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Fiebre en el paciente con una enfermedad hematológica

La fiebre en el momento del diagnóstico, o durante el seguimiento de una enfermedad hematológica,
plantea como diagnósticos diferenciales:

Que la fiebre sea la manifestación de una complicación infecciosa. Los enfermos con linfomas,
mieloma múltiple, leucemias agudas y crónicas, y los que padecen enfermedades
inmunohematológicas (p. ej., púrpura trombocitopénica inmunitaria, anemia hemolítica
autoinmune) tienen alteraciones combinadas de los mecanismos de la inmunidad como
consecuencia de:
1. la enfermedad hematológica (p. ej., déficit de células Ben el mieloma múltiple, neutropenia por
infiltración medular en la leucemia aguda);
2. los procedimientos diagnósticos y terapéuticos (p. ej., alteraciones de la barrera cutaneomucosa
por catéteres venosos, punción aspirativa y biopsia de médula ósea, mucositis por
poliquimioterapia, defecto fagocítico por esplenectomía), uso crónico de corticosteroides (defecto
de la inmunidad celular) y de fármacos citotóxicos (neutropenia por quimioterapia) que los hacen
particularmente sensibles a las infecciones (véase Síndromes de inmunodeficiencia). Las bacterias
grampositivas son los agentes etiológicos más frecuentes de las infecciones en los pacientes que
tienen una enfermedad hematológica maligna, fiebre y neutropenia. Además, se debe tener en
cuenta que algunos de estos pacientes pueden tener infecciones inaparentes a pesar de los
estudios microbiológicos negativos, porque muchos factores limitan la sensibilidad de los cultivos.
Que la fiebre sea una manifestación de la enfermedad hematológica propiamente dicha; por
ejemplo, la fiebre que acompaña a algunas crisis hemolíticas (hemólisis intravascular). En algunas
hemopatías malignas, en especial en las de o rigen linfoide (véanse fiebre de Pel-Ebstein en cap. 14
Fiebre y síntomas B en cap. 66-5 Linfomas, y leucemias agudas), la liberación exagerada de citocinas
puede producir fiebre paraneoplásica. La medición de la concentración sérica de la proteína e-
reactiva, un marcador sensible de
inflamación, pero con poco valor para
diferenciar las causas de fiebre, y de la
procalcitonina, que tiene alta especificidad
en las infecciones bacterianas, puede ayudar
a distinguir las fiebres de causa infecciosa de las vinculadas a la enfermedad de base.
Que la fiebre sea la manifestación de un efecto adverso de los medicamentos utilizados en el
tratamiento de la hemopatía. Algunos fármacos citotóxicos, como el meotrexato y la ciclofosfamida,
usados en el tratamiento de las leucemias y los linfomas, pueden producir fiebre, a veces asociada
con un infiltrado pulmonar como efecto secunda rio. Otro tanto puede acontecer con los factores
estimulantes de colonias de granulocitos (en particular, con los estimulantes de colonias de
granulocitos y macrófagos) empleados para atenuar la gravedad y duración de la neutropenia.

SINDROME DE INMUNODEFICIENCIAS
El sistema inmunitario está compuesto por una red compleja e intrincada de moléculas, células (p. ej.,
polimorfonucleares, macrófagos y distintos tipos de linfocitos), tejidos y órganos, integrantes de la
inmunidad innata o inespecífica y de la inmunidad adquirida, especifica o adaptativa, que tienen como
objetivo reconocer las estructuras propias del organismo, diferentes de las ajenas (p. ej., microorganismos
patógenos, proteínas extrañas no infecciosas), responder a una señal de peligro, identificar y eliminar
células dañadas, muertas o malignas y regular la homeostasis y la reparación tisular.

La inmunidad innata está constituida por las barreras anatómicas (p. ej., piel y mucosas, y sus componentes
químicos), los fagocitos (p. ej., polimorfonucleares, monocitos y macrófagos) y los componentes humorales
(p. ej., proteínas del complemento, reactantes de fase aguda, citocinas). También participan los linfocitos
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citolíticos espontáneos, eosinófilos activados, basófilos y mastocitos modulados por componentes de

inmunidad específica.

La inmunidad adquirida está compuesta por las células presentadoras de antígenos (dendríticas, linfocitos
B y macrófagos), linfocitos T helpers (CD4 T), linfocitos B y linfocitos
T citotóxicos. Tiene especificidad, memoria, diversidad y tolerancia.
Esta respuesta es más lenta, tarda días o semanas, y necesita del
contacto previo con el antígeno, individualizado y memorizado. S

ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGÍA
Los síndromes de inmunodeficiencia pueden ser:

1) Primarios, representados por un grupo heterogéneo de aproximadamente 120 defectos genéticos

causantes de más de 150 formas distintas de inmunodeficiencias que se diagnostican habitualmente en
los niños (inmunodeficiencias primarias) y
2) Secundarios, debidos a alteraciones adquiridas (p. ej., una enfermedad o el uso de fármacos), que
producen un daño en cualquiera de los componentes del sistema inmunológico, tanto innato como
adaptativo, previamente normal (inmunodeficiencias secundarias). Algunos consideran que las edades
extremas de la vida y el embarazo represen tan variantes fisiológicas de inmunodeficiencia. En las
últimas décadas, la población de pacientes inmunodeficientes o inmunocomprometidos se ha
incrementado vertiginosamente como consecuencia de algunas prácticas sociales: sexo no seguro y
consumo recreacional de drogas por vía intravenosa asociados con la infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana (HIV) y, paradójicamente, del progreso médico: tratamiento del cáncer con
esquemas combinados de quimioterapia, uso de corticosteroides, fármacos citotóxicos y agentes
biológicos en enfermedades inflamatorias (colagenopatías,
síndromes vasculíticos, enfermedad inflamatoria intestinal) y en
el trasplante de órganos.

En los adultos, las inmunodeficiencias secundarias presentadas en el

cuadro 66-8-1 son mucho más comunes que las primarias y son las
primeras que deben ser investigadas cuando se sospecha una
respuesta inmunológica deteriorada.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Desde el punto de vista clínico, un paciente inmunocomprometido es

aquel que tiene una alteración en la función fagocítica, en la
inmunidad celular o humoral, o en ambas, que incrementa el riesgo
de padecer:

• una enfermedad oportunista que puede ser infecciosa, neoplásica (p. ej., síndromes
mieloproliferativos y linfoproliferativos, discrasia de células plasmáticas, tumores sólidos)
• mediada inmunológicamente (p. ej., tiroiditis, anemia hemolítica, celiaquía, vitíligo).

Algunas veces se alteran en forma simultánea, dos o más de los componentes del sistema inmunitario (p.
ej., neutropenia asociada con mucositis después de la poliquimioterapia de una enfermedad neoplásica). La
pérdida de la integridad de la barrera defensiva cutaneomucosa (quemaduras extensas, eritrodermias,
catéteres intravenosos permanentes, mucositis por poliquimioterapia) también favorece la invasión
microbiana.

Las siguientes características clínicas de las infecciones sugieren la presencia de un síndrome de

inmunodeficiencia subyacente:
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1. Infecciones provocadas por microorganismos de muy baja virulencia llamados patógenos

oportunistas; a veces, la etiología de la primera infección indica la existencia de una
inmunodeficiencia (p. ej., neumonía por Pneumocystis jirovecii, especies de Aspergilus o especies
de Candida; candidiasis orofarírgea persistente sin consumo reciente de antibióticos).
2. Infecciones frecuentes (≥ 4 infecciones/año que requieren antibióticos), de evolución crónica o
recurrente sin una causa obvia; en estos casos es de buena práctica - además de sospechar un
síndrome de inmunodeficiencia- investigar la existencia de alteraciones anatómicas que con
frecuencia son responsables de la reiteración infecciosa en ausencia de un inmunocompromiso (p.
ej., la neumonía recurrente que afecta siempre el mismo lóbulo pulmonar por lo común tiene una
causa local -tumor endobronquial, cuerpo extraño, secuestro- más que un síndrome de
inmunodeficiencia).
3. Infecciones bacterianas graves (p. ej., osteomielitis, celulitis, meningitis, septicemia). con
complicaciones inesperadas, abscesos profundos o recidivantes (p. ej., en piel y partes blandas,
ganglios linfáticos, otros).
4. Otras: diarrea crónica y pérdida inmotivada de peso especialmente cuando es producida por
Campylobacter o Criptosporidium, fiebre prolongada o recurrente de causa no clara,
inmunodeficiencia primaria en familiares, mortalidad inexplicada temprana en la infancia,
consanguinidad, enfermedades autoinmunes.

Las infecciones más comunes en los síndromes de inmunodeficiencia son las respiratorias (sinusitis,
neumonía) y las sistémicas (bacteriemias, meningitis). Haciendo una correlación clínico-inmunológica, se
puede aseverar que:

Las infecciones recurrentes e invasoras de la piel y las partes blandas se asocian con una
disminución del número o función de los neutrófilos (defecto fagocitico).
Las infecciones recurrentes por patógenos capsulados (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae tipo b y Neisseria meningitis) enuncian un defecto de las inmunoglobulinas o del
complemento o de ambos (fig. 66-8-1).
Las infecciones por virus (citomegalovirus y otros virus herpes humanos), patógenos intracelulares
oportunistas (Mycobacterium tuberculosis, listeria monocytogenes, especies de Salmonella) y
hongos (Cryptococcus neoformans, Gandida) son manifestación de un defecto en la inmunidad
celular (defecto de células T).

No obstante, cualquier microorganismo puede transformarse en invasor cuando las defensas del huésped
están seriamente deterioradas. La fiebre es la manifestación más importante, y a veces la única, de la
presencia de una infección en un inmunocomprometido. Además, en estos pacientes, la fiebre puede ser
provocada por causas no infecciosas (fármacos, enfermedad
inflamatoria o neoplásica de base). Ninguna característica de
la curva térmica ni la magnitud de la elevación de la
temperatura permiten diferenciar las causas infecciosas de
otras que no lo son.

EXÁMENES COMPLEMENTARIOS
La evaluación inicial del estado de inmunidad de un adulto a través de exámenes de laboratorio requiere:

• Hemograma con recuento manual y fórmula de los glóbulos blancos, frotis de sangre periférica: se debe
prestar particular atención al número absoluto de neutrófilos y linfocitos (p. ej., neutropenia < 1.000/mm',
linfopenia < 1.000/mm3). Las linfocitopenias transitorias son comunes en las enfermedades virales y no
tienen trascendencia clínica. En las linfocitopenias persistentes o en pacientes sin linfocitopenia pero con
infecciones oportunistas deben investigarse pero con infecciones oportunistas deben investigarse las
subpoblaciones linfocitarias por citometría de flujo. Si el cuadro clínico sugiere disfunción fagocítica sin
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neutropenia, puede evaluarse la función de los polimorfonucleares (quimiotaxis, adhesión, fagocitosis,

actividad microbicida).

• Proteinograma electroforético y cuantificación de las inmunoglobulinas séricas (IgA, lgG e lgM): evalúa
la inmunidad humoral. La hipogammaglobulinemia es la manifestación característica de varias formas
clínicas de inmunodeficiencia. También pueden cuantificarse anticuerpos (lgG) específicos de
vacunaciones o de infecciones específicas.
• Pruebas de tamizaje y confirmatorias de infección por HIV
• Concentración del complemento sérico: puede cuantificarse la actividad hemolítica total del
complemento y los niveles séricos de los distintos componentes del complemento total.
• Pruebas habituales para alteraciones metabólicas: glucemia, hemoglobina glucosilada, depuración de
creatinina, pruebas de función hepática, albuminemia.
• Pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada: evalúan la inmunidad celular a través de la respuesta
cutánea (pápula) que se genera a continuación de la inyección intradérmica de un grupo de antígenos a
los que el individuo ha estado seguramente expuesto (candidina, toxoide tetánico, tuberculina,
antígenos estreptocócicos). En casos especiales, la investigación de la inmunidad celular puede requerir
la medición de la función de las células T, la respuesta a mitógenos y a antígenos específicos.
• Otras pruebas: respuesta de anticuerpos (p. ej., anticuerpos antineumococo que deben cuadruplicar la
concentración basal después de la vacuna de 23 polisacáridos capsulares), sub poblaciones linfocitarias
por citometría de flujo (protocolo extendido), capacidad oxidativa de los neutrófilos (indicador de
función), cultivo de linfocitos (estimulación y cuantificación de la respuesta) y estudios especiales
(cariotipo, cariotipo con MTX, FISH, a - fetoproteína, antígeno carcinoembrionario, PTH molécula
intacta y biopsias de intestino, ganglios linfáticos, médula ósea).

ENFOQUE DIAGNÓSTICO
La mayoría de las inmunodeficiencias congénitas, que son cuadros clínicos infrecuentes, suelen
diagnosticarse en la niñez. Raras veces, las formas leves de inmunodeficiencias primarias llegan sin
diagnóstico a la edad adulta. En los adultos, las inmunodeficiencias adquiridas o secundarias son la causa
más común de las infecciones recurrentes. La infección por HIV y el tratamiento inmunosupresor de las
neoplasias, el trasplante de órganos y las enfermedades autoinmunes son las causas más frecuentes de
inmunodeficiencias secundarias.

Los adultos portadores de un síndrome de inmunodeficiencia secundaria se agrupan en tres categorías que,
si bien representan una simplificación del problema, tienen trascendencia desde el punto de vista
asistencial:

• Inmunocomprometidos neutropénicos,
• Inmunocomprometidos HIV positivos, e
• Inmunocomprometidos no neutropénicos y HIV negativos

Estos subgrupos se establecen teniendo en cuenta que:

1) las formas clínicas de inmunodeficiencia secundaria son más frecuentes en el adulto,

2) cada uno de estos defectos inmunológicos se asocia con patógenos específicos y formas
clínicas de infecciones previsibles y
3) las decisiones terapéuticas son inicialmente empíricas.
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Pacientes inmunocomprometidos neutropénicos

La neutropenia es una forma de inmunodeficiencia que expone al paciente a
padecer infecciones, con riesgo de perder la vida, por patógenos extracelulares
(cocos positivos y bacilos negativos), algunos virus (citomegalovirus) y hongos
(especies de Cándida, especies de Aspergillus) (fig. 66-8-2).

Las formas clínicas de presentación de la neutropenia febril se detallan en el

cuadro 66-8-2. La posibilidad de que un paciente neutropénico sufra una
infección aguda que ponga en riesgo s u vida depende de la gravedad y
duración de la neutropenia y de la presencia de alteraciones de otros
mecanismos de inmunidad (p. ej., la neutropenia que sigue a la
poliquimioterapia se asocia con alteraciones de la barrera cutaneomucosa -
catéteres intravenosos, mucositis-, alteración en el número y función de CD4
T e hipogammaglobulinemia). Desde un punto de vista práctico, los
enfermos neutropénicos pueden dividirse en:

• De bajo riesgo: aquellos que reciben poliquimioterapia poco agresiva, con

tumores sólidos y una citopenia que dura ≤ 10 días.

• De alto riesgo: los portadore de neoplasias hematológicas que reciben

poliquimioterapia intensiva y cuya neutropenia dura > 10 días. Los pacientes
con una neutropenia de alto riesgo están expuestos no solo a infecciones
bacterianas agudas sino a otros episodios febriles posteriores producidos
por bacterias resistentes, hongos, virus o parásitos.

Pacientes inmunocomprometidos HIV positivos

El HIV es un retrovirus no oncogénico, probable mutación de la versión del chimpancé del virus de la
inmunodeficiencia de los simios transmitida a los seres humanos, que tiene un marcado poder citolítico,
infecta y destruye la población de linfocitos CD4 T produciendo una alteración grave de la inmunidad
celular. Otros blancos celulares de esta infección son las células dendríticas y los macrófagos.

El tejido linfático es el reservorio más importante de HIV. La historia natural y las diferentes etapas de la
infección por HIV se enumeran en el cuadro 66- 8-3. La disminución del número de linfocitos CD4T que
produce esta infección hace que el paciente desarrolle el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
El SIDA es la etapa más avanzada de la infección y manifiesta una profunda inmunodepresión,
predominantemente de la inmunidad celular, que por su complejidad y características de pandemia ha
determinado la aparición de una nueva especialidad clínica.

Las tres formas más comunes de transmisión viral son:

1) las relaciones sexuales anales y vaginales,

2) la inoculación percutánea de sangre u otro material infectado (uso de drogas ilegales intravenosas,
transfusión de sangre o derivados, pinchazos con agujas o material cortante, trasplante de órganos o
tejidos) y

3) de una madre infectada a su hijo intraútero (transmisión maternofetal), durante el parto y/ o por
amamantamiento (transmisión perinatal). El sexo anal es la práctica sexual de riesgo más elevado para
transmitir el HIV a través de la sangre, semen, fluidos preseminales y rectales; el que recibe el pene tiene
más peligro que el que lo inserta.
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El diagnóstico de la infección por HIV se puede realizar por:

1) aislamiento del virus con tecnología compleja que está al alcance de pocos centros médicos,

2) pruebas de tamizaje como, por ejemplo, prueba rápida de anticuerpo, prueba rápida combinada de
antígeno/ anticuerpo y ELISA de tercera y cuarta generación (las pruebas de laboratorio combinadas para
antígenos y anticuerpos detectan la infección por HIV más tempranamente que las que detectan solamente
anticuerpos) y

3) pruebas confirmatorias con técnicas moleculares para detectar RNA o DNA proviral (p. ej., Western blot,
inmunoensayo en línea, inmunocromatografía) empleando alguno de los algoritmos diagnósticos
recomendados por las guías nacionales e internacionales para identificar infecciones por HIV-1/2,
diagnosticar infecciones agudas y diferenciar entre infecciones causadas por el virus HIV-1 o HIV-2.

Se recomienda solicitar pruebas para HIV, con el correspondiente consentimiento informado, por lo menos
una vez, a todas las personas de 13 a 64 años, como parte de un examen rutinario de salud. Se debe
informar sobre la confidencialidad del diagnóstico resguardado por el secreto médico y la Ley Nacional de
SIDA (Ley N.• 23798). Aquellas personas que tienen factores de riesgo deberían ser evaluadas al menos 1
vez por año. En personas de más de 13 años con una prueba de anticuerpos positivos (ELISA) en al menos
dos oportunidades, se puede confirmar la presencia de una infección por HIV casi en el 100% de los casos.
Una prueba confirmatoria (p. ej., p. Western blat, inmunoensayo en línea, inmunocromatografía) permite
excluir una prueba falsa positiva para ELISA. La presencia de> 5.000 copias RNA/mL permite confirmar la
infección por HIV antes de que se produzca la seroconversión.

Si el paciente no ha sido diagnosticado por una prueba serológica voluntaria durante la fase asintomática de
la enfermedad, es probable que exprese su inmunodeficiencia con una infección. La linfocitopenia
(linfocitos < 900/mm') o el recuentodeCD4 T es menor a 200 mm3 sugieren una etapa avanzada de
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enfermedad. El recuento de linfocitos CD4 T y las copias de RNA HIV en plasma (carga viral) permiten
estadificar al paciente y predecir cuáles son las infecciones que probablemente se producirán. En los
adultos HIV positivos, las infecciones oportunistas son raras hasta que el recuento de CD4 T es < 200/ mm3.
La excepción es la tuberculosis, que puede aparecer con cualquier recuento de CD4 T y debe tenerse en
cuenta siempre que el enfermo presente fiebre con síntomas respiratorios o sin ellos. Las infecciones por
micobacterias a típicas aparecen cuando el recuento de CD4 T es < 50/mm3

O tras infecciones oportunistas (criptococosis y toxoplasmosis) también se asocian con bajos recuentos de
CD4 T.

En un paciente infectado por HIV. El SIDA se define por:

1. un recuento de CD4T < 200/mm'(o CD4T que representan < 14% de

los linfocitos) y
2. la existencia de una infección oportunista o una enfermedad
neoplásica que genéricamente se designan como enfermedades
marcadoras (cuadro 66-8-4).

Las más frecuentes son: neumonía por Pneumocystis jirovecii, candidiasis

oral o una neumonía bacteriana recurrente. Otras formas comunes de
presentación no infecciosa son la trombocitopenia autoinmune y el
sarcoma de Kaposi.

Pacientes inmunocomprometidos no neutropénicos y HIV

negativos Los corticoesteroides, citostáticos y agentes biológicos
utilizados en el tratamiento de las neoplasias hematológicas (leucemias,
linfomas), tumores sólidos, enfermedades inflamatorias y autoinmunes, y
para evitar el rechazo de órgano trasplantados deprimen uno o más
componentes del sistema inmunitario. La gravedad de la inmunosupresión
está vinculada con:

4) la enfermedad de base que motiva el uso de

inmunosupresores, que por sí misma puede incrementar
el riesgo de infecciones o neoplasia en el enfermo,
5) los fármacos utilizados, la dosis y la duración del
tratamiento y
6) la combinación de estos fármacos. Los más comunes en la
producción de inmunodeficiencias secundarias son los
glucocorticoides, los citostáticos y la ciclosporina.

algunos tumores malignos en especial las neoplasias hematológicas, y algunas enfermedades inflamatorias
mediadas inmunológicamente se asocian con anormalidades inmunológicas que son independientes de las
producidas por el tratamiento. La enfermedad de Hodgkin se relaciona con alteraciones de la inmunidad
celular; la inmunidad humoral (los niveles de inmunoglobulinas séricas) y el número y función de los
neutrófilos se mantienen normales hasta que el paciente recibe quimioterapia. Los pacientes con leucemia
linfática crónica tienen un incremento del riesgo infeccioso vinculado con la significativa
hipogammaglobulinemia que se presenta en un 60% de los casos (fig. 66-8-4). Los pacientes con mieloma
múltiple tienen, simultáneamente, alte raciones de la inmunidad humoral y celular, alteraciones en la
función de los neutrófilos y déficit en la activación del complemento.