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El Real Decreto 561/1993 sobre Ensayos Clínicos (1), complementa esta de-
finición aclarando lo que se considera evaluación experimental (artículo 2):
• “Se considerará siempre evaluación experimental aquel estudio en el
que los sujetos sean asignados a uno u otro grupo de intervención tera-
péutica de forma aleatoria, o bien se condicione, directa o indirectamen-
te, el proceso de prescripción médica habitual.
• Se considerará siempre evaluación experimental aquel estudio en que se
utilice una sustancia no autorizada como especialidad farmacéutica o
bien se utilice una especialidad farmacéutica en condiciones de uso dis-
tintas de las autorizadas.
• No se considerará ensayo clínico la administración de esta sustancia o
medicamento a un solo paciente en el ámbito de la práctica médica ha-
bitual con el único propósito de conseguir un beneficio para él mismo,
lo que se conoce como uso compasivo. La práctica médica y la libertad
profesional de prescripción del médico no ampararán, en ningún caso,
ensayos clínicos no autorizados, ni la utilización de remedios secretos o
no declarados a la autoridad sanitaria.”
Los primeros estudios que se realizan en seres humanos con una nueva
sustancia química parten de los datos farmacológicos obtenidos en animales
e intentan comprobarlos en seres humanos (farmacología humana). Un obje-
tivo fundamental es demostrar la seguridad y tolerabilidad del compuesto,
para lo que intentan averiguar la dosis máxima tolerada y definen la natura-
leza de las reacciones adversas observadas. También pretenden orientar hacia
la pauta de administración más adecuada para estudios posteriores, para lo
cual deben describir la farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo
y excreción) y las características farmacodinámicas, que en algunos casos con-
cretos pueden suponer una estimación inicial de la actividad terapéutica; por
ejemplo, si el compuesto produce reducción de la presión arterial podría ser
de utilidad para el tratamiento de la hipertensión.
En esta fase también se realizan estudios de correlación farmacocinética-
farmacodinamia y de interacciones con alimentos o con otros fármacos que se
prevea que se van a utilizar en los mismos pacientes.
Los estudios de fase I se realizan habitualmente en voluntarios sanos. El
número de sujetos por estudio suele ser bastante pequeño, entre 8 y 36, y en
toda la fase I suelen participar un total de 30 a 100 voluntarios sanos. En cuan-
to al diseño, los estudios de fase I pueden ser controlados o no controlados,
aleatorizados o no aleatorizados, abiertos, simple ciego o doble ciego. La du-
ración total de la fase I suele ser de 9 a 18 meses (3). Cada ensayo de fase I se
suelen realizar en un solo centro, ya que el número de sujetos es pequeño y
así se reduce la variabilidad.
Tabla 1
Criterios de selección de voluntarios sanos para los ensayos clínicos de fase I
Criterios de inclusión
– Sexo: varones o varones y mujeres
• Mujeres excluidas en los primeros estudios en humanos
– Edad: de 18 a 30-45 años
– Peso: 10% del peso ideal
– Indice de masa corporal (peso/talla2): 20-28
– Historia clínica: ausencia de enfermedad
– Exploración física normal
– Electrocardiograma sin alteraciones
– Análisis (hematología, bioquímica y orina) sin alteraciones
– Drogas de abuso y serología HB, HC y VIH negativas
– Capacidad para comprender la información sobre el ensayo
– Consentimiento informado por escrito
Criterios de exclusión
– Antecedentes de enfermedad
– Antecedentes de alergias medicamentosas
– Antecedentes de reacciones adversas a fármacos similares
– Tratamiento farmacológico actual o reciente
– Fumadores
– Abuso de alcohol o drogas
– Participación en otro ensayo clínico en los 3 meses previos
– Donación de sangre en los 3 meses previos
– Dificultad para colaborar
– Cualquier condición que pudiera suponer un aumento del riesgo o dificultar la interpreta-
ción de los resultados
126 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA
hasta que se producen efectos adversos intolerables para definir la dosis má-
xima tolerada. Normalmente se suele utilizar la vía y la formulación que se
va a utilizar posteriormente en las fases clínicas.
El objetivo es obtener la máxima información con la exposición del mínimo
número de sujetos, para lo cual es necesario proceder con cautela y aumentar
la dosis de forma paulatina y secuencial hasta la dosis máxima tolerada. Si es
posible se debe incluir aleatorización, enmascaramiento y grupo control. En-
tre la administración de dos dosis se debe dejar un periodo de lavado de más
de 1 semana para evitar la persistencia de efectos residuales, para evaluar al-
teraciones analíticas que puedan aparecer y para descartar cualquier efecto
nocivo antes de pasar al siguiente nivel de dosis. El periodo de lavado debe
ser superior a 5 vidas medias para que se elimine todo el fármaco del orga-
nismo. Los incrementos entre dosis al principio suelen ser del 100% y al acer-
carse a la dosis máxima del 30-50% (22).
Ejemplo 1
Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4
(n=4-8) (n=4-8) (n=4-8) (n=4-8) etc.
X vs. PL 2X vs. PL 4X vs. PL 8X vs. PL
Ejemplo 2
Par 1 Par 2 Par 3 Par 4
etc.
X vs. PL 2X vs. PL 4X vs. PL 8X vs. PL
Grupo
(n=8)
MX vs. PL
Figura 1
Dos ejemplos de diseños de estudios de escalada de dosis en los que cada grupo de sujetos sola-
mente recibe una dosis única del fármaco activo (múltiplo de X) o placebo (PL). En el ejemplo 2
cada grupo está formado por 2 sujetos y si aparece algún problema con una dosis (MX) se reali-
za un estudio con 8 sujetos para comprobar si esa es la dosis máxima tolerada.
Adaptada de Bakke et al (6).
más baratos y más rápidos, a no ser que la vida media sea muy larga, y se
pueden evaluar efectos acumulativos. Por otro lado, los estudios de múltiples
grupos proporcionan una determinación más precisa de reacciones a dosis in-
dividuales y son preferibles si la vida media es larga ya que no tienen pro-
blemas de efecto residual de la dosis previa (22). Por otro lado, este diseño
presenta el inconveniente de que a un sujeto se le administra una dosis que
puede ser alta sin haber sido expuesto previamente a una dosis bajas. Un pro-
blema de los dos tipos de diseño es que puede haber un error al calcular la
dosis máxima tolerada por el pequeño número de sujetos expuestos, pero es-
to es precisamente lo que se pretende.
Ejemplo 3 Ejemplo 4
Grupo 1 Grupo 2 Grupo 1 Grupo 2
(n=4-8) (n=4-8) (n=4-8) (n=4-8)
X vs. PL X vs. PL
2X vs. PL 2X vs. PL
4X vs. PL 4X vs. PL
8X vs. PL 8X vs. PL
Figura 2
Dos ejemplos de diseños de estudios de escalada de dosis en los que cada grupo de sujetos reci-
be el fármaco activo a más de un nivel de dosis (múltiplo de X) o placebo (PL). En el ejemplo 3
un grupo de sujetos recibe las dosis bajas y otro grupo las dosis altas. En el ejemplo 4 se va al-
ternando la administración de cada nivel de dosis entre los dos grupos.
Adaptada de Bakke et al (6).
Tabla 2
Ejemplos de modelos farmacológicos para estudios farmacodinámicos en voluntarios sanos.
Adaptada de Bakke et al (6).
Resumen
Bibliografía
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