INAYA Y JOAQUIN

DESARROLLO DE FARMACOS:
1. INTRODUCCIÓN
2. INVESTIGACIÓN BÁSICA
El primer paso para conseguir un fármaco es encontrar una sustancia con potencial para
convertirse en un tratamiento contra una patología. Esto se consigue gracias a la
investigación básica de algunos aspectos de la biología humana, que se estudian a través
de modelos animales y celulares

la mayoría de los proyectos de investigación farmacéuticos empiezan en

identificar el problema a nivel molecular en el organismo y diseñar un fármaco
que puede interactuar con este sistema objetivo (diana terapéutica). Se pueden
identificar los siguientes pasos:
1. Elegir una enfermedad
2. Elegir el objetivo molecular del fármaco (diana terapéutica)
3. Identificar un bioensayos
4. Encontrar el prototipo
5. Aislar y purificar el prototipo si es necesario
6. Determinar la estructura del prototipo

Una vez establecido la enfermedad a tratar, el siguiente paso es identificar el

objetivo a nivel molecular del fármaco (receptor, enzima, o ácido nucleico).
Un conocimiento de cuales son las enzimas o receptores involucrados en una
enfermedad en particular es importante y permite identificar los agonista o
antagonistas que deben ser diseñados para un receptor o los inhibidores para una
enzima en concreto. Por ejemplo, los agonistas de los receptores de serotonina
son útiles para el tratamiento de la migraña mientras los antagonistas de los
receptores de la dopamina pueden ser utilizados como antidepresivos.

Un bioensayo es un proceso experimental mediante el cual se determinan las

características y la fuerza de una sustancia bioactiva, a través del estudio de sus
efectos sobre sistemas biológicos cuidadosamente escogidos y bajo condiciones
específicas de laboratorio. Estos test deben ser simples, rápidos y permitir la
aplicación de muchos compuestos. En general, los bioensayos se realizan in
vitro (células, enzimas, receptores, tejidos), o in vivo (en animales). Actualmente
se usan técnicas automatizadas que permiten comprobar el efecto de miles de
compuestos sobre diferentes sistemas biológicos objetivo. Técnicas de RMN son
muy útiles para determinar la interacción con sistemas proteicos debido a que los
tiempos de relajación cambian drásticamente si un compuesto está o no unido a
una proteína

El siguiente paso es encontrar el prototipo o cabeza de serie (compuesto que

muestra la actividad farmacéutica deseada). Hay muchos medios para encontrar
el prototipo o cabeza de serie, los más usuales son:
1. Cribado sistemático de productos naturales
2. Cribado sistemático de compuestos orgánicos sintéticos
INAYA Y JOAQUIN

3. A partir de fármacos conocidos

4. Etnofarmacología
5. Síntesis combinatoria
6. Diseño asistido por ordenador
Los miles de compuestos orgánicos sintetizados por las empresas farmacéuticas en el
desarrollo de un fármaco forman un banco enorme de moléculas sintéticas (librerías
sintéticas). El cribado sistemático de estos productos en otros bioensayos distintos de
los inicialmente usados permite a las empresas farmacéuticas la búsqueda de nuevos
prototipos para otros fármacos. Muchos de los actuales medicamentos que se
comercializan están desarrollados a partir de otros anteriores. Modificaciones en las
estructuras químicas permiten obtener formulaciones que evitan restricciones en ciertos
pacientes manteniendo la acción terapéutica. Por ejemplo los antihipertensivos
derivados de captopril

Durante esta primera etapa, los investigadores realizan pruebas para determinar aspectos
básicos del compuesto candidato. Por ejemplo, se estudia:

 Cómo es absorbido, distribuido, metabolizado y excretado por el organismo

 Cuáles son sus potenciales beneficios y mecanismos de acción
 Cuál es la dosis correcta que ha de ser administrada
 Cuál es la mejor forma de administrar el medicamento (vía oral, vía
inhalatoria, vía intravenosa,)
 Cuáles son sus posibles efectos negativos
 Cómo interacciona con otros medicamentos/tratamientos
 Cuál es su efectividad

3. INVESTIGACIÓN PRECLÍNICA

4. ENSAYOS CLÍNICOS

El siguiente paso para que se logre aprobar y comercializar un fármaco, es someterlo a

ensayos clínicos en humanos. Este es un paso necesario para evaluar y supervisar la
INAYA Y JOAQUIN

efectividad y toxicidad del compuesto en humanos, pero no sustituye a los estudios

preclínicos, donde se deben probar estos aspectos en modelos de investigación.

En España, para solicitar que un compuesto sea sometido a ensayo clínico, la compañía
que pretenda administrarlo deberá solicitar autorización a la AEMPS (Agencia Española
de Medicamentos y Productos Sanitarios), indicando los resultados de la etapa de
investigación básica y de investigación preclínica. Además, en fármacos humanos, un
comité ético supervisa el diseño y progreso del ensayo clínico. En Estados Unidos, el
ensayo clínico deberá ser aprobado por la FDA (U.S. Food & Drug Administration),
mientras que en Europa deberá serlo por la EMA (European Medicines Agency).

En la etapa de Ensayo clínico, los potenciales fármacos han de superar 3 fases de

ensayo clínico:

Fase I:

Son los primeros ensayos que se realizan en el ser humano. Generalmente, se llevan a
cabo en grupos reducidos de sujetos sanos. Uno de sus propósitos principales es evaluar
la seguridad biológica (tolerabilidad) tras la administración única o subcrónica (pocas
dosis repetidas). Para esto, se valoran los efectos sobre diversas funciones del
organismo (cardiovascular, hematológica, gastrointestinal, así como sobre el sistema
nervioso).

Los ensayos de primera administración en el hombre y los ensayos dosis-respuesta, es

recomendable llevarlos a cabo en condiciones abiertas o a simple ciego. Sin embargo, es
frecuente realizar ensayos controlados (por ejemplo: comparados con placebo) y a doble
ciego a fin de evitar sesgos en la caracterización de algunos efectos farmacológicos.

Otros ensayos clínicos se diseñan para obtener los perfiles, los parámetros y el
comportamiento cinéticos. Diversos estudios se llevan a cabo con el fin de evaluar la
farmacocinética tras diferentes dosis (cinética saturable, linealidad), vías de
administración (absorción, biodisponibilidad, efecto de primer paso) , y formulaciones
farmacéuticas (bioequivalencia); así como las interacciones con alimentos o con Otros
fármacos, etc.

Como complemento a la investigación clínica en esta fase, en gran medida se promueve

la validación de métodos analíticos para la determinación y cuantificación de las
concentraciones del fármaco y/o sus metabolitos en los fluidos biológicos. También, los
ensayos clínicos de Fase 1 se diseñan para describir o caracterizar el perfil dinámico del
agente, con énfasis en la evaluación de los efectos y las respuestas farmacológicas que
suponen un potencial interés. Esto se logra a través del análisis de los efectos del agente
mediante la aplicación de medios y técnicas de diversos tipos.

Con las valoraciones farmacodinámicas, un aspecto a tener en cuenta es que los

resultados de los ensayos de fase I, por sí mismos, no predicen la eficacia que un
compuesto puede exhibir en una determinada indicación terapéutica; es posible que tras
la administración del fármaco en el sujeto sano no se induzcan cambios de interés
terapéutico, a diferencia de las respuestas manifestadas en pacientes con patología
específica, como sucede con los antiarrítmicos y los antidepresivos. Como una
INAYA Y JOAQUIN

excepción a los ensayos clíncos, algunos compuestos de interés terapéutico se ensayan

directamente en pacientes, debido a que su evaluación en sujeto sano estaría limitada
por su alta toxicidad; esto suele ocurrir con antineoplásicos e inmunosupresores.

Fase II:

Se caracterizan por ser estudios de aplicación terapéutica en pequeños grupos de

pacientes muy seleccionados y homogéneos. Su propósito básico es demostrar la posible
eficacia en pacientes con la enfermedad para la cual se pretende promover la utilización
clínica del agente.

Los ensayos clínicos en esta fase, se llevan a cabo para obtener elementos cinéticos y
dinámicos que permitan elegir dosis (o los rangos de dosis) y/o regímenes apropiados
para su futura prescripción. Si es posible, también sirven para establecer relaciones
dosis-respuesta terapéutica y con ello proveer un sustento óptimo para el diseño
posterior de grandes ensayos.

Asimismo, se diseñan con el fin de ensayar la seguridad de su administración a corto

plazo y obtener descriptores farmacocinéticos comparativos (a partir de los obtenidos en
fase I) con grupos de población diversa (por ejemplo: ancianos, nefrópatas, niños)
Como estos ensayos se llevan a cabo con un limitado número de pacientes, es
conveniente que se efectúen de acuerdo a un diseño comparativo (por ejemplo:
controlados con placebo o con una terapéutica estándar). Siempre que sea posible, el
diseño deberá ser a doble ciego, ya que los estudios abiertos producen más resultados
falso-positivos o bien, más sesgos.

Fase III:

Cuando los resultados de los estudios de fase I y II demuestran que el nuevo agente es
razonablemente seguro y potencialmente eficaz, o bien, que puede ofrecer beneficios
que superan cualquier riesgo observado, se lleva a cabo una investigación clínica más
extensa.

En principio, las circunstancias de realización deberán ser lo más cercanas a las que,
según se presume, serán las condiciones de uso clínico. Es por ésto que los ensayos
clínicos intentan confirmar si, en realidad, el agente modifica la historia natural de la
enfermedad, es decir; si es eficaz.

Los ensayos de fase III se llevan a cabo con grupos más numerosos y heterogénos de
pacientes, y con menos criterios de exclusión que los de fase II. El propósito es
determinar el balance de seguridad/eficacia a corto o medio plazo: es decir, aceptar el
riesgo/beneficio de las formulaciones que contienen el agente activo, así como
predefinir su valor terapéutico potencial y relativo (su lugar como parte del arsenal
medicamentoso disponible). Adicionalmente, con estos ensayos se intenta ampliar el
perfil de seguridad y tolerabilidad.

Se documentan los efectos colaterales y las reaciones adversas “más frecuentes”

(definidas por una incidencia> 1/1 000); así como otras facetas especiales del producto
INAYA Y JOAQUIN

por medio de los estudios especializados: los que evalúan interacciones clínicamente
relevantes, los que analizan factores cinéticos que pueden producir diferencias en las
respuestas...

A efecto de obtener una mayor validez de los resultados, es recomendable que el ensayo
se diseñe y realice de acuerdo con una administración a doble ciego, controlada con el
tratamiento estándar y con distribución aleatoria de los pacientes. Sin embargo, otros
diseños (abiertos o a simple ciego) podrían ser aceptables. En esta fase se incluyen los
denominados “estudios humanitarios”, que se llevan a cabo en pacientes graves, lo que
permite un rápido desarrollo del proceso de investigación de nuevos agentes con
potencial terapéutico. Se facilita la disposición del agente bajo una condición o
enfermedad crítica (por ejemplo, en pacientes con SIDA. La evaluación se inicia con
ensayos de fase III y se diseñan para obtener, conjuntamente, datos sobre seguridad y
eficacia

5. AUTORIZACIÓN

6. SEGUIMIENTO POST COMERCIALIZACION

Tras ser aprobado por la entidad pertinente, el fármaco ya puede ser comercializado. No
obstante, esto no significa que se dejen de monitorizar su eficacia o su toxicidad. Las
diferentes entidades reguladoras de fármacos se ocupan de garantizar la seguridad del
compuesto con diferentes estrategias.

En esta etapa, cabe destacar los ensayos clínicos de fase IV. En este nivel se llevan a
cabo estudios cuando el producto farmacéutico ha sido comercializado, y por lo tanto,
puesto a disposición masiva. La necesidad de completar la descripción de las
características farmacoterapéuticas, tras la exposición de grandes grupos poblacionales,
promueve la realización de diversos tipos de estudios de utilización de medicamentos.

Los estudios de farmacovigilancia y los farmacoeconómicos (costo/beneficio,

costo/utilidad, costo/efectividad, minimización de costos, etc.) en general, estos análisis
contribuyen a establecer la eficacia terapéutica real, la seguridad a largo plazo
(reacciones adversas), la optimización de los recursos disponibles y el impacto sobre la
calidad de vida de la población.

En Fase IV, tienen carácter de ensayo clínico aquellas investigaciones que se diseñan
para explorar la optimización de los recursos terapéuticos disponibles (por ejemplo;
nuevas indicaciones terapéuticas, interacciones farmacológicas y nuevas
formulaciones). Finalmente, hace algunos años se propuso una quinta fase cuya
definición y propósitos aún genera controversia. Los ensayos clínicos que se incluirían
en estafase corresponderían a los llevados a cabo con fármacos propiamente dichos, no
con productos en fase de investigación. Es decir, cuando se aplican las indicaciones
oficialmente descritas en la ficha técnica del fármaco, de modo que no supone alteración
alguna del esquema de dosificación, de la formulación, o bien, de cualquier otro aspecto
que pudiera conllevar un cambio significativo en la “publicidad’ del fármaco
INAYA Y JOAQUIN

7. BIBLIOGRAFIA

DSCOB_Tema2_Métodos_busqueda (uma.es)

https://genotipia.com/como-se-desarrolla-farmaco/
#:~:text=Medicamentos%3A%20del%20laboratorio%20a%20la
%20farmacia%201%201.,4.%20Autorizaci%C3%B3n
%20...%205%205.%20Seguimiento%20post-comercializaci%C3%B3n%20

https://www.google.com/url?
sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=&ved=2ahUKEwjVo-
zj_8z9AhV1i_0HHeB8CRQQFnoECAkQAQ&url=https%3A%2F
%2Fwww.binasss.sa.cr%2Frevistas%2Frccm
%2Fv16n4%2Fart7.pdf&usg=AOvVaw10qJNUFPYzQsSjluQIXjb_