UNIVERSIDAD SANTA MARÍA

FACULTAD DE FARMACIA

CATEDRA BIOFARMACIA I

Prof. Cruz Delgado

GÉNESIS DE UN MEDICAMENTO

Bachiller:
Caraballo K. Michelly P.
C.I: 27.810.081

Noviembre, 2020
 Los medicamentos que conocemos hoy en día han sido producto de
inimaginables avances en el mundo de las ciencias farmacéuticas. En la antigüedad
hasta finales del Siglo XIX los “remedios” o medicamentos formulados hasta ese
entonces eran extraídos exclusivamente de la naturaleza, sin embargo, con los
avances de la química orgánica se logró la separación de la de las drogas de las
sustancias químicas que contenían estas, he aquí cuando se empieza a nacer el
concepto de principio activo. Una vez conocida la estructura química de estas
sustancias, se trató de imitarla mediante síntesis, lo que supone también la obtención
de productos relacionados.
Otra de las formas de crear medicamentos es la semisíntesis. Es decir, en
algunos casos, las moléculas obtenidas de las plantas medicinales son susceptibles de
ser modificadas con diversos fines. Unas veces se persigue modificar sus propiedades
físico-químicas para que se consiga una distribución selectiva; otras, se trata de
intensificar la actividad o de obtener una especificidad de actuación superior. Los
medicamentos se pueden obtener también mediante procesos de síntesis en los
laboratorios.
El estudio y desarrollo de nuevos medicamentos tienen motivos diversos,
uno de ellos es el económico el cual se imparte de ofrecer un medicamento a menor
costo tanto para el paciente como para la industria y el motivo médico que no es más
que la intención de curar, prevenir o aliviar una patología, además en algunos casos
su desarrollo es con la finalidad de modificar alguna desventaja de los medicamentos
ya preexistentes.
El proceso de génesis de un medicamento es largo y complejo, involucra
grandes costos y pocas posibilidades de éxito. De las muchas moléculas identificadas
y ensayadas muy pocas llegan a los estantes de las farmacias, siendo desechadas la
mayoría en distintas etapas del proceso. La complejidad del proceso es manejada por
una diversidad de disciplinas científicas que incluyen orgánicos, biólogos
moleculares, toxicólogos, médicos, farmacólogos, bioquímicos y científicos de la
computación. Todos participan en alguna etapa del proceso, lo que en parte explica
los enormes costos involucrados. En promedio, el proceso de estudiar y ensayar una
nueva droga dura 12-15 años y significa una inversión cercana a los US $ 600
millones antes que ésta sea aprobada para su comercialización
A nivel mundial el control, normas y métodos para el proceso de
investigación y desarrollo (I +D) son dirigidas por los modelos de la FDA en EEUU,
pero básicamente común para Europa y otros países industrializados.
El proceso de génesis de un medicamento puede contar con 4 fases,
explicadas a continuación.

Investigaciones exploratorias

En primer lugar, se identifica el objetivo terapéutico y luego se realiza un

tamizaje (screening) de millas de sustancias, tratando de seleccionar nuevas drogas
para este uso específico. A través de estos tamizajes se pueden evaluar varias decenas
de millas de compuestos nuevos por semana, utilizando como herramientas sistemas
robóticos y automatizados. Hoy en día existen compañías únicamente encargadas de
esta fase del proceso, los cuales constan con bases de datos de millones de
compuestos químicos, número en constante expansión. Estas moléculas se logran a
través de técnicas como la síntesis química combinatoria de alta velocidad, análisis
genómico y un diseño racional de moléculas que incorporan conocimientos
biológicos avanzados de receptores celulares y otras estructuras subcelulares. Es aquí,
donde se busca estimular, bloquear o modificar esta función del receptor o enzima
para llegar a seleccionar la molécula nueva de acción óptima.
Otro enfoque es evaluar compuestos naturales producidos por micro
organismos o agentes del reino vegetal y determinar sus propiedades farmacológicas,
como fue el clásico caso del descubrimiento de la penicilina y otros antibióticos. Una
vez identificada la molécula, a través de alguno de estos procesos, se pasa a la
siguiente etapa de desarrollo que se conoce como los estudios preclínicos.
En esta fase también se expresa el descubrimiento del medicamento por
medio del estudio de las dianas terapéuticas y a la comprensión de cómo funcionan e
influyen en una enfermedad específica.
Identificación de la diana terapéutica: las dianas terapéuticas son sustancias
químicas asociadas a células o genes que se considera que pueden ser el origen de una
enfermedad. La mayoría de las dianas seleccionadas en la actualidad suelen ser
proteínas.
Validación de la diana: el objetivo en esta fase es definir con mayor
exactitud cuál es la relación entre la diana terapéutica y la enfermedad de interés.
Una vez que los científicos han identificado posibles dianas terapéuticas,
tienen que validarlas. Lo primero que necesitan los investigadores es demostrar que la
diana terapéutica interviene realmente en la enfermedad. Una vez demostrado este
punto, el segundo paso es averiguar si puede fabricarse un fármaco seguro y eficaz
contra dicha diana.
Identificación del compuesto líder: un compuesto líder es aquel que se
considera que tiene potencial para tratar la enfermedad. Puede ser una estructura
química, un compuesto natural, un péptido o un anticuerpo que se une a la diana
terapéutica y tiene un efecto activador o inhibidor sobre ella.
A partir de la identificación del compuesto líder, ya se pueden desarrollar
masivamente moléculas relacionadas, hasta obtener los candidatos con los que se
trabajará en las fases de estudio en humanos.
Validación del compuesto líder: en esta fase se comparan esos compuestos
potencialmente aptos para tratar la enfermedad con la intención de obtener
información certera sobre cuáles podrán convertirse en un medicamento seguro y
efectivo.
Generalmente, los estudios de validación incluyen ensayos tanto in vivo –
dentro de un organismo vivo- en animales, como in vitro –llevados a cabo en el
laboratorio, fuera de un organismo vivo-.

Estudios Pre-Clínicos
Los estudios pre-clínicos se realizan en animales y modelos fisiológicos en
el laboratorio, analizando las propiedades físicas-químicas y el comportamiento del
compuesto in vivo e in vitro. El propósito primario sigue siendo la evaluación de la
actividad biológica. En esta etapa, las moléculas se ensayan en dos o más especies de
animales, debido a que una droga puede afectarlas en forma diferente. Estos estudios
pre-clínicos evalúan un gran rango de parámetros de la molécula, e incluyen
estabilidad, niveles plasmáticos, tisulares y propiedades farmacocinéticas.
Se realizan estudios de toxicidad aguda y crónica y sobre el efecto en la
reproducción y su progenia. Basado en los resultados de esta etapa, se evalúa el
desarrollo de formulaciones para estudios clínicos y se proponen evaluaciones
farmacológicas más extensas. Estos estudios duran un promedio de 3,5 años para un
compuesto exitoso, pero sólo 1 de 1.000 compuestos avanza a la siguiente etapa, que
comprende a los estudios clínicos en seres humanos.

Estudios clínicos

Esta fase es necesaria para saber cómo actúa el medicamento en las personas
y para averiguar si se trata de un medicamento adecuado y eficaz en el tratamiento de
la enfermedad.
los estudios clínicos son randomizados (pacientes asignados en forma
aleatoria al grupo de tratamiento o al de control), eliminando la posibilidad de sesgo.
El diseño doble ciego (donde ni el investigador ni el paciente saben en que grupo
están) permite obviar la subjetividad en la evaluación de la respuesta. Frecuentemente
existe el análisis interino y periódico de datos, que permite decidir anticipadamente si
hay beneficios reales o, más importante, efectos deletéreos de la droga en estudio.
Estos análisis se realizan a través de comités multiprofesionales independientes;
constituidos por expertos en el tema, con poder detener el estudio si la evidencia
demuestra diferencias sustanciales entre los tratamientos, en cuyo caso, resultaría una
falta ética continuarlo.
Llegado al estudio clínico también se ven involucradas las agencias
reguladoras, denominadas IND (Investigational New Drug a estos entes encargados
se les suministra toda la información obtenida hasta el momento antes de realizar los
ensayos clínicos del nuevo fármaco en humanos: resultados preclínicos, estructura
química, modo de actuación, toxicidad y efectos secundarios de los ensayos hechos
en animales.

Además, los investigadores deben hacer una descripción detallada de la

planificación de los futuros ensayos clínicos en humanos: número de participantes
previstos, centros implicados, criterios de selección de pacientes, medidas de
seguridad y eficacia, etc.
Cuando se trata de medicamentos dirigidos a personas, además de la
autorización de las agencias reguladoras correspondientes, los ensayos clínicos
requieren la supervisión de comités éticos de investigación clínica, que tienen la
misión de garantizar el respeto a los derechos y el bienestar de los pacientes.

Esta parte del proceso I + D contempla IV fases:

Estudio Clínico – FASE I: 

Denominada farmacología clínica, corresponde a la primera administración
de la droga en el ser humano. Las pruebas son realizadas en voluntarios sanos, a
través de estudios controlados de farmacocinética y farmacodinamia que utilizan
dosis únicas progresivas o dosis múltiples, en un corto plazo. El número de
voluntarios en esta etapa varía de 20 a 100 y depende de la droga en estudio. El
objetivo es determinar el perfil de seguridad, toxicidad y rango de dosis
potencialmente eficaz. Generalmente son realizados en hospitales o unidades de
investigación especializadas y tienen una duración de 1-2 años. Se establece la dosis
máxima tolerada y se empieza a formar un perfil de reacciones adversas comunes. En
esta etapa también se define las rutas de administración

Estudio Clínico -FASE II: 

Éstos son los primeros estudios que se llevan a cabo en poblaciones

homogéneas y restringidas de pacientes que padecen la enfermedad y requieren entre
100 a 500 sujetos. Los pacientes son monitorizados, muy estrechamente, a través de
varios parámetros de seguridad. El objetivo de esta etapa es establecer la eficacia, a
través de la relación dosis-respuesta, definir la dosis mínima efectiva y la dosis
máxima tolerada y determinar los efectos adversos. Los ensayos son controlados con
placebo o con el medicamento comparador de referencia, cuando no es ético usar
placebo; son randomizados y doble ciego. Esta fase transcurre en 2 a 5 años y un
tercio de las moléculas no la supera, deteniendo su desarrollo.

Estudio Clínico -FASE III: 

Los estudios clínicos en esta fase son de acceso expandido, multicéntricos y
emplean investigadores menos especializados una población más general y son de
más larga duración. Básicamente la efectividad del fármaco ha sido establecida en los
estudios anteriores y los de ahora están diseñados para recolectar evidencia adicional
sobre efectividad en indicaciones específicas y con una definición más precisa de los
efectos adversos relacionados a la droga. Se hacen estudios comparativos con un
medicamento estándar establecido para el tratamiento de la enfermedad (placebo
cuando no hay) e implican la medición de múltiples variables y resultados. Estos
estudios emplean entre 1.000 a 5.000 pacientes de elección más heterogénea, para
tratar de semejar la población real que utilizará el fármaco y duran 2 a 4 años. Con
estos ensayos la compañía podrá disponer de la base para la información regulatoria
(etiquetas, indicaciones, efectos adversos, etc.) que requieran la preparación de la
NDA. Sólo 2 de cada 3 moléculas aprueban esta fase final.
Los resultados obtenidos en los estudios llevados a cabo en la Fase III
proporcionan la base para la aprobación del fármaco.
En esta fase podemos encontrar en ocasiones una subfase, los estudios III-B
se realizan cuando la droga está aprobada, pero la indicación, formulación o dosis ha
cambiado. Debido a que estos estudios no permiten detectar o identificar eventos
adversos raros, de ocurrencia en 1 de 10.000 pacientes o menos, muchas autoridades
exigen que la farmacovigilancia continúe en la siguiente etapa: estudios de fase IV.
Estudio Clínico – FASE IV:
Los estudios fase IV (o investigación pos mercadeo) son ensayos con drogas
aprobadas que incluyen estudios de calidad de vida y farmacoeconomía que
verifiquen una relación costo-beneficio adecuada. Además, son usados para extensión
de líneas, para acceder a poblaciones más amplias, cambiar una formulación existente
o cambiar la dosis. A veces, se usan para apoyar una aprobación condicional, cuando
los organismos reguladores dan la aprobación de comercialización, pero quieren que
la compañía recolecte más datos para comprobar su efectividad o seguridad; también
pueden ser usados para evaluar interacciones medicamentosas. Esta etapa, en que el
medicamento está en uso generalizado en varios países permite que realmente se
puedan apreciar los eventos adversos raros

Solicitud de medicamento nuevo (NDA). 

Luego de reunir y analizar todos los datos de las fases I a III, el patrocinador
podrá determinar si solicita el NDA. La documentación requerida por parte de la
FDA debe explicar por completo las características y propiedades de la droga, los
resultados de los ensayos en sus diversas etapas preclínicas y clínicas,
farmacocinética, composición, manufactura, procesamiento y especialmente los
controles de calidad a la cual es sometida. La revisión de un NDA demora alrededor
de 12 meses. Es enviada a un equipo de revisores que analizan los datos para
contestar la pregunta clave: ¿esta droga produce el efecto deseado con una relación
riesgo-beneficio adecuada? Los revisores determinan qué estudios son importantes
para apoyar la aprobación y pueden auditar los centros de investigación (no sólo en
EEUU) para comprobar la veracidad de los datos y el cumplimiento de las “Good
Clinical Practice” (GCP).
Además, la FDA requiere de actualizaciones de seguridad (notificaciones de
nuevas reacciones adversas y cambios importantes en la frecuencia o severidad de los
efectos ya establecidos) al menos 4 meses después de su postulación como
NDA. Para ciertos casos existe el mecanismo de "vía rápida” requieren de la misma
formalidad en los estudios clínicos y toda su documentación. Sin embargo, la FDA
asume aquí un rol más activo, colaborando con el patrocinador en cada etapa del
proceso.
Si la FDA decide aprobar el fármaco, se redacta su ficha técnica oficial, con
la descripción de la enfermedad que puede tratar dicho fármaco, así como con sus
efectos secundarios conocidos y las advertencias relacionadas con el producto.
Monitorización posterior a la comercialización: una vez aprobado el
fármaco, es posible que su ficha técnica tenga que ser actualizada con nuevos datos
sobre sus efectos secundarios. Se requiere por eso, que los promotores que han
llevado a cabo la investigación presenten información actualizada sobre la seguridad
del fármaco. En este punto, los médicos y pacientes también pueden proporcionar esa
información a la FDA y, si fuera necesario, si el fármaco causara efectos secundarios
graves, se procedería a la retirada del fármaco.
Ya conocidos todos los procesos involucrados en la génesis de un fármaco,
nos encontraremos con la visualización general de esta metodología tan especifica
que se ha desarrollado a través de los años con el fin de diseñas medicamentos de la
mejor calidad y con una relación riesgo-beneficio mínima, dejando así formas
versátiles, útiles y económicas para los pacientes.