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Farmacología general comprende los contenidos y habilidades que son esenciales para
abordar la Farmacología Clínica y favorece que el estudiante desarrolle la competencia de
analizar de manera crítica la información sobre medicamentos.
Farmacología clínica que estudia los medicamentos en relación con el proceso salud
enfermedad y favorece que el estudiante realice con bases científicas un uso racional de
los medicamentos, constituye el sustento científico de la terapéutica que se imparte en la
Clínica.
Farmacocinética: Comprende el estudio del paso de las drogas a través del organismo, es
decir los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción.
Toxicología: Es una disciplina muy amplia que estudia el origen, investigación, diagnóstico
y tratamiento de las intoxicaciones.
El conocimiento de los lugares de unión de los fármacos y los mecanismos por los que la
asociación entre una molécula de medicamento y su punto de unión producen una
respuesta fisiológica constituye el principal impulso para la investigación en farmacología.
La mayoría de los fármacos ejercen sus efectos uniéndose primero a proteínas aunque
existen excepciones como antimicrobianos, antitutumorales que interactúan
directamente con el ADN; los bifosfonatos usados en el tratamiento de la osteoporosis;
los agentes quelantes o los antiácidos actúa por antagonismo químico. Las proteínas que
sirven de diana para la acción farmacológica son:
1. receptores como los beta adrenérgicos 2 (beta 2) del músculo bronquial sobre los
que actúa el salbutamol o los receptores opiodes a los que se une la morfina para
conseguir la analgesia;
2. canales iónicos como los de calcio que pueden ser bloqueados por la nifedipina;
3. enzimas como la ciclooxigenasa que es inhibida por el ácido acetil salicílico y se
produce el efecto analgésico, antipirético y antiinflamatorio de este medicamento
y
TEMA 2: FARMACOCINETICA
El médico debe conocer los procesos a los que están sometidos los fármacos en el
organismo que determinan la velocidad de inicio de acción de un fármaco, la intensidad
de esta acción y la duración de su efecto. Estos procesos son: la absorción que es el paso
del medicamento desde su sitio de administración hacia el plasma, la distribución como
proceso mediante el cual el fármaco puede dejar de forma reversible el torrente
sanguíneo para distribuirse en los líquidos intersticiales e intracelulares. En tercer lugar en
órganos como el hígado, riñón u otros el agente puede transformarse en una sustancia
más polar, más hidrosoluble, es el metabolismo, por último ocurre la excreción cuando el
fármaco y sus metabolitos se eliminan del organismo a través de diferentes vías como la
orina, heces o la bilis. En todos estos procesos el fármaco está atravesando membranas,
movimiento conocido como biotransporte y que se realiza por diferentes mecanismos.
La administración de principios activos por la piel para ejercer una acción sistémica es la
vía percutánea, para la cual se han diseñado sistemas transdérmicos que garantizan el
aporte percutáneo del principio activo a una velocidad programada o durante un período
de tiempo determinado. Evita el efecto del primer paso y permite obtener un mejor
cumplimiento terapéutico, pero solo es útil en pacientes crónicos y para medicamentos
liposolubles y de pequeña masa molecular.
Las formas farmacéuticas son las formas en las que se puede administrar un medicamento
en el organismo, pueden ser sólidas, líquidas y gaseosas y guardan correspondencia con la
vía de administración. Para la administración oral los medicamentos pueden presentarse
en forma de jarabe, elixir, suspensiones o gotas, en el caso de la fitoterapia se pueden
utilizar, para esta vía, formas específicas como la infusión, decocción y las tinturas, en
cuanto a las formas sólidas se destacan los comprimidos (liberación retardada, grageas,
cubierta entérica o efervescentes), las cápsulas (duras, blandas, cubierta entérica o
liberación modificada), los granulados y los polvos. Para la administración de
medicamentos liposolubles por vía sublingual se pueden emplear gotas, comprimidos y
aerosoles. Los supositorios constituyen la forma farmacéutica más conocida para la vía
rectal, en la que también se utilizan las pomadas, soluciones y dispersiones rectales.
Los sistemas transdérmicos utilizados en la vía percutánea son los parches y la iotoforesis,
ambos permiten la liberación continúa del fármaco desde el sitio de administración.
Diversas son las formas farmacéuticas que se emplean para administrar los medicamentos
por la vía tópica, entre las que se encuentran los colirios que son soluciones isotónicas
para ser instiladas en los ojos, las gotas óticas y nasales, lociones para aplicar sobre la piel
sin friccionar, linimentos y tinturas, también se emplean formas sólidas como las cremas,
pomadas y pastas que debes distinguir pues tienen indicaciones diferentes según las
características de la lesión, por último para la administración de medicamentos a través de
la vagina se emplean los óvulos y tabletas vaginales
El tiempo de vida media es el tiempo que tarda la concentración del fármaco en caer a la
mitad de su valor inicial, es directamente proporcional al volumen de distribución e
inversamente proporcional al aclaramiento del fármaco; la vida media es útil para calcular
el tiempo que permanece el fármaco en el organismo y de esta forma establecer la
frecuencia de su administración.
Los fármacos eliminados a la luz intestinal en forma activa a través de la bilis pueden
reabsorberse pasivamente en el intestino a favor de un gradiente de concentración. Estos
procesos dan origen a una circulación enterohepática , lo que retrasa la caída de las
concentraciones plasmáticas y prolonga la duración del efecto.
El sistema nervioso simpático tiene los cuerpos celulares en las astas laterales de los
segmentos torácicos y lumbares desde D1 hasta L3, las fibras preganglionares se dirigen
en busca de la neurona posganglionar ubicada en el ganglio correspondiente, que se
encuentra alejado del órgano efector y de donde se origina la fibra posganglionar que se
encaminan hacia los diferentes sitios donde actúa el sistema simpático. La noradrenalina
es el neurotransmisor de la mayoría de las fibras simpáticas posganglionares que
interactúan con receptores alfa y beta localizados en los órganos efectores.
En el sistema nervioso parasimpático las neuronas provienen de los pares craneales III, VII,
IX y X y los segmentos S2, S3, S4 de la médula sacra. A diferencia del sistema simpático,
posee generalmente largas neuronas preganglionares, los ganglios están próximos o
dentro del mismo órgano efector y las fibras posganglionares son cortas. La acetilcolina es
el neurotransmisor de las fibras pre y posganlionares que interactúan con los receptores
muscarínicos y nicotínicos en los órganos efectores.
Varias investigaciones han permitido alcanzar a comprender todos los pasos involucrados
en la neurotransmisión autonómica, en general estos pasos son similares para el simpático
y el parasimpático y lo que varía son los neurotransmisores. Así tenemos: Biosíntesis del
neurotransmisor, almacenamiento, liberación, acción en receptores específicos e
inactivación. Su conocimiento nos permitirá comprender la utilidad terapéutica de varios
medicamentos que modifican las funciones del SNA.
Como señalamos al inicio el SNA es de gran interés desde el punto de vista farmacológico,
muchas sustancias modifican sus funciones y son de utilidad terapéutica como la L-dopa,
medicamento empleado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la que se
manifiesta por movimientos involuntarios y trastornos del tono muscular motivados por
un déficit de dopamina en las vías nigroestriatales, sin embargo no es posible administrar
dopamina porque no atraviesa la barrera hematoencefálica, este medicamento es capaz
de atravesar esta barrera, transformarse en dopamina por acción de la dopa
descarboxilasa, de esta forma eleva sus niveles y permite controlar los síntomas descritos.
Recordemos que uno de los mecanismos fundamentales por los que pueden actuar los
fármacos en el organismo es a través de la interacción con un receptor. Se han propuesto
varios conceptos para definir un receptor, pero se acepta que son moléculas con las que
un fármaco debe interactuar selectivamente, para generar una modificación constante y
específica de la función celular. Los receptores son generalmente de naturaleza proteica
aunque otras macromoléculas como los ácidos nucleicos pueden comportarse como
receptores de fármacos, sucede con los receptores para medicamentos antitumorales y
antimicrobianos
Los receptores desencadenan muchos tipos de efectos celulares y existen también tipos
muy diferentes de conexión entre la ocupación del receptor y la aparición de la respuesta.
Basados en la naturaleza de esta conexión y en la estructura molecular, podemos
distinguir cuatro tipos de receptores o familias. Los canales iónicos controlados por
ligandos que se conocen también como receptores ionotrópicos, en los que el
acoplamiento es directo, los efectos aparecen en milisegundos y el receptor nicotínico es
un ejemplo. Los receptores acoplados a proteínas G o metabotrópicos, son la familia más
numerosa y comprenden receptores de muchas hormonas y transmisores lentos como el
receptor de acetil colina. Los receptores ligados a quinasas constituyen un grupo extenso y
heterogéneo que responden a mediadores proteicos, contienen un dominio intracelular
de tipo enzimático con actividad de proteína quinasa o guanilato ciclasa e incluyen
receptores de insulina, citoquinas y factores de crecimiento, sus efectos aparecen en
horas. Los receptores nucleares regulan la transcripción génica, el acoplamiento es a
través del ADN, engloba los receptores de hormonas esteroideas, tiroidea, Vitamina D y
sus efectos pueden tardar horas.
Para que un fármaco produzca un efecto biológico necesita reunir dos propiedades
fundamentales: La capacidad que posee el fármaco de unirse al receptor y formar el
complejo fármaco-receptor se conoce como afinidad y la capacidad que tienen los
fármacos, de una vez unidos al receptor, generar un estímulo y desencadenar la respuesta
o efecto farmacológico es la actividad intrínseca. Los fármacos que poseen afinidad y
actividad intrínseca son los agonistas, mientras que aquellos que tiene afinidad pero
carecen de actividad intrínseca son los antagonistas, debido a que bloquean los efectos
normalmente inducidos por el agonista. Los agonistas dan lugar al inicio de una respuesta,
mientras que los antagonistas simplemente ocupan el receptor.
El antagonismo químico se produce como resultado de una reacción química entre dos
sustancias, lo que origina la pérdida el efecto farmacológico o tóxico de la sustancia
química, se conoce también como antagonismo por neutralización y es el que se produce
cuando utilizamos sulfato de protamina (con carga electropositiva) en el tratamiento de
las hemorragias graves causadas por el anticoagulante heparina (con carga
electronegativa). El antagonismo fisiológico se produce cuando dos agonistas actuando
sobre poblaciones de receptores diferentes ocasionan efectos opuestos, sucede cuando
sustancias como la noradrenalina (agonista 1) provoca relajación del músculo liso
bronquial al actuar en receptores beta 2 mientras que la acetil colina (agonista 2) causa
broncoconstricción al actuar en receptores muscarínicos M3. El antagonismo
farmacológico es el más importante desde el punto de vista clínico y puede ser
competitivo cuando dos agentes compiten por el mismo sitio receptor y no competitivo
cuando el antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte
del mecanismo de transducción de señales, no puede ser contrarrestado con el aumento
de la concentración del agonista y es el tipo de antagonismo que se produce cuando
fármacos como la nifedipina bloquean la entrada de calcio a través de los canales
responsables de la entrada lenta de esta ion e impiden su participación en la contracción
del músculo liso. El antagonismo farmacológico competitivo puede ser reversible cuando
se puede lograr desplazar el antagonista con el aumento de la concentración del agonista
e irreversible debido a la formación de enlaces covalentes que hacen estable el complejo
fármaco–receptor y no puede lograrse el desplazamiento del antagonista aumentando las
concentraciones del agonista. Las aplicaciones terapéuticas de agonistas y antagonistas
adrenérgicos y colinérgicos son el mejor ejemplo del antagonismo farmacológico
competitivo reversible, el bloqueo irreversible de receptores alfa 1 y 2 por la
fenoxibenzamina de utilidad en el tratamiento del feocromocitoma es un ejemplo del
farmacológico competitivo irreversible.
La histamina se sintetiza a partir del aminoácido histidina, se encuentra en casi todos los
tejidos, se almacena asociada a la heparina en el interior de los mastocitos y básofilos,
especialmente en los pulmones, en el estómago y en neuronas histaminérgicas del
cerebro. Dentro de las acciones más importantes se encuentran: contracción del músculo
liso bronquial e intestinal, relajación en vasos sanguíneos, estimulación cardiaca,
mediador importante de reacciones alérgicas e inflamatoria inmediatas y estimulo de la
secreción gástrica, además de ser un neurotransmisor en algunas áreas del cerebro.
Varios son los fármacos relacionados con los eicosanoides, incluye inhibidores de la
síntesis, análogos y antagonistas a nivel de sus receptores. A continuación te presentamos
un grupo de fármacos que pueden afectar la biosíntesis de estos mediadores químicos
como: los glucocorticoides (Prednisona, hidrocortisona) que inducen la síntesis de una
proteína llamada lipocortina que inhibe a la fosfolipasa A2, los AINEs (ASA, Ibuprofeno,
Piroxicam) que inhiben a la ciclooxigenasa responsable de la formación de las PGs y el
zileutón que inhibe a la 5-lipoxigenasa encargada de la formación de los leucotrienos.
A partir del conocimiento de las acciones de las PGs se han desarrollado varios análogos:
Dinoprostona, misoprostol y gemeprost de la PGE2, carboprost y latanoprost de la PGF2
alfa, alprostadil de la PGE1 y epoprostenol de la PGI2.
El zafirlukast y el montelukast se comportan como antagonistas de los receptores CIST-LT1
para leucotrienos cisteínicos (LTC4, D4, E4).
La ruta del sistema renina-angiotensina se inicia con la renina, enzima proteolítica que
actúa sobre el angiotensinógeno, generando un metabolito inactivo que es la angiotensina
1, esta constituye el sustrato de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) que da
lugar a la angiotensina II, principal efector del sistema. La ECA no es una enzima específica
y también se comporta como una quinasa que degrada e inactiva a la bradiquinina.
Dentro de las principales acciones de la angiotensina II, mediadas por los receptores AT1,
tenemos: estimulación generalizada del sistema nervioso simpático, contracción de
células musculares lisas, el crecimiento de células musculares lisas y fibroblastos. A nivel
renal, reduce flujo sanguíneo y aumenta la reabsorción tubular de sodio y en las
suprarrenales aumenta la síntesis y liberación de aldosterona y la liberación de
catecolaminas.
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina han sido los que han
demostrado mayor utilidad clínica, dentro de todos los fármacos que actúan bloqueando
el sistema renina-angiotensina, por ejemplo se ha probado la eficacia del captopril en el
tratamiento de la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca, al reducir la resistencia
vascular periférica, la tensión arterial, facilitar la excreción renal de sodio, retrasan el
inicio o reaparición de insuficiencia cardiaca y aumentan la supervivencia de estos
pacientes. Los ARAII como el losartán inhiben la actividad biológica de la angiotensina II,
independientemente de su ruta metabólica de formación, tiene indicaciones terapéuticas
similares a los IECA y la ventaja que representa su uso consiste en la menor frecuencia de
efectos adversos, por lo que resultan una alternativa de tratamiento para los pacientes en
los que el uso de los IECA está contraindicado.
Si tenemos en cuenta la intensidad se clasifican en: las letales son reacciones que como su
nombre indica provocan la muerte del paciente y generalmente no son frecuentes, las
graves pueden dejar secuelas, provocar ingresos hospitalarios o prolongarlo en el caso de
pacientes hospitalizados, las moderadas son reacciones que no ponen en peligro la vida
del paciente pero requieren tratamiento médico mientras que las leves no requieren
tratamiento y desaparecen según el fármaco se vaya eliminando de nuestro organismo
como la cefalea por nifedipina.
El efecto colateral depende del mecanismo de acción del medicamento por lo que aparece
casi siempre que se administra el fármaco y no pone en peligro la vida del paciente, la
somnolencia por antihistamínicos H1, la bradicardia por atenolol o la tos por captopril son
ejemplos de efecto colateral. El efecto tóxico depende de la dosis, el tiempo de
exposición, ciertos estados patológicos y la susceptibilidad del enfermo, se produce por el
medicamento o sus metabolitos y puede poner en peligro la vida del paciente o dejar
secuelas, nefrotoxicidad por aminoglucósidos o gingivitis hipertrófica por
difenilhidantoína, son ejemplos de esta reacción.
Los métodos más utilizados por la farmacovigilancia para detectar reacciones adversas
son el reporte de casos, el reporte espontáneo de sospecha de reacción adversa que es el
más importante en la detección precoz de reacciones y para lo cual debe salir preparado
el médico integral comunitario, los estudios de caso-control, los de cohorte, los ensayos
clínicos, los reportes de morbi-mortalidad y la supervisión intensiva de pacientes
hospitalizados.
Para seleccionar un fármaco el médico debe basarse en los criterios de eficacia, seguridad,
conveniencia y costo, en ese orden. La eficacia y seguridad de un medicamento deben ser
demostradas durante las diferentes fases del ensayo clínico hasta su registro en la fase III,
poniendo de manifiesto la relación beneficio/riesgo que el médico debe tener siempre en
cuenta al prescribir un medicamento, la conveniencia esta dada por lo que sea mas
cómodo para el paciente, la frecuencia de administración, la vía de administración, etc;
por último el costo es algo que debe tenerse en cuenta para afectar lo menos posible la
economía del paciente y del sistema de salud.
Por último veremos los estudios que utiliza la farmacoepidemiología para demostrar la
causalidad entre la aparición de un efecto y la causa que lo provoca y que se han expuesto
en forma ascendente de menor a mayor especificidad. Así tenemos el reporte del caso
clínico, la serie de casos, los estudios transversales, el caso-control, el estudio de cohorte,
el ensayo clínico como patrón de oro de la causalidad y los metanálisis que se hacen a
partir de ensayos clínicos con metodología similar para aunar criterios con relación a un
fármaco o a una estrategia terapéutica.