GENERALIDADES DE ANTIMICROBIANOS

INTRODUCCIÓN A LA TERAPIA ANTIMICROBIANA

El descubrimiento, desarrollo y aplicación clínica de los antimicrobianos es uno de los mayores avances en el campo de la
terapéutica, por un cambio radical en la morbilidad y mortalidad de las enfermedades infecciosas. Los antimicrobianos
actúan sobre agentes exógenos, no sobre el paciente. Hay 4 categorías de microorganismos patógenos: bacterias, hongos,
parásitos y virus. Antimicrobiano: medicamento que inhibe el crecimiento o destruye a microorganismos sin efectos
tóxicos en el huésped. Se dividían en 2: quimioterápicos (sustancia química, de origen sintético) y antibióticos
(medicamento producido por o derivado de microorganismos). Actualmente esta clasificación ha perdido su significado
restrictivo por antibióticos como el cloranfenicol que se obtiene por síntesis y de forma semisintética.
CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS
a) Por su espectro: el conjunto de agentes patógenos que resultan afectados por el antimicrobiano.
 Antibacterianos
o De espectro amplio (contra cocos, bacilos, espiroquetas, rickettsias y algunos protozoarios)
o De espectro reducido (actúa sobre algunas de ellas)
o De espectro intermedio (posee un espectro entre amplio y reducido)
 Antivíricos
 Antifúngicos
 Antiparasitarios
b) Por la respuesta: la consecuencia de la acción del antimicrobiano. Se tiene 2 respuestas:
 Bacteriostática: inhiben el crecimiento de los microorganismos, pero no las matan.
 Bactericida: matan a las bacterias.
c) Por su estructura química común a los miembros de grupo: ejemplos β-lactámicos, tetraciclinas, etc.
RELACIÓN FARMACOCINÉTICA FARMACODINAMIA (CMI= concentración mínima inhibidora)
Es fundamental valorar la relación entre la concentración alcanzada por el antibiótico en el lugar de la infección y su
actividad antibacteriana. Por la duración del efecto y su actividad los agentes antimicrobianos se clasifican en 2 grupos:
a) Con acción dependiente de la concentración (aminoglucósidos o quinolonas). Hay mayor actividad bactericida
superando la CMI en el sitio de infección. El efecto bactericida es mayor y más prolongado a mayor concentración.
b) Con acción dependiente del tiempo (β-lactámicos, glucopéptidos). Su efecto bactericida requiere mantener la
concentración por encima de la CMI durante al menos la mitad del intervalo de administración, siendo saturable y
necesitando concentraciones mantenidas ligeramente superiores a la CMI
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTIMICROBIANOS
Los antimicrobianos pueden inhibir el crecimiento o destruir a microorganismos infecciosos con los siguientes mecanismos
a) Inhibición de la síntesis de la pared celular La pared celular de las bacterias, les da la forma y protege de cambios
osmóticos. El componente afectado es el peptidoglucano. Los fármacos que actúan a este nivel son muy selectivos y poco
tóxicos para el huésped. Ej. β-lactámicos y a los glucopéptidos.
b) Alteración de la membrana celular Hay cambios en la permeabilidad, pérdida de componentes intracelulares y muerte
de los microorganismos. Ej. polimixinas y antimicóticos poliénicos.
c) Inhibición de la síntesis de proteínas La síntesis de proteínas se realiza por los ribosomas constituidos por subunidades
50s y 30s. La inhibición de la síntesis de proteínas compromete el crecimiento y la multiplicación bacteriana. Ej.
aminoglucósidos, lincosamidas, macrólidos, tetraciclinas y fenicoles.
d) Interferencia con la síntesis y/o metabolismo de los ácidos nucleicos Lo que afecta la multiplicación y el metabolismo
bacteriano, dirigidos por su ADN. Ej. las quinolonas y el antituberculoso rifampicina.
e) Antimetabolitos Que bloquean la síntesis de un metabolito, Ej. las sulfonamidas y diaminopirimidinas que bloquean la
síntesis del ácido fólico. Las bacterias deben sintetizar su propio folato a partir del ácido paraaminobenzoico (P.A.B.A), el
ácido fólico es esencial para la síntesis de las purinas. Este último mecanismo es exclusivo de los quimioterápicos
RESISTENCIA MICROBIANA
Cuando un antimicrobiano es ineficaz frente a un microorganismo, este es resistente. La resistencia puede ser:
Natural: característica propia de un microorganismo en particular, Ej. P. aeruginosa no es sensible a la bencilpenicilina.
Adquirida: cuando una bacteria sensible a un antibiótico se torna resistente.
El desarrollo de la resistencia a los antimicrobianos es un gran problema que impone limitaciones al tratamiento de
muchas enfermedades infecciosas. Las consecuencias de una infección por microorganismos resistentes pueden ser
severas, incluyendo enfermedad prolongada, incremento de la mortalidad, estadía hospitalaria prolongada, pérdida de
protección a pacientes que se sometan a cirugía, inmunocomprometidos e incremento de costos.
El caso del estafilococo dorado ejemplifica el problema de la resistencia antimicrobiana. Inicialmente sensible a la
penicilina, se volvió resistente debido a la producción de penicilinasa. Se desarrollaron penicilinas penicilinasa resistentes,
como la meticilina, pero surgieron cepas resistentes (SARM) al reducir su afinidad por la enzima transpetidasa. La
prevalencia de SARM alcanzó el 60% en UTI en EE. UU. Se recurrió a los glucopéptidos, como la vancomicina, pero
surgieron cepas con sensibilidad intermedia (VISA) y finalmente cepas resistentes a la vancomicina (VRSA).
Origen de la resistencia La resistencia implica un cambio genético en la bacteria. La resistencia adquirida puede ser por:
Las mutaciones producen cambios en los nucleótidos del ADN bacteriano, por fallos de las polimerasas o por efecto de
agentes mutágenos químicos en el medio ambiente o la luz ultravioleta. Las mutaciones ocurren al azar, no se pueden
predecir, cuantas más veces se multiplica una colonia mayor es la probabilidad de que aparezcan mutantes resistentes.
 Resistencia cromosómica cuando la mutación ocurre a nivel del cromosoma bacteriano
 Resistencia extacromosómica cuando el material genético mutante está en el ADN contenido en los plásmidos
Una sola mutación es suficiente para la aparición del fenotipo resistente de alto nivel, Ej. la resistencia a la estreptomicina
(resistencia rápida); o puede que se requiera varias mutaciones sucesivas, Ej. resistencia a la penicilina (resistencia lenta).
La transferencia de resistencia desde otra bacteria se verá más adelante.

Transmisión de la resistencia por la localización del material genético mutante, hay dos modalidades:
Transmisión vertical. Si el material genético mutante se encuentra en el cromosoma bacteriano, se transmitirá por
herencia, es decir cuando la bacteria se multiplique, replicará el material genético mutado a sus descendientes. Como la
multiplicación bacteriana es limitada en el tiempo, es la menos frecuente, aproximadamente corresponde al 20%.
Transmisión horizontal. En este caso el material genético se transmite mediante tres modalidades:
 Conjugación. cuando dos bacterias se ponen en contacto directo, formándose un puente proteínico que conecta
ambos citoplasmas, una bacteria actúa como donadora y otra como receptora de genes de resistencia.
 Transducción. cuando estos genes son transferidos de una bacteria a otra por intermedio de un bacteriófago (virus).
 Transformación. cuando ciertas bacterias, pueden incorporar ADN exógeno libre de otras bacterias en su entorno.
La resistencia adquirida por transmisión horizontal es la más frecuente (80%) por ser resultado de procesos activos, siendo
también causa de multiresistencia, porque los genes mutados que condicionan resistencia a diferentes antimicrobianos
pueden ser intercambiados. Es importante establecer cómo los genes de resistencia se mueven a partir de su posición
cromosómica original hasta los plasmidios. El principal mecanismo para esto lo han proporcionado los trasposones,
elementos genéticos presentes en las bacterias, es capaz de moverse de una posición a otra del cromosoma o de un
cromosoma a un plásmido dentro de una misma bacteria.
Mecanismos de resistencia La mutación genética es responsable del desarrollo de estos mecanismos de resistencia:
- Producción de una enzima inactivadora. Las enzimas pueden ser de 2 tipos: las que destruyen el antimicrobiano (Ej. las
betalactamasas que hidrolizan el anillo betalactmamico) y las que modifican el antimicrobiano (Ej. las fosfotransferasas
que fosforilizan a los aminoglucósidos con pérdida de su actividad).
- Reducción de la concentración del fármaco. En el caso de los antimicrobianos, el sitio de acción está en el interior de los
microorganismos. Hay 2 mecanismos que reducen la concentración del antimicrobiano:
Disminución de la permeabilidad por disminución en la síntesis de porinas, dificultando el ingreso de fármacos
hidrosolubles por estos canales.
La activación de bombas de eflujo que expulsan activamente el antimicrobiano. Ej. el caso de las tetraciclinas.
- Modificación del sitio de unión del antimicrobiano. Los receptores de los antimicrobianos se encuentran en el interior
de los microorganismos. Por la mutación puede alterarse el sitio de unión a los ribosomas (resistencia a aminoglucósidos)
o a enzimas, como las PBP en el caso de las penicilinas penicilinasa resistentes, la DNA girasa en el caso de las quinolonas.
- Producción de una enzima alternativa que evita el efecto inhibidor (bypass). La resistencia a la trimetoprima es
consecuencia de la síntesis de una dihidrofolato reductasa con afinidad escasa o nula por la trimetoprima.
Prácticas que favorecen la resistencia a los antimicrobianos El uso indiscriminado de antimicrobianos ha contribuido al
aumento de las cepas resistentes. Los antimicrobianos no producen resistencia, pero al afectar a los microorganismos
sensibles seleccionan a los resistentes, y si no se administran correctamente (considerando la dosis por vez, el intervalo
de administración y la duración total del tratamiento) no erradicaran al agente infeccioso, dando oportunidad a que mute.
REACCIONES ADVERSAS Y TÓXICAS A LOS ANTIBACTERIANOS
Los antimicrobianos tienen un amplio margen de seguridad y son bien tolerados, pero todos son capaces de producir
reacciones adversas/tóxicas, como:
Alergia: Los antibacterianos son sustancias extrañas al organismo, tienen poder sensibilizante y pueden producir
reacciones alérgicas. El grupo más alergénico es el de las penicilinas, luego las sulfonamidas.
Superinfección: es la proliferación de microorganismos resistentes u oportunistas. La posibilidad de una superinfección
es mayor cuanto más amplio es el espectro de un antibacteriano.
Irritación local: relacionada con la vía de administración, por la vía oral pueden producir gastritis o gastroenteritis, por vía
endovenosa flebitis y por vía intramuscular dolor e induración en el sitio de administración.
Toxicidad específica: por posible daño a órganos y tejidos, hepatoxicidad por eritromicinas y tetraciclinas, nefrotoxicidad
por aminiglucósidos y sulfonamidas, mielotoxicidad por cloranfenicol y tendinitis por quinolonas fluoradas.
ASOCIACIONES DE ANTIMICROBIANOS
Es ideal usar un solo antimicrobiano, siempre que sea posible. A excepción de pacientes muy graves, las combinaciones
de antimicrobianos no son más eficaces que el tratamiento con un solo fármaco. El uso de combinaciones o de
antimicrobianos de amplio espectro cubre la imprecisión diagnóstica y ofrece una falsa seguridad, con desventajas:
 Mayor costo.
 Incremento de superinfecciones.
 Mayor resistencia a los antimicrobianos,
 Aumento de las reacciones adversas.
 Posibilidad de antagonismo entre antimicrobianos.
Situaciones clínicas donde el uso combinado de antimicrobianos es beneficioso:
Tratamiento de infecciones producidas por flora bacteriana mixta. Como la peritonitis, donde encontramos anaerobios
y bacilos aerobios Gram negativos, el absceso pulmonar, la neumonía donde encontramos bacterias típicas y atípicas.
Infecciones causadas por microorganismos que rápidamente desarrollan resistencia. La asociación de antimicrobianos
retarda o impide la aparición de resistencia, Ej. infecciones por Mycobacterium tuberculosis o por Helicobacter pylori
Como terapia inicial en pacientes inmunodeprimidos o con infecciones graves, aún no se determina la etiología y se desea
cubrir el espectro más amplio posible.
Incremento de la actividad antibacteriana (sinergia) en ciertas infecciones. Existen combinaciones sinérgicas, Ej. las
infecciones por enterococos, las penicilinas facilitan la penetración de aminoglucósidos en las bacterias, infecciones por
Pseudomona aeruginosa donde los aminoglucósidos muestran sinergia con penidilinas y cefalosporinas antipseudomonas
; y trimetoprina mas sulfametoxazol para la neumonía por Pneumocystis jiroveci.
Para reducir la toxicidad. Cuando la dosis de un antibiótico produce un efecto tóxico, se reduce el riesgo disminuyendo la
dosis, completando el efecto con otro antibiótico. Ej. la asociación de rifampicina y anfotericina B para la micosis sistémica;
con esta asociación se requieren menos dosis de la anfotecicina B que produce elevada nefrotoxicidad.
La combinación de un bacteriostático y un bactericida reduce la acción bactericida (produce antagonismo), ya que se
requiere actividad y crecimiento bacteriano en fase exponencial para ejercer la acción bactericida.
La combinación de dos bactericidas produce sinergia (Ej. Ampicilina + gentamicina para la meningitis en el neonato).

PROFILAXIS CON ANTIMICROBIANOS CLASIFICACION DE LOS ANTIBACTERIANOS

La profilaxis médica uso de antimicrobianos antes de
manifestarse la enfermedad ANTIBIÓTICOS QUIMIOTERAPICOS
-Para evitar la adquisición de microorganismos exógenos y Espectro reducido:
a los que el individuo sano ha estado expuesto  β-actámicos  Sulfonamidas
-Para evitar el acceso a zonas estériles del organismo de  Aminoglucósidos  Diaminopirimidinas
gérmenes de otras zonas  Lincosamidas  Quinolonas
-Para evitar procesos agudos en pacientes crónicos
 Polimixinas  Nitrofuranos
-Para disminuir la aparición de infecciones en pacientes de
alto riesgo  Aminociclitoles
La profilaxis quirúrgica uso de antimicrobianos para  Glucopéptidos
prevenir infecciones en el sitio de cirugía. Se indica en:  Rifamicinas
-Cirugía limpia para colocación de prótesis o implante.  Estreptograminas
-Cirugía limpia contaminada Para ingresar al tracto  Glicilciclinas
respiratorio, digestivo o genitourinario sin contaminación.  Isoxazolidinadionas
-Cirugía contaminada. Cuando hay una ruptura en la  Lipopéptidos
técnica estéril o derrame desde el tracto gastrointestinal, o Espectro amplio:
una incisión donde hay una inflamación aguda no  Macrólidos (intermedio)
purulenta. Si la cirugía es sucia o infectada, debe realizarse  Tetraciclinas
tratamiento antimicrobiano.
 Fenicoles