VALORACION BIOLOGICA DE LOS FRMACOS INTRODUCCION Aunque el uso de diversas sustancias qumicas desde el punto de vista teraputico existe

desde tiempos remotos de la historia humana, muy pocas de ellas tenan realmente la accin deseada, como no fuera la derivada del efecto placebo originado por el consumo de tales preparados; debe reconocerse, sin embargo, que era bien poco lo que se conoca acerca de la produccin de las enfermedades, as que difcilmente podan establecerse argumentos racionales a favor del uso o no de ciertos qumicos, ni siquiera en el caso de aquellos en los que la eficacia teraputica se demostrara como real (ejemplo: uso de preparados de las hojas de la dedalera o digital). Pese a los mltiples cambios en el pensamiento cientfico que se dieron en el siglo XIX, a finales del mismo y principios del siglo XX la situacin no era muy distinta, excepto por el hecho de que la manufactura de frmacos se convirti en un negocio de gran importancia econmica. Esta importancia se deriv bsicamente de la produccin en masa y del acceso de grupos poblacionales cada vez mayores, apareciendo un mercado regido por las leyes usuales de la oferta y la demanda, un mercado que se hizo cada vez ms exigente con relacin al producto buscado; en otras palabras, se comenz a requerir una mayor eficacia para los frmacos, conjuntamente con una mayor seguridad en su uso. Aun as, solo fue en la segunda mitad del siglo XX, cuando comenzaron a aparecer regulaciones que obligaban a comprobar, tan inequvocamente como fuera posible, que los frmacos comercializados fueran a la vez eficaces y seguros (al menos lo suficientemente seguros en el contexto de la patologa por tratar). Este tipo de normas tuvo su mayor impulso en la tragedia relacionada con la Talidomida, un calmante suave y muy eficaz, pero muy teratognico, al punto de que se estima que como consecuencia de su uso deben haber ocurrido entre 10.000 y 20.000 nacimientos de bebs con graves deformaciones, las cuales afectaban sobre todo (pero no de manera exclusiva) el desarrollo de los miembros. Aunque esta tragedia dio impulso a mejores mtodos para el estudio de nuevos frmacos, tambin trajo como consecuencia lamentable una considerable renuencia de las compaas farmacuticas al desarrollo de frmacos para nios o embarazadas. As pues, desde la dcada de los sesenta, se fue instituyendo a nivel mundial la obligacin de comprobar tanto la eficacia como la seguridad de las drogas antes de su comercializacin, tal y como se describe posteriormente. Debe destacarse que esta obligacin no ha impedido que el nmero de frmacos en el mercado aumente de manera exponencial, traducido en la aparicin de numerosas alternativas teraputicas con eficacia no siempre bien demostrada. DEFINICION: Implica a todas las pruebas biolgicas destinadas a comprobar la actividad farmacolgica de los frmacos o drogas. Como: ESTUDIOS PRELIMINARES Es la primera parte del estudio de posibles nuevos frmacos que consiste en la realizacin de pruebas fsicas y qumicas, bsicamente orientadas a determinar la susceptibilidad a la degradacin de molculas potencialmente tiles; usualmente las molculas ms inestables son rpidamente descartadas o, en el mejor de los casos, se modifican qumicamente para aumentar su estabilidad. Las molculas ms estables pasan entonces a ser probadas desde el punto de vista biolgico, comprobando su efecto en diversos modelos experimentales, incluyendo el uso de Cultivos

Celulares, rganos Aislados, Ensayos en Animales de Experimentacin, etc. es de mencionar que el uso de modelos animales presupone que los principios fisiolgicos y patolgicos bsicos son comunes a las diferentes especies, sobre todo si comparten caractersticas genticas. Este presupuesto rara vez se cumple de manera perfecta, por lo que deben realizarse pruebas con ms de una especie animal. Estas pruebas biolgicas son los primeros ensayos para comprobar tanto la Eficacia como la Seguridad de un nuevo frmaco y pueden llegar a determinar que no se contine con el estudio del mismo, laprueba de la eficacia no solo implica la observacin del efecto propiamente dicho, sino de un estudiofarmacocintico y farmacodinmico tan completo como sea posible. Las pruebas de seguridad en esta fase deben implicar la determinacin global de la toxicidad (aguda, subaguda y crnica), los posibles efectos sobre el aparato reproductivo y la posibilidad de mutagnesis y/o carcinognesis. En estas pruebas se usan dosis muy superiores a aquellas que se suponen sern usadas definitivamente en humanos, lo que favorece limitar el nmero de animales utilizados as como la posible deteccin de respuestas txicas de baja frecuencia. A los procedimientos descritos a veces se les conoce conjuntamente como Fase Preclnica del estudio de drogas, puesto que pueden conducir a la prueba del nuevo frmaco en humanos, en lo que se consideran las Fases Clnicas del estudio de drogas. ESTUDIOS EN HUMANOS. EL ENSAYO CLNICO Dado que los animales de laboratorio se presentan como cepas con variabilidad biolgica limitada, los estudios realizados con ellos no pueden ser suficientes para determinar sin dudas que un frmaco determinado tendr las caractersticas deseadas de eficacia y seguridad en poblaciones humanas; esto no solo depende de las diferencias entre las especies, sino tambin de la posibilidad de reacciones que no pueden ser adecuadamente determinadas en animales (cefalea, depresin, tinitus, etc.). Por esta razn, antes de su posible aprobacin, un frmaco debe ser probado en seres humanos, a travs de una metodologa que distingue tres fases (el estudio y seguimiento de una droga despus de sucomercializacin puede considerarse como una cuarta fase). Fase I: Representa la primera administracin en humanos, generalmente en pequeo nmero, que rara vez es mayor de 100. Para esta fase, la administracin se realiza generalmente en adultos jvenes de sexo masculino, con el fin de detectar posibles signos incipientes de toxicidad, lo que permitira determinar luego el rango seguro de dosificacin. Los aspectos farmacocinticos se suelen medir tambin, aunque su estudio no es el objetivo principal de esta fase. Fase II: Si la comprobacin preliminar de seguridad en la fase I ha sido satisfactoria, se pasa a esta fase, la cual involucra la administracin del frmaco a individuos que presentan la enfermedad para la que se ha concebido su empleo. Este grupo de pacientes debe ser relativamente homogneo en sus caractersticas basales (presentar solo la enfermedad en cuestin) y no se suelen incluir ms de 100 a 200 individuos (a veces, esta fase se subdivide en dos: IIa y IIb, segn el nmero de pacientes). En esta fase, el frmaco debe compararse con las mejores drogas disponibles para el tratamiento de la enfermedad implicada y si tales frmacos no existen, la comparacin sera con placebo (ver luego). El fin de la fase II es el de establecer mediciones preliminares de la relacin Eficacia Teraputica/Toxicidad, as como establecer la dosis ptima o sus lmites de variacin en la condicin a tratar. Fase III: Si se obtiene una razonable evidencia de las fases I y II, comienzan los estudios de fase III, que pueden involucrar mltiples mdicos tratando cientos o incluso miles de pacientes. Aparte de verificar la eficacia de la droga, se busca determinar manifestaciones de toxicidad previamente no

detectadas. En esta fase se obtiene mejor perspectiva de la relacin entre seguridad y eficacia, parmetros que deben cuantificarse en el contexto del desorden cuyo tratamiento se pretenda. Fase IV: Se trata del seguimiento del frmaco despus de que ha sido comercializado y tambin se conoce como Farmacovigilancia. Se busca bsicamente la deteccin de toxicidad previamente insospechada, as como de la evaluacin de la eficacia a largo plazo (que no puede determinarse del todo en los relativamente breves estudios de fases I a III). En la fase 4 se pueden detectar reacciones adversas raras, mientras que en las fases previas es excepcional el descubrimiento de aquellas con frecuencia menor a 1/1000. Las fases descritas, especialmente II y III, constituyen lo que se denomina como Ensayo Clnico, que puede ser definido como toda actividad de investigacin cientfica (experimental) emprendida para definir prospectivamente la eficacia y/o seguridad de agentes, dispositivos, regmenes, procedimientos, etc., profilcticos/diagnsticos/teraputicos aplicados a seres humanos, as como para poner de manifiesto sus efectos farmacodinmicos y/o farmacocinticos. UNIDADES DE MEDIDA Debido a que la valoracin biolgica es una medicin, es necesario expresarla en unidades. Inicialmente se expreso la potencia farmacolgica en unidades biolgicas o animales, por ejemplo la unidad rata, ratn, gato, rana, conejo. As se defini la unidad de insulina como la cantidad necesaria para provocar el descenso de la glicemia de un conejo normal hasta un cierto valor convencional, pero pronto se advirti que eso tambin dependa de otros factores que llevaran a una variacin individual. Patrones y unidades internacionales.- actualmente, la actividad de una sustancia que se ensaya se compara con algo que es constante y que se refiere a los preparados tipos, patrones o standards establecidos por el Comit de expertos para la EstandarizacionBiologica o en Patrones Biologicos de la Organizacin Mundial de la Salud desde 1952. Se define entonces la unidad internacional (UI) como la actividad de un peso determinado de un preparado patron internacional. Los mtodos de valoracin biolgica se realizan comparando la actividad del preparado desconocido con la del preparado patrn, dependiendo el error de estimacin nicamente de la variabilidad de los animales. De esta manera es posible asegurar la uniformidad de la dosificacin clnica en todo el mundo. Por ejemplo la unidad internacional de insulina es la actividad contenida en 0.04167 mg del preparado tipo internacional, insulina cristalizada pura que puede conseguirse en el laboratorio internacional de patrones biolgicos del instituto nacional de Londres. Para valorar un muestra de insulina de potencia desconocida debe compararse su actividad farmacolgica con la del preparado patrn y expresar dicha actividad en unidades internacionales. Error de los mtodos de valoracin biolgica Estos se deben principalmente a la variacin individual de la respuesta a las drogas y cabe mencionar tambin las limitaciones que este mtodo presenta como el de ser engorrosos, costoso y menos exacto pero a la vez ofrece ventajas en cuanto a la especificidad y a la sesibilidad.