la edad del paciente se asocian a una mayor incidencia de toxicidad. En la tabla 2 se describen los efectos txicos ms frecuentes de las principales familias de antibiticos.
Reacciones idiosincrsicas
La intolerancia digestiva manifestada en forma de dolor abdominal, nuseas o vmitos que puede observarse con la mayora de antibacterianos es a menudo una reaccin idiosincrtica. La anemia aplsica relacionada con el empleo de cloranfenicol es asimismo de aparicin imprevisible. otra reaccin que puede incluirse en este apartado es la hemlisis asociada con la administracin de una sulfonamida, cloranfenicol o nitrofurantona a pacientes que tienen un dficit de G6PD.
Tetraciclinas
BUN:nitrgenoureicoensangre.
reacciones de hipersensibilidad tarda (a partir del tercer da) mediadas por IgM o IgG pueden expresarse en forma de exantema morbiliforme (especialmente con la ampicilina), eritema multiforme, sndrome de Stevens-Johnson, eritema pigmentario fijo, enfermedad del suero, vasculitis, nefritis intersticial (especialmente con meticilina), anemia hemoltica o fiebre. La administracin de un beta-lactmico en dosis altas y durante perodos prolongados puede producir leucopenia. Los enfermos que padecen una mononucleosis y los que reciben alopurinol tienen un mayor riesgo de presentar exantema con el empleo de las aminopenicilinas. En pacientes alrgicos a la penicilina se observa hipersensibilidad cruzada con las cefaloporinas en menos del 3% de los casos.
AGENTES ANTIINfECCIoSoS
Probablemente la incidencia es similar para los carbapenemes. El aztreonam puede administrarse sin riesgo. Las tetraciclinas, las sulfamidas y algunas fluoroquinolonas se han asociado a reacciones de fotosensibilidad. La administracin de rifampicina de forma intermitente (menos de tres veces por semana) puede originar la aparicin de un cuadro seudogripal, que en casos excepcionales se asocia a trombocitopenia, hemlisis, shock, necrosis tubular aguda e insuficiencia renal. La complicacin tiene probablemente una base inmunolgica.
El tratamiento antibitico de una infeccin bacteriana, especialmenAzitromicina 0,5/24 Oral 0,4 >11 40 Biliar te si la infeccin es grave, es tanto Aztreonam 1/8 im,iv 503 1,7 60 Renal ms eficaz cuanto ms pronto se Cefaclor 0,5/6-8 Oral 13 0,8 25 Renal inicia. En la inmensa mayora de Cefadroxilo 0,5/8 Oral 16 1,2 20 Renal los casos el tratamiento inicial Cefazolina 1/8 im,iv 1803 1,8 80 Renal debe elegirse empricamente, seCefepima 1-2/8 iv 130 2 20 Renal gn el/los microorganismos ms Cefixima 0,4 Oral 4,5 3,5 70 Renal/biliar probables de acuerdo con la locaCefminox 2/12 iv 115 2,2 60 Renal lizacin de la infeccin, la edad Cefonicid 1/24 im,iv 1503 4,5 98 Renal del paciente, la patologa de base Cefotaxima 1/6-8 iv 80 1 40 Renal/biliar (y el posible tipo de inmunodeCefoxitina 1-2/4-8 iv 24 0,8 70 Renal presin), los antecedentes epiCefprozil 0,5/8-12 Oral 10 1,3 40 Renal demiolgicos y las pautas de traCeftazidima 1-2/8 iv 80 1,8 20 Renal Ceftibuteno 0,4 Oral 17 2,3 65 Renal tamiento antibacteriano que el paCeftriaxona 1-2/24 im,iv 1503 8 90 Renal/biliar ciente haya recibido previamente. Cefuroxima 1,5/8 im,iv 1003 1,4 40 Renal ocasionalmente, el resultado de Cefuroxima-axetil 0,5/12 Oral 7 1,4 40 Renal una tincin de Gram o de una Ciprofloxacino 0,75/12 Oral4 3,5 4 30 Renal/biliar prueba rpida de deteccin de anClaritromicina 0,5/12 Oral4 3 4,5 70 Renal/biliar tgenos, puede orientarnos sobre Clindamicina 0,3/8 Oral4 4 3 85 Biliar la bacteria causal. Cloranfenicol 1/6-8 Oral,iv 10-205 3/4 60 Heptico6 El resultado de los cultivos debe Cloxacilina 0,5-1/4-6 Oral,iv 703 0,5 94 Renal interpretarse con juicio clnico. En Daptomicina 6mg/kg/24h iv 99 8/9 92 Renal primer lugar ha de decidirse si el Doripenem 0,5/8 iv 23 1 8 renal microorganismo aislado es valoraDoxiciclina 0,1/12-24 Oral,iv 2 18 90 Renal/biliar ble. La decisin es especialmente 3 2 50 Biliar Eritromicina 0,5/6 Oral,iv 10 importante si la muestra procede de Ertapenem 1/12-24 iv 150 4 95 Renal un lquido que habitualmente no es Gentamicina 5mg/kg/24 im,iv 203 2 10 Renal estril. En segundo lugar, debe conImipenem 0,5-1/6-8 iv 40-70 1 20 Renal siderarse si el microorganismo idenLevofloxacino 0,5/24 Oral,iv 6 7 40 Renal tificado es el nico causante de la Linezolid 0,6/12 Oral,iv 13 5 30 Biliar/renal Meropenem 0,5-1/6-8 iv 25-55 1 20 Renal infeccin o se trata de un proceso 7 20 Renal Metronidazol 0,5/8-12 Oral,iv 203 polimicrobiano. Norfloxacino 0,4/12 Oral 1,6 3 15 Renal El arsenal de antibacterianos PenicilinaG 0,6-1,8/3-6 im7,iv 20-50 0,5 50 Renal disponible en la actualidad para Piperacilina8 4/6-8 iv 300 1,3 30 Renal/biliar muchos microorganismos es amRifampicina 0,6/24 Oral 10 3 75 Biliar/renal plio. A menudo existen varios antiRoxitromicina 0,3/24 Oral 9 12 95 Biliar/renal biticos que desde el punto de vista Teicoplanina 0,4/24 im,iv 50 70 90 Renal de su actividad in vitro pueden conTelitromicina 0,8/24 Oral 2 9 70 Biliar/renal siderarse equivalentes. La eleccin Tigeciclina 50mg/129 iv 0,8 30-40 75 Biliar debe basarse en: 3 Tobramicina 5mg/kg/24 im,iv 20 2 10 Renal 1. Aspectos comunes a la deciVancomicina 15-20mg/kg/8-12h iv 30 6 10-50 Renal sin teraputica de empleo de cualim:intramuscular;iv:intravenoso 1 Ladosismencionadaeslahabitual.Muchosantibacterianos,especialmentelascefalosporinasparenterales,puedenemplearse quier frmaco. Se incluyen en este encasonecesarioendosissuperioresalasaqurecomendadas.2Semividadeeliminacin.3Picosricoobtenidoconla 4 5 6 apartado la valoracin de los efecadministracinintravenosa. Puedeemplearsetambinporvaintravenosa. Picosricoconlaadministracinoral. Metabolismo hepticoyexcrecinenformademetabolitosinactivos.7Porvaintramuscularseempleanlapenicilinaprocanaylapenicilina tos secundarios del frmaco, el cos8 9 benzatina. Referidoalaasociacinpiperacilina-tazobactam. Despusdeunadosisdecargainicialde100mg. te del tratamiento y aspectos en relacin con el paciente (funcin A pesar de que muchos antibiticos se eliminan predomirenal y heptica, antecedentes de hipersensibilidad, embaranantemente por la orina, la mayora alcanzan una concentrazo o lactancia). Estas consideraciones son obvias y no requiecin biliar similar o superior a la srica, excepto en el caso de ren mayores comentarios. los aminoglucsidos, vancomicina, cloranfenicol, sulfamidas 2. Un segundo punto a tener en cuenta es la localizacin y polimixinas. Ningn antibacteriano pasa a la bilis cuando la de la infeccin. Especficamente debe plantearse si la infecva biliar esta obstruida. cin es extracelular o intracelular y si asienta en una estruc3280 Medicine. 2010;10(49):3273-81
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tura con cociente superficie vascularizada/volumen de tejido bajo o en tejidos con endotelio no fenestrado. 3. Ha de considerarse si existe poblacin bacteriana de erradicacin difcil, como sucede en infecciones que cursan con la formacin de biopelculas. 4. Ha de considerarse la eleccin del antibitico que ofrezca mayor probabilidad de alcanzar el parmetro farmacodinmico ptimo asociado a eficacia clnica. La actividad bactericida o bacteriosttica de los antibiticos, en la mayora de las situaciones no influye en su eleccin, porque no hay evidencias de que tenga importancia clnica salvo, posiblemente, en casos de endocarditis o meningitis16,17.
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